JPH04145083A

JPH04145083A - ３，４−結合ベンゾイミダゾール−２（１ｈ）−オン１−カルボン酸誘導体およびその酸添加塩

Info

Publication number: JPH04145083A
Application number: JP2417769A
Authority: JP
Inventors: Wijngaarden Ineke Van; イネケ　ファン　ウエインハールデン; Derk Hamminga; デルク　ハミンハ; Wouter Wouters; ウーテル　ウーテルス
Original assignee: Duphar International Research BV
Current assignee: Duphar International Research BV
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1990-12-27
Publication date: 1992-05-19
Also published as: NZ236558A; IL96769A0; AU627097B2; US5183822A; CA2032885A1; ZA9010355B; IE904664A1; US5326768A; IL96769A; AU6843990A; EP0436245A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【技術分野】

本発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容
体に拮抗活性を有する新規な複素環式化合物、その製造
方法、および活性物質としてかかる新規な化合物を含む
薬剤に関する。［０００２］

【背景技術】

欧州特許出願第８８８３０３７５．７号（公開番号第０
３０９４２３号）は、５−ＨＴ受容体拮抗薬として用い
ることのできるベンズイミダシリン−２−オキソ−１−
カルボン酸誘導体のグループに関する。［０００３］

【発明の開示】

本発明においては、式１：

【１７】（式中、Ｒｏは１または４個の炭素原子を有するアルキル、アル
コキシまたはアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲンを示
し：Ｚは炭素原子および窒素原子および中間炭素原子と
共に５〜８環原子からなる複素環式基を形成し、この場
合すでに存在する窒素原子のそばに、基Ｎ、０゜または
Ｓからの第２へテロ原子が存在でき、かかる環は１〜４
個のメチル基で置換することができ、またかかる環は弗
素で随意に置換するフェニル基、またはメチルまたはメ
トキシ基と結合する（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ことができ
；Ａは次の式２または３の基を示し：

【化１８】

【化１９】ここに、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の１つの基は水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有
するアルケニル、またはアルキル基に１〜３個の炭素原
子を有するフェニルアルキルを示し、および互いに無関
係の他の２個の基は水素原子または１〜４個の炭素原子
を有するアルキルを示し１．またＡは１個の炭素原子が
第三窒素原子で置換するポリシクロ環系（ｐｏｌｙｃｙ
ｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ）、例えば次の式４
，５または６を示し：

【化２０１【化２１】

【化２２】ここに、ｐは１または２の整数を示し、ｑは２，３また
は４の整数を示し、ｒは１．２または３の整数を示し、
およびＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロプロ
ピルメチル、アリール、プロパルギルまたはベンジルを
示し；Ｂは酸素原子または＝Ｎ−Ｒ基（ここにＲは水素
。するアルキルまたはベンジルを示す）を示し：Ｂ−Ａは
式７：

【２３】１〜６個の炭素原子を有（ここに、ＲおよびＲ５は上記と同様の意味を有する）
を示す）で表わされる化合物およびその薬学的に許容し
うる酸添加塩が類似活性を有し、しかも極めて高い効力
および長期活性を有し、かつ既知化合物より毒性が低い
ことを確めたことは驚くべきことである。［０００４］本発明の式１の化合物の薬学的に許容しうる酸添加塩を
形成するのに適当な酸としては、例えば塩化水素酸塩９
、硫酸、りん酸、硝酸、および有機酸、例えばくえん酸
、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ
−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを挙げる
ことができる。１または２個以上のキラル中心を式１の化合物に存在す
ることができる。式１の化合物のラセミ化合物および個
々の鏡像体は本発明に包含する。［０００５］５−ＨＴ−受容体における式１の化合物の拮抗活性をラ
ットについてのボンベツオルトーヤーリッシュ反射につ
いて調らべ、測定した。「ニューロン」５−ＨＴ受容体
に対する親和力をラット内側嗅皮質膜ホモジネートから
（３Ｈ）ＧＨ６５６３０の置換によって調べた。［０００６］５−ＨＴ受容体のこのタイプにおける拮抗活性に基づい
て、化合物を、ａ）外因性ファクター、例えばガン治療
または内因性ファクター、（例えば胃および片頭痛のう
っ血）　潰瘍、消化不良、痙牽、過敏性腸症候群などの
結果としての胃腸系悪心および嘔吐における、またはｂ
）中枢神麟系（幻覚、妄想、踊病、不安（特に、パニッ
ク障害、広場恐怖および強迫障害）、うつ病、苦痛、覚
醒の増加など）における、またはＣ）心臓血管系（例え
ば管の痙縮、不整脈など）におけるまたはｄ）呼吸系（
鼻の障害、および気管支および肺の障害）における、ま
たはｅ）薬物乱用により生ずる撤退症候群の軽減および
予防における、上記受容体の過度刺激により生ずる症状
の治療に用いることができる。［０００７］本発明の化合物およびその塩は、例えば火剤１錠剤、被
覆錠剤、カプセル剤。粉剤、注射液などの投与に適当な形態に、この目的に通
常用いられている技術によりおよび適当な補助物質、例
えば液体または固体の担体材料を用いて形成することが
できる。本発明の化合物を用いることのできる投与量は治療する
病気の激烈さおよび本質および投与手段によって影響す
る。この結果、活性物質１日当り０．０５〜２０　ｍｇ
、好ましくは０．１〜１０　ｍｇの範囲で投与すること
ができる。［０００８］Ｒｏ　、ＺおよびＡが上述すると同様の意味を有し、Ｂ
が＝Ｎ−Ｒ基であり、がつＲ４が水素原子でない式１の
化合物は、式８：

【化２４】の化合物を、式Ｈ−Ｎ（Ｒ）−Ａ（ここにＲおよびＡは
上述すると同様の意味を有する）のアミンと反応して作
ることができる。［０００９］Ａが式２の基（ここにＲおよびＲは上述すると同様の意
味を有する）を示し、およびＲが水素原子である式１の
化合物は、上述する方法によってアミンとして式９また
は１０：の化合物を用い、次いで酸性条件、例えば酢酸および水
の混合物において反応生成物からトリフェニルメチル基
を分離して得ることができる。［００１０］式８の化合物と式Ｈ−Ｎ（Ｒ）−Ａのアミンとの反応は
、有機溶剤、例えばアセトニトリル、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどにおいて
、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在
で行うことができる。［００１１］Ｂが酸素である式１の化合物は式１１：

【化２７】

【化２８】の適当なりロルギ酸エステルと反応させて作ることがで
きる。［００１２］ＢがＣＨＡが式２または３の基、およびＲ４が水素原子
である式１の化合２ゝ物は、式１１の化合物を次の式１３または１４の化合物
と反応させて作ることができる

【化２９】

【化３０１このカップリング反応はＤＭＦ中Ｏ〜５℃の温度で反応
させ、次いでエチレン結合を還元し、トリチル基を酸性
または還元条件下で除去するのが好ましい。［００１３］使用する式８の出発化合物は、式１５：【化３１】の化合物をホスゲンまたはジーまたはトリホスゲンと、
溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応して得ること
ができる。式１５の化合物は類似化合物についてそれ自体知られて
いる方法で作ることができる。［００１４］Ｒｏが水素原子であり、およびＺが６員の複素環基（こ
こに、ペテロ原子は１個の窒素原子を示す）である化合
物１５（５，６−シヒドロー４Ｈ−イミダゾ〔４５，１
−ｉｊ：）−キノリン−２−（ＩＨ）オン）を作る適当
な方法はＣ，Ａ。凰、　　５３６５７ｄ　　（１９７１）に記載されてい
る。［００１５］７員および８員の複素環基を有する相当する化合物は、
次の式１６の化合物から、塩化メチレンにおいて三塩化
アルミニウムを用いて環化し、次いで生成ケトンを還元
することによって作ることができる（ホアンダーミンロ
ン法（Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌ。ｎ　ｍｅｌｔｈｏｄ）　：式１６

【３２】（式中、ａは３または４の整数を示す）式１１の化合物
をアルカリ金属水素化物を用いて式１３の化合物に転化
することができる。式Ｈ−Ｎ（Ｒ）−Ａおよびクロルギ酸の化合物はそれ自
体知られている方法で作ることができる。［００１６］

【実施例】

次に、本発明を例に基づいて説明する。２．５ｇ　（１４，４ミリモル）の５，６−シヒドロー
４Ｈ−イミダゾ［’４，５．１−１ｊ〕キノリンー２（
ＬＨ）−オンおよび５．２　ｍｌ　（４３ミリモル）の
三塩化メチルクロルホルミエート　（ｔｒｉｃｈｌｏｒ
ｏｍｅｔｈｙｌ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）を１
００　ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中で、攪拌しなが
ら６時間にわたって沸騰させた。次いで、混合物を真空
蒸発した。残留物を３０　ｍｌのアセトニトリルに懸濁
させた。この懸濁物に、２．８　ｍｌ　（２０ミリモル
）のトリエチルアミン、および２．３ｇ　（１４，８ミ
リモル）のエンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザ
ビシクロ［３，３，１）ノナンを２５　ｍｌのアセトニ
トリルに溶解した溶液を順次に滴下した。混合物を室温
で２時間にわたって攪拌し、次いで真空蒸発した。残留
物を５０　ｍｌの２Ｎ塩酸および７５　ｍｌの酢酸エチ
ルの混合物で振盪し、しかる後濾過を行った。水溶液を
７５　ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、ソーダでアルカリ性
にし、塩化メチレンで振盪した。塩化メチレン層を乾燥
し、真空蒸発した。残留物を溶離剤として塩化メチレン
／メタノール／アンモニア（２５％）を９０／１０／１
の割合で用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行
った。所望のフラクションを蒸発した後、０．６２　ｇ
の所望の生成物を得た（融点：１６４〜１６５℃）。Ｃ−Ｃ−１３−Ｎ　（ＳＬＶ　：　ＣＤＣＩ３１　　１
２５．５９Ｓ　　　　　　　８　　２３．８３２　　１
５２．４２Ｓ　　　　　　　９　　２１．６２３　１２
５．４Ｏ３１０３９，０５４１１３，１２Ｄ　　　　　　１１　　１５１．０８５
　　１２１．７８Ｄ　　　　　　Ｉ２　　５１．２５６
　　１２２．３４Ｄ　　　　　　１３　　３２．９７７
　１１９．３９Ｓ　　　　　　１４　　４１．８２同様
にして、次の化合物゛を作った二Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２゜ −４Ｈ−イミダゾ（”４．　５．　１−ｉ　ｊキサミド、Ｒｅ　ｆ、ＴＭＳ）Ｔ　　　　　　１５　　３２．９７Ｔ　　　　　　Ｉ６　　５１．２５Ｔ　　　　　　Ｉ７　　２４．５２Ｓ　　　　　　１８　　１４．３５Ｄ　　　　　　１９　　２４．５２Ｔ　　　　　　２０　　４０．４５２〕−３−オクチル）−５，６−ジヒドロ〕キノリン−
２（ＩＨ）−オン１−カルポジＣ−１３−ＮＣ−１３−Ｎ：ＣＤＣｌ３　ＲＥＦｌ　　
　１２５．６１５　　　　　７　　１１９．５９Ｓ２　
１５２．４６Ｓ　　　　　　８　　２３．８０Ｔ３　１
２５．２１Ｓ　　　　　　９　　２１．５９Ｔ４　１１
２．９６Ｄ　　　　　１０　　３９．１０Ｔ５　１２１
．９８Ｄ　　　　　１１　１５１．５９３６　１２２．
４８ｄ　　　　　　１２　　４７．１５Ｄ［００１７］伝−■　　５，６−シヒドロー４Ｈ−イミダゾ：ＴＭＳ
）１３　　５６．２４　Ｔ１４　　４７．３９　Ｔ１５　　２５．７１　Ｔ１６　　２５．８６　Ｄ１？　　　２０．２６　Ｔ１８　　４６．６３　Ｔ４．５．１−ｉキノリン− ０．６　ｇ　（１３ミリモル）の水素化ナトリウム（油
中５５％）を、１．７４ｇ　（１０ミリモル）の５，６
−シヒドロー４Ｈ−イミダゾ（４，５，１−ｉ　ｊ）キ
ノリン−２（ＩＨ）−オンを３０　ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解した溶液に１部分づつ添加した。１０分
間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、しかる後に、１
．７　ｇ　（７ミリモル）のトロピン　りロロホルミエ
ート（ｔｒｏｐｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ
）塩酸塩を一部分づつ添加した。反応混合物を０〜５℃
で半時間にわたり攪拌し、次いで２０℃で１６時間にわ
たって攪拌した。次いで、氷水を添加し、混合物を塩化
メチレンで振盪した。塩化メチレン層を水で数回洗浄し
、次いで蒸発した。残留物を溶離剤として塩化メチレン
／メタノール／アンモニア（９０／１０／　１　）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィーした。選定フラ
クションの蒸発した後、１．５ｇの所望とする粗生成物
を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化して、２
１７〜２１９℃（分解を伴う）を有する所望生成物０．
９５　ｇを得た。

【化３５】？Ｃ−１Ｃ−１３− Ｎ　　　１２６．４５　Ｓ２　　１５０．６６　Ｓ３　　１２４．９６　Ｓ４　　１１２．２６　Ｄ５　　１２１．８４　Ｄ６　　１２２．４４　Ｄ７　１１９．３６５ＳＬｖ：ＣＤＣ１３８２３，８３９２１，４９１０３９，０８１１１４９，６４１２５９，８１１３２５，４０１４２５，４０ＥＦ：ＴＭＳ１５　　５９．８１　Ｄ１６　　３６．５９　Ｔ１７　　７１．１７Ｄ１８　　３６．５９　Ｔ１９　　４０．４７　Ｑ同様にして、次の化合物を得た：４，５，６．７−チトラヒドローイミダゾ［４，５，１
−ｉ　ｊ］　［”ｌ、ｌベンザゼピン−２（ＬＨ）−オ
ン１−カルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ［’３，２，１，１−３−オクチル）エステルＣ−
１Ｃ−１３− Ｎ　　　１２９．０７　Ｓ２　　１５１．０４　Ｓ３　１２６．６５　Ｓ４　　１１２．０９　Ｄ５　　１２２．００　Ｄ６　　１２５．２７　Ｄ７　１２４．５２３

【化３６】（ＳＬＶ：ＣＤＣｌ３　ＲＥＦ：ＴＭＳ）８　　２７．
２２　Ｔ　　　　　　１５　　２５．５０９　　２６．
８０　Ｔ　　　　　　１６　　５９．７０１０　　３２
．６６　Ｔ　　　　　　１７　　３６．７４１１　　４
４．０７　Ｔ　　　　　　１８　　７１．４９１２　　
１５０．５１Ｓ　　　　　　１９　　３６．７４１３　
　５９．７０　Ｄ　　　　　　２０　　４０．５８１４
　　２５．５０　Ｔ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式１：【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒ＿０は１または４個の炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシまたはアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲンを
示し；Ｚは炭素原子および窒素原子および中間炭素原子と共に
５〜８環原子からなる複素環式基を形成し、この場合す
でに存在する窒素原子のそばに、基Ｓ、Ｎ、またはＯか
らの第２ヘテロ原子が存在でき、かかる環は１〜４個の
メチル基で置換することができ、またかかる環は弗素で
随意に置換するフェニル基、またはメチルまたはメトキ
シ基と結合することができ；Ａは次の式２または式３の
基を示し：【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）ここに、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５の１つの基は水素
原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル、またはアルキル基に１〜３個の
炭素原子を有するフェニルアルキルを示し、および互い
に無関係の他の２個の基は水素原子または１〜４個の炭
素原子を有するアルキルを示し、またＡは１個の炭素原
子が第三窒素原子で置換するポリシクロ環系、例えば次
の式４、５または６を示し：【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（５）【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（６）ここに、ｐは１または２の整数を示し、ｑは２、３また
は４の整数を示し、ｒは１、２または３の整数を示し、
およびＲ＿６は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロ
プロピルメチル、アリール、プロパルギルまたはベンジ
ルを示し；Ｂは酸素原子または＝Ｎ−Ｒ基（ここにＲは
水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベン
ジルを示す）を示し；Ｂ−Ａは式７：【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（７）（ここに、Ｒ＿３およびＲ＿５は上記と同様の意味を有
する）を示す）で表わされる３，４−結合（ａｎｎｅｌ
ａｔｅｄ）ベンゾイミダゾール−２（１Ｈ）−オン１−
カルボン酸誘導体およびその薬学的に許容しうる酸添加
塩。
【請求項２】請求項１に記載する化合物を活性物質とし
て含む薬剤。
【請求項３】活性物質を投与に適当な形態にする薬剤の
製造方法において、請求項１に記載する少なくとも１種
の化合物を活性物質として用いる薬剤の製造方法。
【請求項４】請求項１に記載する化合物を用いる５−ヒ
ドロキシトリプタミン受容体の過度刺激により生ずる症
状の治療方法。
【請求項５】式８：【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（８）の化合物を式Ｈ−Ｎ（Ｒ）−Ａのアミンで転化する（こ
れら両式中、Ｒ＿４が水素でなく、およびＭが水素原子
または金属原子である以下は請求項１に記載すると同様
の意味を有する）請求項１に記載する化合物の製造方法
。
【請求項６】Ｂが＝ＮＨ基およびＡが式２の基を示し、
およびＲ＿４が水素原子である請求項１の化合物を、式
８：【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（８）の化合物を式９または１０：【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼（９）【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１０）の化合物と反応させ、次いでトリチル基を除去する請求
項１に記載する化合物の製造方法。
【請求項７】式中、Ｂが酸素原子である請求項１に記載
する化合物を、式１１：【化１２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１）（ここに、Ｍはアルカリ金属原子を示す）の化合物を式
１２：【化１３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１２）の適当なクロルギ酸エステルと反応して生成する（これ
ら両式中、他のすべての基は請求項１と同様の意味を有
する）請求項１に記載する化合物の製造方法。
【請求項８】式中、Ｂが−ＣＨ＿２−、Ａが式２または
３の基およびＲ＿４が水素原子である請求項１に記載す
る化合物を、式１１：【化１４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１）の化合物を式１３または１４：【化１５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１３）【化１６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１４）の化合物と反応させ、しかる後にエチレン結合を還元し
、トリチル基を除去する（上記式中、上記基以外の基は
請求項１に記載すると同様の意味を有する）請求項１に
記載する化合物の製造方法。