TWI322808B - 5-pyridazinyl-1-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於5-嗒畊基·ι_氮雜雙環[3 n]辛烷衍生物， 關於其製備及其治療用途。 【發明内容】 本發明之一主題為對應於式⑴之化合物

其中： R為 氫或函素原子； 或苯基，該苯基視情況經一或多個鹵素原子、或經一或多 個選自（CrCd烷基、（CrCd烷氧基、硝基、胺基、二 (C〗-C3)烷基胺基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羥基、 乙醯基或亞曱二氧基之基團取代； 或選自吡啶基、吡唑基'咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑 基、噻唑基、噁二唑基'噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異 噁唑基、異噻唑基、吡咯基及萘基之基團，此基團可能視 情況經一或多個選自鹵素原子、及（Ci_C6)烷基、（Ci Cd烷 氧基、三氟•甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、胺 113283.doc 1322808 基、（c,-c6)烧基胺基或二（Ci_c6成基胺基之基團取代。 而且’關於氮雜雙環[3‘叫辛料之5•位上的碳原子為 不對稱碳原子，以使本發明之化合物可以兩種對映里_ 或後者之混合物之形態存在。此等對映異構體亦及其混合 物（包括外消旋混合物）為本發明之部分。 式⑴化合物亦可以驗之形態或酸加成鹽之形態存在。此 等加成鹽為本發明之一部分。 可用醫藥學上可接受之酸來製備該等鹽，但其它（例如） 用於式（I)化合物之純化或分離的酸之鹽亦為本發明之一部 分。 式⑴化合物亦可以水合物或溶劑合物之形態存在，即， 以與-或多個水分子或與溶劑之聯合或組合之形態存在。 此等水合物或溶劑合物亦為本發明之一部分。 【實施方式】 在本發明之正文中： -術語"_素原子”意謂：氟、氯、溴或碘原子； •術語"烧基"意謂：直鏈或支鏈之飽和脂族基團。以實例說 明之’可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戊基等基團； -術語"垸氧基”意謂：-〇·烧基’其中該烷基如上所界定。 在本發明之主題之式⑴化合物中，第-子群之化合物包 含如下之化合物，其中： R為 鹵素原子，更特定言之氯原子；

113283.doc (S 1322808 或本基，S玄本基視情況經一或多個鹵素原子（更特定t之 氯或氟原子）取代，或經一或多個選自（CrCJ烷基（更特定 。之甲基）及（C!-C6)烧氧基（更特定言之甲氧基）之基團取 代； 或選自η比啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、。惡〇坐 基、售。坐基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異 噁唑基、異噻唑基、吡咯基及萘基之基團，此基團可能視 情況經一或多個（Cl-C6)烷基（更特定言之甲基）取代。 在本發明之主題之式（I)化合物中，第二子群之化合物包 含如下之化合物，其中： R為 齒素原子，更特定言之氣原子； 或苯基’該苯基視情況經一或多個鹵素原子（更特定言之 氣或氟原子）取代，或經一或多個選自（Ci_C6)烷基（更特定 吕之甲基）及（C〗-C6)烷氧基（更特定言之曱氧基）之基團取 代； 或選自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基及吡咯 基之基團，此基團可能視情況經一或多個（CiC6)烷基（更 特定言之甲基）取代。 在隨後之文本中’術語"保護基團”意謂一基團，該基團 首先使其可在合成期間保護諸如羥基或胺之反應性官能 度’且其次可在合成結束時再生完整之該反應性官能度。 保δ蔓基團之實例亦及保護及去保護之方法在"pr〇tective

Groups in Organic Synthesis"，Green 等人，第 2 版（John 113283.doc 1322808

Wiley & Sons，Inc.，New York), 1991 中給出 〇 在隨後之文本中，術語"離去基團"意謂一基團，該基團 易於藉由異質鍵之斷裂在電子對之脫離下自一分子分離。 此基團因此在（例如）取代反應期間易於以另一基團替代。 此等離去基團為（例如）函素或經活化之羥基，諸如甲項酸 酿、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯 等°離去基團之實例亦及製備其之參考文獻在"Advances in Organic Chemistry"， J. March ’ 第 3 版，Wiley

Interscience，1985，第 31〇_316頁中給出。 依照本發明，可經由以下之流程1所闡明之方法製備式 (I)化合物。 使式（II)化合物（其中PPh3表示三苯基磷烷基）與乙醛酸乙 酯反應以獲得式（111)化合物。乙烯系雙鍵之還原得到式 (IV)化合物，使該化合物與水合肼反應以獲得式化合 物。在乙酸中以溴處理式（v)化合物以獲得式（VI)化合物。 以磷醯氯對此化合物進行處理製得式（νπ)化合物。隨後根 據任何已知方法自式（VII)化合物製備式⑴化合物諸如χ (例如）： •在纪觸媒（例如肆三苯基膦纪）之存在下與式R-B(0H)2之酉明 酸（其中R如式（I)中所界定）反應； -在浴劑（例如二甲基曱醯胺）中於強驗（例如氫氧化納）之存 在下與式R_H(其中汉如式⑴中所界定）化合物反應；子 -在鈀觸媒（例如雙（三笨膦基）二氣鈀）之存在下鱼 心，2)·3)]3之亞錫衍生物（其中r如式⑴中所界= 113283.doc 丄 反應； -在正丁基鋰、氯化鋅及鈀觸媒（例如肆三苯基膦鈀）之存在 下與式R-H(其中R如式⑴中所界定）化合物反應。 流程1

(I) 式（Π)化合物可經由文獻中所述之方法獲得，諸如（例 如）《/. Mei CTzem. 1992, 2392 中之方法。 在流程1中，起始化合物及反應物在未描述製備其之方 法時’為市售物或在文獻中已描述，或者可根據其中所描 述之方法或彼等熟習此項技術者已知之方法製備。 113283.doc 1322808 根據其另一態樣，本發明之主題亦為式（11)至（νπ)化合 物。此等化合物可用作合成式（1)化合物之中間體。 以下實例描述依照本發明之某些化合物之製備。此等實 例並非限制本發明，且主要為闡明本發明。在標題中之括 號之間給出之化合物編號與彼等後文之表中的第一行中給 出者相對應，該表闡明一些根據本發明之化合物之化學結 構及物理性質。 °

實例1(1號化合物） 5-(6-苯基嗒p井-3-基）-1·氮雜雙環[3 21]辛烷 !丄⑽氮雜雙環[3·2.υ辛.5_基）4•氧丁 _2烯酸乙醋 將於20 ml氣仿及20 ml?苯中之5〇〇 g〇2〇9關〇1)之 1-(1-氮雜雙環[3.2.1]辛_5_基）·2·(三苯基伸魏基）乙銅之 溶液導入至1〇〇…三頸圓底燒瓶中。隨後添加i 36 g(i33 mm〇1)乙駿酸乙醋’且在周圍溫度下回流該反應介質i5 min藉由在減壓下蒸發來除去溶劑且藉由矽膠管柱層析

法以比例為讀0.2之氣仿、甲醇及氧水之混合物執行溶 離來純化所得之殘餘物。 獲得1.44 g呈非晶形固體形態之產物。 1·2·4-(Ι-氮雜雙環[321]辛_5基）·4_氧了酸乙酯 將於100 ml乙醇中之2 95 g〇2 43 m如 得之叫4·(1·氮雜雙環阳心如·氧丁 ·2.稀酸2 之溶液導入至存在〇.4 g以5%吸附在木炭上之鈀之氩化燒 瓶中纟周圍/皿度下於大約〇 28 Mpa之氫氣下授拌該介質 1 h，接者使其經石夕藻土過遽，且藉由在減愿下蒸發來除 113283.doc 去溶劑。 獲得2·97 g呈非晶形固體形態之預期產物。 1.3· 6-(1-氮雜雙環[3 2丨]辛·5•基）4 5•二氫嗒畊3•醇 將於50 ml乙醇中之2.90 g(12.12 mmol)在階段1.2中所得 之4-(1-氮雜雙環[3 21]辛_5_基）_4_氧丁酸乙酯之溶液導入 至250 ml之三頸圓底燒瓶中。隨後添加1.94 g(60.59 mmQl) 之水合肼且回流該反應介質15 h。在減壓下將溶劑蒸發至 乾且藉由矽膠管柱層析法以比例為90/10/1之氣仿、曱醇及 氨水之混合物執行溶離來純化殘餘物。 獲得1.6 g呈非晶形固體形態之預期產物。 •6 (1氮雜雙環[3.2.1]辛-5-基卜荅p井_3_醇氫漠化物（I:】） 將於20 ml乙酸中之！ 54 g(7 43 mm〇1)在階段j 3中所得 之6-(1-氮雜雙環^丄:^辛_5_基）_4,5•二氫嗒畊_3_醇之溶液 導入至50 ml之二頸圓底燒瓶中。將該介質加熱至70。(：且添 加1.31 g(8.17 mm〇l)溴。攪拌混合物15分鐘且再加入 1.31g(8.17 1«111〇1)溴。隨後在10(rc下加熱該反應介質2匕。 藉由過濾來除去溶劑且在曱醇中濕磨殘餘物。藉由在減壓 下過濾來收集所得晶體。 獲得2 g預期產物。 熔點：196-198。(： 1.5. 5-(6-氯嗒哺-3-基）-卜氮雜雙環[321]辛烷 將於15 ml填酿氣中之2·1 g(7.34匪〇1)如階段i 4中所得 之6-(1-氮雜雙環[3.2.1]辛·54)ηΗ·3_醇氫漠化物（1:1)之 溶液導入至50⑹三頸圓底燒瓶中。在13『c下加熱該反應 113283.doc •12. 1322808 介質30 min ’接著將其傾瀉至5〇〇 ml冰冷之水上。隨後藉 由添加30°/。之氫氧化鈉水溶液來使水相烷烴化且以氣仿萃 取之。使經組合之有機相經硫酸鎂乾燥、過濾、且在減壓 下濃縮。 獲得1.5 6 g呈固體形態之產物。

熔點：139-141°C 1.6. (+)或（-)-5-(6-氯嗒畊·3·基）_丨_氮雜雙環[3 2辛烷 藉由液相層析法在對掌性載體上溶解在階段丨·5中所得 之5-(6·氣嗒畊-3-基）·1·氮雜雙環[3 2丨]辛烷之外消旋混合 物以分別獲得右旋性及左旋性對映異構體：（+ ) 5 (6氣嗒 喷-3-基）-1氮雜雙環烷及㈠·5_(6•氣嗒喷_3基）小 氮雜雙環[3.2.1]辛烷》 ( + )-5-(6-氣嗒基）小氮雜雙環[3 21]辛烷：卜 +30.9°(c=l, CH3OH) (-)-5-(6-氣嗒，井-3-基）-1-氮雜雙環[3 2丨]辛烷：[α=] = ·ΐ7。 (c=l5 CH3OH) 1.7. 5-(6-苯基嗒畊-3-基）-1-氮雜雙環[3 2.丨]辛烷 將於8 ml曱苯中之〇_3 g(i.34 mm〇i)在階段i 5中所得之 5-(6-氯嗒畊·3·基）-1-氮雜雙環[3 2」]辛烷及〇 245 g(2 〇i mmol)苯基晒酸之溶液連續導入至25如三頸圓底燒瓶中。 隨後添加1.42 ml(2.84 mmol)之2 M碳酸鈉水溶液、1 5 ml 乙醇及0.0465 g(0.04 mmol)肆（三笨基膦基）鈀。使該混合 物回流20 h，冷卻至室溫，且將其傾瀉至2〇如水上。以3〇 ml氯仿萃取水相三次，且使經組合之有機相經硫酸鎂乾燥 113283.doc 13 且在減壓下濃縮之。藉由石夕膠管桎層析法以比例為 95/5/〇.5之氯仿、曱醇及氨水之混合物執行溶離來純化殘 餘物。 獲得0.32 g呈晶體形態之預期產物。 熔點：133-134°C。 NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.15 (2H, d)； 7.85 (1H, d); 7.60-7.40 (4H, m); 3.40-2.80 (6H, m); 2.3〇 (2H5 t); 2.15-1.85 (2H, m); 1.80 (1H, s); 1.70-1.50 (1H, m) 〇 根據實例1中所述之方法製備2、3及14號化合物。 實例2(5號化合物） 5-[6·(5-甲基-2-噻吩基）嗒畊·3_基]_卜氮雜雙環[3 2丨]辛烷 氫氣化物（1:1) 根據實例1之階段K6中所述之方法使用根據實例丨之階 段1.5製備之5-(6-氯嗒畊-3-基）_1_氮雜雙環[3 21]辛烷及5_ 曱基硫基-2-噻吩基_酸來獲得此化合物。藉由以丙_2_醇 中之氫氣酸之溶液處理該鹼來製備其氫氯化物，且藉由過 滤來收集所得之晶體且在真空下乾燥之。 熔點：245-246〇C 〇 NMR (DMSO) δ (Ppm): 815 (1H，d); 7 75 (1H，卟 7 75 (1H, d); 6.95 (1H, d)； 3.75-3.25 (6H, m); 2.45 (3H, s); 2.15-1.85 (6H，m)。 根據實例2中所述之方法製備6至131號化合物。 根據實例2中所述之方法使用藉由液相層析法在對掌性 載體上由外消旋混合物（實例〗之階段15中製備）之離析所 113283.doc •14· 付之（+)-5-(6-氣嗒畊_3_基）_卜氮雜雙環[3 21]辛烷來製備 12、13、16、17、22 及 23號化合物。 根據實例2中所述之方法使用藉由液相層析法在對掌性 載體上由外消旋混合物(實例i之階段15中製備)之離析所 得之㈠邻-氣外3_基氮雜雙環[3.21]辛烷來製備 15 ' 20及21號化合物。 實例3(25號化合物） ()5 [6 ( l/f-n米唾·卜基^荅併·；^基卜i氮雜雙環[3 2 1]辛烷 將於4ml二甲基甲酿胺中之〇·228 g(3 35 _〇1)嗦嗤之溶 液導入至10 ml三頸圓底燒瓶中。隨後添加〇 i37 g(342 賴〇1)作為油中6G%分散液之氫化納且在周圍溫度下擾掉 該混合物1小時。隨後將該混合物添加至二甲基甲酿胺中 之（+)-5-(6-氯塔氮雜雙環[3·2辛燒（藉由液相 層析法在對掌性載體上離析在實例i之階段15中製備之外 消旋混合物獲得）（0.15 g，0·67 mm〇1)之溶液中且在9〇〇c下 加熱該反應介質15小時，且接著在11〇。〇下加熱3小時，且 在減壓下蒸發除去溶劑。隨後在1〇 ml氯仿及i〇 W飽和碳 酸鋼水溶液中吸收該殘餘物。再次以1〇 ml氯仿萃取水相 且以飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機相經硫酸鈉乾 燥，過滤，且在減壓下濃縮之。藉_膠板層析法以比例 為85/15/1.5之氯仿、甲醇及氨水之混合物執行溶離來純化 殘餘物。獲得0.1 11 g預期產物。 熔點：177-179°c ]H NMR (DMSO) δ (ppm)： 8.55 (1H, s)； 8.l〇 (1H, d); 8.00 H3283.doc •15- 1322808 (1H, s); 7.85 (1H, d); 7.15 (1H, s)； 3.15-2.70 (6H, m); 2.25-1.75 (5H，m); 1.60-1.35 (1H，t)。 根據實例3中所述之方法製備26號化合物。 實例4(19號化合物） (+)-5-[6-(-1开-咪唑-4-基）嗒_-3-基]-卜氮雜雙環[3.2.1]辛烷 氫氣化物（2:1) 4.1. (+)-5-[6-(1-三苯基曱基咪唑-4·基）嗒11 井-3-基]-1-氮雜雙 環[3.2.1]辛烷 將於3 ml四氫0夫喃、0.94 g( 1.56 mmol)之1-三苯基甲 基-4-三丁基錫烷基咪唑及0.027 g(0.037 mmol)雙（三笨基 膦基）二氣纪中之0.14 g(0.63 mmol)之（十卜亏-斤氯^荅口井-〗-基）-1-氮雜雙環[3.2.1]辛院（藉由液相層析法在對掌性載體 上離析在實例1之階段i.5中製備之外消旋混合物獲得）之溶 液連續導入至10 ml三頸圓底燒瓶中。隨後在氬氣氛下於 100。。下加熱該混合物15小時’且接著在1〇 ml氯仿及1〇 mi 飽和碳酸鈉水溶液中稀釋》再次以1〇 ml氣仿萃取水相且 以餘和氯化納水溶液洗祕組合之有機相，經硫酸㈣ 燥：過渡’且在減壓下濃縮之。藉由石夕膠管柱層析法以比 例為96/4/0.4之氣仿、甲酿l ㈣^及钱水之混合物執行溶離來純 化殘餘物。獲得以非晶形固體 A + 通之形態存在之預期產物，該 產物有過量之1-三笨基甲基三 4-2. » 辛燒氫氣化物(2:1) …-基]小氮雜雙環[3.2.1] 將於4 d甲醇中之在階段中所得之咐[6仆三苯基 113283.doc •16·

CS 1322808 甲基咪唾-心基）塔„井1基]小氮雜雙環p 2辛烷之殘餘物 的溶液導入至10 ml三頸圓底燒瓶中。隨後添加〇·6 ml之6 N之異丙醇中之氫氯酸之溶液且在8(rc下加熱該反應介質3 ’J時在減壓下濃縮該溶劑且在乙驗中濕磨該殘餘物。藉

由過濾來收集所得晶體且在真空下乾燥之。獲得〇12 §產 物0 熔點：269-271°C

JH NMR (DMSO) δ (ppm): 11.20 (1H, s); 9.10 (m, s); 8.45 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.95 (1H, d); 3.7〇 (2Hj s); 3.60-3.45 (2H，t); 3.30 (2H, d); 2.45-1.85 (6H，m)。 根據實例4中所述之方法使用藉由液相層析法在對掌性 載體上由外消旋混合物（實例丨之階段15中製備）之離析所 得之㈠-5-(6-氣塔__3_基）]_氮雜雙環[3 21]辛烧來製備18 號化合物。

氮雜雙環[3.2.1]辛烷 實例5(24號化合物） (-)-5-[6-(-1//-咪唑-2-基）嗒哜_3_基]_1 氫溴化物（2:1) 將於10 ml四氮咬鳴中之0.39 g(2 23 mm〇i)i (二甲胺基 續酿基）味吐之溶液導入至25 ml之三頸燒瓶中。將該反^ 介質冷卻至-78°C且在20分鐘内逐滴添加14如之丨6 μ之 己烷中之正丁基鋰之溶液。隨後添加4 ml四氫呋喃之溶液 中之0.31 g(2.32 mm〇1)氣化鋅。撥拌該混合物同時使田肩 升高回至2(TC ’接著連續添加5 ml四氫吱味之溶液中= 0.48 g(3.58 mmol)氯化鋅、〇.〇6 g(〇 〇5 _〇丨）肆（三苯基越 H3283.doc -17· 1322808 基）鈀及0.2 g(〇.89 mmol)(-)-5-(6-氣嗒畊-3·基）-卜氮雜雙環 [3.2.1]辛烷（藉由液相層析法在對掌性載體上離析在實例 之階段丨.5中製備之外消旋混合物獲得）。隨後回流該混合 物24小時，接著將其冷卻至室溫。添加3 0 ml之3 0°/。氫氧化 . 鈉水溶液及50 氣仿。以氯仿萃取水相，接著以飽和氣 . 化鈉水溶液洗滌經組合之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾， 且在減壓下濃縮之。 φ 使所得殘餘物在10 ml二噁烷及1.5 ml之2 N氫氣酸水溶 液中增溶。在周圍溫度下攪拌該介質2小時，接著在減壓 下蒸發除去溶劑。將殘餘物吸收於3〇 ml氣仿及3〇 mi飽和 碳酸鈉水溶液中。以氯仿萃取水相且使經組合之有機相經 硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮之。藉由矽膠管柱層 析法以比例為90/·之氣仿、甲醇聽水之混合物執行溶 離來純化殘餘物。獲得0.033 g預期產4勿，將該產物溶解於 3 πϋ異丙醇中以便添加〇.〇45如之5 7 N之乙醆中之氫漠酸 • 之溶液。藉由過濾來收集所形成之晶體且在真空下乾燥 之。獲得0.027 g產物。

熔點：290-292°C ln NMR (DMSO) δ (ppm): l〇.i5 (iH, s); 8.4〇 (iHj d); 8 05 〇H, d); 7.80 (2H, s); 3.80 (1H, s)； 3.70-3.50 (2H, 3.35 (2H，d); 2.45-1.85 (6H, m)。 ’ 以下之表1闡明根據本發明之化合物之—些實例之化學 結構及物理性質。在此表中： 在行[a=](CH3〇H)中，所示值為該化合物之旋光度在 C S ) 113283.doc 1322808 括號之間指出執行此量測之處以g/100…表示之在甲醇中 之濃度；在此行中無指示之化合物為外消旋物； 在行"鹽中，表示以驗形態存在之化合物，"ΗΒΓ"表 示其為氫溴化物且"HC1"表示其為氫氣化物。酸：鹼之莫 耳比率以對應方式表示。 表1

(I) 編號 R 鹽 [a〇](CH3OH) PF(°C) (熔點） 1 c6H5 - - 133-134 2 3-呋喃基 - - 140-141 3 4-CH3-2-噻吩基 - - 139-140 4 C1 HC1 1:1 - 234-235 5 5-CHr2-噻吩基 HC1 1:1 - 245-246 6 3,5-(CH3)rC6H3 HC1 1:1 - 182-184 7 4-OCH3-C6H4 HC1 1:1 229-231 8 2-。夫啥基 HC1 1:1 - 274-275 9 3,4-(OCH3)2-C6H3 HC1 1:1 - 224-226 10 3-F-C6H4 HC1 1:1 - 269-270 113283.doc •19- 編號 R 鹽 [‘](CH3OH) PF(°C) (熔點） 11 3-Cl-C6H4 HC1 1:1 - 231-232 12 3,5-(CH3)2-4-吡唑基 HC1 1:1 n.d.1 對映異構體(+) 260-261 13 2-吡咯基 - + 39.6 (c=0.6) 207-209 14 3 -。比σ定基 - 131-133 15 5-CHr2-噻吩基 HC1 1:1 -17(c=0.45) 270-272 16 3-吱喃基 HC1 1:1 + 14.1 (c=0.3) 226-228 17 5-CH3-2-噻吩基 HC1 1:1 + 20.6 (c=0.38) 269-271 18 4-°米。坐基 HC12:1 -18.2 (c=l) 271-273 19 4-σ米。坐基 HC12:1 + 15.8 (c=l) 269-271 20 4-°比'»坐基 HBr 2:1 -17.1 (c=l) 221-223 21 l-CH3-4-吡唑基 HBr 2:1 -17 (c=l) 273-275 22 4-°比°坐基 HBr 2:1 + 14.9 (c=0.7) 295-297 23 l-CHr4-吡唑基 HBr 2:1 + 15.4 (c=l) 279-281 24 2-咪唑基 HBr 2:1 -15.3 (c=0.65) 290-292 25 1-σ米。坐基 - + 63.6 (c=0.22) 177-179 26 1-°米°坐基 - -49.5 (c=0.4) 177-179 1322808 113283.doc -20· 1 n.d.=值未經確定 2 以g/100 ml表示之在DMSO中之濃度 1322808 使本發明之化合物經受論證其作為藥物之活性物質之優 勢的藥理學檢定。 因此，根據由 Mark 及 Collins 在《/· 五印· r/7er. 1982，22，564 中及由 Marks 等人在 Mo/· P/mrwaco/· 1986, 30, 427中所述之方法，關於其相對於含有幻子單元之煙鹼 受體之親合力來研究該等化合物。 將體重150 g至200 g之雄性〇FA大鼠割去頭部，且快速 移除完整之腦部’在4°C下於15體積之0.32 Μ蔗糖溶液中 使用Polytr〇nTM製粉機將其均相化，且接著以1〇〇〇 〇離心 10 min。移除離心塊且在4〇c下以8〇〇〇 〇將清液離心20 min。回收離心塊，在4〇c下於15體積之兩次蒸餾水中使用

Polytr〇nTM製粉機將其均相化，接著以8〇〇〇 〇離心20 min。移除離心塊且以4000〇 g將清液及白血球層離心20 min ^回收離心塊，且在4eC下將其懸浮於丨5體積之兩次蒸 鶴水中且以40000 G再次離心20 min，之後在-8〇°C儲存 之。 在實驗當天，將該組織緩慢解凍且將其懸浮於5體積之 緩衝液中。在37°C下於黑暗中在存在或不存在測試化合物 之情況下將150 μΐ之膜懸浮液預培養30 min。隨後在3 7°C 下於黑暗中在最終體積為250 μΐ之含有0.05%聚乙烯亞胺之 20 mM HEPES中的50 μΐ之1 ηΜ [3Η]-α-銀環蛇黴素之存在 下培養該等膜60 min。藉由在GF/CTM Whatman過濾器（以 0.05%聚乙烯亞胺預處理3 h)上過濾來停止該反應。在4°c 下以5 ml缓衝液沖洗過濾器兩次且藉由液體閃爍掃描法來 -21 · 113283.doc ^22808 留在各㈣器上之放射能。在最終濃度為ι μΜ〇_ ^蛇«之存在下射非特錢結合，該非特異性結合 大約6G%之在㈣1上时之總結合。對於所研究之 匕合物之各濃度’判定[3Η].α•銀環蛇黴素之特異性結合之 制百刀數，且接著計异，其為抑制5〇%之特異性結 合之化合物濃度。

具有最高親合力之本發明之化合物之冗5❶值位於〇 〇〇1 μΜ與1 μΜ之間。 亦根據由Anderson及Arneric在細j户^政〇/ 5·?，26/中及由Hall專人在如„及以1993, 6〇〇，127中所述 之方法，關於其相對於含有qP2子單元之煙鹼受體之親合 力來研究本發明之化合物。 將體重150 g至200 g之雄性SpragUe DawIey大鼠割去頭 部’且快速移除完整之腦部，在4它下於15體積之〇 32 Μ 嚴糖溶液中將其均相化，且接著以丨〇〇〇 G離心1 〇 min。移 除離心塊且在4°C下以20000 G將清液離心20 min。回收離 心塊’且在4°C下於15體積之兩次蒸餾水中使用PolytronTM 製粉機將其均相化，接著以8000 G離心20 min。移除離心 塊且以40000 G將清液及白血球層離心2〇 min，且回收離 心塊’將其再懸浮於15 ml之兩次蒸顧水中且以40000 G再 次離心，之後在-80°C儲存之。 在實驗當天，將該組織緩慢解凍且將其懸浮於3體積之 緩衝液中。在4°C下於存在或不存在測試化合物之情況 下、在最終體積為500 μΐ之緩衝液中之1〇〇 μΐ的1 nM之

113283.doc •22- 1322808 [3H]-金雀花鹼（cytisin)的存在下將15〇 μι之此膜懸浮液培 養120 min。藉由在Whatman gf/btm過濾器（以聚乙烯亞 胺預處理）上過濾來停止該反應，在4〇C下以5 ml緩衝液沖 洗過濾器兩次，且藉由液體閃爍掃描法來量測滯留在過濾 器上之放射能。在10 μΜ之（-)-煙驗之存在下判定非特異性 結合，該非特異性結合代表75%至85%之在過濾器上回收 之總結合。對於所研究之化合物之各濃度，判定[3Η]•金雀 花鹼（劑量為1 μΜ及10 μΜ)之特異性結合之抑制百分數。 對於具有最高親合力之本發明之化合物，計算1(：5〇，其為 抑制50%之特異性結合之化合物濃度。 具有最高親合力之本發明之化合物之1(：5()值位於〇2 μΜ 與10 μΜ之間。 下表2中指出一些具體化合物之實驗資料。 表2 化合物編號 IC50 〇7 (μΜ) 對於α4β2子單元，劑量為1 μΜ之[3Η]·金雀花鹼 之特異性結合的抑制百分數(〇/0) 3 0.428 10 7 0.164 9 8 0.442 4 亦根據由 Houghtling 等人在 1995, 48 280中所述之方法’關於其相對於神經節外圍煙驗受體之 親合力來研究本發明之化合物》 傾瀉儲存於-80°C之牛腎上腺且在4°C下於20體積之5〇 111]^丁1^-11(：1緩衝液（？11為7.4)中使用？〇1州〇111[^製粉機將其 113283.doc •23· 均相化’接著以35〇〇〇 G離心10 min。移除清液且在4°c下 將離心塊再懸浮於30體積之50 mM Tris-HCl緩衝液中，且 將該懸浮液再次均相化，之後以35〇〇〇 G將其再離心10 min °在4°C下將最終離心塊吸收於10體積之Tris_HCi緩衝 液中。在24°C下於存在或不存在測試化合物之情況下、在 最終體積為25〇 μΐ之緩衝液中之50 μ1最終濃度為〇 66 nM之 [H]-蛙皮素的存在下將1〇〇 μ1之膜（即，1〇 之新鮮組織） 培養3 h。藉由在4°C下以50 μΜ Tris-HCl緩衝液稀釋樣品 來停止該反應，且在Whatman gf/ctm過濾器（以〇5%聚乙 烯亞胺預處理3小時）上執行過濾。以5 ml緩衝液沖洗過濾 器兩-人，且藉由液體閃燦掃描法來量測滞留在過濾器上之 放射能。在最終濃度為2 mM之（_)_煙鹼之存在下判定非特 異性結合’該非特異性結合代表3〇%至4〇%之在過濾器上 回收之總結合。對於所研究之產物之各濃度，判定pH]·蛙 皮素之特異性結合之抑制百分數，接著計算ic^，其為抑 制50。/❶之特異性結合之化合物濃度。本發明之化合物之 IC5〇值位於1 μΜ與1 0 μΜ之間。 所得結果顯示本發明之某些化合物為煙鹼受體之h子單 元之選擇性配位體且其它化合物為⑽如之混合配位 體。 此荨結果建議該等化合物在 障礙相關之失調症中的用途， 用途〇 此專失調症包括遇知損害 治療或預防與煙鹼受體功能 詳S之在中抱神經系統中之 ’更具體言之記憶損害（獲 113283.doc -24· 1322808 取、鞏固及回憶），而且包括影響注意力之過程、及具有 與阿兹海默症、病理性老齡病(年齡相關之記憶損害， • AAMI)或正常老齡病（老年癡呆）、類帕金森氏症候群 ㈣染色體三體症（唐氏综合症）、精神病（詳言之與精神^ ' $症相聯繫之認知問題)、酿酒柯薩可夫症候群(alCoh〇Hc * K〇rSak〇ff S Wd職6)、血管性癡呆（多重梗塞性癡呆， MDI)、顱損傷有關之執行功能問題。 • 本發明之化合物亦可用於治療在帕金森氏症或諸如亨丁 頓氏舞蹈症、妥瑞症候群、晚期運動障礙及運動機能宄奮 之其它神經學疾病中觀察到之運動問題。 其亦可展現關於與上述提及之神經退化性疾病相關之解 剖學-組織病理學傷害的神經保護性治療活性。 本發明之化合物亦可構造大腦中風及腦中低含氧量事件 之有療效療法及症狀療法。可將其用於以下精神病之病狀 中：精神分裂症（陽性及/或陰性症狀）、雙極症、抑鬱、焦 • 慮、驚恐發作、注意力不足過動症 '強迫行為。 其可預防歸因於煙草戒斷、酒精戒斷或多種誘導依賴性 之物質（諸如可卡因、LSD、大麻或苯幷二氮呼）之戒斷的 症狀。 其可適用於治療各種來源之疼痛（包括慢性、神經性或 炎性疼痛）。 而且，本發明之化合物可用於治療下肢局部缺血、下肢 閉塞性動脈炎（PAD:周圍動脈疾病）、心臟局部缺血（安定 心絞痛）、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病患者中之皮膚癒 113283.doc •25- 合不足、及靜脈機能不足中之曲張性潰瘍。 /發明之化合物亦可用於治療各種來源之炎性過程，詳 吕之用於治療與中樞神經系統相關之炎症。 因此根據本發明之化合物可用於藥物之製備中，詳言之 用二適用於治療或預防與煙驗受體功能障礙相關之失調症 (詳D之以上提及之失調症）的藥物之製備中。 因此’根據其另一態樣’本發明之主題為包含式⑴化人 物、或後者與醫藥學上可接受之酸之加成鹽、或者式⑴化 合物之水合物或溶劑合物之藥物。 此等藥物在治療劑中發現其用途，詳言之在治療或預防 與煙鹼受體功能障礙相關之失調症（詳言之以上提及之失 調症）的治療劑中發現其用途。 根據其另一態樣，本發明係關於包含作為活性成份之根 據本發明之化合物之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有 效劑量之至少一種根據本發明之化合物、或該化合物之醫 藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、及亦含有至少一 種醫藥學上可接受之賦形劑。根據醫藥劑型及所需之投藥 方法自彼等熟習此項技術者已知之常用賦形劑選擇此等賦 形劑。 在用於口服、舌下、皮下 '肌肉内、靜脈内、局部 (topical)、局域（low)、氣管内、透皮或直腸投藥之本發 明之醫藥組合物中，可用單位投藥劑型作為與習知醫藥^ 形劑之混合物來投與上式⑴之活性成份或其可能之鹽、溶 劑合物或水合物至動物及人類以用於預防或治療以上失調 JI3283.doc •26- 症或疾病。 適合之單位投藥劑型包含口服投藥劑型（諸如錠劑、軟 或硬白明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液）、舌 下、口腔、氣管内、眼内及鼻内投藥劑型、用於藉由吸 入、局部、透皮、皮下、肌肉内投藥之劑型或靜脈内投藥 劑型、直腸投藥劑型及植入物。對於局部應用，可以乳 霜、凝膠、藥膏或洗液之形態來使用根據本發明之化合 物。 以實例說明之’錠劑形態之根據本發明之化合物的單位 投藥劑型可包含以下組份： 根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 根據醫藥劑型，此等單位劑型含有可允許每天投與每公 斤體重0.01 mg至20 mg之活性成份之劑量。 在更高或更低劑量適合處可存在具體狀況以使此等劑量 並不偏離本發明之範疇。根據通常之實踐，藉由醫師根據 才又藥方法及該患者之體重及回應來判定適合於各串、者之劑 〇 根據其另一態樣，本發明亦係關於治療以上所指出之病 理學之方法，該方法包含投與有效劑量之根據本發明之化 113283.doc -27- 1322808 合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之一至 患者。

113283.doc -28 -

Claims (1)

1. 丄 JffcZOUO

   其中： R為 氫或鹵素原子； 或本基，该本基視情況經一或多個齒素原子、或經一或 多個選自（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、硝基、胺基、二 (C丨-C3)烧基胺基、三氟甲基 '三氟甲氧基 '氰基、羥 基、乙醯基或亞甲二氧基之基團取代； 或選自吡啶基、吡唑基、咪唑基 '三唑基、四唑基、鳴 唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋痛 基、異噁唑基、異噻唑基、吼咯基及萘基之基團，此基 團可能視情況經一1或多個選自齒素原子、及（c 1-C6)炫 基、（C丨-C6)烧氧基、二既甲氧基、三氟甲基、硝基、氰 基、羥基、胺基、（Ci-C6)烷基胺基或二（Ci_C6)炫基胺基 之基團取代； 其呈鹼形態或呈酸加成鹽之形態。 2.如請求項1之式⑴化合物’其特徵在於： I13283-980907.doc 1322808 R為 鹵素原子， 或苯基，該苯基視情況經一或多個鹵素原子、或經一或 多個選自（C〗-C6)烷基及（C〗-C6)烷氧基之基團取代； 或選自吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁 唑基、°塞〇坐基、噁二唑基、°塞二唑基、隹吩基、呋喃 基、異°惡°坐基、異°塞吐基、°比11各基及萘基之基團，此基 團可能視情況經一或多個（c〗-c6)烷基取代， 其呈鹼形態或呈酸加成鹽之形態。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於： R為 齒素原子； 或苯基’該苯基視情況經一或多個函素原子、或經一或 多個選自（CrC6)烷基及（CrC6)烷氧基之基團取代； 或選自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基及吡 咯基之基團’此基團可能視情況經一或多個（Ci_C6)烷基 取代； 其呈鹼形態或呈酸加成鹽之形態存在。 4. 一種製備如請求項1至3中任一項之式⑴化合物之方法， 其特徵在於使式（VII)化合物

   113283-980907.doc 13^2808 與式R-B(OH)2之麵酸在鈀觸媒存在下反應，其中R如式 (I)中所界定； 或與式R-H之化合物在溶劑中於強鹼存在下反應，其中R 如式（I)中所界定； 或與式R-Sn[(CH2)3CH3)]3之亞錫衍生物在鈀觸媒存在下 反應，其中R如式（I)中所界定； 或與式R-H之化合物在正丁基鋰、氣化鋅及鈀觸媒存在 下反應，其中R如式⑴中所界定。 5· 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項丨至3中任一項之 式（I)化合物、或此化合物與醫藥學上可接受之酸之加成 韓I 〇

   一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至3_任 項之式（I)化合物、或此化合物之醫藥學上可接受之鹽 及亦包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 一種如請求項1至3中任一項之式⑴化合物之用途其用 於製備藥物’該藥物用於治療及預防認知損害；影響注 ^力之過程，具有與阿茲海默症、病理性老齡病或正常 老齡病、類帕金森氏症候群、第21對染色體三體症、精 、申病酉柯薩可夫症候群、血管性癡呆、顱損傷有關 之執行功能問題；在帕金森氏症或其它神經學疾針觀 察到之運動問題或與上述神經退化性疾病相關之解剖學_ 多且織病理學傷害。 —種如請求項1至3中任-項之式⑴化合物之用途，其用 於製備樂物’該藥物用於治療及預防大腦中風、腦_低 H3283-980907.doc 9. 丄10. 11. 12. 含氧量事件或精神病。 一種如請求項丨至3中任—項之式⑴化合物之用途，其用 於製備藥物’該藥物用於治療歸因於煙草戒斷、酒精戒 斷或多種誘導依賴性之物f之戒斷的症狀。 一種如請求項1至3中任—項之式⑴化合物之用途，其用 於製備藥物，該藥物用於治療疼痛。 種如凊求項1至3中任一項之式⑴化合物之用途，其用 於製備藥物，該藥物用於治療下肢局部缺血、下肢閉塞 f動脈乂、心臟局部缺血、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿 ；〜者中之皮膚癒合不足、及靜脈機能不足中之曲張性 潰瘍。 種如w求項1至3中任一項之式⑴化合物之用途，其用 於製備藥物，該藥物用於治療炎性過程。 II3283-980907.doc