ES2365141T3 - Derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanocarboxamida, su preparación y su aplicación en terapéutica. - Google Patents
Derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanocarboxamida, su preparación y su aplicación en terapéutica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2365141T3 ES2365141T3 ES05717375T ES05717375T ES2365141T3 ES 2365141 T3 ES2365141 T3 ES 2365141T3 ES 05717375 T ES05717375 T ES 05717375T ES 05717375 T ES05717375 T ES 05717375T ES 2365141 T3 ES2365141 T3 ES 2365141T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dihydrothierazinezine
- alkyl
- group
- general formula
- dihydrothierazinezirazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Compuesto, en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros, que responde a la fórmula general (I) en la que X representa un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R2, P, Q, R y W representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R3, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), R2 representa un grupo alquilo (C1-C6), R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C (=O)R5, -NR4C (=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O)R5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR9C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C (=O) OR5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S (=O)R5, -S (=O)2R5, -S (=O)2NR4R6, o bien R3 representa un grupo elegido entre los ciclos imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazol, pirazina, triazol, quinoleína, isoquinoleína, tetrazol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirrol, tetrahidroquinoleina, tetrahidroisoquinoleina, indol, bencimidazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, quinolina, indazol, ftalazina, triazina, isoindol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, benzofurazano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, benzotriazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoxazol, benzoisoxazol, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, dihidroquinoleina, dihidroisoquinoleina, furopiridina, dihidrofuropiridina, pirrolopiridina, tienopiridina, dihidrotienopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, isoxazolopiridina, isoxazolopiridina, tiazolopiridina, isotiazolopiridina, pirrolopirimidina, furopirimidina, dihidrofuropirimidina, tienopirimidina, dihidrotienopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, isoxazolopirimidina, tiazolopirimidina, isotiazolopirimidina, furopirazina, dihidrofuropirazina, pirrolopirazina, tienopirazina, dihidrotienopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, oxazolopirazina, isoxazolopirazina, tiazolopirazina, isotiazolopirazina, furopiridazina, dihidrofuropiridazina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, dihidrotienopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridazina, tiazolopiridazina o isotiazolopiridazina, R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), cicloalquenilo (C4-C8) o fenilo, pudiendo los grupos de fórmulas generales NR4R5 y NR5R6 formar con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolizinilo, en forma de base, de solvato o de sal de adición a un ácido.
Description
La presente invención tiene como objetivo compuestos, ligandos de los receptores nicotínicos. El documento WO01/92261 describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonanobenzoxazol, -benzotiazol y -bencimidazol como inhibidores de los receptores nicotínicos. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la 5 prevención de los trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
en la que:
X representa un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R2, 10
P, Q, R y W representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R3,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),
R2 representa un grupo alquilo (C1-C6),
R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, 15 trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O) NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC (=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O) R5, -C(=O) NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, 20 NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6,
o R3 representa un grupo elegido entre los ciclos imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazol, pirazina, triazol, quinoleína, isoquinoleína, tetrazol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirrol, tetrahidroquinoleína,
tetrahidroisoquinoleína, indol, bencimidazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, cinnolina, indazol, ftalazina, triazina, 25 isoindol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, benzofurazano, benzotiofeno,
dihidrobenzotiofeno, benzotriazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, dihidroquinoleína, dihidroisoquinoleína, furopiridina, dihidrofuropiridina, pirrolopiridina, tienopiridina, dihidrotienopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, isoxazolopiridina, isoxazolopiridina, tiazolopiridina, isotiazolopiridina, pirrolopirimidina, furopirimidina, dihidrofuropirimidina, tienopirimidina, 30
dihidrotienopirimidina, imidazopirimidina,
pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, isoxazolopirimidina, thiazolopirimidina, isothiazolopirimidina, furopirazina, dihidrofuropirazina, pirrolopirazina, tienopirazina, dihidrotienopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, oxazolopirazina, isoxazolopirazina, tiazolopirazina, isotiazolopirazina, furopiridazina, dihidrofuropiridazina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, dihidrotienopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, oxazolopiridazina, 35 isoxazolopiridazina, tiazolopiridazina o isotiazolopiridazina,
R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), cicloalquenilo (C4-C8) o fenilo,
pudiendo los grupos de fórmulas generales NR4R5 y NR5R6 formar con el átomo de nitrógeno que les soporta, un 40 grupo elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolizinilo.
Los compuestos de la invención pueden existir en el estado de bases, de sales de adición a ácidos, de hidratos o de solvatos.
Como los ciclos de diazabiciclooctano comprenden un átomo de carbono asimétrico, los compuestos de la invención pueden existir en el estado de enantiómeros puros o de mezclas de enantiómeros. Los enantiómeros se pueden separar por métodos conocidos por el profesional, tales como separación por cristalización fraccionada de sales 5 diastereoisómeras de ácidos quirales o separación por cromatografía sobre soporte quiral.
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por un procedimiento ilustrado por el siguiente esquema 1.
Se hace reaccionar el 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (II) con un compuesto de fórmula general (III) en la que X, P, Q, R, W y R1 son tales como se han definido anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal 10 como, por ejemplo, el N,N'-carbonildiimidazol, en un disolvente tal como la dimetilformamida. La función ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula general (III) también se puede transformar, en una etapa previa, en una función cloruro de ácido, para reaccionar con el 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano en un disolvente tal como el dicloroetano.
15
Esquema 1
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por un procedimiento ilustrado en el siguiente esquema 2.
Se hace reaccionar el 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (II) con un compuesto de fórmula general (IV), en la que X, P, Q, R, W y R1, son tales como se han definido anteriormente y Z representa un átomo de bromo o de yodo, en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, el bis(trifenilfosfino)-20 dicloropaladio, y de una base tal como, por ejemplo, la trietilamina, en un disolvente tal como, por ejemplo, la dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula general (III) están disponibles en el comercio o son accesibles por métodos descritos en la bibliografía, como por ejemplo en Can. J. Chem. 1988, 66, 420-8.
Esquema 2
Los compuestos de fórmula general (IV) están disponibles en el comercio o son accesibles por métodos descritos en la bibliografía, como por ejemplo en J. Het. Chem 1983, 475. 5
La preparación del 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano está descrito en J. Med. Chem. 1977, 20, 1333.
Los siguiente ejemplos ilustran con detalle la preparación de algunos compuestos según la invención. Los microanálisis elementales y los espectros IR y RMN confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Los números de los compuestos indicados entre paréntesis en los títulos corresponden a los de la tabla dada más adelante. En los nombres de los compuestos, el guión "-" forma parte de la palabra, y el guión "-" no sirve más que 10 para el corte al final de la línea; se debe suprimir en ausencia de corte, y no se debe reemplazar por un guión normal o por un espacio.
Ejemplo 1 (Compuesto N.º 2)
Hidrocloruro de 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-ilcarbonil)-1H-indazol 1:1.
En un reactor de 50 ml se introducen 0,165 g (1,02 mmoles) de ácido 1-H-indazol-3-carboxílico y 1 ml de cloruro de 15 tionilo, se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h 30 min. y se concentra a presión reducida. Se añaden entonces 1,2 ml de piridina y 0,30 g (2,67 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h 30 min.
Se evapora el disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en 1 ml de cloroformo y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30/3 de acetato de etilo, metanol y 20 amoniaco.
Se obtienen 0,16 g de producto que se disuelven en 10 ml de acetona antes de añadir 0,47 ml de una disolución 5N de ácido clorhídrico en alcohol isopropílico. Se recogen los cristales obtenidos (0,17 g) por filtración y se secan a presión reducida.
Punto de fusión: 286-287ºC. 25
Ejemplo 2 (compuesto nº3)
Hidrobromuro de 6-bromo-3-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-ilcarbonil)1-H-indazol 1:1.
En un reactor de 10 ml se introducen sucesivamente 0,25 g (0,9 mmoles) de 3-yodo-6-cloro-1H-indazol, 0,09 g (0,13 mmoles) de bis (trifenilfosfino)dicloropaladio, 0,25 g (2,24 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano y 0,31 ml (2,24 mmoles) de trietilamina en disolución en 1 ml de dimetilformamida. Se purga a continuación la mezcla con monóxido 30 de carbono y se calienta a 70°C durante 8 h. Se vierte el medio de reacción en 10 ml de una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio y se extrae la fase acuosa con cloroformo. Se secan las fases orgánicas, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 90/10/1 de cloroformo, metanol y amoniaco.
Se obtienen así 0,2 g de producto que se disuelven en 1 ml de alcohol isopropílico para añadir después 0,13 ml de una disolución 5N de ácido clorhídrico en alcohol isopropílico. 5
Se recogen los cristales obtenidos (0,076 g) por filtración y se secan a presión reducida.
Punto de fusión: 285-286ºC.
Ejemplo 3 (compuesto n.º 1)
Hidrobromuro de 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-ilcarbonil)-6-metil-1H-pirazolo[ 3,4-b] piridina 2:1.
Por analogía con el ejemplo 2 se hacen reaccionar 0,7 g (3,3 mmoles) de 3-bromo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 10 con 1,1 g (9,9 moles) de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano en presencia de 0,35 g (0,5 mmoles) de bis(trifenilfosfino)dicloro-paladio y 2,3 ml de trietilamina en 10 ml de dimetilformamida en las condiciones descritas para el ejemplo 1, y se obtienen 0,21 g de producto, que se disuelven en 20 ml de acetona para añadir después 0,27 ml de una disolución 5,7N de ácido bromhídrico en ácido acético. Se recogen los cristales de dihidrobromuro por filtración y se secan a vacío. 15
Punto de fusión: 290-291ºC.
Ejemplo 4 (Compuesto N.º 4)
Hidrobromuro de 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-ilcarbonil)-5-fluoro-1-H-indazol 2:1.
Por analogía con el ejemplo 2 se hacen reaccionar 0,23 g (0,88 mmoles) de 3-yodo-5-fluoro-1H-indazol con 0,25 g (2,19 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano en presencia de 0,092 g (0,13 mmoles) de bis (trifenilfosfino)dicloro 20 paladio y 0,3 ml de trietilamina en 1 ml de dimetilformamida en las condiciones descritas para el ejemplo 2. Se obtienen 0,136 g de producto que se disuelve en 20 ml de acetona, y se añaden 0,18 ml de una disolución 5,7N de ácido bromhídrico en ácido acético. Se recogen los cristales de dihidrobromuro por filtración y se secan a vacío.
Punto de fusión: 283-284ºC.
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención. 25
En la columna "Q", "Me" designa un grupo metilo y "Ms" designa un grupo metanosulfonilo.
En la columna "Est.", "(+/-)" designa un racemato, "(+)" y "(-)" designan los enantiómeros dextrógiro y levógiro, respectivamente.
En la columna "Sal", "-" designa un compuesto en el estado de base, "HBr" designa un hidrobromuro, "HCl" designa un hidrocloruro y "ox." designa un oxalato, o etanodioato. 30
Tabla
- Nº
- X P Q R W R1 Est. Sal F (ºC)
- 1
- N CH CH C-CH3 N H (+/-) HBr 290-291
- 2
- N CH CH CH CH H (+/-) HCl 286-287
- 3
- N CH CH C-Cl CH H (+/-) HBr 285-286
- 4
- N CH C-F CH CH H (+/-) HBr 283-284
- 5
- N CH CH C-CH3 CH H (+/-) HBr 299-300
- 6
- N CH C-OMs CH CH H (+/-) ox. 272-273
- 7
- N CH C-Cl CH CH H (+/-) - 240-241
- 8
- N CH C-OMe CH CH H (+/-) - 168-170
- 9
- N CH CH CH N H (+/-) Ox. 210-211
- 10
- N CH CH C-CH3 N H (c) = 0,8 MeOH) HCl 327-329
- 11
- N CH CH C-CH3 N H (c=1 MeOH) HCl 328-330
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como sustancias activas de medicamentos.
Así se ha estudiado en relación con su afinidad por los receptores nicotínicos que contienen la subunidad α4β2 según los métodos descritos por Anderson y Arneric en Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261 y por Hall et coll. en Brain Res. 5 1993, 600, 127.
Se decapitan ratas macho Sprague Dawley de 150 a 200 g y se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a 4°C y seguidamente se centrifuga a 1000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 20.000 G durante 20 min a 4°C. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador PolytronTM en 15 volúmenes de agua bidestilada a 10 4°C, centrifugándose a continuación a 8000 G durante 20 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el sobrenadante y la capa leucoplaquetaria (buffy coat) a 40000 G durante 20 min, se recupera el sedimento, se vuelve a poner en suspensión en 15 ml de agua bidestilada y se centrifuga todavía una vez a 40000 G antes de conservarlo a -80C.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 3 volúmenes de tampón. Se 15 incuban 150 µL de esta suspensión membranaria a una temperatura de 4°C durante 120 min en presencia de 100 µL de [3H]-citisina 1 nM en un volumen final de 500 µL de tampón, en presencia o en ausencia de compuesto a ensayar. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/BTM previamente tratados con poli(etilenimina), se lavan los filtros dos veces con 5 mL de tampón a 4°C, y se mide la radioactividad retenida en el filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina a 10µM; la unión no 20 específica representa el 75 a 85% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H]-citisina, y a continuación se calcula la CI50, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI50 de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 1 y 10 μM.
Los compuestos de la invención se han estudiado también en relación con su afinidad por los receptores nicotínicos que contienen la subunidad α7, según los métodos descritos por Mark y Collins en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 y por Marks et coll. en Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427. Se decapitan ratas macho OFA de 150 a 200 g, se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza mediante un triturador PolytronTM en 15 volúmenes de 5 una disolución de sacarosa 0,32 M a 4°C y seguidamente se centrifuga a 1000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 8.000 G durante 20 min a 4ºC. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador PolytronTM en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C, centrifugándose a continuación a 8000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria ("buffy coat") a 40.000 G durante 20 min. Se recupera el sedimento, se vuelve a poner en suspensión 10 con 15 volúmenes de agua bidestilada a 4C y se centrifuga todavía una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de conservarlo a -80C.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 5 volúmenes de tampón. Se preincuban 150 µl de esta suspensión de membrana a 37°C durante 30 min, en oscuridad, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. Luego las membranas se incuban durante 60 min a 37°C, en oscuridad, en 15 presencia de 50 µl de [3H]-α-bungarotoxina 1nM en un volumen final de 250 µl de tampón HEPES 20mM, polietilenimina 0,05%. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/C™ previamente tratados durante 3 h con poli(etilenimina) al 0,05%. Se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón a 4C y se mide la radioactividad retenida sobre cada filtro por gammagrafía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de α-bungarotoxina 1µM final; la unión no específica representa aproximadamente el 60 % de la unión total 20 recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H] -α-bungarotoxina, y luego se calcula la CI50, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI50 de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,010 y 0,10 μM.
Las CI50 de algunos compuestos específicos se indican en la siguiente tabla. 25
- Compuesto Nº
- CI50 α7 µM CI50 α4β2
- 1
- 0,056 >10
- 4
- 0,055 -
- 7
- 0,224 -
Los resultados anteriores muestran que los compuestos de la invención son ligandos selectivos para las subunidades α7 del receptor nicotínico.
Los resultados de los diferentes ensayos sugieren la utilización de los compuestos en el tratamiento o la prevención de los trastornos ligados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente a nivel del sistema nervioso central. 30
Estos trastornos comprenden alteraciones cognitivas, más específicamente mnésicas, pero también de atención, ligadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI), al síndrome Parkinsoniano, a la trisomia 21 (Síndrome de Down), al síndrome alcohólico de Korsakoff y a las demencias vasculares (multi-infarct dementia, MDI).
Los compuestos de la invención podrían ser útiles igualmente en el tratamiento de los trastornos motores 35 observados en la enfermedad de Parkinson o en otras enfermedades neurológicas tales como la corea de Huntington, el síndrome de Tourette, la disquinesia tardía y la hiperquinesia.
Los compuestos de la invención pueden constituir igualmente un tratamiento curativo o sintomático de los accidentes vasculares cerebrales y de los episodios hipóxicos cerebrales. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el caso de patologías psiquiátricas : esquizofrenia, depresión, ansiedad, ataques de pánico, comportamientos 40 compulsivos y obsesivos.
También pueden prevenir los síntomas debidos a la abstinencia del tabaco, del alcohol y de las diferentes sustancias que inducen una dependencia, tales como la cocaína, LSD, cannabis o benzodiazepinas.
Por otra parte los compuestos de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia 45 cardiaca (angor stable), infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.
Para cada una de las patologías anteriormente citadas, el tratamiento se puede hacer con el agente nicotínico solo y/o en asociación con los medicamentos de referencia indicados en la patología.
Por estas razones, la presente invención tiene también como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, en el estado de base, de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla, eventualmente, con excipientes convenientes. 5
Dichos excipientes se escogen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden destinarse, por tanto, a la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal e intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, 10 soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches transdérmicos ("patch") y supositorios. Para la administración tópica se pueden preparar pomadas, lociones y colirios.
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Para preparar comprimidos, se añaden al principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico, que puede 15 estar compuesto por diluyentes como, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o almidón, y por adyuvantes de formulación, como aglutinantes (poli(vinilpirrolidona), hidroxipropil metil celulosa, etc), agentes fluidificantes, tales como sílice, lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio. Se pueden añadir también agentes humectantes o tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio. 20
Las técnicas de realización pueden ser las de compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente.
Los comprimidos pueden ser sin revestimiento, en forma de grageas, por ejemplo, mediante el uso de sacarosa, o revestidos con diversos polímeros u otros materiales apropiados. Pueden concebirse para permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del principio activo, gracias a matrices poliméricas o a polímeros específicos 25 utilizados en el revestimiento.
Para preparar cápsulas, se mezcla el principio activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación seca o húmeda, o bien, fusión en caliente), líquidos o semi-sólidos.
Las cápsulas pueden ser duras o blandas, revestidas o no, de manera que tengan una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica). 30
Una composición en forma de jarabe, de elixir o para la administración en forma de gotas puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén o propilparabén como antiséptico, un agente saborizante y un colorante.
Los polvos y granulados dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, con agentes dispersantes, tales como poli(vinilpirrolidona), e igualmente con 35 edulcorantes y agentes correctores del sabor.
Para la administración rectal, se recurre a supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o poli(etilenglicoles).
Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por 40 ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.
El principio activo puede formularse igualmente en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien, con una matriz polimérica o con una ciclodextrina (parches transdérmicos, formas de liberación prolongada).
Las composiciones tópicas según la invención comprenden un medio compatible con la piel. Dichas composiciones 45 tópicas se pueden presentar principalmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, de geles, de emulsiones agua-en-aceite o aceite-en-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel, de microemulsiones, de aerosoles, o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los métodos habituales de los campos considerados.
Finalmente, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener, además de un compuesto de 50 fórmula general (I), otros principios activos que pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto, en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros, que responde a la fórmula general (I)en la que 5X representa un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R2,P, Q, R y W representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R3,R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),R2 representa un grupo alquilo (C1-C6), 10R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C (=O)R5, -NR4C (=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O)R5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, 15 ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR9C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5,NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C (=O) OR5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S (=O)R5, -S (=O)2R5, -S (=O)2NR4R6,o bien R3 representa un grupo elegido entre los ciclos imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazol, pirazina, triazol, quinoleína, isoquinoleína, tetrazol, 20furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirrol, tetrahidroquinoleina, tetrahidroisoquinoleina, indol, bencimidazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, quinolina, indazol, ftalazina, triazina, isoindol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, benzofurazano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, benzotriazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoxazol, benzoisoxazol, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, dihidroquinoleina, dihidroisoquinoleina, furopiridina, dihidrofuropiridina, pirrolopiridina, tienopiridina, dihidrotienopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, 25 isoxazolopiridina, isoxazolopiridina, tiazolopiridina, isotiazolopiridina, pirrolopirimidina, furopirimidina, dihidrofuropirimidina, tienopirimidina, dihidrotienopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, isoxazolopirimidina, tiazolopirimidina, isotiazolopirimidina, furopirazina, dihidrofuropirazina, pirrolopirazina, tienopirazina, dihidrotienopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, oxazolopirazina, isoxazolopirazina, tiazolopirazina, isotiazolopirazina, furopiridazina, dihidrofuropiridazina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, 30 dihidrotienopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridazina, tiazolopiridazina o isotiazolopiridazina,R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), cicloalquenilo (C4-C8) o fenilo, 35pudiendo los grupos de fórmulas generales NR4R5 y NR5R6 formar con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolizinilo,en forma de base, de solvato o de sal de adición a un ácido.
- 2. Medicamento, caracterizado porque consiste en un compuesto según la reivindicación 1. 40
- 3. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto según la reivindicación 1, asociado a un excipiente.
- 4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos debidos a las alteraciones cognitivas y de atención o de trastornos motores, o de trastornos neurológicos o psiquiátricos o destinado a la prevención de síntomas debidos a la abstinencia de las sustancias que inducen una dependencia o destinado al tratamiento de patologías cardiacas, vasculares, arteriales y venosas. 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0400390A FR2865208B1 (fr) | 2004-01-16 | 2004-01-16 | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octanecarboxmique, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR0400390 | 2004-01-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2365141T3 true ES2365141T3 (es) | 2011-09-23 |
Family
ID=34707894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05717375T Active ES2365141T3 (es) | 2004-01-16 | 2005-01-07 | Derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanocarboxamida, su preparación y su aplicación en terapéutica. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7589201B2 (es) |
EP (1) | EP1709052B1 (es) |
JP (1) | JP4781279B2 (es) |
KR (1) | KR101146445B1 (es) |
CN (1) | CN1946726B (es) |
AT (1) | ATE507228T1 (es) |
AU (1) | AU2005212867B2 (es) |
BR (1) | BRPI0506879A (es) |
CA (1) | CA2549954C (es) |
CY (1) | CY1111707T1 (es) |
DE (1) | DE602005027659D1 (es) |
DK (1) | DK1709052T3 (es) |
ES (1) | ES2365141T3 (es) |
FR (1) | FR2865208B1 (es) |
HK (1) | HK1105632A1 (es) |
HR (1) | HRP20110538T1 (es) |
IL (1) | IL176702A (es) |
MA (1) | MA28238A1 (es) |
NO (1) | NO20063666L (es) |
NZ (1) | NZ548046A (es) |
PL (1) | PL1709052T3 (es) |
PT (1) | PT1709052E (es) |
RS (1) | RS51910B (es) |
RU (1) | RU2361873C2 (es) |
SI (1) | SI1709052T1 (es) |
WO (1) | WO2005077955A1 (es) |
ZA (1) | ZA200605823B (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005243147A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
JP2008507518A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
WO2006124897A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Lexicon Genetics Incorporated | Methods and compositions for improving cognition |
JP2009506036A (ja) * | 2005-08-24 | 2009-02-12 | レキシコン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピラゾロピリジン化合物、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法 |
AR079980A1 (es) * | 2010-01-13 | 2012-03-07 | Sanofi Aventis | Derivados de oxazolopirimidina sustituida en 2,5,7 |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9420521D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9803411D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
FR2809730B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
WO2003044018A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Neurogen Corporation | 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid amides |
US6673811B1 (en) * | 2001-11-19 | 2004-01-06 | Neurogen Corporation | 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylic acid amines as GABAA receptor ligands |
SE0202465D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New compounds |
FR2845388B1 (fr) * | 2002-10-08 | 2004-11-12 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7456171B2 (en) * | 2002-10-08 | 2008-11-25 | Sanofi-Aventis | 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
TW200529860A (en) * | 2003-12-22 | 2005-09-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
-
2004
- 2004-01-16 FR FR0400390A patent/FR2865208B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-07 CN CN2005800026301A patent/CN1946726B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-07 AU AU2005212867A patent/AU2005212867B2/en not_active Ceased
- 2005-01-07 AT AT05717375T patent/ATE507228T1/de active
- 2005-01-07 JP JP2006548338A patent/JP4781279B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-07 NZ NZ548046A patent/NZ548046A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-07 PL PL05717375T patent/PL1709052T3/pl unknown
- 2005-01-07 KR KR1020067014266A patent/KR101146445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-01-07 BR BRPI0506879-7A patent/BRPI0506879A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-07 CA CA2549954A patent/CA2549954C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-07 SI SI200531324T patent/SI1709052T1/sl unknown
- 2005-01-07 PT PT05717375T patent/PT1709052E/pt unknown
- 2005-01-07 EP EP05717375A patent/EP1709052B1/fr active Active
- 2005-01-07 RU RU2006129633/04A patent/RU2361873C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-07 WO PCT/FR2005/000027 patent/WO2005077955A1/fr active Application Filing
- 2005-01-07 DK DK05717375.9T patent/DK1709052T3/da active
- 2005-01-07 RS RS20110299A patent/RS51910B/en unknown
- 2005-01-07 DE DE602005027659T patent/DE602005027659D1/de active Active
- 2005-01-07 ES ES05717375T patent/ES2365141T3/es active Active
-
2006
- 2006-06-22 MA MA29129A patent/MA28238A1/fr unknown
- 2006-07-04 IL IL176702A patent/IL176702A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-10 US US11/456,345 patent/US7589201B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 ZA ZA2006/05823A patent/ZA200605823B/en unknown
- 2006-08-14 NO NO20063666A patent/NO20063666L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-05 HK HK07110838.8A patent/HK1105632A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-19 CY CY20111100703T patent/CY1111707T1/el unknown
- 2011-07-20 HR HR20110538T patent/HRP20110538T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2365141T3 (es) | Derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanocarboxamida, su preparación y su aplicación en terapéutica. | |
ES2280836T3 (es) | Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. | |
CA3149900A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
US8524706B2 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
AU2007288124B2 (en) | Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors | |
JP2005539030A (ja) | ニコチン性アセチルコリン作用剤としてのアリール置換ジアザビシクロアルカン | |
AU2004325725A1 (en) | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives | |
JP2017535536A (ja) | カルバゾール誘導体 | |
NZ540998A (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
EP1575960B1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo¬3.2.2 nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique ayant trait au dysfonctionnement des recepteurs nicotiniques | |
JP2007515479A (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド | |
ES2402328T3 (es) | Derivados de azabicicloalcano, su preparación y su aplicación en terapéutica | |
ES2303857T3 (es) | Derivados de dihidroimidazo(4,5-e)indol y 7h-pirrol(3,2-f)quinoxalina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina y/o ligandos serotonergicos. | |
ES2354833T3 (es) | Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica. | |
KR20230122002A (ko) | 이고리형 1,4-디아제판온 및 이의 치료적 용도 | |
ES2332472T3 (es) | Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
US20080103170A1 (en) | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands | |
MXPA06007984A (es) | Derivados de la 1, 4-diazabiciclo[3.2.1]octanocarboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica |