RU2361873C2 - Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии - Google Patents

Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2361873C2
RU2361873C2 RU2006129633/04A RU2006129633A RU2361873C2 RU 2361873 C2 RU2361873 C2 RU 2361873C2 RU 2006129633/04 A RU2006129633/04 A RU 2006129633/04A RU 2006129633 A RU2006129633 A RU 2006129633A RU 2361873 C2 RU2361873 C2 RU 2361873C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
diazabicyclo
compounds
treatment
group
Prior art date
Application number
RU2006129633/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006129633A (ru
Inventor
Фредерик ГАЛЛИ (FR)
Фредерик Галли
Одиль ЛЕКЛЕРК (FR)
Одиль Леклерк
Алистер ЛОКХЕД (FR)
Алистер Локхед
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006129633A publication Critical patent/RU2006129633A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2361873C2 publication Critical patent/RU2361873C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным ! 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида общей формулы (1), в которой Х обозначает атом азота, Р и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы C-R3, Q и R обозначают каждый независимо друг от друга группу общей формулы C-R3, R1 обозначает атом водорода, R3 обозначает атом водорода или галогена или C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, O-Ms. Изобретение также относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе, которые могут применяться для лечения когнитивных нарушений и нарушений внимания, или для лечения моторных, неврологических, или для предупреждения симптомов, связанных с зависимостью от различных веществ, вызывающих привыкание. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Объектом настоящего изобретения являются соединения - лиганды никотиновых рецепторов. Они являются пригодными для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов.
Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (1)
Figure 00000001
В которой
Х обозначает атом азота или группу общей формулы С-R2,
P, Q, R и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы С-R3,
R1 обозначает атом водорода или C1-C6-алкильную группу,
R2 обозначает C1-C6-алкильную группу,
R3 обозначает атом водорода или галогена или C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, нитро, амино, трифторметил, циано или группу общей формулы -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, -NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O)R5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O2)R5, -C(=O)2NR4R5, или фенил, возможно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, нитро, амино, трифторметила, циано, или групп общей формулы -NR4R5, -NR4C(=O)R5, NR4C(=O)NR5R6, NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, или R3 обозначает группу, выбранную из циклов имидазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразола, пиразина, триазола, хинолеина, изохинолеина, тетеразола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола, пиррола, тетрагидрохинолеина, тетрагидроизохинолеина, индола, бензимидазола, бензофурана, дигидробензофурана, циннолина, индазола, фталазина, триазина, изоиндола, оксадиазола, тиадиазола, фуразана, бензофуразана, бензотиофена, дигидробензотиофена, бензотриазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензоксазола, бензизоксазола, хиназолина, хиноксалина, нафтиридина, дигидрохинолеина, дигидроизохинолеина, фуропиридина, дигидрофуропиридина, пирролопиридина, тиенопиридина, дигидротиенопиридина, имидазопиридина, пиразолопиридина, оксазолопиридина, изоксазолопиридина, изоксазолопиридина, тиазолопиридина, изотиазолопиридина, пирролопиримидина, фуропиримидина, дигидрофуропиримидина, тиенопиримидина, дигидротиенопиримидина, имидазопиримидина, пиразолопиримидина, оксазолопиримидина, изоксазолопиримидина, тиазолопиримидина, изотиазолопиримидина, фуропиразина, дигидрофуропиразина, пиррролопиразина, тиенопиразина, дигидротиенопиразина, имидазопиразина, пиразолопиразина, оксазолопиразина, изоксазолопиразина, тиазолопиразина, изотиазолопиразина, фуропиридазина, дигидрофуропиридазина, пирролопиридазина, тиенопиридазина, дигидротиенопиридазина, имидазопиридазина, пиразолопиридазина, оксазолопиридазина, изоксазолопиридазина, тиазолопиридазина или изотиазолопиридазина,
R4, R5 и R6 обозначают каждый независимо друг от друга атом галогена или C1-C6-алкил, прямой или разветвленный, C2-C6-алкенил прямой или разветвленный или C2-C6-алкинил прямой или разветвленный, или C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил-C1-C3-алкил, C4-C8-циклоалкенил или фенил,
при этом группы общих формул NR4R5 и NR5R6 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, группу, выбранную из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, 3Н-индолила, хинуклидинила и хинолизинила.
Соединения согласно изобретению могут быть в виде оснований или солей присоединения с кислотой, гидратов или сольватов.
Поскольку диазабициклооктановые циклы содержат асимметрический атом углерода, соединения согласно изобретению могут быть в виде чистых энантиомеров или смесей энантиомеров. Энантиомеры могут быть выделены методами, известными специалисту в данной области, такими как отделение путем дробной кристаллизации диастероизомерных солей хиральных кислот или выделение с помощью хроматографии на хиральном носителе.
Согасно изобретению соединения общей формулы (1) можно получать способом, который иллюстрирует приведенная ниже схема 1.
Вводят во взаимодействие 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан формулы (II) и соединение общей формулы (III), в которой X, P, Q, R, W и R1 имеют приведенные выше значения, в присутствии связывающего агента, такого, например, как N,N'-карбонилдиимидазол в растворителе, таком как диметилформамид. На предварительной стадии функцинальную группу карбоновой кислоты, присутствующую в соединении общей формулы (III), можно также преобразовать в функциональную группу хлорида кислоты для взаимодействия с 1,4-диазабицикло[3.2.1]октаном в расворителе, таком как дихлорметан.
Figure 00000002
В качестве альтернативного варианта соединения общей формулы (I) можно получить способом, который иллюстрирует приведенная ниже схема 2.
Вводят во взаимодействие 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан формулы (II) и соединение общей формулы (IV), в которой X, P, Q, R, W и R1 имеют приведенные выше значения и Z обозначает атом брома или иода, в присутствии моноксида углерода и катализатора, содержащего палладий, такого, например, как бис(трифенилфосфино)дихлорпалладий, и основания, такого, например, как триэтиламин, в растворителе, таком как, например, диметилформамид.
Figure 00000003
Соединения общей формулы (III) имеются в продаже или их можно получить способами, описанными в литературе, например, в Can. J. Chem. 1988, 66, 420-8.
Соединения общей формулы (IV) имеются в продаже или их можно получить способами, описанными в литературе, например, в J. Het. Chem. 1983, 475.
Получение 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана описано в J. Med. Chem. 1977, 20, 133.
Следующие примеры подробно иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Элементарные микроанализы и инфракрасные спектры и спектры ЯМР подтверждают структуры полученных соединений. Номера соединений, указанные в скобках в их названиях, соответствуют номерам, указанным в таблице, приведенной далее. В названиях соединений тире «-» является частью слова, а тире «_» служит только для сокращения в конце строки, его следует удалить, если сокращения нет, и не следует заменять обычным тире или пробелом.
Пример 1. (Соединение №2)
3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-1Н-индазола хлоргидрат 1:1
В реактор объемом 50 мл вводят 0,165 г (1,02 ммоль) 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты и 1 мл тионилхлорида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 30 мин и концентрируют ее при пониженном давлении. Затем вводят 1,2 мл пиридина и 0,30 г (2,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 1 часа 30 мин.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 мл хлороформа и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата, метанола и аммиака в соотношении 70/30/3.
Получают 0,16 г продукта, который растворяют в 10 мл ацетона прежде чем ввести 0,47 мл раствора 5 Н-соляной кислоты в изопропиловом спирте. Полученные кристаллы (0,17 г) отделяют фильтрованием и сушат их при пониженном давлении.
Температура плавления: 286-287°С.
Пример 2. (Соединение №3)
6-хлор-3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-1-Н-индазола бромгидрат 1:1
В реактор объемом 10 мл последовательно вводят 0,25 г (0,9 ммоль) 3-иодо-6-хлор-1Н-индазола, 0,09 г (0,13 ммоль) бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия, 0,25 г (2,24 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана и 0,31 мл (2,24 ммоль) триэтиламина в растворе в 1 мл диметилформамида. Затем смесь продувают моноксидом углерода и нагревают до 70°С в течение 8 часов. Реакционную среду опрокидывают в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и водную фазу экстрагируют хлороформом. Органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют их при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа, метанола и аммиака в соотношении 90/10/1.
Получают таким образом 0,2 г продукта, который растворяют в 1 мл изопропилового спирта и добавляют 0,13 мл раствора 5 Н-соляной кислоты в изопропиловом спирте.
Полученные кристаллы (0,076 г) отделяют фильтрованием и сушат их при пониженном давлении.
Температура плавления: 285-286°С.
Пример 3. (Соединение №1)
3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-6-метил-1Н-пиразол[3,4-b]пиридина бромгидрат 2:1
По аналогии с примером 2 вводят во взаимодействие 0,7 г (3,3 ммоль) 3-бром-6-метил-1Н-пиразол[3,4-b]пиридина с 1,1г (9,9 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана в присутствии 0,35 г (0,5 ммоль) бис(трифенилфосфино)дихлорпалладия и 2,3 мл триэтиламина в 10 мл диметилформамида в условиях, описанных в примере 1, и получают 0,21 г продукта, который растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,27 мл раствора 5,7-Н-бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте.
Кристаллы дибромгидрата отделяют фильтрованием и сушат в вакууме.
Температура плавления: 290-291°С.
Пример 4. (Соединение №4).
3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-илкарбонил)-5-фтор-1Н-индазола бромгидрат 2:1
По аналогии с примером 2 вводят во взаимодействие 0,23 г (0,88 ммоль) 3-иодо-5-фтор-1Н-индазола с 0,25г (2,19 ммоль) 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана в присутствии 0,092 г (0,13 ммоль) бис(трифенилфосфино)дихлорпалладия и 0,3 мл триэтиламина в 1 мл диметформамида в условиях, описанных в примере 2. Получают 0,136 г продукта, который растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,18 мл раствора 5,7-Н-бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Кристаллы дибромгидрата отделяют фильтрованием и сушат в вакууме.
Температура плавления: 283-284°С.
Таблица, приведенная ниже, иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений согласно изобретению.
В колонке “Q” “Me” обозначает метильную группу и “Ms” обозначает метансульфонильную группу.
В колонке “St.” “(+/-)” обозначает рацемат, “(+)” и “(-)” обозначают соответственно правовращающийся и левовращающийся энантиомеры.
В колонке “Соль” (Sel) “-“ обозначает соединение в виде основания, “HBr” обозначает бромгидрат, “HCl” обозначает хлоргидрат и “ox.” обозначает оксалат или этандиоат.
Таблица
Figure 00000004
Соединения согласно изобретению подвергли фармакологическим испытаниям, которые выявили, что соединения представляют интерес в качестве активных веществ лекарственных средств.
Таким образом изучали их сродство к никотиновым рецепторам, содержащим суб-единицу α4β2, методами, описанными Anderson и Arneric в Eur.J.Pharmacol.1994, 253, 261 и Hall et coll. в Brain Res. 1993, 600, 127.
Обезглавливали самцов крыс Sprague Dawley, весом от 150 до 200 г, и быстро извлекали весь мозг, гомогенизировали его в 15 объемах раствора сахарозы с концентрацией 0,32 М при 4°С, затем центрифугировали в течение 10 мин, 1000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшуюся жидкость в течение 20 мин, 20000 G, при 4°С. Выделяли осадок и гомогенизировали его с помощью гомогенизатора PolytronTM в 15 объемах дважды дистилированной воды при 4°С, затем его центрифугировали в течение 20 мин, 8000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшийся раствор и слой кожи (buffy coat) в течение 20 мин, 40000 G, выделяли осадок, суспендировали его в 15 мл дважды дистиллированной воды и центрифугировали его еще раз при 40000 G, после чего хранили при -80°С. В день проведения эксперимента медленно размораживали ткань и суспендировали ее в 3 объемах буфера. Инкубировали 150 мкл этой мембранной суспензии при 4°С в течение 120 мин в присутствии 100 мкл [3H]цитизина 1нМ в конечном объеме буфера, равном 500 мкл, в присутствии или в отсутствии тестируемого соединения. Реакцию останавливали фильтрованием через фильтры Whatman GF/BTM, предварительно обработанные полиэтиленимином, ополаскивали фильтры два раза по 5 мл буфера при 4°С и измеряли радиоактивность на фильтре путем жидкостной сцинтиграфии. Определяли неспецифицескую связь в присутствии (-)никотина, 10 мкМ; неспецифическая связь составляла от 75 до 85% общей связи, полученной на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяли процент ингибирования специфической связи [3H]цитизина, затем вычисляли концентрацию CI50 соединения, ингибирующую специфическую связь на 50%.
Концентрации CI50 соединений согласно изобретению, имеющих наибольшее сродство, составляли от 1 до 10 мкМ.
Исследовали также сродство соединений согласно изобретению к никотиновым рецепторам, содержащим субъединицу α7, методами, описанными Mark и Collins в J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 и Marks et coll. Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Обезглавливали самцов крыс OFA, весом от 150 до 200 г, и быстро извлекали весь мозг, гомогенизировали его в 15 объемах раствора сахарозы с концентрацией 0,32 М при 4°С с помощью гомогенизатора PolytronTM, затем центрифугировали его в течение 10 мин, 1000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшуюся жидкость в течение 20 мин, 8000 G при 4°С. Выделяли осадок и гомогенизировали его с помощью гомогенизатора PolytronTM в 15 объемах дважды дистилированной воды при 4°С, затем его центрифугировали в течение 20 мин, 8000 G. Осадок удаляли и центрифугировали отстоявшуюся жидкость и слой кожи (buffy coat) в течение 20 мин, 40000 G. Выделяли осадок, суспендировали его в 15 мл дважды дистиллированной воды при 4°С и центрифугировали его еще раз при 40000 G в течение 20 минут, после чего хранили при -80°С.
В день проведения эксперимента медленно размораживали ткань и суспендировали ее в 5 объемах буфера. Предварительно инкубировали 150 мкл этой мембранной суспензии при 37°С в течение 30 мин в темноте в присутствии 50 мкл [3H]α-бунгаротоксина 1нМ в конечном объеме 250 мкл буфера HEPES 20мМ, 0,05%-ного полиэтиленимина. Реакцию останавливали фильтрованием через фильтры Whatman GF/BTM, предварительно обработанные в течение 3 часов 0,05%-ным полиэтиленимином. Ополаскивали фильтры два раза по 5 мл буфера при 4°С и измеряли радиоактивность на каждом фильтре путем жидкостной сцинтиграфии. Определяли неспецифицескую связь в присутствии α-бунгаротоксина, 10 мкМ; неспецифическая связь составляла примерно 60% общей связи, полученной на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяли процент ингибирования специфической связи [3H]-α-бунгаротоксина, затем вычисляли концентрацию CI50 соединения, ингибирующую специфическую связь на 50%.
Концентрации CI50 соединений согласно изобретению, имеющих наибольшее сродство, составляли от 0,010 до 0,10 мМ.
Концентрации CI50 нескольких специфических соединений приведены в следующей таблице.
Соединение № CI50 α7 μМ CI50 α7β2
1 0,056 ›10
4 0,055 -
7 0,224 -
Приведенные выше результаты показывают, что соединения согласно изобретению являются селективными лигандами в отношении субъединиц α7 никотинового рецептора.
Результаты ряда опытных испытаний показывают пригодность соединений для лечения или профилактики нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, в частности, в центральной нервной системе.
К этим нарушениям относятся когнитивные нарушения, более конкретно мнезические, а также в области внимания, связанные с болезнью Альцгеймера, возрастным нарущением памяти (Age Association Memory Impairment, AAMI), с синдромом Паркинсона, с трисомией 21 (болезнь Дауна), с алкогольным синдромом Корсакова, с васкулярной деменцией (multi-infarct dementia, MDI).
Соединения согласно изобретению могут также быть пригодны в лечении моторных нарушений, наблюдаемых при болени Паркинсона или других нейрологических заболеваниях, таких как хорея Гентингтона, синдром Туретта, поздняя дискинезия и гиперкинез.
Соединения согласно изобретению могут также применяться для терапевтического лечения или симптоматической терапии нарушений мозгового кровообращения и церебральных гипоксических кризов. Их можно также применять в случаях психических патологий: шизофрении, депрессии, состояния тревоги, приступов паники, компульсивных и навязчивых состояний.
Они могут предупреждать симптомы, связанные с табакокурением, алкогольной зависимостью, зависимостью от различных веществ, вызывающих привыкание, таких как кокаин, LSD, конопля, бензодиазепины.
Кроме того соединения согласно изобретению можно также применять для лечения ишемии нижних конечностей, закупорки артерий нижних конечностей (PAD: peripheral arterial disease), ишемической болезни сердца (angor stable), инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, недостаточности рубцевания у больных диабетом, варикозных язв при венозной недостаточности.
Лечение каждой из указанных выше патологий можно проводить с помощью только никотинового агента и/или в сочетании с лекарственными средствами, показанными при данной патологии.
Поэтому объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в виде фармацевтически приемлемого основания или соли или сольвата, и в случае необходимости в смеси с приемлемыми эксципиентами.
Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от лекарственной формы и желаемого способа введения.
Таким образом фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть предназначены для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, внутритрахейного, интраназального, чрескожного, ректального, внутриглазного введения.
Формы для разового введения могут, например, представлять собой таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии для перорального введения или для инъекций, пластыри чрескожного действия (“patch”), суппозитории. Формы для местного применения могут представлять собой мази, лосьоны и примочки для глаз.
Указанные разовые формы имеют дозировку, обеспечивающую дневную дозу от 0,01 до 20 мг активного вещества на 1 кг веса тела в зависимости от галеновой формы.
Для получения таблеток к тонкоизмельченному или нетонкоизмельченному активному веществу добавляют фармацевтический наполнитель, который может состоять из разбавителей, таких, например, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и рецептурных добавок, таких как связующие (поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д.), агентов вытекания, таких как диоксид кремния, смазывающих веществ, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, трибегенат глицерина, стеарилфумарат натрия. Можно также добавлять смачивающие средства или поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия.
Способы получения могут представлять собой прямое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячее плавление.
Таблетки могут быть без оболочки, дражированными, например, в сахарозе или покрытыми различными полимерами или другими пригодными веществами. Они могут быть предназначены для быстрого, медленного или пролонгированного высвобождения активного вещества благодаря используемым для оболочки полимерным матрицам или специфическим полимерам.
Для получения желатиновых капсул смешивают активное вещество и сухие фармацевтические наполнители (простое смешивание, сухое или влажное гранулирование или горячее плавление), жидкие или полужидкие фармацевтические наполнители.
Желатиновые капсулы могут быть твердыми или мягкими, покрытыми или непокрытыми пленкой и обеспечивать таким образом быстрое, пролонгированное или медленное действие (например, для тонкокишечной формы).
Композиция в форме сиропа или элексира или предназанченная для введения в виде капель, может содержать активное вещество совместно с подсластителем, предпочтительно некалорийным, метилпарабен или пропилпарабен в качестве антисептика, вкусовую добавку и краситель.
Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активное вещество в смеси с диспергирующими добавками или поверхностно-активными веществами или диспергирующими добавками, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями и добавками, корректирующими вкус.
Для ректального введения используют суппозитории, содержащие связующие, которые плавятся при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.
Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические соляные растворы или стерильные растворы для инъекций, содержащие фармакологически совместимые диспергирующие добавки и/или поверхностно-активные вещества, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Активное вещество может также быть в форме микрокапсул, возможно, с одним или несколькими носителями или добавками, или с полимерной матрицей, или с циклодекстрином (пластыри чрескожного действия, формы с пролонгированным высвобождением).
Композиции для топического нанесения согласно изобретению содержат среду, совместимую с кожей. Они могут, в частности, быть в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, гелей, эмульсий вода-в-масле или масло-в-воде в виде крема или геля, микроэмульсий, аэрозолей или в форме везикулярных дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти галеновые формы получают методами, традиционными для рассматриваемой области.
Наконец, фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать вместе с соединением общей формулы (1) другие активные вещества, которые могут быть пригодны для лечения указанных выше нарушений и заболеваний.

Claims (5)

1. Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида в виде чистого энантиомера или смеси энантиомеров, соответствующие общей формуле (1)
Figure 00000005

в которой Х обозначает атом азота,
Р и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы C-R3,
Q и R обозначают каждый независимо друг от друга группу общей формулы C-R3,
R1 обозначает атом водорода,
R3 обозначает атом водорода или галогена или C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, O-Ms;
в виде оснований, сольватов или солей присоединения с кислотой.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой оксалат 3-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-ил-карбонил)-5-мезилат-1Н-индазола.
3. Лекарственное средство для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по п.1 или 2.
4. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1 или 2 в комбинации с эксципиентом.
5. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения когнитивных нарушений и нарушений внимания или для лечения моторных нарушений, неврологических, психиатрических нарушений или предназначенного для предупреждения симптомов, связанных с зависимостью от различных веществ, вызывающих привыкание, или предназначенного для лечения сердечных, сосудистых, артериальных или венозных патологий.
RU2006129633/04A 2004-01-16 2005-01-07 Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии RU2361873C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400390A FR2865208B1 (fr) 2004-01-16 2004-01-16 Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octanecarboxmique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0400390 2004-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129633A RU2006129633A (ru) 2008-02-27
RU2361873C2 true RU2361873C2 (ru) 2009-07-20

Family

ID=34707894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129633/04A RU2361873C2 (ru) 2004-01-16 2005-01-07 Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7589201B2 (ru)
EP (1) EP1709052B1 (ru)
JP (1) JP4781279B2 (ru)
KR (1) KR101146445B1 (ru)
CN (1) CN1946726B (ru)
AT (1) ATE507228T1 (ru)
AU (1) AU2005212867B2 (ru)
BR (1) BRPI0506879A (ru)
CA (1) CA2549954C (ru)
CY (1) CY1111707T1 (ru)
DE (1) DE602005027659D1 (ru)
DK (1) DK1709052T3 (ru)
ES (1) ES2365141T3 (ru)
FR (1) FR2865208B1 (ru)
HK (1) HK1105632A1 (ru)
HR (1) HRP20110538T1 (ru)
IL (1) IL176702A (ru)
MA (1) MA28238A1 (ru)
NO (1) NO20063666L (ru)
NZ (1) NZ548046A (ru)
PL (1) PL1709052T3 (ru)
PT (1) PT1709052E (ru)
RS (1) RS51910B (ru)
RU (1) RU2361873C2 (ru)
SI (1) SI1709052T1 (ru)
WO (1) WO2005077955A1 (ru)
ZA (1) ZA200605823B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2557246C2 (ru) * 2010-01-13 2015-07-20 Санофи 2,5,7-замещенные производные оксазолпиримидина

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005243147A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
WO2006124897A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
JP2009506036A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 レキシコン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピラゾロピリジン化合物、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420521D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
WO2003044018A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Neurogen Corporation 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid amides
US6673811B1 (en) * 2001-11-19 2004-01-06 Neurogen Corporation 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylic acid amines as GABAA receptor ligands
SE0202465D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
FR2845388B1 (fr) * 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7456171B2 (en) * 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
TW200529860A (en) * 2003-12-22 2005-09-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2557246C2 (ru) * 2010-01-13 2015-07-20 Санофи 2,5,7-замещенные производные оксазолпиримидина

Also Published As

Publication number Publication date
CA2549954A1 (fr) 2005-08-25
CN1946726A (zh) 2007-04-11
PL1709052T3 (pl) 2011-09-30
RU2006129633A (ru) 2008-02-27
AU2005212867B2 (en) 2011-05-12
CY1111707T1 (el) 2015-10-07
JP4781279B2 (ja) 2011-09-28
HK1105632A1 (en) 2008-02-22
KR101146445B1 (ko) 2012-05-18
IL176702A (en) 2011-07-31
NO20063666L (no) 2006-10-11
AU2005212867A1 (en) 2005-08-25
US7589201B2 (en) 2009-09-15
ES2365141T3 (es) 2011-09-23
KR20070017990A (ko) 2007-02-13
FR2865208B1 (fr) 2009-01-16
EP1709052A1 (fr) 2006-10-11
DK1709052T3 (da) 2011-08-15
WO2005077955A1 (fr) 2005-08-25
CA2549954C (fr) 2013-04-23
NZ548046A (en) 2009-12-24
JP2007517838A (ja) 2007-07-05
PT1709052E (pt) 2011-07-20
ATE507228T1 (de) 2011-05-15
MA28238A1 (fr) 2006-10-02
CN1946726B (zh) 2011-08-31
ZA200605823B (en) 2008-01-08
HRP20110538T1 (hr) 2011-08-31
EP1709052B1 (fr) 2011-04-27
IL176702A0 (en) 2006-10-31
RS51910B (en) 2012-02-29
US20070155749A1 (en) 2007-07-05
SI1709052T1 (sl) 2011-08-31
BRPI0506879A (pt) 2007-06-12
DE602005027659D1 (de) 2011-06-09
FR2865208A1 (fr) 2005-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2361873C2 (ru) Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии
CA2280447C (en) Pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives as 5ht1a ligands
RU2468014C2 (ru) Фторсодержащие лиганды для нацеливания периферических бензодиазепиновых рецепторов
US8524706B2 (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP1451189A1 (fr) Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo- 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005225559A1 (en) Novel urea derivatives and their medical use
JPH07179466A (ja) イミダゾール−４−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用
EP1451188A1 (fr) Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo 3.2.2]-nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732A1 (fr) DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP2001520231A (ja) ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用
EP1451197B1 (fr) Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo-[3.2.2]-nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
AU704388B2 (en) N-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)benzamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
EP1575960B1 (fr) Derives de 1,4-diazabicyclo¬3.2.2 nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique ayant trait au dysfonctionnement des recepteurs nicotiniques
JP5249758B2 (ja) ５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。
EA014023B1 (ru) Производные 5-пиридинил-1-азабицикло[3.2.1]октана, их получение и их применение в терапии
MXPA06007984A (en) Derivatives of 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octanecarboxamide, preparation method thereof and use of same in therapeutics
JPH04334371A (ja) ベンズアゼピノピリダジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150108