KR20080034468A - 5-피리다지닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기 또는 산 부가 염 형태, 뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008011389149-PCT00015
식 중,
R은 수소 원자 또는 할로겐 원자;
또는 1개 이상의 할로겐 원자로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 아세틸 또는 메틸렌디옥시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐기;
또는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 나프틸로부 터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
5-피리다지닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 니코틴 수용체, 친화성

Description

5-피리다지닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF 5-PYRIDAZINYL-1-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 5-피리다지닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물이다.
Figure 112008011389149-PCT00001
식 중,
R은 수소 또는 할로겐 원자;
또는 1개 이상의 할로겐 원자로, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실, 아세틸 또는 메틸렌디옥시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치 환되는 페닐기;
또는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 나프틸로부터 선택되는 기이며, 상기 기는 할로겐 원자, 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 아자비시클로[3.2.1]옥탄 고리와 관련하여 5-위치의 탄소 원자는 비대칭이어서, 본 발명의 화합물은 두 가지 거울상이성질체 또는 상기 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 염기의 형태 또는 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 염은 제약상 허용가능한 산으로 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리시키는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 또는 용매화물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 문맥상,
- "할로겐 원자"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하기 위한 것이고;
- "알킬기"라는 용어는 선형 또는 분지형의, 포화 지방족 기를 의미하기 위한 것이다. 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기를 언급할 수 있고;
- "알콕시기"라는 용어는 -O-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음)을 의미하기 위한 것이다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은,
R이 할로겐 원자, 더욱 특히 염소;
또는 1개 이상의 할로겐 원자, 더욱 특히 염소 또는 불소 원자로, 또는 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸, 및 (C1-C6)알콕시기, 더욱 특히 메톡시로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐기;
또는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 나프틸로부터 선택되는 기이며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은,
R이 할로겐 원자, 더욱 특히 염소;
또는 1개 이상의 할로겐 원자, 더욱 특히 염소 또는 불소 원자로, 또는 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸, 및 (C1-C6)알콕시기, 더욱 특히 메톡시로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐기;
또는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 및 피롤릴로부터 선택되는 기이며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬, 더욱 특히 메틸로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물을 포함한다.
이하의 본문 중에서, "보호기"라는 용어는 1차적으로는 합성 도중에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 2차적으로는 합성의 종결시에 그대로인 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미하기 위한 것이다. 보호기 및 보호와 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc., New York), 1991]에 제공된다.
이하의 본문 중에서, "이탈기"라는 용어는 전자 쌍을 잃고 헤테로결합을 깸으로써 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미하기 위한 것이다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 도중에 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기 및 그들의 제조를 위한 참조문헌의 예는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, P.310-316]에 제공된다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
PPh3가 트리페닐포스판기를 나타내는 화학식 II의 화합물을 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 수득한다. 에틸렌계 이중 결합을 환원시켜서 화학식 IV의 화합물을 얻고, 이것을 히드라진 수화물과 반응시켜서 화학식 V의 화합물을 수득한다. 이것을 아세트산 중 브롬으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 상기 화합물을 옥시염화인으로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 VII의 화합물로부터 임의의 공지된 방법에 따라서, 예를 들어,
- 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 존재 하에, 화학식 R-B(OH)2 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 붕소산을 사용하여;
- 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 강염기, 예를 들어 나트륨 수화물의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 사용하여;
- 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스피노)디클로로팔라듐의 존재 하에, 화학식 R-Sn[(CH2)3CH3]3 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 주석 유도체를 사용하여;
- n-부틸리튬, 염화아연 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 사용하여,
화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008011389149-PCT00002
화학식 II의 화합물은 예를 들어 문헌 [J. Med . Chem . 1992, 2392]와 같은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 입수할 수 있다.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 반응물은, 그들의 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는, 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 거기에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 화학식 II 내지 VII의 화합물이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물 합성용 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 주로 예시할 뿐이다. 표제 중 괄호 안에 제시한 화합물의 번호는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시하는 하기 표의 첫 번째 난에 제공되는 것들을 가리킨다.
실시예 1 (화합물 번호 1)
5-(6-페닐피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
1.1. 에틸 (2E)-4-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-4-옥소부트-2-에노에이트
20 ml의 클로로포름 및 20 ml의 톨루엔 중 용액 상태인 5.00 g (12.09 mmol)의 1-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-2-(트리페닐포스파닐리덴)-에타논을 100 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 1.36 g (13.3 mmol)의 에틸 글리옥실레이트를 첨가하고, 반응 매질을 주변 온도에서 15분 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하되, 용출은 89/2/0.2 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 수행하였다.
1.44 g의 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
1.2. 에틸 4-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-4-옥소부타노에이트
100 ml의 에틸 알코올 중 용액 상태인, 단계 1.1에서 수득한 바와 같은 에틸 (2E)-4-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-4-옥소부트-2-에노에이트 2.95 g (12.43 mmol)을 5％로 목탄에 흡착된 팔라듐 0.4 g의 존재 하에 수소화 플라스크에 넣었다. 매질을 주변 온도에서 1시간 동안 대략 0.28 MPa의 수소 하에 교반한 후, 규조토로 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하였다.
2.97 g의 예상 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
1.3. 6-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-4,5-디히드로피리다진-3-올
50 ml의 에틸 알코올 중 용액 상태인, 단계 1.2에서 수득한 에틸 4-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-4-옥소부타노에이트 2.90 g (12.12 mmol)을 250 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 1.94 g (60.59 mmol)의 히드라진 수화물을 첨가하고, 반응 매질을 15시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하되, 용출은 90/10/1 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 수행하였다.
1.6 g의 예상 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
1.4. 6-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리다진-3-올 히드로브로마이드 (1:1)
20 ml의 아세트산 중 용액 상태인, 단계 1.3에서 수득한 6-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-4,5-디히드로피리다진-3-올 1.54 g (7.43 mmol)을 50 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 매질을 70℃로 가열하고, 1.31 g (8.17 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 추가로 1.31 g (8.17 mmol)의 브 롬을 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 여과에 의해서 제거하고, 잔류물을 메탄올로 분쇄(trituration)시켰다. 수득한 결정을 감압 하에 여과에 의해서 모았다.
2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 196-198℃
1.5. 5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
15 ml의 옥시염화인 중 용액 상태인, 단계 1.4에서 수득한 바와 같은 6-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리다진-3-올 히드로브로마이드 (1:1) 2.1 g (7.34 mmol)을 50 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 반응 매질을 130℃에서 30분 동안 가열한 후, 500 ml의 빙냉수에 부었다. 이어서, 30％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 수성상을 알칸화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
1.56 g의 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
융점: 139-141℃
1.6. (+) 또는 (-)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
단계 1.5에서 수득한 5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 라세미 혼합물을 키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피로 분할하여 각각, 우선성 및 좌선성 거울상이성질체인 (+)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (-)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다.
(+)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄: [
Figure 112008011389149-PCT00003
] = +30.9°(c = 1, CH3OH)
(-)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄: [
Figure 112008011389149-PCT00004
] = -17°(c = 1, CH3OH)
1.7. 5-(6-페닐피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
단계 1.5에서 수득한 5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 0.3 g (1.34 mmol) 및 8 ml의 톨루엔 중 용액 상태인 0.245 g (2.01 mmol)의 페닐붕소산을 연속하여 25 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 1.42 ml (2.84 mmol)의 2M 탄산나트륨 수용액, 1.5 ml의 에탄올 및 0.0465 g (0.04 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 20 ml의 물에 부었다. 수성상을 30 ml의 클로로포름으로 3회 추출하고, 합친 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하되, 용출은 95/5/0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 수행하였다.
0.32 g의 예상 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
융점: 133-134℃.
Figure 112008011389149-PCT00005
실시예 1에 기재된 방법에 따라서 화합물 번호 2, 3 및 14를 제조하였다.
실시예 2 (화합물 번호 5)
5-[6-(5-메틸-2-티에닐)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (1:1)
실시예 1의 단계 1.5에 따라서 제조한 5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 및 5-메틸술파닐-2-티에닐붕소산을 사용하여, 실시예 1의 단계 1.6에 기재된 방법에 따라서 상기 화합물을 수득하였다. 프로판-2-올 중 염산 용액으로 상기 염기를 처리하여 그의 히드로클로라이드를 제조하였고, 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다.
융점: 245-246℃.
Figure 112008011389149-PCT00006
실시예 2에 기재된 방법에 따라서 화합물 번호 6 내지 11을 제조하였다.
키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 (실시예 1의 단계 1.5에서 제조됨)의 분할에 의해서 수득한 (+)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 화합물 번호 12, 13, 16, 17, 22 및 23을 제조하였다.
키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 (실시예 1의 단계 1.5에서 제조됨)의 분할에 의해서 수득한 (-)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 화합물 번호 15, 20 및 21을 제조하였다.
실시예 3 (화합물 번호 25)
(+)-5-[6-(1H-이미다졸-1-일)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
4 ml의 디메틸포름아미드 중 용액 상태인 0.228 g (3.35 mmol)의 이미다졸을 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 오일 중 60％ 분산액으로서의 0.137 g (3.42 mmol)의 수소화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디메틸포름아미드 중 (+)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피에 의한, 실시예 1의 단계 1.5에서 제조한 라세미 혼합물의 분할에 의해서 수득됨) (0.15 g, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 매질을 90℃에서 15시간 동안에 이어서 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10 ml의 클로로포름 및 10 ml의 탄산나트륨 포화 수용액에 녹였다. 수성상을 10 ml의 클로로포름으로 재추출하고, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 평면 크로마토그래피로 정제하되, 용출은 85/15/1.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 수행하였다. 0.111 g의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 177-179℃
Figure 112008011389149-PCT00007
실시예 3에 기재된 방법에 따라서 화합물 번호 26을 제조하였다.
실시예 4 (화합물 번호 19)
(+)-5-[6-(1H-이미다졸-4-일)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (2:1)
4.1. (+)-5-[6-(1-트리페닐메틸이미다졸-4-일)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
3 ml의 테트라히드로푸란 중 용액 상태인 0.14 g (0.63 mmol)의 (+)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피에 의한, 실시예 1의 단계 1.5에서 제조한 라세미 혼합물의 분할에 의해서 수득됨) (0.15 g, 0.67 mmol), 0.94 g (1.56 mmol)의 1-트리페닐메틸-4-트리부틸스태닐이미다졸 및 0.027 g (0.037 mmol)의 비스(트리페닐포스피노)디클로로팔라듐을 연속적으로 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 아르곤 분위기 하에 15시간 동안 가열한 후, 10 ml의 클로로포름 및 10 ml의 탄산나트륨 포화 수용액에 희석시켰다. 수성상을 10 ml의 클로로포름으로 재추출하고, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하되, 용출은 96/4/0.4 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 수행하였다. 과량의 1-트리페닐메틸-4-트리부틸스태닐이미다졸로 오염된 예상 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
4.2. (+)-5-[6-(1H-이미다졸-4-일)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (2:1)
4 ml의 메탄올 중 용액 상태인, 단계 4.1에서 수득한 (+)-5-[6-(1-트리페닐 메틸이미다졸-4-일)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 잔류물을 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 이소프로필 알코올 중 염산 6 N 용액 0.6 ml를 첨가하고, 반응 매질을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다. 0.12 g의 생성물을 수득하였다.
융점: 269-271℃
Figure 112008011389149-PCT00008
키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 (실시예 1의 단계 1.5에서 제조됨)의 분할에 의해서 수득한 (-)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 화합물 번호 18을 제조하였다.
실시예 5 (화합물 번호 24)
(-)-5-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로브로마이드 (2:1)
10 ml의 테트라히드로푸란 중 용액 상태인 0.39 g (2.23 mmol)의 1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸을 25 ml 3목 플라스크에 넣었다. 반응 매질을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 M 용액 1.4 ml를 20분 이내에 적가하였다. 이어서, 4 ml의 테트라히드로푸란 중 용액 상태인 0.31 g (2.32 mmol)의 염화아연을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 온도를 20℃로 되돌린 후, 0.48 g (3.58 mmol) 의 염화아연, 0.06 g (0.05 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 및 5 ml의 테트라히드로푸란 중 용액 상태인 0.2 g (0.89 mmol)의 (-)-5-(6-클로로피리다진-3-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피에 의한, 실시예 1의 단계 1.5에서 제조한 라세미 혼합물의 분할에 의해서 수득됨)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 30 ml의 30％ 수산화나트륨 수용액 및 50 ml의 클로로포름을 첨가하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출한 후, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 10 ml의 디옥산 및 1.5 ml의 2 N 염산 수용액에 가용화시켰다. 매질을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 30 ml의 클로로포름 및 30 ml의 탄산나트륨 포화 수용액에 녹였다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하되, 용출은 90/10/1 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 수행하였다. 0.033 g의 예상 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 3 ml의 이소프로필 알코올에 용해시켜서 아세트산 중 브롬화수소산 5.7 N 용액 0.045 ml를 첨가하였다. 형성된 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다. 0.027 g의 생성물을 수득하였다.
융점: 290-292℃
Figure 112008011389149-PCT00009
하기 표 1은 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서,
- [
Figure 112008011389149-PCT00010
] (CH3OH) 난에서, 표시한 값은 화합물의 광학 회전을 나타내며, 이러한 측정을 수행한 메탄올 100 ml 당 g 농도는 괄호 안에 나타내고, 이 난에 아무런 표시도 없는 화합물은 라세미체이며;
- "염" 난에서, "-"는 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HBr"은 히드로브로마이드를 나타내며, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타낸다. 산:염기 몰비는 맞대어 나타낸다.
Figure 112008011389149-PCT00011
Figure 112008011389149-PCT00012
본 발명의 화합물에, 의약의 활성 물질로서의 그들의 장점을 입증하는 약리학적 검정을 행하였다.
예로써, 본 발명의 화합물을 문헌 [Mark and Collins, J. Pharmacol . Exp . Ther. 1982, 22, 564] 및 [Marks et al., Mol . Pharmacol. 1986, 30, 427]에 기재된 방법에 따라서, α7 소단위(subunit)를 함유하는 니코틴 수용체에 대한 그들의 친화성에 대하여 연구하였다.
체중이 150 내지 200 g인 수컷 OFA 래트의 목을 베고, 뇌 전체를 신속하게 꺼내어, 15배 부피의 0.32 M 수크로스 용액 중 4℃에서 폴리트론(Polytron) (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 1000 G로 10분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 제거하고, 상청액을 8000 G로 20분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 펠릿을 회수하여, 15배 부피의 2차 증류수 중 4℃에서 폴리트론 (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 8000 G로 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 제거하고, 상청액 및 연막을 40,000 G로 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 회수하여, 15배 부피의 2차 증류수에 4℃에서 현탁시키고, 40,000 G로 20분 동안 1회 재원심분리시킨 후, -80℃에 보관하였다.
실험 당일에, 상기 조직을 서서히 해동시키고, 5배 부피의 완충액에 현탁시켰다. 150 ㎕의 상기 막 현탁액을, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 암실에서 30분 동안 37℃에서 사전 인큐베이션시켰다. 이어서, 상기 막을 0.05％ 폴리에틸렌이민을 함유하는 최종 부피 250 ㎕의 20 mM HEPES 완충액 중 50 ㎕의 1 nM [3H]-α-붕가로독소의 존재 하에, 암실에서 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 0.05％ 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 전처리한 GF/C (상표명) 와트먼(Whatman) 필터에서 여과하여 반응을 중지시켰다. 필터를 5 ml의 완충액으로 4℃에서 2회 세정하고, 각 필터에 잔류한 방사능을 액체 섬광조영술로 측정하였다. 1 μM의 최종 농도에서의 α-붕가로독소의 존재 하에서 비-특이적 결합을 측정하였고, 상기 비-특이적 결합은 필터에 회수된 총 결합의 대략 60％를 나타내었다. 연구되는 각각의 화합물 농도에 대하여, [3H]-α-붕가로독소의 특이적 결합의 억제 백분율을 측정한 후, 특이적 결합의 50％를 억제하는 화합물의 농도인 IC50 값을 계산하였다.
최대 친화성을 갖는 본 발명의 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 1 μM이었다.
본 발명의 화합물을 또한 문헌 [Anderson and Arneric, Eur . J. Pharmacol 1994, 253, 261], 및 [Hall et al., Brain Res. 1993, 600, 127]에 기재된 방법에 따라서, α4β2 소단위를 함유하는 니코틴 수용체에 대한 그들의 친화성에 대하여 연구하였다.
체중이 150 내지 200 g인 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 목을 베고, 뇌 전체를 신속하게 꺼내어, 15배 부피의 0.32 M 수크로스 용액 중 4℃에서균질화시킨 후, 1000 G로 10분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 제거하고, 상청액을 20,000 G로 20분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 펠릿을 회수하여, 15배 부피의 2차 증류수 중 4℃에서 폴리트론 (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 8000 G로 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 제거하고, 상청액 및 연막을 40,000 G로 20분 동안 원심분리시켰으며, 펠릿을 회수하여, 15 ml의 2차 증류수에 재현탁시키고, 40,000 G로 1회 재원심분리시킨 후, -80℃에 보관하였다.
실험 당일에, 상기 조직을 서서히 해동시키고, 3배 부피의 완충액에 현탁시켰다. 150 ㎕의 상기 막 현탁액을, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 최종 부피 500 ㎕의 완충액 중 100 ㎕의 1 nM [3H]-시티신의 존재 하에, 120분 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. 폴리에틸렌이민으로 전처리한 와트먼 GF/B (상표명) 필터에서 여과하여 반응을 중지시키고, 필터를 5 ml의 완충액으로 4℃에서 2회 세척하고, 필터에 잔류한 방사능을 액체 섬광조영술로 측정하였다. 10 μM에서의 (-)-니코틴의 존재 하에 비-특이적 결합을 측정하였고, 상기 비-특이적 결합은 필터에 회수된 총 결합의 75 내지 85％를 나타내었다. 연구되는 각각의 화합물 농도에 대하여, 1 μM 및 10 μM 용량에서, [3H]-시티신의 특이적 결합의 억제 백분율을 측정하였다. 최대 친화성을 갖는 본 발명의 화합물에 대하여, 특이적 결합의 50％를 억제하는 화합물의 농도인 IC50 값을 계산하였다.
최대 친화성을 갖는 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 0.2 내지 10 μM이었다.
일부 특정 화합물에 대한 실험 데이터를 아래 표 2에 제공한다.
화합물 번호 IC50 α7 (μM) α4β2 소단위에 대한 1 μM 용량에서의 [3H]-시티신의 특이적 결합의 억제 백분율 (％)
3 0.428 10
7 0.164 9
8 0.442 4
본 발명의 화합물을 또한 문헌 [Houghtling et al., Mol . Pharmacol . 1995, 48, 280]에 기재된 방법에 따라서 신경절형 말초 니코틴 수용체에 대한 친화성에 대하여 연구하였다.
-80℃에서 보관한 소 부신을 붓고, 20배 부피의 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 중 4℃에서 폴리트론 (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 35,000 G로 10분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 4℃에서 30배 부피의 50 mM Tris-HCl 완충액에 재현탁시키고, 상기 현탁액을 재균질화시킨 다음, 35,000 G로 10분 동안 재원심분리시켰다. 최종 펠릿을 4℃에서 10배 부피의 Tris-HCl 완충액에 녹였다. 100 ㎕의 막, 즉, 10 mg의 신선 조직을 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 최종 부피 250 ㎕의 완충액 중 0.66 nM의 최종 농도에서의 50 ㎕의 [3H]-에피바티딘의 존재 하에 3시간 동안 24℃에서 인큐베이션시켰다. 4℃에서 50 μM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4)으로 샘플을 희석시킨 후, 0.5％ 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 전처리한 와트먼 GF/C (상표명) 필터에서 여과를 수행하여 반응을 중지시켰다. 필터를 5 ml의 완충액으로 2회 세정하고, 필터에 잔류한 방사능을 액체 섬광조영술로 측정하였다. 2 mM의 최종 농도에서의 (-)-니코틴의 존재 하에서 비-특이적 결합을 측정하였고, 상기 비-특이적 결합은 필터에 회수된 총 결합의 30 내지 40％를 나타내었다. 연구되는 각각의 생성물 농도에 대하여, [3H]-에피바티딘의 특이적 결합의 억제 백분율을 측정하고, 특이적 결합의 50％를 억제하는 화합물의 농도인 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 IC50 값은 1 내지 10 μM이었다.
수득된 결과는 본 발명의 특정 화합물이 니코틴 수용체의 α7 소단위에 대한 선택적 리간드이며, 나머지는 α4β2 및 α7 혼합형 리간드임을 나타내었다.
상기의 결과는 특히 중추신경계에서, 니코틴 수용체 기능이상과 관련된 장애의 치료 또는 예방에서의 본 화합물의 용도를 시사한다.
상기 장애는 인지 장애, 더욱 구체적으로 기억 장애 (습득, 정리 및 회상), 뿐만 아니라 정동성 주의집중 과정, 및 알츠하이머 질환, 병적 노화 (연령 관련 기억 장애, AAMI) 또는 정상 노화 (노인성 치매), 파킨슨 증후군, 21번 삼염색체증 (다운 증후군), 정신병 (특히 정신분열증과 연관된 인지 장애), 알코올성 코르사코프(Korsakoff) 증후군, 혈관성 치매 (다발경색 치매, MID) 및 두개 외상과 관련된 실행성 기능 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨 질환 또는 기타 신경계 질환, 예컨대 헌팅턴 무도병, 뚜렛(Tourette) 증후군, 지연성 운동이상증 및 운동과다증에서 관찰되는 운동 장애의 치료에 사용할 수 있다.
이들은 또한 앞서 언급한 신경퇴행성 질환과 관련된 해부학적-조직병리학적 손상에 대하여 신경보호성 치료 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌졸중 및 뇌에서의 저산소성 에피소드의 치유적 또는 대증적 치료를 구성할 수 있다. 이들은 정신병, 즉 정신분열증 (양성 및/또는 음성 증상), 양극성 장애, 우울증, 불안증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애, 및 강박 행동의 경우에 사용할 수 있다.
이들은 금연, 금주, 또는 의존성을 유발시키는 각종 물질, 예컨대 코카인, LSD, 대마초 및 벤조디아제핀을 끊는데서 기인하는 증상을 예방할 수 있다.
이들은 (만성, 신경병성 또는 염증성 통증을 비롯한) 다양한 기원의 통증의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하지 허혈, 하지의 폐쇄성 동맥염 (PAD: 말초 동맥 질환), 심허혈 (안정 격통), 심근경색증, 심부전증, 당뇨병 환자의 피부 반흔형성 결핍증, 및 정맥 부전증의 정맥류 궤양의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 기원의 염증 과정, 특히 중추신경계에 관련된 염증의 치료에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 니코틴 수용체 기능이상과 관련된 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 산과의 부가 염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 치료법, 특히 니코틴 수용체 기능이상과 관련된 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 또는 예방에서의 치료 유용성을 갖는다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 표면, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 통상의 제약적 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태로는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 표면, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 표면 도포를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태는, 제약적 형태에 따라서, 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg의 활성 성분이 매일 투여되도록 하는 용량을 함유한다.
더 높거나 더 낮은 투약량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 그러한 투약량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따르면, 각 환자에게 적당한 투약량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사가 결정한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 앞서 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (12)

  1. 염기 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I에 해당하는 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112008011389149-PCT00013
    식 중,
    R은 수소 또는 할로겐 원자;
    또는 1개 이상의 할로겐 원자로, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실, 아세틸 또는 메틸렌디옥시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐기;
    또는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 나프틸로부터 선택되는 기이며, 상기 기는 할로겐 원자, 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 할로겐 원자;
    또는 1개 이상의 할로겐 원자로, 또는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐기;
    또는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 나프틸로부터 선택되는 기이며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는,
    염기 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이 할로겐 원자;
    또는 1개 이상의 할로겐 원자로, 또는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐기;
    또는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택 되는 기이며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는,
    염기 또는 산과의 부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 하기 화학식 VII의 화합물을,
    팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 R-B(OH)2 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 붕소산과 반응시키거나;
    또는 용매 중 강염기의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나;
    또는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 R-Sn[(CH2)3CH3]3 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 주석 유도체와 반응시키거나;
    또는 n-부틸리튬, 염화아연 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 VII]
    Figure 112008011389149-PCT00014
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 인지 장애; 정동성 주의집중 과정; 알츠하이머 질환, 병적 노화 또는 정상 노화, 파킨슨 증후군, 21번 삼염색체증, 정신병, 알코올성 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, 두개 외상과 관련된 실행성 기능 장애; 파킨슨 질환 또는 기타 신경계 질환에서 관찰되는 운동 장애, 또는 앞서 언급한 신경퇴행성 질환과 관련된 해부학적-조직병리학적 손상의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 뇌졸중, 뇌에서의 저산소성 에피소드, 또는 정신병의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 금연, 금주, 또는 의존성을 유발시키는 각종 물질을 끊는데서 기인하는 증상의 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 통증 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 하지 허혈, 하지의 폐쇄성 동맥염, 심허혈, 심근경색증, 심부전증, 당뇨병 환자의 피부 반흔형성 결핍증, 및 정맥 부전증의 정맥류 궤양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 염증 과정 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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