JP2001520231A - ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用 - Google Patents
ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用Info
- Publication number
- JP2001520231A JP2001520231A JP2000516974A JP2000516974A JP2001520231A JP 2001520231 A JP2001520231 A JP 2001520231A JP 2000516974 A JP2000516974 A JP 2000516974A JP 2000516974 A JP2000516974 A JP 2000516974A JP 2001520231 A JP2001520231 A JP 2001520231A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzoxazine
- dihydropyrazolo
- formula
- azabicyclo
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】
この発明は、式（Ｉ）［式中、R1 は水素原子、ハロゲン、C1-4 アルキル、メチル、ヒドロキシまたはアミノ基を意味し；R2 および R3 は同一または異なって、水素原子、C1-4 アルキル基、フェニルまたはベンジルを意味し；Xは酸素原子、-NH- または -N(C1-4 アルキル)- 基を意味し；A は式（Ｂ）または（Ｃ）［式中、Y は窒素原子またはメチレン基を意味し；R4 は水素原子、C1- 4 アルキル基、またはベンジルを意味し；n は 0 または 1に等しく；m は 0 または 1に等しい］である］の化合物に関する。
【化１】
Description
この発明は、ベンゾオキサジンインダゾール誘導体、それらの製造法、および
、より詳細には、5-HT3/ 5-HT4 レセプターのアンタゴニストとしてのそれらの 治療的適用に関する。
、より詳細には、5-HT3/ 5-HT4 レセプターのアンタゴニストとしてのそれらの 治療的適用に関する。
【０００１】 欧州特許出願第0,350,130号には、式 (II):
【化４】 の化合物、およびより詳細には、以下のテトラヒドロキノリン誘導体: N-(endo-
8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,
5,1-ij]キノリン-2-カルボキサミド、N-(endo-9-メチル-9-アザビシクロ[3,3,1]
オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,1-ij]キノリン-2-カルボキサミ
ド、N-(1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,
1-ij]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびN-endo-8-メチル-8-アザビシクロ
[3,2,1]オクタ-3-イル 7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,1-ij]キノリン-2-カル ボキシレートが開示されている。
8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,
5,1-ij]キノリン-2-カルボキサミド、N-(endo-9-メチル-9-アザビシクロ[3,3,1]
オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,1-ij]キノリン-2-カルボキサミ
ド、N-(1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,
1-ij]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびN-endo-8-メチル-8-アザビシクロ
[3,2,1]オクタ-3-イル 7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,1-ij]キノリン-2-カル ボキシレートが開示されている。
【０００２】 その出願には、これらの化合物が強い5-HTレセプターアンタゴニスト、より詳
細には5-HT3 サブタイプのレセプター−（実際、Bezold-Jarish 試験は、5-HT3
サブタイプのレセプターに特有である）−ならびに中枢神経系へのレセプター( 「神経性 5-HT」)のアンタゴニストとして開示されている。しかし、その出願に
は、それらの化合物の5-HT4のような他の5-HTレセプターサブタイプへの可能な 活性に関して、なにも述べられていない。
細には5-HT3 サブタイプのレセプター−（実際、Bezold-Jarish 試験は、5-HT3
サブタイプのレセプターに特有である）−ならびに中枢神経系へのレセプター( 「神経性 5-HT」)のアンタゴニストとして開示されている。しかし、その出願に
は、それらの化合物の5-HT4のような他の5-HTレセプターサブタイプへの可能な 活性に関して、なにも述べられていない。
【０００３】 さらに、5-HT3 レセプターアンタゴニストが周知で、鎮吐作用薬、より詳細に
は非常に催吐性な抗癌剤の使用時の鎮吐作用薬としての特異性を有している。そ
のような化合物には、例えば、オンダンセトロンまたはグラニセトロンのような
セトロン（setron）族のものがある。
は非常に催吐性な抗癌剤の使用時の鎮吐作用薬としての特異性を有している。そ
のような化合物には、例えば、オンダンセトロンまたはグラニセトロンのような
セトロン（setron）族のものがある。
【０００４】 驚いたことに、この発明のベンゾオキサジン誘導体には、5-HT3および5-HT4レ
セプターアンタゴニストとしての均衡した混合活性が見られた。語句「均衡した
混合活性」は、5-HT3 レセプターおよび5-HT4 レセプターの両方への等しい親和
性、すなわち、約1.5〜5、好ましくは1.5〜3の5-HT4/5-HT3 親和性比を有する化
合物を指すものと理解される。この新規で予期せぬ医薬的なプロフィールにより
、腸管機能障害（IBS）の主な症状である内臓過敏症や腸の運動過敏症の強力な 阻害剤となる。さらに、この化合物は、腸に対して特異的な抗分泌特性と、腸の
走行が減速することなく強力な下痢止め特性を示す。
セプターアンタゴニストとしての均衡した混合活性が見られた。語句「均衡した
混合活性」は、5-HT3 レセプターおよび5-HT4 レセプターの両方への等しい親和
性、すなわち、約1.5〜5、好ましくは1.5〜3の5-HT4/5-HT3 親和性比を有する化
合物を指すものと理解される。この新規で予期せぬ医薬的なプロフィールにより
、腸管機能障害（IBS）の主な症状である内臓過敏症や腸の運動過敏症の強力な 阻害剤となる。さらに、この化合物は、腸に対して特異的な抗分泌特性と、腸の
走行が減速することなく強力な下痢止め特性を示す。
【０００５】 この発明のベンゾオキサジン誘導体は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化５】
【０００７】 ［式中、 R1 は、水素原子、ハロゲンまたはC1-4 アルコキシ、メチル、ヒドロキシルもし
くはアミノ基を意味し、 R2 および R3 は、同一または異なって、水素原子、C1-4 アルキル基、フェニル
またはベンジルを意味し、 X は、酸素原子または-NH- もしくは -N(C1-4 アルキル)-基を意味し、そして A は式 B または C
くはアミノ基を意味し、 R2 および R3 は、同一または異なって、水素原子、C1-4 アルキル基、フェニル
またはベンジルを意味し、 X は、酸素原子または-NH- もしくは -N(C1-4 アルキル)-基を意味し、そして A は式 B または C
【０００８】
【化６】
【０００９】 ［式中、Y は窒素原子またはメチレン基を意味し、 R4 は水素原子、C1-4 アルキル基またはベンジルを意味し、 n は 0 または 1 に等しく、そして m は 0 または 1 に等しい］ の基である］に相当する。
【００１０】 この出願において、 C1-4 は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ルまたはtert-ブチルのような、１〜４の炭素原子を含みうる炭素ベースの鎖を 意味し、 用語アルキルまたはアルコキシは、直鎖状または分岐状炭素ベースの鎖を含むア
ルキルまたはアルコキシをそれぞれ意味し、そして ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を意味する。
ルキルまたはアルコキシをそれぞれ意味し、そして ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を意味する。
【００１１】 一般式(I)の化合物には、１以上の不斉炭素原子を含む。それら化合物は、し たがって、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる
。これら鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ
混合物も含む）は、この発明の一部を形成する。
。これら鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ
混合物も含む）は、この発明の一部を形成する。
【００１２】 一般式(I)の化合物は、遊離な塩基または医薬的に許容されうる酸との付加塩 の形態で存在してもよく、それもこの発明の一部を形成する。
【００１３】 この発明による好ましい化合物は、R2 および R3 が、同一または異なって、 水素原子またはC1-4 アルキル基、より詳細にはメチルを意味する化合物である 。
【００１４】 他の好ましい化合物は、Aが 式 Cの基を意味する化合物、より詳細にはAが式C
の基を意味し、X が酸素原子を意味する化合物である。後者の中で、m=0 および n=0 の化合物が好ましい。
の基を意味し、X が酸素原子を意味する化合物である。後者の中で、m=0 および n=0 の化合物が好ましい。
【００１５】 この発明の化合物は、以下の図式に示した方法により製造することができる。
【００１６】 式(I)の化合物は、図式１に従い、式 (II)［式中、R1、R2 および R3 は式(I)
中で定義したとおりであり、そしてW はハロゲン、特に塩素原子を意味する］の
化合物を、式(III)［式中、 X および A は式(I)中で定義した通りである］の化
合物と反応させることにより製造することができる。
中で定義したとおりであり、そしてW はハロゲン、特に塩素原子を意味する］の
化合物を、式(III)［式中、 X および A は式(I)中で定義した通りである］の化
合物と反応させることにより製造することができる。
【００１７】 例えば、X が酸素原子を意味するとき、この反応は、テトラヒドロフラン中の
ブチルリチウムを用いて相当するアルコキシドを前もって生成させることにより
、行うことができる。
ブチルリチウムを用いて相当するアルコキシドを前もって生成させることにより
、行うことができる。
【００１８】 X がアミン、NH または N-C1-4 アルキルのいずれかを意味するとき、その反 応はクロロホルムまたはジクロロメタンのような有機溶媒中で、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下に行うことができる。これらのエステル化またはアミド
化反応は、当該分野の当業者にはよく知られており、−10℃〜＋50℃の温度で行
うことができる。
ンのような塩基の存在下に行うことができる。これらのエステル化またはアミド
化反応は、当該分野の当業者にはよく知られており、−10℃〜＋50℃の温度で行
うことができる。
【００１９】
【図式１】
【００２０】 出発原料は、直接市販で入手可能であるか、文献で公知であるか、または当該
分野の当業者に公知の標準的な方法により製造することができる。
分野の当業者に公知の標準的な方法により製造することができる。
【００２１】 したがって、例えば、式 (III)［式中、 n ＝ 0 および X は酸素原子または
NH 基を意味し、A は式 Bの基である］の化合物H-X-Aは、市販で入手可能である
。式 (III)の化合物 H-X-A ［式中、n ＝ 1 および X は酸素原子または NH 基 を意味し、A は式 Bの基である］は、 J. Med. Chem. (1991), 34, 2732 に記 載されており、式H-X-Aの化合物（III）［式中、n ＝ 1、X はNH を意味し、A は式 B［式中、Y は窒素原子を意味する］の基である]は、フランス特許出願第2
,735,475号に記載されている。
NH 基を意味し、A は式 Bの基である］の化合物H-X-Aは、市販で入手可能である
。式 (III)の化合物 H-X-A ［式中、n ＝ 1 および X は酸素原子または NH 基 を意味し、A は式 Bの基である］は、 J. Med. Chem. (1991), 34, 2732 に記 載されており、式H-X-Aの化合物（III）［式中、n ＝ 1、X はNH を意味し、A は式 B［式中、Y は窒素原子を意味する］の基である]は、フランス特許出願第2
,735,475号に記載されている。
【００２２】 式 (III)の化合物 H-X-A［式中、A は式 Cの基である］はまた文献、例えば、
以下の文献： J. Am. Chem. Soc.(1958), 80, 4677 ; Tet. Lett. (1996), 37,
3977 中ならびに特許第DE3,322,574号および第EP081,054号中に記載されている 。
以下の文献： J. Am. Chem. Soc.(1958), 80, 4677 ; Tet. Lett. (1996), 37,
3977 中ならびに特許第DE3,322,574号および第EP081,054号中に記載されている 。
【００２３】 図式１に記載された式 (II)［式中、W は塩素原子であり、R1、R2 および R3
は式(I)中で定義されたとおりである］の化合物は、当該分野の当業者に公知の 方法に従い、塩化チオニルまたはオキサリルクロリドを使用してカルボン酸を活
性化して酸クロリドにすることにより式 (XIII)の化合物から製造することがで きる。
は式(I)中で定義されたとおりである］の化合物は、当該分野の当業者に公知の 方法に従い、塩化チオニルまたはオキサリルクロリドを使用してカルボン酸を活
性化して酸クロリドにすることにより式 (XIII)の化合物から製造することがで きる。
【００２４】
【化７】
【００２５】 式 (XIII)の化合物は、式 (IV)［式中、 R1、R2 および R3 は式(I)中で定義 したとおりである］の誘導体から出発して、図式２に記載の一般的な方法に従い
製造することができる。
製造することができる。
【００２６】
【図式２】
【００２７】 この図式に従い、式(IV)の化合物を、塩化ホウ素とアセトニトリルを用いて、
T. Sugasawa ら, J. Am. Chem. Soc.(1980) 100 1357 に記載の条件下で処理し て、式(V)［式中、 R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとおりである］の化合
物を得、次いで酸性媒体中で亜硝酸ナトリウムで、当該分野の当業者に公知の条
件下 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons社により
出版, 第3版, pp 572) でN-ニトロソ化を行い、式 (VI)の化合物を得た。 式 (V
I)の化合物を次いで、クネーフェナーゲル反応条件下に、当該分野の当業者に公
知の条件下(Jerry March, Advanced Organic chemistry, John Wiley & Sons社 により出版, 第3版, 835-841)で処理し、式 (VII) ［式中、R1、R2 およびR3は 式(I)中で定義したとおりである］の化合物を得た。式(VII)の化合物のN-ニトロ
ソ官能基は、酢酸の存在下に亜鉛末を用いて還元することができ、直ちに環化し
て式 (VIII) ［式中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとおりである］の化
合物を与える。最終的に、式 (IX)の化合物は、式 (VIII)の化合物のオゾンの存
在下における酸化によって、または過ヨウ素酸ナトリウムと四酸化オスミウムで
の処理による酸化によって式(IX)の化合物を製造することができる。この化合物
を、次いで、水酸化カリウムの存在下に硝酸銀を用いて酸化して式 (XIII)［式 中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとおりである］の化合物を得る。
T. Sugasawa ら, J. Am. Chem. Soc.(1980) 100 1357 に記載の条件下で処理し て、式(V)［式中、 R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとおりである］の化合
物を得、次いで酸性媒体中で亜硝酸ナトリウムで、当該分野の当業者に公知の条
件下 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons社により
出版, 第3版, pp 572) でN-ニトロソ化を行い、式 (VI)の化合物を得た。 式 (V
I)の化合物を次いで、クネーフェナーゲル反応条件下に、当該分野の当業者に公
知の条件下(Jerry March, Advanced Organic chemistry, John Wiley & Sons社 により出版, 第3版, 835-841)で処理し、式 (VII) ［式中、R1、R2 およびR3は 式(I)中で定義したとおりである］の化合物を得た。式(VII)の化合物のN-ニトロ
ソ官能基は、酢酸の存在下に亜鉛末を用いて還元することができ、直ちに環化し
て式 (VIII) ［式中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとおりである］の化
合物を与える。最終的に、式 (IX)の化合物は、式 (VIII)の化合物のオゾンの存
在下における酸化によって、または過ヨウ素酸ナトリウムと四酸化オスミウムで
の処理による酸化によって式(IX)の化合物を製造することができる。この化合物
を、次いで、水酸化カリウムの存在下に硝酸銀を用いて酸化して式 (XIII)［式 中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとおりである］の化合物を得る。
【００２８】 代わりとして、式 (XIII)［式中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義したとお りである］の化合物は、図式３に記載された一般的な方法にしたがって製造する
ことができる。
ことができる。
【００２９】
【図式３】
【００３０】 この図式に従えば、式(X)の化合物は、上記したSugasawa により記載された反
応条件下での2-シアノフランおよび塩化ホウ素との反応により 式(IV)の誘導体 から製造することができる。式 (XII)の化合物は、次いで、式 (X)の化合物のN-
ニトロソ化、次いで、生じた式 (XI)の化合物を亜鉛を用いて還元し、続いてそ の中間体を環化することにより得ることができる。最終的に、式 (XII)の化合物
をアセトニトリル中またはベンゼンおよびアセトンの混合物中の過マンガン酸カ
リウムおよび炭酸カリウムの混合物と処理することにより(Chem. Abs. 55, p.16
518, 1961) 酸化し、式 (XIII)［式中、式中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義
したとおりである］の化合物を得た。
応条件下での2-シアノフランおよび塩化ホウ素との反応により 式(IV)の誘導体 から製造することができる。式 (XII)の化合物は、次いで、式 (X)の化合物のN-
ニトロソ化、次いで、生じた式 (XI)の化合物を亜鉛を用いて還元し、続いてそ の中間体を環化することにより得ることができる。最終的に、式 (XII)の化合物
をアセトニトリル中またはベンゼンおよびアセトンの混合物中の過マンガン酸カ
リウムおよび炭酸カリウムの混合物と処理することにより(Chem. Abs. 55, p.16
518, 1961) 酸化し、式 (XIII)［式中、式中、R1、R2 およびR3は式(I)中で定義
したとおりである］の化合物を得た。
【００３１】 式 (IV)の化合物は、当該分野の当業者に公知の方法にしたがって製造するこ とができる。
【００３２】 例えば、式 (IV)［式中、R2およびR3は水素原子を意味する］の化合物は、2- アミノフェノール誘導体をクロロアセチルクロリドと相転移条件下(X. Huang ら
, Synthesis (1984) 10 851)に反応させ、次いで、水素化アルミニウムリチウム
またはボラン錯体を用いた、通常テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
ようなエーテル溶媒中での還元反応により製造することができる。
, Synthesis (1984) 10 851)に反応させ、次いで、水素化アルミニウムリチウム
またはボラン錯体を用いた、通常テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
ようなエーテル溶媒中での還元反応により製造することができる。
【００３３】 同様に、式(IV)［式中、R2 および/または R3 は、C1-4 アルキル、フェニル またはベンジル基を意味する］の化合物は、2-ニトロフェノール誘導体をそれぞ
れ、エタノール中ラネーニッケル存在下にクロロアセトンまたは2-クロロもしく
は2-ブロモアセトフェノンと反応させることにより直接製造することができる(M
elloni ら, J. Het. Chem.(1983) 20 259)。
れ、エタノール中ラネーニッケル存在下にクロロアセトンまたは2-クロロもしく
は2-ブロモアセトフェノンと反応させることにより直接製造することができる(M
elloni ら, J. Het. Chem.(1983) 20 259)。
【００３４】 以下の実施例はこの発明を製造するための適当な方法と記述を説明するもので
あり、しかしながら、請求の範囲を限定するものではない。微量分析ならびにNM
RおよびIRスペクトラムにより化合物の構造を確認する。
あり、しかしながら、請求の範囲を限定するものではない。微量分析ならびにNM
RおよびIRスペクトラムにより化合物の構造を確認する。
【００３５】式 (I)の化合物の製造 実施例１ : endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 7,8-ジヒドロ
ピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩
ピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩
【００３６】 2.5 g (0,0122 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ ン-2-カルボン酸、2.5 mlの塩化チオニルおよび２、3滴のジメチルホルムアミド
の80 mlの1,2-ジクロロエタン中の混合物を、80℃で1時間30分間加熱する。溶媒
を減圧下に蒸発させ、酸クロリドを得、それをさらに精製せずに以下で用いる。
の80 mlの1,2-ジクロロエタン中の混合物を、80℃で1時間30分間加熱する。溶媒
を減圧下に蒸発させ、酸クロリドを得、それをさらに精製せずに以下で用いる。
【００３７】 2.75 g(0.0195 mol)のendo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オー
ルの100 mlのテトラヒドロフラン溶液に、10 ml(0.02 mol) の2 M のsec-ブチル
リチウムペンタン溶液を滴下する。その混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、 上記で得た酸クロリド(0.0122 mol)の20 ml の1,2-ジクロロエタン溶液を滴下す
る。その混合物を室温で18時間攪拌する。
ルの100 mlのテトラヒドロフラン溶液に、10 ml(0.02 mol) の2 M のsec-ブチル
リチウムペンタン溶液を滴下する。その混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、 上記で得た酸クロリド(0.0122 mol)の20 ml の1,2-ジクロロエタン溶液を滴下す
る。その混合物を室温で18時間攪拌する。
【００３８】 反応媒体を氷冷水の中に注ぎいれ、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を
ｐＨが中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をクロ
ロホルムとメタノールの混合物(90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフ ィーで精製し、遊離の塩基の形の生成物を2.77 g 得た。
ｐＨが中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をクロ
ロホルムとメタノールの混合物(90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフ ィーで精製し、遊離の塩基の形の生成物を2.77 g 得た。
【００３９】 塩化水素エーテル溶液を遊離の塩基の形の生成物に加えることにより、エーテ
ルおよびメタノールの混合物で粉砕した後に塩酸塩を得る。 融点＝292℃(分解)
ルおよびメタノールの混合物で粉砕した後に塩酸塩を得る。 融点＝292℃(分解)
【００４０】実施例 2 : N-(exo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒ ドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩 0.363 g (0.0178 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ ジン-2-カルボン酸、0.19 ml(0.0021 mol)のオキサリルクロリドおよび２，３滴
のジメチルホルムアミドの15 mlのテトラヒドロフラン中の混合物を室温で1 時 間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、酸クロリドを得、それをさらに精製せず
に以下で使用する。
のジメチルホルムアミドの15 mlのテトラヒドロフラン中の混合物を室温で1 時 間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、酸クロリドを得、それをさらに精製せず
に以下で使用する。
【００４１】 上記で得られた酸クロリド (0.0021 mol)の5 mlのテトラヒドロフラン溶液を 、0℃で、0.620 g (0.0044 mol)の3-endo-アミノトロパンおよび0.26 mlのトリ エチルアミン(0.0015 mol)の15 mlのテトラヒドロフラン中の溶液に滴下して加 える。その混合物を室温で5 時間攪拌する。
【００４２】 反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、生成物をクロロホルムで
抽出し、有機層を水で洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をクロロホル
ム、メタノールおよびアンモニウム水の混合物(95:5:0.5)で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、遊離塩基の形の生成物0.120 gを得る。
抽出し、有機層を水で洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をクロロホル
ム、メタノールおよびアンモニウム水の混合物(95:5:0.5)で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、遊離塩基の形の生成物0.120 gを得る。
【００４３】 塩化水素エーテル溶液を遊離の塩基の形の生成物に加えることにより、エタノ
ールで粉砕した後に塩酸塩を得る。 融点＞270℃
ールで粉砕した後に塩酸塩を得る。 融点＞270℃
【００４４】 同様に、N-(endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒ ドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩を得る
; 融点＞280℃
; 融点＞280℃
【００４５】 実施例 3 : N-(endo-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)-7,8-ジヒド
ロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩
ロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩
【００４６】 0.600 g (2.94 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ ン-2-カルボン酸および0.900 g (0.0059 mol) のendo-9-メチル-9-アザビシクロ
[3.3.1]ノナ-3-イル-アミンから出発して、実施例２に記載の条件に従って処理 して、クロロホルム、メタノールならびにアンモニア水の混合物(90:10:0.1)で 溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.350 gの生成物を遊離 な塩基の形で得る。
[3.3.1]ノナ-3-イル-アミンから出発して、実施例２に記載の条件に従って処理 して、クロロホルム、メタノールならびにアンモニア水の混合物(90:10:0.1)で 溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.350 gの生成物を遊離 な塩基の形で得る。
【００４７】 塩化水素エーテル溶液を、クロロホルム中の遊離の塩基の形の生成物の溶液に
加え、溶媒を蒸発させ、そのようにして得た塩酸塩を酢酸エチル とクロロホル ムの混合物から結晶化する。 融点=270-272℃(分解).
加え、溶媒を蒸発させ、そのようにして得た塩酸塩を酢酸エチル とクロロホル ムの混合物から結晶化する。 融点=270-272℃(分解).
【００４８】実施例 4 : N-[[8-(フェニルメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]メ チル]-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミ
ド 塩酸塩 0.460 g (0.0023 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ ジン-2-カルボン酸および0.570 g (0.0025 mol)の8-(フェニルメチル)-8-アザビ
シクロ[3.2.1]オクタン-3-メタンアミンから出発して、実施例２に記載の条件に
従って処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出するシリ カゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.120 gの生成物を遊離な塩基の形で 得る。
ド 塩酸塩 0.460 g (0.0023 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ ジン-2-カルボン酸および0.570 g (0.0025 mol)の8-(フェニルメチル)-8-アザビ
シクロ[3.2.1]オクタン-3-メタンアミンから出発して、実施例２に記載の条件に
従って処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出するシリ カゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.120 gの生成物を遊離な塩基の形で 得る。
【００４９】 塩化水素イソプロパノール溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エタノー
ルで粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点＞255℃
ルで粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点＞255℃
【００５０】実施例 5 : endo-9-(フェニルメチル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル 7,8
-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート 0.300g (0.0014 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ
ン-2-カルボン酸および0.300 g (0.00122 mol)のendo-9-ベンジルアザビシクロ[
3.3.1]ノナン-3-オールから出発して、実施例１に記載の条件に従って処理して 、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(97:3:0.3)で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.240 gの生成物を遊離な塩基の 形で得る。 融点〜60℃.
-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート 0.300g (0.0014 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ
ン-2-カルボン酸および0.300 g (0.00122 mol)のendo-9-ベンジルアザビシクロ[
3.3.1]ノナン-3-オールから出発して、実施例１に記載の条件に従って処理して 、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(97:3:0.3)で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.240 gの生成物を遊離な塩基の 形で得る。 融点〜60℃.
【００５１】実施例 6 : endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 4-フルオロ-
7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩
酸塩 1.2 g (0.0054 mol)の4-フルオロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベン
ゾオキサジン-2-カルボン酸および1.22 g (0.00864 mol)のendo-8-メチル-8-ア ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１記載の条件に従っ
て処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(95:5)で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製した後、1.03 gの生成物を遊離な塩基の形で得る。
7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩
酸塩 1.2 g (0.0054 mol)の4-フルオロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベン
ゾオキサジン-2-カルボン酸および1.22 g (0.00864 mol)のendo-8-メチル-8-ア ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１記載の条件に従っ
て処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(95:5)で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製した後、1.03 gの生成物を遊離な塩基の形で得る。
【００５２】 塩化水素エーテル溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エーテルおよび
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=280℃ (分解).
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=280℃ (分解).
【００５３】実施例 7 : endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 4-フルオロ-
8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキ シレート塩酸塩 0.250 g (0.00105 mol)の4-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4- de ][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボン酸および0.237 g (0.00168 mol)のendo-8
-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１に記
載の条件に従って処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶 出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.26 gの生成物を遊離な塩
基の形で得る。
8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキ シレート塩酸塩 0.250 g (0.00105 mol)の4-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4- de ][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボン酸および0.237 g (0.00168 mol)のendo-8
-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１に記
載の条件に従って処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶 出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.26 gの生成物を遊離な塩
基の形で得る。
【００５４】 塩化水素エーテル溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エーテルおよび
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=296℃(分解).
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=296℃(分解).
【００５５】実施例 8 : endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 7,7-ジメチ ル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレー ト塩酸塩
【００５６】 0.23 g (0.00099 mol)の7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]
ベンゾオキサジン-2-カルボン酸および0.225 g (0.0016 mol) のendo-8-メチル-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１に記載の条件
に従って処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出するシ リカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.3 gの生成物を遊離な塩基の形で 得る。
ベンゾオキサジン-2-カルボン酸および0.225 g (0.0016 mol) のendo-8-メチル-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１に記載の条件
に従って処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出するシ リカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.3 gの生成物を遊離な塩基の形で 得る。
【００５７】 塩化水素エーテル溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エーテルおよび
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=173℃(分解).
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=173℃(分解).
【００５８】実施例 9 : endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 3-クロロ-7,
8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸
塩 0.25 g (0.001 mol)の3-クロロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾ
オキサジン-2-カルボン酸および0.226 g (0.0016 mol)のendo-8-メチル-8-アザ ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１に記載の条件に従っ
て処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出するシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製した後、0.305 gの生成物を遊離な塩基の形で得る 。
8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸
塩 0.25 g (0.001 mol)の3-クロロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾ
オキサジン-2-カルボン酸および0.226 g (0.0016 mol)のendo-8-メチル-8-アザ ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールから出発して、実施例１に記載の条件に従っ
て処理して、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出するシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製した後、0.305 gの生成物を遊離な塩基の形で得る 。
【００５９】 塩化水素エーテル溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エーテルおよび
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点＞300℃
メタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点＞300℃
【００６０】実施例 10 : 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル 7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5
,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート シュウ酸塩 0.550 g (0.00269 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸、0.28 ml (0.00323 mol)のオキサリルクロリドおよび２、３
滴のジメチルホルムアミドの10 ml のテトラヒドロフラン中の混合物を室温で１
時間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、酸クロリドを得、それをさらに精製せ
ずに以下で使用する。
,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート シュウ酸塩 0.550 g (0.00269 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸、0.28 ml (0.00323 mol)のオキサリルクロリドおよび２、３
滴のジメチルホルムアミドの10 ml のテトラヒドロフラン中の混合物を室温で１
時間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、酸クロリドを得、それをさらに精製せ
ずに以下で使用する。
【００６１】 1.5 ml (0.00378mol)の2.5 M tert-ブチルリチウムのヘキサン溶液を、0.485
g (0.00432 mol)の3-キヌクリジノールの10 mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下
して加える。その混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで上記で得られた酸クロリ ド (0.00269 mol)の10 mlのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。その混 合物を室温で20 時間攪拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、生成物をクロロ ホルムで抽出する。有機層をpHが中性になるまで水で洗浄し、それを乾燥して溶
媒を蒸発させる。
g (0.00432 mol)の3-キヌクリジノールの10 mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下
して加える。その混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで上記で得られた酸クロリ ド (0.00269 mol)の10 mlのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。その混 合物を室温で20 時間攪拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、生成物をクロロ ホルムで抽出する。有機層をpHが中性になるまで水で洗浄し、それを乾燥して溶
媒を蒸発させる。
【００６２】 生成物をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(95:5:0.5)で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.280 g の生成物を遊離な塩
基の形で得る。
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.280 g の生成物を遊離な塩
基の形で得る。
【００６３】 エタノールおよびメタノール混合物中の２等量のシュウ酸を遊離な塩基の形の
生成物に加え、シュウ酸塩を得る。 融点=221-222℃.
生成物に加え、シュウ酸塩を得る。 融点=221-222℃.
【００６４】実施例 11 :(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロピラゾ
ロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩 0.460 g (0.00225 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸および0.630 g (0.003 mol)の(S)-アミノキヌクリジンから出
発して、実施例２に記載の条件に従って処理して、クロロホルム、メタノールお
よびアンモニア水の混合物(90:10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー で精製した後、0.280 gの生成物を遊離な塩基の形で得る。
ロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩 0.460 g (0.00225 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸および0.630 g (0.003 mol)の(S)-アミノキヌクリジンから出
発して、実施例２に記載の条件に従って処理して、クロロホルム、メタノールお
よびアンモニア水の混合物(90:10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー で精製した後、0.280 gの生成物を遊離な塩基の形で得る。
【００６５】 塩化水素エーテル溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エーテルで粉砕
した後、塩酸塩を得る。 融点=266-268℃
した後、塩酸塩を得る。 融点=266-268℃
【００６６】 同様にして、(R)-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロピ ラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド シュウ酸塩を得る
; 融点=191-193℃.
; 融点=191-193℃.
【００６７】実施例 12 : 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル 7,8-ジヒドロピラゾ
ロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩 0.600 g (0.00294 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸および0.665 g (0.0072 mol)の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン-3-メタノールから出発して、実施例１に記載の条件に従って処理して、クロ ロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(95:5:0.5)で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.580 gの生成物を遊離な塩基の形で得 る。
ロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩 0.600 g (0.00294 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸および0.665 g (0.0072 mol)の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン-3-メタノールから出発して、実施例１に記載の条件に従って処理して、クロ ロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(95:5:0.5)で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.580 gの生成物を遊離な塩基の形で得 る。
【００６８】 塩化水素エーテル溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、クロロホルムお
よびメタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=261℃.
よびメタノールの混合物で粉砕した後、塩酸塩を得る。 融点=261℃.
【００６９】実施例 13 : (R)-N-(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-7,8-ジ ヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩(2:1
) 0.204 g (0.001 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ
ン-2-カルボン酸および0.25 g (0.0018 mol)の(R)-N-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2
]オクタン-2-メタンアミンから出発して、実施例2に記載の条件に従って処理し て、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(90:10:0.1)で溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.075 gの生成物を遊離な塩 基の形で得る。
) 0.204 g (0.001 mol)の7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ
ン-2-カルボン酸および0.25 g (0.0018 mol)の(R)-N-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2
]オクタン-2-メタンアミンから出発して、実施例2に記載の条件に従って処理し て、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物(90:10:0.1)で溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、0.075 gの生成物を遊離な塩 基の形で得る。
【００７０】 塩化水素イソプロパノール溶液を、遊離の塩基の形の生成物に加え、エタノ
ールで粉砕した後、２塩酸塩を得る。 融点＞250℃(分解).
ールで粉砕した後、２塩酸塩を得る。 融点＞250℃(分解).
【００７１】式 (XIII)の中間体の製造 実施例 14 : 7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4] ベンゾオキサジン-2-カ ルボン酸
【００７２】 14.1. (3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)フル-2-イルメタノン 200 ml (0.2 mol)の塩化ホウ素(ヘプタン中１M)の溶液を、ゆっくり、１時間 にわたって、0〜5℃の温度を保ちながら、窒素雰囲気下で、200 ml の1,2-ジク ロロエタン中の15 g (0.11 mol) の3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンの溶
液に加える。その混合物を1時間30分間還流し、次いで20 mlの 1,2-ジクロロエ タン中の20 ml (0.22 mol)の2-フロニトリルの溶液を20分にわたって加える前に
冷却する。反応混合物を３時間還流して、次いで室温で一晩放置する。生成した
イミン中間体を加水分解するために、反応媒体を氷冷水の浴中で冷却し、500 ml
の3M塩酸をそこに加え、温度を5 〜8℃に保ち、その後、混合物を45 分間還流 する。
液に加える。その混合物を1時間30分間還流し、次いで20 mlの 1,2-ジクロロエ タン中の20 ml (0.22 mol)の2-フロニトリルの溶液を20分にわたって加える前に
冷却する。反応混合物を３時間還流して、次いで室温で一晩放置する。生成した
イミン中間体を加水分解するために、反応媒体を氷冷水の浴中で冷却し、500 ml
の3M塩酸をそこに加え、温度を5 〜8℃に保ち、その後、混合物を45 分間還流 する。
【００７３】 その混合物を再び冷却し、濃30％水酸化ナトリウムを加えてpH 11にまで塩基 性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄して、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物をジクロロメタンで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。 11.7 gの生成物を回収し、それをヘキサンから結晶化する。 融点=63℃.
液で洗浄して、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物をジクロロメタンで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。 11.7 gの生成物を回収し、それをヘキサンから結晶化する。 融点=63℃.
【００７４】 同じ方法で、以下を得る: - 7-フルオロ-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)フル-2-イルメ
タノン; 融点=102℃; - 2,2-ジメチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)フル-2-イル
メタノン; 融点＝83℃.
タノン; 融点=102℃; - 2,2-ジメチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)フル-2-イル
メタノン; 融点＝83℃.
【００７５】 14.2. 2-フリル (4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)
メタノン 4.33 g (0.063 mol)の亜硝酸ナトリウムを60 mlの水に溶解させたものを、400
mlのジクロロメタン中の11.7 g (0.051 mol)の(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ キサジン-5-イル)フル-2-イルメタノンの溶液にすばやく加え、0℃に冷却する。
5.2 g の濃硫酸と60 mlの水の溶液を次いでゆっくり１時間にわたって温度を0〜
5℃に保ちながら加える。その混合物を室温に戻し、1時間攪拌する。生成物をジ
クロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒
を蒸発させる。
メタノン 4.33 g (0.063 mol)の亜硝酸ナトリウムを60 mlの水に溶解させたものを、400
mlのジクロロメタン中の11.7 g (0.051 mol)の(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ キサジン-5-イル)フル-2-イルメタノンの溶液にすばやく加え、0℃に冷却する。
5.2 g の濃硫酸と60 mlの水の溶液を次いでゆっくり１時間にわたって温度を0〜
5℃に保ちながら加える。その混合物を室温に戻し、1時間攪拌する。生成物をジ
クロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒
を蒸発させる。
【００７６】 生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。 12.3 g の生成物が得られる。 融点＝135℃.
。 12.3 g の生成物が得られる。 融点＝135℃.
【００７７】 以下のものを同様にして得る: - 7-ブロモ-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)フル
-2-イルメタノン; 融点＝257℃; - 2,2-ジメチル-(4-ニトロソ-7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-5-イル)フル-2-イルメタノン; 融点＝130℃.
-2-イルメタノン; 融点＝257℃; - 2,2-ジメチル-(4-ニトロソ-7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-5-イル)フル-2-イルメタノン; 融点＝130℃.
【００７８】 14.3. 2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4] ベンゾオキサジ ン 12.5 g (0.19 mol) の亜鉛粉末を、110 mlの氷酢酸および500 mlのメタノール
中の12.3 g (0.0477 mol)の(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-5-イル)フル-2-イルメタノンの溶液に少しずつ加える。20 分にわたって添加
し、反応媒体の温度は25℃に上昇する。その混合物を室温に戻し、亜鉛をろ過し
て除き、ろ液を減圧下に濃縮する。残存する酢酸をトルエンを使用して共沸蒸発
により除去する。生成物を300 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を170 mlの１N 塩酸、170 ml の５％炭酸水素ナトリウムでそれぞれ、２Nの水酸化ナトリウムで
２回、そして水で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成
物をシクロヘキサン:酢酸エチル混合物(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する。 8.7 g の生成物が得られる。 融点=115℃.
中の12.3 g (0.0477 mol)の(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-5-イル)フル-2-イルメタノンの溶液に少しずつ加える。20 分にわたって添加
し、反応媒体の温度は25℃に上昇する。その混合物を室温に戻し、亜鉛をろ過し
て除き、ろ液を減圧下に濃縮する。残存する酢酸をトルエンを使用して共沸蒸発
により除去する。生成物を300 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を170 mlの１N 塩酸、170 ml の５％炭酸水素ナトリウムでそれぞれ、２Nの水酸化ナトリウムで
２回、そして水で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成
物をシクロヘキサン:酢酸エチル混合物(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する。 8.7 g の生成物が得られる。 融点=115℃.
【００７９】 以下のものが、同様にして得られる: - 4-フルオロ-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4] ベンゾ
オキサジン; 融点＝122℃; - 4-メチル-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベンゾオ キサジン; 融点＝72℃; - 7,7-ジメチル-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベン ゾオキサジン; 融点＝112℃; - 4-ブロモ-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベンゾオ キサジン; 融点＝140℃
オキサジン; 融点＝122℃; - 4-メチル-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベンゾオ キサジン; 融点＝72℃; - 7,7-ジメチル-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベン ゾオキサジン; 融点＝112℃; - 4-ブロモ-2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベンゾオ キサジン; 融点＝140℃
【００８０】 14.4. 7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボン 酸. 16 g (0.10 mol) の過マンガン酸酸カリウムを、50 ml のアセトニトリル中の
4 g (0.0177 mol)の2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4] ベ
ンゾオキサジンおよび2.44 g (0.016 mol)の炭酸カリウムの溶液に、〜５℃に冷
却して、滴下して加える;反応媒体の温度は、30℃を超えてはならない。その混 合物を１時間15℃で攪拌し、その後16 mlのギ酸を１時間にわたって加える。12
mlの硫酸水素ナトリウムを加え、その後、8 mlのギ酸を加えてpHを〜4にする。 沈殿物をろ過して除き、次いでアセトニトリルで洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮
し、残渣を水にとり、濃塩酸でpH＝１にまで酸性にする。固形物を次いでろ過し
て除き、水で徹底的に洗浄して乾燥する。1.3 gの生成物が得られる。 融点=240℃.
4 g (0.0177 mol)の2-フル-2-イル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4] ベ
ンゾオキサジンおよび2.44 g (0.016 mol)の炭酸カリウムの溶液に、〜５℃に冷
却して、滴下して加える;反応媒体の温度は、30℃を超えてはならない。その混 合物を１時間15℃で攪拌し、その後16 mlのギ酸を１時間にわたって加える。12
mlの硫酸水素ナトリウムを加え、その後、8 mlのギ酸を加えてpHを〜4にする。 沈殿物をろ過して除き、次いでアセトニトリルで洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮
し、残渣を水にとり、濃塩酸でpH＝１にまで酸性にする。固形物を次いでろ過し
て除き、水で徹底的に洗浄して乾燥する。1.3 gの生成物が得られる。 融点=240℃.
【００８１】 以下のものが、同様にして得られる: - 4-フルオロ-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カ ルボン酸 ; 融点＝265℃; - 4-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カル ボン酸 ; 融点＝220℃ ; - 7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2- カルボン酸 ; 融点＝248℃.
【００８２】実施例 15 : 7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de][1,4]-ベンゾオキサジン-2-カル
ボン酸. 15.1. 1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノン 100 ml (0.1 mol)の塩化ホウ素(ヘプタン中、1 M )溶液を、１時間にわたって
ゆっくりと、温度を０〜5℃に保ちながら、窒素雰囲気下で75 mlの1,2-ジクロロ
エタン中の7 g (0.0518 mol) の3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン溶液に 加える。その混合物を2 時間還流させる。それを冷却し、15 mlの1,2-ジクロロ エタン中の5.36 ml (0.102 mol)のアセトニトリル溶液を２０分間にわたって加 える。
ボン酸. 15.1. 1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノン 100 ml (0.1 mol)の塩化ホウ素(ヘプタン中、1 M )溶液を、１時間にわたって
ゆっくりと、温度を０〜5℃に保ちながら、窒素雰囲気下で75 mlの1,2-ジクロロ
エタン中の7 g (0.0518 mol) の3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン溶液に 加える。その混合物を2 時間還流させる。それを冷却し、15 mlの1,2-ジクロロ エタン中の5.36 ml (0.102 mol)のアセトニトリル溶液を２０分間にわたって加 える。
【００８３】 反応混合物を3 時間還流し、次いで、室温で一晩放置する。生成したイミン中
間体を加水分解するために、反応媒体を氷冷水の浴中で冷却し、50 mlの3M塩酸 を温度を５〜８℃に保ちながら加え、その後その混合物を45分間還流させる。
間体を加水分解するために、反応媒体を氷冷水の浴中で冷却し、50 mlの3M塩酸 を温度を５〜８℃に保ちながら加え、その後その混合物を45分間還流させる。
【００８４】 その混合物を再び冷却し、濃30%水酸化ナトリウムでpH11にまで塩基性にする 。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
して、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
して、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
【００８５】 生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。 1.6 g の生成物が油の形で得られる。 沸点=70℃ (P＝0.6 mm Hg; 4.13 kPa).
。 1.6 g の生成物が油の形で得られる。 沸点=70℃ (P＝0.6 mm Hg; 4.13 kPa).
【００８６】 15.2. 1-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノ
ン 2.39 g (0.034 mol)の亜硝酸ナトリウムを30mlの水に溶解させたものを、0℃ に冷却し、70 mlのジクロロメタン中の4.75 g (0.0268 mol) の(3,4-ジヒドロ-2 H -1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノンの溶液にすばやく加え、その後、１時
間にわたって温度を0〜5℃に保ち、2.15 g の濃硫酸および30 mlの水の溶液を加
える。その混合物を室温に戻し、1 時間攪拌する。
ン 2.39 g (0.034 mol)の亜硝酸ナトリウムを30mlの水に溶解させたものを、0℃ に冷却し、70 mlのジクロロメタン中の4.75 g (0.0268 mol) の(3,4-ジヒドロ-2 H -1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノンの溶液にすばやく加え、その後、１時
間にわたって温度を0〜5℃に保ち、2.15 g の濃硫酸および30 mlの水の溶液を加
える。その混合物を室温に戻し、1 時間攪拌する。
【００８７】 生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を蒸発させる。
燥し、溶媒を蒸発させる。
【００８８】 生成物はジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。 5.5 g の生成物が油の形で得られる。
。 5.5 g の生成物が油の形で得られる。
【００８９】 以下のものが、同様にして得られる: - 7-フルオロ-8-メチル-1-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-5-イル)エタノン; 融点 ＝ 101℃.
【００９０】 15.3. 2-(2-フェニルエテニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベン ゾオキサジン 1 g (0.0268 mol)の水酸化ナトリウムを5 mlの水に溶解させる。5.5 g (0.026
8 mol)の1-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノ
ン、2.84 g (0.0268 mol)の新たに蒸留したベンズアルデヒドおよび80 mlの無水
エタノールの氷冷溶液を、滴下して20分間にわたって0〜5℃で加える。
8 mol)の1-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)エタノ
ン、2.84 g (0.0268 mol)の新たに蒸留したベンズアルデヒドおよび80 mlの無水
エタノールの氷冷溶液を、滴下して20分間にわたって0〜5℃で加える。
【００９１】 その混合物を0〜5℃で2 時間攪拌し、50 mlのメチレンクロリドを次いで加え 、その混合物を室温で一晩攪拌する。200 mlの水の添加後、集めた有機層を乾燥
し、溶媒を減圧蒸留する。得られた生成物、1-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,
4-ベンゾオキサジン-5-イル)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オンを、70 ml のメ タノールと15 mlの酢酸の混合物に溶解させる。6 g (0.09 mol)の亜鉛粉末を0〜
−5℃の温度で注意深く加える。反応媒体を0〜5℃で1時間30分間攪拌する。200
mlのメタノールを加え、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させる
。生成物をジクロロメタンで抽出し、1N塩酸、2N水酸化ナトリウムおよび水で順
次洗浄する。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をジクロロメタン:メ タノールの混合物(99.8:0.2)で溶出するシリカゲルで精製する。 2.7 gの生成物が油の形で得られる。
し、溶媒を減圧蒸留する。得られた生成物、1-(4-ニトロソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,
4-ベンゾオキサジン-5-イル)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オンを、70 ml のメ タノールと15 mlの酢酸の混合物に溶解させる。6 g (0.09 mol)の亜鉛粉末を0〜
−5℃の温度で注意深く加える。反応媒体を0〜5℃で1時間30分間攪拌する。200
mlのメタノールを加え、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させる
。生成物をジクロロメタンで抽出し、1N塩酸、2N水酸化ナトリウムおよび水で順
次洗浄する。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をジクロロメタン:メ タノールの混合物(99.8:0.2)で溶出するシリカゲルで精製する。 2.7 gの生成物が油の形で得られる。
【００９２】 以下のものが、同様にして得られる: - 4-フルオロ-8-メチル-2-(2-フェニルエテニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,
4-de][1,4]ベンゾオキサジン ; 融点 ＝ 98℃;
4-de][1,4]ベンゾオキサジン ; 融点 ＝ 98℃;
【００９３】 15.4. 7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシ
アルデヒド この化合物は2つの工程によって得られる:
アルデヒド この化合物は2つの工程によって得られる:
【００９４】 工程A : 100 mlのジクロロメタン中2.7 g(0.0103 mol)の2-(2-フェニルエテニル)-7,8-
ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン溶液中に、2.06 gのオゾン
気流を1時間15分通気させ、-60℃に冷却する。温度をゆっくりと−50℃まで上昇
させ、窒素気流を通気させ、50 mlのジクロロメタン中4.32 ml(0.031 mol)のト リエチルアミン溶液を加える。室温に戻しながら混合物を18時間攪拌し、溶媒の
還流点で3時間維持する。生成物をジクロロメタンを溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製する。 0.5 gの生成物が得られる。 融点＝145℃
ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン溶液中に、2.06 gのオゾン
気流を1時間15分通気させ、-60℃に冷却する。温度をゆっくりと−50℃まで上昇
させ、窒素気流を通気させ、50 mlのジクロロメタン中4.32 ml(0.031 mol)のト リエチルアミン溶液を加える。室温に戻しながら混合物を18時間攪拌し、溶媒の
還流点で3時間維持する。生成物をジクロロメタンを溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製する。 0.5 gの生成物が得られる。 融点＝145℃
【００９５】 以下が同様の方法で得られる: - 4-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジ
ン-2-カルボキシアルデヒド ; 融点＝147℃
ン-2-カルボキシアルデヒド ; 融点＝147℃
【００９６】 工程 B : 5 g(0.019 mol)の2-(2-フェニルエテニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de]
[1,4]ベンゾオキサジンを100 mlのエーテルおよび100 mlの水に溶解し、その後0
.1 g(0.0004 mol)の四酸化オスミウムを加え、混合物を15分間攪拌する。 7.3 g(0.034 mol)の過ヨウ素酸ナトリウムを室温で少しずつ加え、混合物を2 時間攪拌する。さらに0.1 gの四酸化オスミウムを加え、3.6 g(0.0168 mol)の過
ヨウ素酸ナトリウムを少しずつ加え、混合物を2時間攪拌する。次いで混合物を 水で洗浄する。エーテル層を濾過し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をジク
ロロメタンを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 1.75 gの生成物が得られる。
[1,4]ベンゾオキサジンを100 mlのエーテルおよび100 mlの水に溶解し、その後0
.1 g(0.0004 mol)の四酸化オスミウムを加え、混合物を15分間攪拌する。 7.3 g(0.034 mol)の過ヨウ素酸ナトリウムを室温で少しずつ加え、混合物を2 時間攪拌する。さらに0.1 gの四酸化オスミウムを加え、3.6 g(0.0168 mol)の過
ヨウ素酸ナトリウムを少しずつ加え、混合物を2時間攪拌する。次いで混合物を 水で洗浄する。エーテル層を濾過し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をジク
ロロメタンを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 1.75 gの生成物が得られる。
【００９７】 以下が同様の方法で得られる: - 4-フルオロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カ ルボキシアルデヒド ; 融点＝170℃ - 3-クロロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カル ボキシアルデヒド ; 融点＝262℃
【００９８】 15.5. 7,8-ジヒドロピラゾロ [1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボン 酸 1 mlの水中の0.64 g(0.00163 mol)の硝酸銀溶液および10 mlの水中の0.5 g の
水酸化カリウム溶液を、10 mlのエタノール中の0.3 g(0.00163 mol)の 7,8-ジヒ
ドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシアルデヒド溶液 に室温で順次加える。混合物を室温で22時間攪拌し、セライトで濾過し、水で洗
浄する。濾液をジクロロメタン中にとり、水層を分離して取り出し、酢酸でpH 4
に酸性化する。所望の生成物を酸性混合物からジクロロメタンで抽出する。有機
相を回収し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。0.28 gの生成物が得られる。 融点＝238℃
水酸化カリウム溶液を、10 mlのエタノール中の0.3 g(0.00163 mol)の 7,8-ジヒ
ドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシアルデヒド溶液 に室温で順次加える。混合物を室温で22時間攪拌し、セライトで濾過し、水で洗
浄する。濾液をジクロロメタン中にとり、水層を分離して取り出し、酢酸でpH 4
に酸性化する。所望の生成物を酸性混合物からジクロロメタンで抽出する。有機
相を回収し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。0.28 gの生成物が得られる。 融点＝238℃
【００９９】 以下が同様の方法で得られる: - 4-フルオロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カ ルボン酸 ; 融点＝265℃ ; - 4-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4] ベンゾオキサ
ジン-2-カルボン酸 ; 融点＝242℃ ; - 3-クロロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カル ボン酸 ; 融点＝186-187℃
ジン-2-カルボン酸 ; 融点＝242℃ ; - 3-クロロ-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de] [1,4]ベンゾオキサジン-2-カル ボン酸 ; 融点＝186-187℃
【０１００】 下記の表に本発明による多数の化合物の化学構造および物理特性を示す。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】 本発明による式(I)の化合物を薬理試験に付したところ、治療的に活性な物質 としての値を示した。
【０１０３】 J. Pharm. Pharmacol., 40, 548-551 (1988)のN.M. Barnesらに記載の方法に 基づき、これらを特にラット皮質からの 5-HT3型セロトニン作動性受容体への[3 H]-(S)-ザコプライド（zacopride）の結合に対する阻害効果について試験した。
【０１０４】 体重200から250 gのオスのＳＤラット(OFA, Iffa credo)を犠牲にして脳を取 り出す。皮質を切開し、25 mMトリス緩衝液(pH ＝ 7.4, 22℃)の20容量中のポリ
トロン（商標）（Polytron）グラインダー(ポジション 7.20 s)を用いてホモジ ナイズする。ホモゲネートを45000×gで10分間(SS34ロータを備えたSORVALL遠心
分離機で)遠心分離し、次いでペレットをトリス緩衝液の10容量に再懸濁し、攪 拌しながら37℃で10分間インキュベートする。懸濁液をトリス緩衝液を用いて20
容量に希釈し、上記と同条件で遠心分離する。得られたペレットをトリス緩衝液
の5容量に再懸濁し、次いで5ｍlのアリコート画分に分割し、-80℃に冷凍する。
実験当日、組織標本を4℃で解凍し、次いでトリス-NaClインキュベート緩衝液( トリス 25 mM、NaCl 150 mM、pH ＝ 7.4、22℃)で1.2倍に希釈する。
トロン（商標）（Polytron）グラインダー(ポジション 7.20 s)を用いてホモジ ナイズする。ホモゲネートを45000×gで10分間(SS34ロータを備えたSORVALL遠心
分離機で)遠心分離し、次いでペレットをトリス緩衝液の10容量に再懸濁し、攪 拌しながら37℃で10分間インキュベートする。懸濁液をトリス緩衝液を用いて20
容量に希釈し、上記と同条件で遠心分離する。得られたペレットをトリス緩衝液
の5容量に再懸濁し、次いで5ｍlのアリコート画分に分割し、-80℃に冷凍する。
実験当日、組織標本を4℃で解凍し、次いでトリス-NaClインキュベート緩衝液( トリス 25 mM、NaCl 150 mM、pH ＝ 7.4、22℃)で1.2倍に希釈する。
【０１０５】 メンブラン懸濁液(100 μl、1 mgのタンパク質)を0.5 nMの[3H]-(S)-ザコプラ
イド(比活性: 75-85 Ci/mmol、Amersham、Little Chalfont、イギリス)の存在下
、トリス-NaCl緩衝液の最終容量500 μl、試験化合物の不在下または存在下で、
25℃で25分間インキュベートする。
イド(比活性: 75-85 Ci/mmol、Amersham、Little Chalfont、イギリス)の存在下
、トリス-NaCl緩衝液の最終容量500 μl、試験化合物の不在下または存在下で、
25℃で25分間インキュベートする。
【０１０６】 インキュベートはポリエチレンイミン(0.1 %)で予め処理したWhatman GF/BRフ
ィルターを用いた濾過により停止する。各反応チューブを4 mlのトリス-NaCl緩 衝液であらかじめ希釈し、次いで4.5 mlのトリス-NaCl緩衝液で3回洗浄する。
ィルターを用いた濾過により停止する。各反応チューブを4 mlのトリス-NaCl緩 衝液であらかじめ希釈し、次いで4.5 mlのトリス-NaCl緩衝液で3回洗浄する。
【０１０７】 フィルターをオーブン(120℃. 5分)で乾燥する前に裁断する。フィルターに保
持される放射能を液体シンチグラフィで測定する。非特異的結合を10 μMのMDL
72222(前記N. M. Barnes らに記載のリガンド)の存在下で測定する。
持される放射能を液体シンチグラフィで測定する。非特異的結合を10 μMのMDL
72222(前記N. M. Barnes らに記載のリガンド)の存在下で測定する。
【０１０８】 試験化合物のそれぞれの濃度について、[3H]-(S)-ザコプライドの特異的結合 阻害の割合、次いで[3H]-(S)-ザコプライドの特異的結合の50％を阻害する化合 物の濃度(IC50)を測定する。
【０１０９】 本発明の化合物のIC50値は0.5 nMから2 μMのあいだであり、好ましくは1 nM から10 nMのあいだ、より好ましくは1 nMから5 nMのあいだである。
【０１１０】 Br. J. Pharmacol. (1989) 97 451中に記載のGrossman らの方法に基づき、本
発明の化合物を、モルモットから分離した下行結腸平滑筋の5-HT3受容体に対す る拮抗効果について検査した。
発明の化合物を、モルモットから分離した下行結腸平滑筋の5-HT3受容体に対す る拮抗効果について検査した。
【０１１１】 5-HT1および5-HT2型受容体をブロックし(0.1 μMのメチセルジド)、5-HT4レセ
プターを脱感作した(10 μMの5-メトキシトリプタミン)後、セロトニン(0.1-100
μM)は5-HT3受容体を刺激することによってモルモット下行結腸平滑筋部分の濃
度依存性の収縮を生じる。収縮はアイソメトリーにより記録される。
プターを脱感作した(10 μMの5-メトキシトリプタミン)後、セロトニン(0.1-100
μM)は5-HT3受容体を刺激することによってモルモット下行結腸平滑筋部分の濃
度依存性の収縮を生じる。収縮はアイソメトリーにより記録される。
【０１１２】 5-HT3セロトニン作動性受容体に対する化合物の拮抗効果は、1 nMから0.1 μM
の濃度で30分間のインキュベートにおけるセロトニン曲線(非累積的に増加する 連続濃度)の有効／対照濃度の変位を測定することにより数量化される。
の濃度で30分間のインキュベートにおけるセロトニン曲線(非累積的に増加する 連続濃度)の有効／対照濃度の変位を測定することにより数量化される。
【０１１３】 Br. J. Pharmacol. 109. 618-624 (1993)中のGrossman らに記載の方法に基づ
き、本発明の化合物もモルモット線条体中の5-HT4 受容体への結合性に関して検
査する。
き、本発明の化合物もモルモット線条体中の5-HT4 受容体への結合性に関して検
査する。
【０１１４】 体重300〜400gのモルモット(Hartley, Charles River)を犠牲にして脳を取り 出す。線条体を摘出し、-80℃で冷凍する。実験当日、50mM ヘペス-NaOH緩衝液(
20℃でpH ＝ 7.4)の33容量中で組織を+4℃で解凍し、ポリトロン（商標）（Poly
tron）グラインダーを用いてホモジナイズする。ホモゲネートを48000×gで10分
間遠心分離し、ペレットを回収し、再懸濁し、同条件でさらに遠心分離する。最
終的なペレットをヘペス-NaOH緩衝液(30 mg の新鮮な組織/ml)に懸濁する。この
メンブラン懸濁液をそのまま使用する。
20℃でpH ＝ 7.4)の33容量中で組織を+4℃で解凍し、ポリトロン（商標）（Poly
tron）グラインダーを用いてホモジナイズする。ホモゲネートを48000×gで10分
間遠心分離し、ペレットを回収し、再懸濁し、同条件でさらに遠心分離する。最
終的なペレットをヘペス-NaOH緩衝液(30 mg の新鮮な組織/ml)に懸濁する。この
メンブラン懸濁液をそのまま使用する。
【０１１５】 100 μlのメンブラン懸濁液を、0.1 nMの[3H]GR113808 (比活性 : 80-85 Ci/m
mol)の存在下で、最終容量の1 mlのヘペス-NaOH緩衝液(50 mM. pH ＝ 7.4)中で 試験化合物の不在下または存在下で、0℃で120分間インキュベートする。インキ
ュベートは0.1 %ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/BRフィルターで
濾過することにより停止する。各チューブを4 mlの緩衝液で0℃で洗浄し、洗浄 したものを再び濾過する。フィルターに保持される放射能を液体シンチグラフィ
で測定する。
mol)の存在下で、最終容量の1 mlのヘペス-NaOH緩衝液(50 mM. pH ＝ 7.4)中で 試験化合物の不在下または存在下で、0℃で120分間インキュベートする。インキ
ュベートは0.1 %ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/BRフィルターで
濾過することにより停止する。各チューブを4 mlの緩衝液で0℃で洗浄し、洗浄 したものを再び濾過する。フィルターに保持される放射能を液体シンチグラフィ
で測定する。
【０１１６】 非特異的結合は30 μMのセロトニンの存在下で測定する。特異的結合とは、90
％の全放射能がフィルターに回収されることを意味する。
％の全放射能がフィルターに回収されることを意味する。
【０１１７】 試験化合物のそれぞれの濃度について、[3H]GR113808の特異的結合阻害の割合
、次いで特異的結合の50％を阻害する試験化合物の濃度(IC50)を測定する。
、次いで特異的結合の50％を阻害する試験化合物の濃度(IC50)を測定する。
【０１１８】 本発明の化合物のIC50値は1 nMから2μMのあいだ、好ましくは1 nMから50 nM のあいだ、より好ましくは1 nMから20 nMのあいだである。
【０１１９】 最後に、Naunyn Schmied Arch. Pharmacol. (1991). 343. 439のBaxter らに 記載の方法に基づき、本発明の化合物をラットの食道中の5-HT4受容体に対する 作動効果または拮抗効果について検査する。
【０１２０】 体重300〜450gのオスのＳＤラットを使用する。食道末端部分の約1.5cmの画分
をすばやく取り出し、筋肉層を取り出し、内筋粘膜被膜を縦に切開し、カルボジ
ェン（carbogen）(95% 02 および 5% CO2)気流で酸素化した32℃のクレブス‐ヘ
ンゼライト液を入れた分離器官タンク中に取りつけ、基礎張力0.5ｇのアイソメ トリック・トランスデューサに接続する。
をすばやく取り出し、筋肉層を取り出し、内筋粘膜被膜を縦に切開し、カルボジ
ェン（carbogen）(95% 02 および 5% CO2)気流で酸素化した32℃のクレブス‐ヘ
ンゼライト液を入れた分離器官タンク中に取りつけ、基礎張力0.5ｇのアイソメ トリック・トランスデューサに接続する。
【０１２１】 組織収縮を0.5 μMのカルバコールを加えることにより誘発し、収縮が安定す るのを待って（15分間）、組織標本を0.1 nMから1 μMまで増加する累積濃度で 試験化合物に暴露する。
【０１２２】 弛緩を誘発する化合物は5-HT4アゴニストと見なされる。弛緩を誘発しない化 合物について、組織標本を0.1 nMから最大弛緩を誘発する濃度まで増加する累積
濃度でセロトニンに暴露する。その後、試験化合物の存在下でのセロトニンによ
る弛緩曲線を、前記化合物の不在下で得られた対照曲線と比較する。試験化合物
の存在によって曲線が右に移動すれば、試験化合物は5-HT4拮抗薬と見なされる 。
濃度でセロトニンに暴露する。その後、試験化合物の存在下でのセロトニンによ
る弛緩曲線を、前記化合物の不在下で得られた対照曲線と比較する。試験化合物
の存在によって曲線が右に移動すれば、試験化合物は5-HT4拮抗薬と見なされる 。
【０１２３】 本発明の試験化合物のpKb値は5から10のあいだ、好ましくは7.5から10のあい だである。
【０１２４】 比較のため、表中の本発明の実施例1による化合物No.1と、特許出願第EP 0 35
0 130号に記載の実施例のうち最も近いもの、すなわち実施例IVの化合物とを上 記方法に基づいて試験した。結果を以下の表に示す。
0 130号に記載の実施例のうち最も近いもの、すなわち実施例IVの化合物とを上 記方法に基づいて試験した。結果を以下の表に示す。
【０１２５】
【表２】
【０１２６】 これらの生物学的試験の結果により、本発明の化合物の5-HT3および5-HT4セロ
トニン作動性受容体拮抗薬としての均衡な混合活性が証明される。この特異性は
特許出願第EP 0,350,130号の化合物からは得られない。この平均混合活性は前記
のような利点を与える。
トニン作動性受容体拮抗薬としての均衡な混合活性が証明される。この特異性は
特許出願第EP 0,350,130号の化合物からは得られない。この平均混合活性は前記
のような利点を与える。
【０１２７】 したがって、この化合物は5-HT3および5-HT4セロトニン作動性受容体のアンタ
ゴニストとして作用することを目的とする医薬品の製造に使用することができる
。
ゴニストとして作用することを目的とする医薬品の製造に使用することができる
。
【０１２８】 このように、本発明の式(I)の化合物は、下痢、食道逆流、腸運動障害、小腸 分泌障害、過敏性腸症候群、内臓過敏などの腸機能障害、膵嚢胞性線維症、カル
チノイド症候群、尿失禁、腸失調、巨大結腸症の治療および／または予防におい
て特に有用である。
チノイド症候群、尿失禁、腸失調、巨大結腸症の治療および／または予防におい
て特に有用である。
【０１２９】 また、5-HT3受容体への結合性によって、本発明の化合物は例えば抗腫瘍治療 または麻酔剤投与後の悪心嘔吐、食道痙攣；分裂症、躁病、不安およびうつ病な
どの中枢神経障害；アルツハイマー病などの老年痴呆または年齢による痴呆など
の認識障害、記憶および注意範囲欠損、脳血管欠損、パーキンソン病；精神病；
止血障害、疼痛、偏頭痛および頭痛；アルコールまたは薬物の依存または禁断症
状障害；消化不良、消化性潰瘍、胸焼け、鼓腸などの胃腸機能障害；循環系障害
および呼吸器障害の治療および／または予防に使用することもできる。
どの中枢神経障害；アルツハイマー病などの老年痴呆または年齢による痴呆など
の認識障害、記憶および注意範囲欠損、脳血管欠損、パーキンソン病；精神病；
止血障害、疼痛、偏頭痛および頭痛；アルコールまたは薬物の依存または禁断症
状障害；消化不良、消化性潰瘍、胸焼け、鼓腸などの胃腸機能障害；循環系障害
および呼吸器障害の治療および／または予防に使用することもできる。
【０１３０】 本発明の化合物は適当な賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、ゼラ
チンカプセル剤、カシェ剤および飲用または注射用乳濁剤または水剤などの経口
または非経口投与に適したどのような形態でも提供することができ、一日１〜4 回、0.005から5 mg/kgの投与量で投与することができる。
チンカプセル剤、カシェ剤および飲用または注射用乳濁剤または水剤などの経口
または非経口投与に適したどのような形態でも提供することができ、一日１〜4 回、0.005から5 mg/kgの投与量で投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ //(Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 498:00 498:00 451:00） 451:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アルトリュ，ミシェル フランス、エフ−75020 パリ、リュ デ グラン シャン 40 (72)発明者 ボヴィ，フィリップ，エル. フランス、エフ−78750 マレーユ マル リ、リュ カトル セプタンブル 13 Ｆターム(参考） 4C064 AA01 AA04 AA06 AA22 CC01 DD04 FF03 GG20 HH04 4C072 MM02 MM10 UU01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB14 CB15 CB16 CB17 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA71 ZA84
Claims (7)
- 【請求項１】 式(I) 【化１】 ［式中、 R1 は水素原子、ハロゲンまたはC1-4 アルコキシ、メチル、ヒドロキシルもしく
はアミノ基を意味し、 R2 および R3は、同一または異なって、水素原子、C1-4 アルキル基、フェニル またはベンジルを意味し、 X は、酸素原子または -NH- もしくは -N(C1-4 アルキル)-基を意味し、そして A は式 B または C 【化２】 ［式中、 Y は窒素原子またはメチレン基を意味し、 R4 は水素原子、C1-4 アルキル基、またはベンジルを意味し、 n は 0 または 1に等しく、そして m は 0 または 1に等しい］の基である］ を有する、ラセミ混合物を含む、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形での
化合物およびその医薬的に許容される酸との付加塩。 - 【請求項２】 R2 および R3が、同一または異なって、水素原子またはC1-4 アルキル基を意味することを特徴とする請求項１の式（Ｉ）の化合物。
- 【請求項３】 A が式 C の基を意味することを特徴とする請求項１または ２の式（Ｉ）の化合物。
- 【請求項４】endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 7,8-ジ
ヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩;N -(exo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロピラゾロ
[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩;N -(endo-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[
1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩; N-[[8-(フェニルメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]メチル]-7,8-ジ
ヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩; endo-9-(フェニルメチル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル 7,8-ジヒドロピ
ラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート; endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 4-フルオロ-7,8-ジヒド ロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩; endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 4-フルオロ-8-メチル-7,
8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート酸塩
酸塩; endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 7,7-ジメチル-7,8-ジヒ ドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩; endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル 3-クロロ-7,8-ジヒドロ ピラゾロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩; 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル 7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de][1,4] ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート シュウ酸塩; (S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de ][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩; 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル 7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5,4-de]
[1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキシレート塩酸塩; または (R)-N-(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-7,8-ジヒドロピラゾ ロ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩(2:1)からなるこ とを特徴とする請求項１の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 式（II） 【化３】 ［式中、R1、R2およびR3は請求項１で定義したとおりであり、Ｗはハロゲンを意
味する］の化合物を化合物H-X-A［式中、XおよびAは請求項１で定義したとおり である］と反応させることを特徴とする請求項１の化合物の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１の化合物からなることを特徴とする薬剤。
- 【請求項７】 請求項１の化合物および１以上の賦形剤からなることを特徴
とする医薬組成物。 【０００１】
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9713149A FR2769915B1 (fr) | 1997-10-21 | 1997-10-21 | Derives d'indazole tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR97/13149 | 1997-10-21 | ||
| PCT/FR1998/002221 WO1999020633A1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-16 | Derives de benzoxazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001520231A true JP2001520231A (ja) | 2001-10-30 |
Family
ID=9512452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000516974A Withdrawn JP2001520231A (ja) | 1997-10-21 | 1998-10-16 | ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1025109A1 (ja) |
| JP (1) | JP2001520231A (ja) |
| AR (1) | AR017366A1 (ja) |
| AU (1) | AU9633098A (ja) |
| CO (1) | CO4990933A1 (ja) |
| FR (1) | FR2769915B1 (ja) |
| TW (1) | TW407160B (ja) |
| WO (1) | WO1999020633A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA989556B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008525464A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-17 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6558708B1 (en) | 1995-05-17 | 2003-05-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| FR2792318B1 (fr) * | 1999-04-16 | 2001-06-15 | Synthelabo | Derives d'indazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| BR0213612A (pt) | 2001-10-02 | 2004-08-24 | Upjohn Co | Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição |
| EP1442037A1 (en) | 2001-11-09 | 2004-08-04 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands |
| CA2476681A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bruce N. Rogers | Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
| AU2003217275A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| TW200533348A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US7728006B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| EP1807422B1 (en) | 2004-11-05 | 2009-09-02 | Theravance, Inc. | 5-ht4 receptor agonist compounds |
| US7396933B2 (en) | 2004-11-05 | 2008-07-08 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
| ATE469897T1 (de) | 2004-12-22 | 2010-06-15 | Theravance Inc | Indazolcarbonsäureamidverbindungen |
| BRPI0608392A2 (pt) | 2005-03-02 | 2009-12-29 | Theravance Inc | compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4 |
| JP4375749B2 (ja) | 2005-11-22 | 2009-12-02 | 本田技研工業株式会社 | 車両の樹脂製ガーニッシュ構造 |
| WO2007120599A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Wyeth | Dihydro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4950759A (en) * | 1988-07-07 | 1990-08-21 | Duphar International Research B.V. | Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles |
| FR2753196B1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-10-23 | Synthelabo | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1997
- 1997-10-21 FR FR9713149A patent/FR2769915B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-16 JP JP2000516974A patent/JP2001520231A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-16 EP EP98950149A patent/EP1025109A1/en not_active Withdrawn
- 1998-10-16 AU AU96330/98A patent/AU9633098A/en not_active Abandoned
- 1998-10-16 WO PCT/FR1998/002221 patent/WO1999020633A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-10-20 ZA ZA989556A patent/ZA989556B/xx unknown
- 1998-10-20 AR ARP980105207A patent/AR017366A1/es unknown
- 1998-10-20 CO CO98060914A patent/CO4990933A1/es unknown
- 1998-10-20 TW TW087117333A patent/TW407160B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008525464A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-17 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1025109A1 (en) | 2000-08-09 |
| FR2769915A1 (fr) | 1999-04-23 |
| CO4990933A1 (es) | 2000-12-26 |
| FR2769915B1 (fr) | 2000-10-13 |
| ZA989556B (en) | 1999-04-20 |
| WO1999020633A1 (fr) | 1999-04-29 |
| AR017366A1 (es) | 2001-09-05 |
| TW407160B (en) | 2000-10-01 |
| AU9633098A (en) | 1999-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001520231A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用 | |
| EP0984965B1 (en) | 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors | |
| ES2280836T3 (es) | Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. | |
| RU2148058C1 (ru) | Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты | |
| US20080153806A1 (en) | Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives And Their Medical Use | |
| JP2643274B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| WO2004043960A1 (en) | 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| WO2006040352A1 (en) | Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| JP2002539129A (ja) | ピリドピラノアゼピン誘導体、その製造及びその治療上の適用 | |
| RU2361873C2 (ru) | Производные 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида, их получение и применение в терапии | |
| SK34196A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| US5663173A (en) | N-[(1,4-diazabicyclo[2.2.2] oct-2-yl)methyl] benzamide derivatives, their preparations and their application in therapeutics | |
| JPH04145083A (ja) | ３，４−結合ベンゾイミダゾール−２（１ｈ）−オン１−カルボン酸誘導体およびその酸添加塩 | |
| US7612074B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| EP0711299B1 (en) | AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS | |
| JP2002501069A (ja) | Ｇａｂａ受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| PL186894B1 (pl) | Pochodne 5-arylo-3-(8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2-(3H)-onu, jako ligandy receptora 5-HT | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| EP0047620B1 (en) | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use | |
| JP2002504896A (ja) | ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用 | |
| MXPA99009506A (en) | 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands | |
| MXPA99011081A (en) | 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors | |
| NZ553277A (en) | Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060110 |