JP2009504714A - ５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。 - Google Patents
５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、塩基の形態もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態である、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子であるか；１つ以上のハロゲン原子により、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチル基、もしくはメチレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合により置換されたフェニル基であるか；ハロゲン原子、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の中から選択される１つ以上の基で場合により置換されてもよい、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基である。］を有する化合物に関する。更に本発明は、前記化合物の調製方法、治療におけるこれら使用に関する。
［式中、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子であるか；１つ以上のハロゲン原子により、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチル基、もしくはメチレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合により置換されたフェニル基であるか；ハロゲン原子、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の中から選択される１つ以上の基で場合により置換されてもよい、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基である。］を有する化合物に関する。更に本発明は、前記化合物の調製方法、治療におけるこれら使用に関する。
Description
本発明は、５−ピリダジニル−ｌ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、この調製、およびこの治療的使用に関する。
本発明の一目的は、式（Ｉ）
Ｒは、
水素原子またはハロゲン原子であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチル基、もしくはメチレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基（ハロゲン原子、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換され得る。）
である。］
に対応する化合物である。
更に、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環に対して５位の炭素原子は非対称的であるので、本発明の化合物は、２個の鏡像異性体またはこれらの混合物の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体、および更にはこの混合物も、ラセミ混合物を含め、本発明の一部である。
更に式（Ｉ）化合物は、塩基、または酸との付加塩の形態で存在することもできる。こうした付加塩も本発明の一部である。
該塩は、医薬として許容可能な酸で調製できるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も更に本発明の一部である。
更に式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１つ以上の分子の水との、または溶媒との会合または組合せの形態で存在することもできる。こうした水和物または溶媒和物も更に本発明の一部である。
本発明に関しては、
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を意味することを意図する。
−「アルキル基」という用語は、直鎖のまたは分岐の飽和脂肪族基を意味することを意図する。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。
−「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が上記で定義される通りである−Ｏ−アルキル基を意味することを意図する。
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を意味することを意図する。
−「アルキル基」という用語は、直鎖のまたは分岐の飽和脂肪族基を意味することを意図する。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。
−「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が上記で定義される通りである−Ｏ−アルキル基を意味することを意図する。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第一小群の化合物は、
Ｒが、
ハロゲン原子、更に特定すれば塩素であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子、更に特定すれば塩素もしくはフッ素原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、更に特定すればメチル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、更に特定すればメトキシから選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基（１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、更に特定すればメチルで場合によって置換され得る。）
である
化合物を含む。
Ｒが、
ハロゲン原子、更に特定すれば塩素であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子、更に特定すれば塩素もしくはフッ素原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、更に特定すればメチル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、更に特定すればメトキシから選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基（１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、更に特定すればメチルで場合によって置換され得る。）
である
化合物を含む。
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物の中で、第二小群の化合物は、
Ｒが、
ハロゲン原子、更に特定すれば塩素であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子、更に特定すれば塩素もしくはフッ素原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、更に特定すればメチル基、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、更に特定すればメトキシから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、およびピロリルから選択される基（１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、更に特定すればメチルで場合により置換され得る。）
である
化合物を含む。
Ｒが、
ハロゲン原子、更に特定すれば塩素であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子、更に特定すれば塩素もしくはフッ素原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、更に特定すればメチル基、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、更に特定すればメトキシから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、およびピロリルから選択される基（１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、更に特定すればメチルで場合により置換され得る。）
である
化合物を含む。
後に続く本文において、「保護基」という用語は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および第２に、合成終了時にそのままの反応性官能基を再生することを可能にする基を意味することを意図する。保護基、ならびに更には保護および脱保護の方法の例が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９９１に示されている。
後に続く本文において、「脱離基」という用語は、１対の電子が脱離するとともに、不均一結合の開裂により、分子から容易に切断することができる基を意味することを意図する。したがって、この基は、例えば置換反応中、別の基と容易に置き換えることができる。こうした脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等などの活性水酸基である。脱離基、および更にはこれらを調製するための参考文献の例が、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に示されている。
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム１により例示されるプロセスの手段により調製できる。
式（ＩＩ）（式中、ＰＰｈ３はトリフェニルホスファン基を表す。）の化合物をグリオキシル酸エチルと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る。エチレン二重結合の還元により式（ＩＶ）の化合物を生成し、この化合物をヒドラジン水和物と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る。後者を酢酸中臭素で処理して、式（ＶＩ）の化合物を得る。オキシ塩化リンでこの化合物を処理することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。この後、式（Ｉ）の化合物は、例えば、
−パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）のボロン酸を使用する
−強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を使用する
−パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３）］３（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）の第一スズ誘導体を使用する
−ｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛、およびパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を使用する
など、任意の公知方法に従って、式（Ｖｌｌ）の化合物から続けて調製することができる。
−パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）のボロン酸を使用する
−強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を使用する
−パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３）］３（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）の第一スズ誘導体を使用する
−ｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛、およびパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を使用する
など、任意の公知方法に従って、式（Ｖｌｌ）の化合物から続けて調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２３９２などの文献に記載されている方法の手段により入手できる。
スキーム１において、出発化合物および反応物質は、これらを調製する方法が記載されていない場合、市販されているか、もしくは前記文献に記載されているか、または他に、本明細書に記載されている方法、もしくは当分野の技術者に公知の方法に従って調製することができる。
別の一態様によれば、更に本発明の一目的は、式（ＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成用中間体として有用である。
下記実施例では、本発明による特定化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、主に例示するものである。表題における括弧内に記載されている化合物の数字は、本発明による一部化合物の化学構造、および物理的性質を例示する後述の表の第一欄に記載されている数字を示す。
（化合物Ｎｏ．１）
５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．１ エチル（２Ｅ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタ−２−エン酸
１−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−２−（トリフェニルホスファニリデン）−エタノン５．００ｇ（１２．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム２０ｍｌおよびトルエン２０ｍｌ中の溶液を、１００ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、グリオキシル酸エチル１．３６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒質を周囲温度で１５分間還流する。溶媒を減圧下蒸発により除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が８９／２／０．２である混合物で溶出）する。
生成物１．４４ｇが非晶質固体の形で得られる。
１．２ エチル４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタン酸
１．１工程で得られたエチル（２Ｅ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタ−２−エン酸２．９５ｇ（１２．４３ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液１００ｍｌを、活性炭に吸着させた５％パラジウム０．４ｇの存在下、水素化用フラスコに導入する。媒質を水素約０．２８ＭＰａ下で１時間、周囲温度で撹拌し、次いで珪藻土上でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発により除去する。
予想生成物２．９７ｇが非晶質固体の形で得られる。
１．３ ６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール
１．２工程で得られたエチル４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタン酸２．９０ｇ（１２．１２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液５０ｍｌを、２５０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、ヒドラジン水和物１．９４ｇ（６０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒質を１５時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が９０／１０／１である混合物で溶出）する。
予想生成物１．６ｇが非晶質固体の形で得られる。
１．４ ６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素酸塩（１：１）
１．３工程で得られた６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール１．５４ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液２０ｍｌを、５０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。媒質を７０℃まで加熱し、臭素１．３１ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、更に臭素１．３１ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を添加する。続いて、反応媒質を１００℃で２時間加熱する。溶媒をろ過により除去し、残留物をメタノール中に粉砕する。得られた結晶を減圧下でろ過により回収する。
予想生成物２ｇが得られる。
融点：１９６〜１９８℃
１．５ ５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．４工程で得られた６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素酸塩（１：１）２．１ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン溶液１５ｍｌを、５０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。反応媒質を１３０℃で３０分間加熱し、次いで氷水５００ｍｌ上に注ぐ。次いで、水性相を３０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ化し、クロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。
生成物１．５６ｇが固体の形で得られる。
融点：１３９〜１４１℃
１．６ （＋）または（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．５工程で得られた５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で溶解して、右旋性および左旋性の鏡像異性体、それぞれ（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得る。
（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．１ エチル（２Ｅ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタ−２−エン酸
１−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−２−（トリフェニルホスファニリデン）−エタノン５．００ｇ（１２．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム２０ｍｌおよびトルエン２０ｍｌ中の溶液を、１００ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、グリオキシル酸エチル１．３６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒質を周囲温度で１５分間還流する。溶媒を減圧下蒸発により除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が８９／２／０．２である混合物で溶出）する。
生成物１．４４ｇが非晶質固体の形で得られる。
１．２ エチル４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタン酸
１．１工程で得られたエチル（２Ｅ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタ−２−エン酸２．９５ｇ（１２．４３ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液１００ｍｌを、活性炭に吸着させた５％パラジウム０．４ｇの存在下、水素化用フラスコに導入する。媒質を水素約０．２８ＭＰａ下で１時間、周囲温度で撹拌し、次いで珪藻土上でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発により除去する。
予想生成物２．９７ｇが非晶質固体の形で得られる。
１．３ ６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール
１．２工程で得られたエチル４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４−オキソブタン酸２．９０ｇ（１２．１２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液５０ｍｌを、２５０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、ヒドラジン水和物１．９４ｇ（６０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒質を１５時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が９０／１０／１である混合物で溶出）する。
予想生成物１．６ｇが非晶質固体の形で得られる。
１．４ ６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素酸塩（１：１）
１．３工程で得られた６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール１．５４ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液２０ｍｌを、５０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。媒質を７０℃まで加熱し、臭素１．３１ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、更に臭素１．３１ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を添加する。続いて、反応媒質を１００℃で２時間加熱する。溶媒をろ過により除去し、残留物をメタノール中に粉砕する。得られた結晶を減圧下でろ過により回収する。
予想生成物２ｇが得られる。
融点：１９６〜１９８℃
１．５ ５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．４工程で得られた６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素酸塩（１：１）２．１ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン溶液１５ｍｌを、５０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。反応媒質を１３０℃で３０分間加熱し、次いで氷水５００ｍｌ上に注ぐ。次いで、水性相を３０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ化し、クロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。
生成物１．５６ｇが固体の形で得られる。
融点：１３９〜１４１℃
１．６ （＋）または（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．５工程で得られた５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で溶解して、右旋性および左旋性の鏡像異性体、それぞれ（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得る。
（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
１．５工程で得られた５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．３ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸０．２４５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液８ｍｌを、２５ｍｌの三口丸底フラスコに連続して導入する。続いて、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．４２ｍｌ（２．８４ｍｍｏｌ）、エタノール１．５ｍｌ、およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム０．０４６５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０時間還流し、周囲温度に冷却し、水２０ｍｌ上に注ぐ。水性相をクロロホルム３０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が９５／５／０．５である混合物で溶出）する。
予想生成物０．３２ｇが結晶の形で得られる。
融点：１３３〜１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（２Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；７．６０〜７．４０（４Ｈ，ｍ）；３．４０〜２．８０（６Ｈ，ｍ）；２．３０（２Ｈ，ｔ）；２．１５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．８０（１Ｈ，ｓ）；１．７０〜１．５０（１Ｈ，ｍ）。
化合物Ｎｏ．２、３、および１４を、実施例１に記載された方法に従って調製した。
（化合物Ｎｏ．５）
５−［６−（５−メチル−２−チエニル）ピリダジン−３−イル］−ｌ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例１の１．５工程に従って調製した５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと、５−メチルスルファニル−２−チエニルボロン酸とを使用して、実施例１の１．６工程に記載された方法に従って得られる。これの塩酸塩は、塩酸のプロパン−２−オール溶液で塩基を処理することにより調製し、得られた結晶をろ過により回収し、真空下で乾燥する。
融点：２４５〜２４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；６．９５（１Ｈ，ｄ）；３．７５〜３．２５（６Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．１５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）。
５−［６−（５−メチル−２−チエニル）ピリダジン−３−イル］−ｌ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例１の１．５工程に従って調製した５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと、５−メチルスルファニル−２−チエニルボロン酸とを使用して、実施例１の１．６工程に記載された方法に従って得られる。これの塩酸塩は、塩酸のプロパン−２−オール溶液で塩基を処理することにより調製し、得られた結晶をろ過により回収し、真空下で乾燥する。
融点：２４５〜２４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；６．９５（１Ｈ，ｄ）；３．７５〜３．２５（６Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．１５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）。
化合物Ｎｏ．６〜１１は、実施例２に記載された方法に従って調製した。
化合物Ｎｏ．１２、１３、１６、１７、２２、および２３は、（実施例１の１．５工程で調製した）ラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で溶解することにより得られた（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用し、実施例２に記載された方法に従って調製した。
化合物Ｎｏ．１５、２０、および２１は、（実施例１の１．５工程で調製した）ラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することにより得られた（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用し、実施例２に記載された方法に従って調製した。
（化合物Ｎｏ．２５）
（＋）−５−［６−（−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
イミダゾール０．２２８ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液４ｍｌを、１０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、水素化ナトリウム０．１３７ｇ．（３．４２ｍｍｏｌ）を６０％分散油として添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、該混合物を、（実施例１の１．５工程で調製したラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することにより得られた）（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に添加し、反応媒質を９０℃で１５時間、次いで１１０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をクロロホルム１０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中に溶解する。水性相を再びクロロホルム１０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルプレートクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が８５／１５／１．５である混合物で溶出）する。予想生成物０．１１１ｇが得られる。
融点：１７７〜１７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；８．００（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；３．１５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）；２．２５〜１．７５（５Ｈ，ｍ）；１．６０〜１．３５（１Ｈ，ｔ）。
化合物Ｎｏ．２６は、実施例３に記載された方法に従って調製した。
（＋）−５−［６−（−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
イミダゾール０．２２８ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液４ｍｌを、１０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、水素化ナトリウム０．１３７ｇ．（３．４２ｍｍｏｌ）を６０％分散油として添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、該混合物を、（実施例１の１．５工程で調製したラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することにより得られた）（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に添加し、反応媒質を９０℃で１５時間、次いで１１０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をクロロホルム１０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中に溶解する。水性相を再びクロロホルム１０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルプレートクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が８５／１５／１．５である混合物で溶出）する。予想生成物０．１１１ｇが得られる。
融点：１７７〜１７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５５（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；８．００（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；３．１５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）；２．２５〜１．７５（５Ｈ，ｍ）；１．６０〜１．３５（１Ｈ，ｔ）。
化合物Ｎｏ．２６は、実施例３に記載された方法に従って調製した。
（化合物Ｎｏ．１９）
（＋）−５−［６−（−１Ｈ−ルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２：１）
４．１ （＋）−５−［６−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（実施例１の１．５工程で調製されたラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することによって得られた）（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．１４ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液３ｍｌ、１−トリフェニルメチル−４−トリブチルスタンニルイミダゾール０．９４ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム０．０２７ｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの三口丸底フラスコに続けて導入する。次いで、該混合物を１００℃でアルゴン雰囲気下１５時間加熱し、次いでクロロホルム１０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中に希釈する。水性相を再びクロロホルム１０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が９６／４／０．４である混合物で溶出）する。過剰の１−トリフェニルメチル−４−トリブチルスタンニルイミダゾールが混入した予想生成物を、非晶質固体の形で得る。
４．２ （＋）−５−［６−（−１Ｈ−ルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２：１）
４．１工程で得られた（＋）−５−［６−（−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン残留物のメタノール溶液４ｍｌを、１０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、６Ｎ塩酸のイソプロピルアルコール溶液０．６ｍｌを添加し、反応媒質を８０℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕する。得られた結晶をろ過により回収し、真空下で乾燥する。生成物０．１２ｇが得られる。
融点：２６９〜２７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．２０（１Ｈ，ｓ）；９．１０（１Ｈ，ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；３．７０（２Ｈ，ｓ）；３．６０〜３．４５（２Ｈ，ｔ）；３．３０（２Ｈ，ｄ）；２．４５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）。
（＋）−５−［６−（−１Ｈ−ルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２：１）
４．１ （＋）−５−［６−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（実施例１の１．５工程で調製されたラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することによって得られた）（＋）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．１４ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液３ｍｌ、１−トリフェニルメチル−４−トリブチルスタンニルイミダゾール０．９４ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム０．０２７ｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの三口丸底フラスコに続けて導入する。次いで、該混合物を１００℃でアルゴン雰囲気下１５時間加熱し、次いでクロロホルム１０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中に希釈する。水性相を再びクロロホルム１０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が９６／４／０．４である混合物で溶出）する。過剰の１−トリフェニルメチル−４−トリブチルスタンニルイミダゾールが混入した予想生成物を、非晶質固体の形で得る。
４．２ （＋）−５−［６−（−１Ｈ−ルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２：１）
４．１工程で得られた（＋）−５−［６−（−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン残留物のメタノール溶液４ｍｌを、１０ｍｌの三口丸底フラスコに導入する。続いて、６Ｎ塩酸のイソプロピルアルコール溶液０．６ｍｌを添加し、反応媒質を８０℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕する。得られた結晶をろ過により回収し、真空下で乾燥する。生成物０．１２ｇが得られる。
融点：２６９〜２７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．２０（１Ｈ，ｓ）；９．１０（１Ｈ，ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；３．７０（２Ｈ，ｓ）；３．６０〜３．４５（２Ｈ，ｔ）；３．３０（２Ｈ，ｄ）；２．４５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）。
化合物Ｎｏ．１８は、（実施例１の１．５工程で調製された）ラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することにより得られた（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用し、実施例４に記載された方法に従って調製した。
（化合物Ｎｏ．２４）
（−）−５−［６−（−１Ｈ−ルイミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン臭化水素酸塩（２：１）
１−（ジメチルアミノスルホニル）イミダゾール０．３９ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを、２５ｍｌの三口フラスコに導入する。反応媒質を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．４ｍｌを２０分かけて滴下により添加する。続いて、塩化亜鉛０．３１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液４ｍｌを添加する。該混合物は、温度を最高２０℃まで戻しながら撹拌し、次いで、塩化亜鉛０．４８ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム０．０６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、および（実施例１の１．５工程で調製されたラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することにより得られた）（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．２ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを、連続して添加する。次いで、混合物を２４時間還流した後、周囲温度に冷却する。３０％水性水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌおよびクロロホルム５０ｍｌを添加する。水性相をクロロホルムで抽出し、次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
（−）−５−［６−（−１Ｈ−ルイミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン臭化水素酸塩（２：１）
１−（ジメチルアミノスルホニル）イミダゾール０．３９ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを、２５ｍｌの三口フラスコに導入する。反応媒質を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．４ｍｌを２０分かけて滴下により添加する。続いて、塩化亜鉛０．３１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液４ｍｌを添加する。該混合物は、温度を最高２０℃まで戻しながら撹拌し、次いで、塩化亜鉛０．４８ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム０．０６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、および（実施例１の１．５工程で調製されたラセミ混合物を液体クロマトグラフィーによりキラル担体上で分割することにより得られた）（−）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．２ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを、連続して添加する。次いで、混合物を２４時間還流した後、周囲温度に冷却する。３０％水性水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌおよびクロロホルム５０ｍｌを添加する。水性相をクロロホルムで抽出し、次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
得られた残留物を、ジオキサン１０ｍｌおよび２Ｎ塩酸水溶液１．５ｍｌ中で可溶化する。媒質を周囲温度で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をクロロホルム３０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌに溶解する。水性相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム、メタノール、およびアンモニア水の比が９０／１０／１である混合物で溶出）する。予想生成物０．０３３ｇを得て、該生成物をイソプロピルアルコール３ｍｌに溶解し、５．７Ｎ臭化水素酸の酢酸溶液０．０４５ｍｌを添加する。形成された結晶を、ろ過により回収し、真空下で乾燥する。生成物０．０２７ｇが得られる。
融点：２９０〜２９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；７．８０（２Ｈ，ｓ）；３．８０（１Ｈ，ｓ）；３．７０〜３．５０（２Ｈ，ｔ）；３．３５（２Ｈ，ｄ）；２．４５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）。
融点：２９０〜２９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；７．８０（２Ｈ，ｓ）；３．８０（１Ｈ，ｓ）；３．７０〜３．５０（２Ｈ，ｔ）；３．３５（２Ｈ，ｄ）；２．４５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）。
下記表１により、本発明に従った化合物の一部の例の化学構造および物理的性質を例示する。この表中、
−
−
−「塩」の欄において、「−」は塩基の形の化合物を示し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示す。酸：塩基のモル比は逆に示されている。
本発明の化合物を、薬物の活性物質としての利点を実証する薬理アッセイにかけた。
したがって、本発明の化合物を、Ｍａｒｋ ａｎｄ ＣｏｌｌｉｎｓによりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８２，２２，５６４に、およびＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．によりＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６，３０，４２７に記載された方法に従って、α７サブユニットを含むニコチン受容体に対する親和性に関して調査した。 体重１５０〜２００ｇの雄性ＯＦＡラットを断頭し、全脳を速やかに取り出し、ポリトロン（商標）粉砕機を使用し、０．３２Ｍ蔗糖液１５容中４℃で均質化し、次いで、１０００Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを取り出し、上澄み液を８０００Ｇで２０分間、４℃で遠心分離する。ペレットを回収し、ポリトロン（商標）粉砕機を使用し、再蒸留水１５容中４℃で均質化し、次いで、８０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを取り出し、上澄み液および軟膜を４００００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で再蒸留水１５容中に懸濁し、−８０℃で保存する前に、再度４００００Ｇで２０分間遠心分離する。
実験当日、組織をゆっくり解凍し、緩衝液５容中に懸濁する。この膜懸濁液１５０μｌを、試験化合物の存在下または非存在下、暗所にて３０分間３７℃でプレインキュベートする。次いで、暗所にて、１ｎＭ［３Ｈ］−α−ブンガロトキシン５０μｌの存在下、最終容量２５０μｌの０．０５％ポリエチレンイミンを含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、６０分間３７℃で該膜をインキュベートする。０．０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／Ｃ（商標）フィルター上でろ過することにより、反応を停止する。該フィルターを４℃で緩衝液５ｍｌにより２回濯ぎ、各フィルター上に残留した放射能を液体シンチグラフィーにより測定する。α−ブンガロトキシンの存在下、最終濃度１μＭで、非特異的結合を測定すると、非特異的結合はフィルター上に回収した全結合の約６０％を示す。調べた化合物の各濃度に対し、［３Ｈ］−α−ブンガロトキシン特異的結合の阻害率を測定し、次いで、特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度であるＩＣ５０を算定する。
最も親和性の高い本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１と１μＭとの間である。
更に本発明の化合物を、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ ＡｒｎｅｒｉｃによりＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５３，２６１に、およびＨａｌｌ ｅｔ ａｌ．によりＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９３，６００，１２７に記載された方法に従って、α４β２サブユニットを含むニコチン受容体に対する親和性に関しても調査した。
体重１５０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを断頭し、全脳を速やかに取り出し、０．３２Ｍ蔗糖液１５容中４℃で均質化し、次いで、１０００Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを取り出し、上澄み液を２００００Ｇで２０分間、４℃で遠心分離する。ペレットを回収し、ポリトロン（商標）粉砕機を使用し、再蒸留水１５容中４℃で均質化し、次いで、８０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを取り出し、上澄み液および軟膜を４００００Ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを回収し、再蒸留水１５ｍｌ中に再懸濁し、−８０℃で保存する前に、再度４００００Ｇで遠心分離する。
実験当日、組織をゆっくり解凍し、緩衝液３容中に懸濁する。この膜懸濁液１５０μｌを、［３Ｈ］−シチシン１００μｌの存在下、最終容量５００μｌの１ｎＭ緩衝液中、試験化合物の存在下または非存在下で、４℃で１２０分間インキュベートする。ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ／Ｃ（商標）フィルター上でろ過することにより反応を停止し、該フィルターを緩衝液５ｍｌで２回、４℃で洗浄し、フィルター上に残留した放射能を液体シンチグラフィーにより測定する。（−）−ニコチン１０μＭの存在下、非特異的結合を測定すると、非特異的結合はフィルター上に回収した全結合の７５〜８５％を示す。調べた化合物の各濃度に対し、用量１μＭおよび１０μＭでの［３Ｈ］−シチシン特異的結合の阻害率を測定する。親和性の高い本発明の化合物に関し、特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度であるＩＣ５０を算定する。最も親和性の高い本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．２と１０μＭとの間である。
一部の特定化合物の実験データを下記表２に示す。
更に本発明の化合物を、Ｈｏｕｇｈｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．によりＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，４８，２８０に記載された方法に従って、末梢神経節のニコチン受容体に対する親和性に関しても調査した。
−８０℃で保存したウシ副腎を注ぎ、ポリトロン（商標）粉砕機を使用し、５０ｍＭトリス−ＨＣＩ緩衝液２０容中、ｐＨ７．４および４℃で均質化し、次いで、３５０００Ｇで１０分間遠心分離する。上澄み液を取り除き、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液３０容中に、４℃で、ペレットを再懸濁し、３５０００Ｇで１０分間遠心分離する前に、懸濁液を再均質化する。最終ペレットを４℃でトリス−ＨＣＩ緩衝液１０容中に溶解する。膜１００μｌ、即ち新鮮組織１０ｍｇを、［３Ｈ］−エピバチジン５０μｌの存在下、最終濃度０．６６ｎＭで、最終容量２５０μｌの緩衝液中、試験化合物の存在下または非存在下、２４℃で３時間インキュベートする。５０μＭトリス−ＨＣｌ緩衝液により、ｐＨ７．４、４℃で該試料を希釈することにより反応を停止し、０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／Ｃ（商標）フィルター上でろ過を行う。該フィルターを緩衝液５ｍｌで２回濯ぎ、フィルター上に残留した放射能を液体シンチグラフィーで測定する。（−）−ニコチンの存在下、最終濃度２ｍＭで、非特異的結合を測定すると、非特異的バインダーはフィルター上に回収された全結合の３０〜４０％を示す。調査した生成物の各濃度に関し、［３Ｈ］−エピバチジン特異的結合の阻害率を測定し、次いで、特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度であるＩＣ５０を算定する。
本発明の化合物のＩＣ５０値は、１と１０μＭとの間である。
得られた結果は、本発明の特定化合物が、ニコチン受容体のα７サブユニットのための選択的配位子であり、他は混合したα４β２およびα７であることを示している。
これらの結果は、特に中枢神経系において、ニコチン受容体の機能障害に関連する障害の治療または予防における該化合物の使用を示唆している。
認知障害、更に特定すれば記憶障害（獲得、固定、および想起）を含むこれらの障害、また更には注意力障害過程、およびアルツハイマー病、病理的老化（加齢に伴う記憶障害、ＡＡＭＩ）または通常老化（老年認知症）、パーキンソン症候群、トリソミー２１（ダウン症候群）、精神病状（特に、統合失調症に関連する認知問題）、アルコール性コルサコフ症候群、血管性認知症（脳血管性認知症、ＭＤＩ）、頭蓋外傷に関連する実行機能上の問題。
更に本発明の化合物は、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、遅発性運動障害、および運動亢進症など他の神経系疾患において観察される運動機能上の問題の治療において使用することもできる。
更に本発明の化合物は、上記の神経変性疾患に関連する解剖組織病理学的損傷に対して、神経保護の治療活性を示すこともある。
更に本発明の化合物は、脳卒中、および脳における低酸素発作の治癒的治療または対症療法を構成することもできる。本発明の化合物は、精神病状：統合失調症（陽性症状および／または陰性症状）、双極性障害、うつ病、不安、不安発作、注意欠陥多動性障害、強迫的行動の症例において使用することができる。
本発明の化合物は、禁煙、禁酒、またはコカイン、ＬＳＤ、大麻、もしくはベンゾジアゼピンなど依存性を誘発する各種物質の禁断による症状を防止することができる。
本発明の化合物は、（慢性、神経障害性、または炎症性の痛みを含め）各種原因による痛みの治療において有用であり得る。
更に、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢の閉塞性動脈炎（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭心症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者における皮膚瘢痕形成不全症、および静脈不全症における静脈瘤性潰瘍の治療に使用できる。
更に本発明の化合物は、各種原因による炎症過程、特に中枢神経系に関する炎症の治療にも使用できる。
したがって本発明による化合物は、薬物、特には、ニコチン受容体の機能障害に関連する障害、特に上記した障害の治療または予防において有用な薬物の調製に使用できる。
したがって本発明の別の一態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬として許容可能な酸とのこの付加塩、または他に、式（１）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有する薬物である。
これらの薬物は、治療において、特には、ニコチン受容体の機能障害に関連する障害、特に上記した障害の治療または予防において、これらの使用が認められる。
本発明の別の一態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または医薬として許容可能な塩の有効量、前記化合物の水和物または溶媒和物、および更には少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む。
前記賦形剤は、製剤の形態、および所望の投与方法に従って、当分野の技術者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的な、局所性、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸の投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの可能な塩、溶媒和物または水和物は、従来の医薬用賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに対して単位投与形態で投与することができる。
適当な単位投与形態には、錠剤、ゼラチン柔または硬カプセル、散剤、顆粒剤、および経口液剤または懸濁剤などの投与形態、舌下、口腔、気管内、眼内、および鼻腔内の投与形態、吸入による投与の形態、局所的、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内の投与形態、直腸投与形態、および移植片が含まれる。局所適用に関し、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローションの中で使用する。
一例として、錠剤の形態における本発明による化合物の単位投与形態には、下記成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロース ６．０ｍｇ
とうもろこしスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロース ６．０ｍｇ
とうもろこしスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態には、製剤の形態に従って、体重ｋｇ当りの活性成分０．０１〜２０ｍｇの連日投与を可能にする用量が含まれる。
投与量が高いまたは低いほうが適当である特別な症例があり得るが、こうした投与量が本発明の範囲から逸脱することはない。通常の診療に従って、各患者に適切な投与量は、投与の方法、ならびに前記患者の体重および反応に従って、医師により決定される。
本発明の別の一態様によれば、更に本発明は、本発明による化合物、または医薬として許容可能なこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量を患者へ投与することを含む、上記に示した病理の治療方法に関する。
Claims (12)
- 塩基の形態、または酸との付加塩の形態、および更には水和物または溶媒和物の形態でもある、式（Ｉ）
Ｒは、
水素原子またはハロゲン原子であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アセチル基、もしくはメチレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基（ハロゲン原子、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換され得る。）
である。］
に対応する化合物。 - Ｒが、
ハロゲン原子であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、およびナフチルから選択される基（１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換され得る。）
である
ことを特徴とする、塩基の形態、または酸との付加塩の形態、および更には水和物または溶媒和物の形態でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 - Ｒが、
ハロゲン原子であるか、
フェニル基（１つ以上のハロゲン原子で、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）であるか、
ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、およびピロリルから選択される基（１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換され得る。）
である
ことを特徴とする、塩基の形態、または酸との付加塩の形態、および更には水和物または溶媒和物の形態でもある、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。 - 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、式（ＶＩＩ）
パラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義された通りである。）のボロン酸と、
または、溶媒中強塩基の存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物と、
または、パラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３）］３（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義された通りである。）の第一スズ誘導体と、
または、ｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛、およびパラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物と
反応させることを特徴とする、方法。 - 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬として許容可能な酸とのこの化合物の付加塩、あるいは、水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
- 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および更には少なくとも１つの医薬として許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組織物。
- 認知障害；注意力障害過程；アルツハイマー病、病理的老化もしくは正常老化、パーキンソン症候群、トリソミア２１、精神病状、アルコール性コルサコフ症候群、血管性認知症、頭蓋外傷に関連する実行機能上の問題；パーキンソン病もしくは他の神経系疾患に観察される運動機能上の問題、または上記の神経変性疾患に関連する解剖組織病理学的損傷の治療および予防において使用する薬物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 脳卒中、脳における低酸素発作、または精神病状の治療および予防において使用する薬物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 禁煙、禁酒、または依存性を誘発する各種物質の禁断に起因する症状の予防において使用する薬物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 痛みの治療において使用する薬物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 下肢虚血、下肢の閉塞性動脈炎、心虚血、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者における皮膚性瘢痕形成不全症、および静脈不全症における静脈瘤性潰瘍の治療において使用する薬物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 炎症過程の治療において使用する薬物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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