JP2002504896A - ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルメチル基を表し、Ｘ₁は、Ｈまたはアルコキシ基を表すか、またはＯＲ₁およびＸ₁は、一緒に、式−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃−、Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−または−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−で示される基を表し、Ｘ₂は、Ｈ、アミノ基または−ＮＨＣＯ₂Ｒ基（式中、Ｒは、アルキルまたはフェニルアルキル基を表す）で示される基を表し、Ｘ₃は、Ｈまたはハロゲンを表し、ｎは、０、１、２または３を表し、Ｈｅｔは、ピロリジン−１−イル基、または所望により置換されていてもよいピペリジン−１−イル基、または１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、または８−アザビシクロ{３.２.１}オクト−８−イル基、または４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イル基、または４−メチル−ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル基、または１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、または１−アザビシクロ{２.２.２}オクト−３−イル基を表す］で示される化合物に関する。本発明は治療に適用可能である。この化合物は、中枢神経系、胃腸系、心臓血管系または泌尿系のいずれかにおける、５−ＨＴ４受容体が関与する障害の予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン誘導体およびそ れらの５−ＨＴ４リガンドとしての使用 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルもしくはシクロ(Ｃ₃−Ｃ₇)アルキ ルメチル基を表し、 Ｘ₁は、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基を表すか、または ＯＲ₁およびＸ₁は、一緒に、式−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃ −、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−または−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−で示される基を表し、 Ｘ₂は、水素原子、アミノ基または一般式−ＮＨＣＯ₂Ｒ（式中、Ｒは、(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキルまたはフェニル(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキル基を表す）で示される基を表し 、 Ｘ₃は、水素またはハロゲン原子を表し、 ｎは、０、１、２または３を表し、 Ｈｅｔは、１−ピロリジニル基、所望により４位においてヒドロキシル、アミ ノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、カルバモイル 、フェニル、フェニルメチルもしくは１Ｈ−イミダゾール−４−イル基で置換さ れていてもよい１−ピペリジル基、１Ｈ−ヘキサヒドロ−１−アゼピニル基、８ − アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル基、４−(フェニルメチル)−１−ピペ ラジニル基、４−メチルヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル基、１,２ ,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル基または一般式：（式中、Ｙは、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルもしくはフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキル基を表し、Ｚは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメタンスルホニ ルもしくは４−メチルフェニルスルホニル基を表す） で示される１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル基を表す］ で示される化合物である。 １−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル基を分子の残りの部分に結合さ せる炭素原子は不斉炭素原子であるので、本発明の化合物は、純粋なエナンチオ マーまたはエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。 本発明の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することもできる。 それらは、下記のスキームによって示される方法に従って製造することができ る。 スキーム 一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は、上記定義と同じであり、 Ｒ₃は、メチルまたはエチル基を表す］で示されるエステルをヒドラジン水和物 と、溶媒の不在下または極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で反応さ せて、一般式（ＩＩＩ）で示されるヒドラジドを得、これを一般式（ＩＶ）で示 されるオキサジアゾロンに、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中でホス ゲンを使用するか、または非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中でクロロギ 酸フェニルを使用するかのいずれかにより環化する。 一般式（ＩＩ）においてＸ₂がアミノ基を表す場合、この基をホスゲンと反応 させ、得られる生成物を、一般式ＲＯＨ［式中、Ｒは上記定義と同じである］で 示されるアルコールを用いてエステル化して、アミノ基を基−ＣＯ₂Ｒによって 保護する。 次いで、第１の方法によれば、一般式（ＩＶ）で示されるオキサジアゾロンを 一般式ＨＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔ［式中、ｎおよびＨｅｔは、上記定義と同じであ る］で示されるアルコールと、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸 エチルの存在下、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応さ せる。 第２の方法によれば、ｎが２または３を表す場合、式（ＩＶ）で示されるオキ サジアゾロンを、一般式Ｖ−(ＣＨ₂)_n−Ｗ［式中、ｎは、上記定義と同じであり 、ＶおよびＷは、各々、ハロゲン原子（例えば、臭素）を表す］で示される化合 物と、水酸化ナトリウムの存在下、エタノールもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミドなどの溶媒中で反応させるか、または、一般式Ｖ−(ＣＨ₂)_n−Ｗ［式中、 ｎは、上記定義と同じであり、Ｖは、ヒドロキシル基を表し、Ｗは、ハロゲン原 子（例えば、臭素）を表す］で示される化合物と、トリフェニルホスフィンおよ びアゾジカルボン酸エチルの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応さ せ、最後に、得られたハロ誘導体を一般式Ｈ−Ｈｅｔ［式中、Ｈｅｔは、上記定 義と同じである］で示されるアミンと、ジオキサン、アセトニトリルまたは２− ブタノンなどの溶媒中で反応させる。 最後に、Ｘ₂が基−ＮＨＣＯ₂Ｒである場合、所望により、保護基を酸性媒質中 で除去することができる。 Ｈｅｔが置換または非置換１−ピペリジル基を表す一般式（Ｉ）で示される化 合物は、もちろん、公知の方法により、Ｈｅｔがそれとは異なって置換された１ −ピペリジル基を表す一般式（Ｉ）で示される別の化合物に変換することができ る。 最後に、Ｈｅｔが１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル基を表す場合 、一般式（Ｉ）で示される化合物は、所望により、エタノールまたはアセトンな どの溶媒中、該溶媒に依存して２０〜８０℃の温度で、一般式Ｙ−Ｚ［式中、Ｙ およびＺは、上記定義と同じである］で示される化合物の作用により第４アンモ ニウムに変換することができる。 一般式（ＩＩ）で示される出発エステルおよび／または対応する酸は、特に、 ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，２３１，１３９およびＥＰ０，２３４，８７２なら びにＰＣＴ出願公開ＷＯ８４／０３２８１、ＷＯ９３／１６０７２およびＷＯ９ ４／１９３４４に記載されている。 一般式ＨＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔで示される出発アルコールは、市販されている か、または、いずれかの公知の方法、例えば、Synthetic Communications（1992 ）22（13）1895-1911およびKhim．Geterosikl．Soedin．(1992)111509-1512に記 載されているこれらの方法に従って製造することができる。 一般式Ｈ−Ｈｅｔで示されるアミンは、市販されているか、または、文献、例 えば、J．Med．Chem．(1995)38 3342-3350に記載されている。 下記の実施例に、本発明によるいくつかの化合物の製造を示す。微量元素分析 ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認す る。表題中の括弧内に示す化合物番号は、下記の表Ａおよび表Ｂ中の番号に対応 する。実施例１ （化合物番号１１Ａ） フェニルメチル(Ｓ)−[２−クロロ−４−[４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オ クト−３−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル]−５−メトキシフェニル]カルバメート １．１． ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸ヒドラジド エタノール４６０ｍｌ中に懸濁した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安 息香酸メチル５１．５ｇ（０．２３９ｍｏｌ）を１リットルの反応器中に導入す る。ヒドラジン水和物１１９ｇ（２．３９ｍｏｌ）を１５分間にわたって添加し 、混合物を１５時間環流する。 混合物を氷浴で冷却し、沈殿物を濾過により回収し、エタノールでリンスし、 減圧下、８０℃で２時間３０分乾燥させる。このようにして生成物４７．５ｇが 得られる。 融点：２１１℃。 １．２． フェニルメチル[２−クロロ−５−メトキシ−４−(５−オキソ−４, ５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル]カ ルバメート ３リットルの反応器中、ジオキサン１２００ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ −２−メトキシ安息香酸ヒドラジド３７．７ｇ（０．１７５ｍｏｌ）の懸濁液に トルエン中１．９３Ｍホスゲン溶液４６１ｍｌ（０．８７５ｍｏｌ）を、室温で １時間にわたってマグネットスターラーで攪拌しながら滴下する。 混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、８０℃で１時間加熱する。アルゴン流を この温度で２時間通すことによって過剰のホスゲンを除去する。次いで、ベンジ ルアルコール７２ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を添加し、加熱を１００℃で１時間続け る。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をイソプロピルエーテル中で粉砕 する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。このようにして生成物６ ０．３ｇが得られる。 融点：２１４℃。 １．３． フェニルメチル(Ｓ)−[２−クロロ−４−[４−[１−アザビシクロ[２ .２.２]オクト−３−イル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３, ４−オキサジアゾール−２−イル]−５−メトキシフェニル]カルバメ ート テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のフェニルメチル[２−クロロ−５−メトキ シ−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イ ル)フェニル]カルバメート３．６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ ン１．３ｇ（１３ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン −３−オール１．２７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに 入れ、混合物を１００℃で撹拌しながら、アゾジカルボン酸エチル２．１９ｍｌ （１４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を、０℃で１時間、次いで、室温で１８時間続 ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、４Ｍ塩酸性エタノ ール４ｍｌを添加し、形成した沈殿物を濾過により回収し、アセトンおよびジイ ソプロピルエーテルでリンスし、得られた固体を水２０ｍｌに取り、アンモニア 水溶液を添加してｐＨ＝１０にし、この混合物をクロロホルムで抽出し、有機相 を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル中で粉 砕する。 生成物２．９ｇが得られる。 融点：１９４℃。[α]_D ²⁰＝−２０．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）実施例２ （化合物番号２Ａ） (Ｓ)−５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−(１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ )−オン・塩酸塩 酢酸２０ｍｌ中のフェニルメチル(Ｓ)−[２−クロロ−４−[４−(１−アザビ シクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４ −オキサジアゾール−２−イル]−５−メトキシフェニル]カルバメート２．５ｇ （７．ｌｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコ中に導入し、溶液を１０℃に冷 却し、酢酸中３３％臭化水素酸２０ｍｌを滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌 する。該混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に取り、該溶液をクロロホルムで ３回洗浄し、アンモニア水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで抽出する。有 機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトン中で粉砕する。 このようにして生成物１．１ｇが塩基の形態で得られる。 融点：２１２℃。 該塩基１．０５ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、エタノール中３．４Ｍ塩酸 溶液０．９ｍｌを迅速に添加し、該混合物を冷却し、沈殿物を濾過により回収し 、 エタノールおよびジエチルエーテルでリンスし、凍結乾燥する。 白色の固体１．０３ｇが得られる。 融点：２５８℃。[α]_D ²⁰＝＋１８．９°（ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ）。実施例３ （化合物番号３Ａ） (Ｒ)−５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−(１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ )−オン・塩酸塩 フェニルメチル[２−クロロ−５−メトキシ−４−(５−オキソ−４,５−ジヒ ドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル]カルバメートおよび( Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オールを用いて出発し、実施 例１．３および２に記載した方法に従って処理し、当該化合物が塩酸塩の形態で 得られる。 融点：２６２℃。[α]_D ²⁰＝−１９．７°（ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ）。実施例４ （化合物番号４Ａ） (Ｒ／Ｓ)−５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−(１− アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルメチル)−１,３,４−オキサジアゾー ル−２(３Ｈ)−オン・塩酸塩 フェニルメチル[２−クロロ−５−メトキシ−４−(５−オキソ−４,５−ジヒ ドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル]カルバメートおよび( Ｒ／Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−メタノールを用いて出発 し、実施例１．３および２に記載した方法に従って処理し、当該化合物が塩酸塩 の形態で得られる。 融点：＞１６５℃。実施例５ （化合物番号１２Ａ） フェニルメチル(Ｒ)−[６−クロロ−８−[４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オ クト−３−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カルバメ ート ５．１． ８−アミノ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カル ボン酸エチル −４０℃に冷却したエタノール７７２ｍｌを入れた２リットルの三つ口丸底フ ラスコ中に塩化チオニル２３．５ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を、攪拌しながら徐々 に導入し、攪拌をこの温度で１時間続け、エタノール１００ｍｌに溶解した８− アミノ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸３８．６ ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を１５分間にわたって徐々に添加し、該混合物を室温に 一夜加温する。 該混合物を４時間還流させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水および炭酸 ナトリウムに取り、この混合物をクロロホルムで抽出する。有機相を洗浄し、乾 燥させ、蒸発させた後、エステル３４．０６ｇが白色の固体の形態で得られる。 融点：１１２℃。 ５．２． ８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシ ン−５−カルボン酸エチル ジオキサン３７０ｍｌに溶解した８−アミノ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン ゾジオキシン−５−カルボン酸エチル３７ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を１リットル の丸底フラスコ中に導入し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３．２ｇ（０．１７４ ｍｏｌ）を、室温でマグネットスターラーで攪拌しながら添加し、攪拌を一夜続 ける。 該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を通常処理した後、化合 物４２ｇが得られ、この生成物をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテ ルの混合物から再結晶する。 融点：１０５−１０６℃。 ５．３． ８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシ ン−５−カルボン酸ヒドラジド エタノール１５０ｍｌに懸濁した８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ −１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エチル３８．４ｇ（０．１４９ｍ ｏｌ）を１リットルの反応器中に導入し、ヒドラジン水和物１４９ｇ（２．９８ ｍｏｌ）を１５分間にわたって添加し、該混合物を１時間還流する。 混合物を氷浴で冷却し、沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、減 圧下で乾燥させる。 化合物３３ｇが得られる。 融点：２２７−２３１℃。 ５．４． フェニルメチル[６−クロロ−８−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ− １,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,４ −ベンゾジオキシン−５−イル]カルバメート １リットルの反応器中に８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４− ベンゾジオキシン−５−カルボン酸ヒドラジド３２．６ｇおよびジオキサン３３ ０ｍｌを、室温でマグネットスターラーで攪拌しながら導入し、この懸濁液にト ルエン中０．１９３Ｍホスゲン溶液３１０ｍｌ（０．４ｍｏｌ）を１時間３０分 にわたって滴下し、混合物を室温で一夜攪拌し、５時間還流する。 アルゴン流をこの温度で２時間通すことにより過剰のホスゲンを除去し、混合 物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をベンジルアルコール２００ｍｌに取り、 １００℃で一夜加熱し、該混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプ ロピルエーテル中で粉砕する。濾過および乾燥の後、化合物５２．６ｇが得られ る。 融点：２３０℃。 ５．５． フェニルメチル(Ｒ)−[６−クロロ−８−[４−(１−アザビシクロ[２ .２.２]オクト−３−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３, ４−オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン ゾジオキシン−５−イル]カルバメート フェニルメチル[６−クロロ−８−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４ −オキサジアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン −５−イル]カルバメートおよび(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン− ３−オールを用いて出発し、実施例１．３に記載した方法に従って処理し、当該 化合物が白色の固体の形態で得られる。 融点：５０℃。実施例６ （化合物番号５Ａ） (Ｒ)−５−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ シン−５−イル)−３−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１,３ ,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン・臭化水素酸塩 フェニルメチル(Ｒ)−[６−クロロ−８−[４−(１−アザビシクロ[２.２.２] オクト−３−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾー ル−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カルバ メート３．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）、酢酸３０ｍｌおよび酢酸中３３％臭化水素 酸９ｍｌを１００ｍｌの丸底フラスコ中に導入し、混合物を１時間攪拌する。 沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルでリンスし、水に取り、該水溶 液をジエチルエーテルで洗浄し、水を減圧下で蒸発させ、残留物をエタノール中 で粉砕し、濾過し、乾燥させる。化合物１．７２ｇが得られる。 融点：１６２℃。[α]_D ²⁰＝−２８．７°（ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ）。実施例７ （化合物番号６Ａ） (Ｒ)−５−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ シン−５−イル)−３−(１−ブチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクト− ３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン・ブロミド エタノール６．２ｍｌ中の(Ｒ)−５−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒ ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)−３−(１−アザビシクロ[２.２.２ ]オクト−３−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン（水酸化ナ トリウム水溶液で処理し、次いで、アセトニトリルで抽出することにより上記 実施例の臭化水素酸塩から得られる）０．４１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ の三つ口丸底フラスコ中に導入し、エタノール１２ｍｌ中の１−ブロモブタン０ ．９０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を添加し、該懸濁液を９６時間還流する。 該混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過により回収し、シリカゲルカラム上で クロマトグラフィーに付してクロロホルムおよびメタノールの８０／２０混合液 で溶離することにより精製する。 固体０．２０ｇが得られる。 融点：２７０−２７５℃（分解）。 [α]_D ²⁰＝−４７．２°（ｃ＝１，ＤＭＳＯ）。実施例８ （化合物番号２２Ｂ） フェニルメチル[２−クロロ−４−[２−(１−ピペリジル)エチル]−５−オキソ −４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−５−メトキシフ ェニル]カルバメート・塩酸塩 ８．１． ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸ヒドラジド エタノール４６０ｍｌに懸濁した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息 香酸メチル５１．５ｇ（０．２３９ｍｏｌ）を１リットルの反応器中に導入する 。ヒドラジン水和物１１９ｇ（２．３９ｍｏｌ）を１５分間にわたって添加し、 該混合物を１５時間還流する。これを、氷浴を用いて冷却し、沈殿物を濾去し、 エタノールでリンスし、減圧下、８０℃で２時間３０分乾燥させる。 このようにして生成物４７．５ｇが得られる。 融点：２１１℃。 ８．２． フェニルメチル[２−クロロ−５−メトキシ−４−(５−オキソ−４, ５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル]カ ルバメート ３リットルの反応器中、ジオキサン１２００ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ −２−メトキシ安息香酸ヒドラジド３７．７ｇ（０．１７５ｍｏｌ）の懸濁液に トルエン中１．９３Ｍホスゲン溶液４６１ｍｌ（０．８７５ｍｏｌ）を、室温で １時間にわたってマグネットスターラーで攪拌しながら滴下する。 該混合物を室温で一夜攪拌し、次いで、８０℃で１時間加熱する。アルゴン流 をこの温度で２時間通すことにより過剰のホスゲンを除去する。次いで、ベンジ ルアルコール７２ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を添加し、加熱を１００℃で１時間続け る。該混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をイソプロピルエーテル中で粉 砕する。固体を濾過により回収し、乾燥させる。このようにして生成物６０．３ ｇが得られる。 融点：２１４℃。 ８．３． フェニルメチル[２−クロロ−４−[２−(１−ピペリジル)エチル]− ５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル]−５−メトキシフェニル]カルバメート・塩酸塩 テトラヒドロフラン１０６ｍｌに溶解したフェニルメチル[２−クロロ−５− メトキシ−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール− ２−イル)フェニル]カルバメート３．５４ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニ ルホスフィン１．３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）およびピペリジン−１−エタノール １．２２ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに入れ、該 混合物を−１０℃で攪拌しながらアゾジカルボン酸エチル２．３ｍｌ（１３．２ ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を、−１０℃で１時間、次いで、室温で１８時間続け る。該混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水５０ｍｌに取り、これに塩酸水溶液 １１ｍｌを添加して、ペースト状の粗製生成物を得る；このペーストをアセトン 中で粉砕し、固体２．６４ｇが得られる。 融点：１５０−１７０℃。実施例９ （化合物番号１Ｂ） ５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[２−(１−ピペリ ジル)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン フェニルメチル[２−クロロ−４−[２−(１−ピペリジル)エチル]−５−オキ ソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−５−メトキシ フェニル]カルバメート・塩酸塩２．６４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および酢酸中３ ３％臭化水素酸１４ｍｌを５０ｍｌの丸底フラスコ中に導入し、得られた溶液を 室温で６時間攪拌する。 該混合物を水２０ｍｌに取り、該水溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 濃水酸化ナトリウム１．８ｍｌを添加し、この混合物をクロロホルムで抽出する 。抽出物を減圧下で蒸発させて、粗製生成物２ｇを得、これを酢酸エチル２０ｍ ｌから再結晶させる；固体化合物１．２ｇが得られる。 融点：１５１℃。実施例１０ （化合物番号２３Ｂ） フェニルメチル[６−クロロ−８−[４−[２−[４−[(５Ｈ)−イミダゾール−４ −イル]−１−ピペリジル]エチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４− オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン− ５−イル]カルバメート １０．１． ８−アミノ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カ ルボン酸エチル −４０℃に冷却したエタノール７７２ｍｌを入れた２リットルの三つ口丸底フ ラスコ中に塩化チオニル２３．５ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を、攪拌しながら徐々 に導入し、攪拌を室温で１時間続け、エタノール１００ｍｌに溶解した８−アミ ノ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸３８．６ｇ（ ０．１９８ｍｏｌ）を１５分間にわたって徐々に添加し、混合物を室温に一夜加 温する。 混合物を４時間還流し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水および炭酸ナト リウムに取り、この混合物をクロロホルムで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥さ せ、蒸発させた後、エステル３４．０６ｇが白色の固体の形態で得られる。 融点：１１２℃。 １０．２． ８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ シン−５−カルボン酸エチル ジオキサン３７０ｍｌに溶解した８−アミノ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン ゾジオキシン−５−カルボン酸エチル３７ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を１リットル の丸底フラスコ中に導入し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３．２ｇ（０．１７４ ｍｏｌ）を室温で攪拌しながら添加し、攪拌を一夜続ける。 混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を通常処理した後、化合物 ４２ｇが得られ、この生成物をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテル の混合物から再結晶させる。 融点：１０５−１０６℃。 １０．３． ８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ シン−５−カルボン酸ヒドラジド エタノール１５０ｍｌに懸濁した８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ −１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エチル３８．４ｇ（０．１４９ｍ ｏｌ）を１リットルの反応器中に導入し、ヒドラジン水和物１４９ｇ（２．９８ ｍｏｌ）を１５分間にわたって添加し、該混合物を１時間還流する。 混合物を氷浴を用いて冷却し、沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄 し、減圧下で乾燥させる。 化合物３３ｇが得られる。 融点：２２７−２３１℃。 １０．４． フェニルメチル[６−クロロ−８−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ −１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１ ,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カルバメート １リットルの反応器中に８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４− ベンゾジオキシン−５−カルボン酸ヒドラジド３２．６ｇおよびジオキサン３３ ０ｍｌを、室温でマグネットスターラーで攪拌しながら導入し、この懸濁液にト ルエン中０．１９３Ｍホスゲン溶液３１０ｍｌ（０．４ｍｏｌ）を１時間３０分 にわたって滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌し、５時間還流する。 アルゴン流をこの温度で２時間通すことにより過剰のホスゲンを除去し、該混 合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をベンジルアルコール２００ｍｌに取り 、１００℃で一夜加熱し、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプ ロピルエーテル中で粉砕する。濾過および乾燥の後、化合物５２．６ｇが得られ る。 融点：２３０℃。 １０．５． フェニルメチル[６−クロロ−８−[４−(２−ブロモエチル)−５− オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イ ル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カル バメート テトラヒドロフラン５００ｍｌ中のフェニルメチル[６−クロロ−８−(５−オ キソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３−ジ ヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カルバメート２５ｇ（６６．５ｍ ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２４．４ｇ（９３ｍｍｏｌ）および２−ブロ モエタノール８．３１ｇ（６６．５ｍｍｏｌ）を１リットルの三つ口丸底フラス コ中で懸濁させる。アゾジカルボン酸エチル１９．７ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を０ ℃で滴下し、該混合物を室温で２４時間攪拌する。 溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付 してジクロロメタンで溶離することにより精製する。純粋な固体化合物２６．１ ５ｇが得られる。 融点：１４９℃。 １０．６． フェニルメチル[６−クロロ−８−[４−[２−[４−[(５Ｈ)−イミ ダゾール−４−イル]−１−ピペリジル]エチル]−５−オキソ−４, ５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−２,３− ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カルバメート アセトニトリル５０ｍｌに溶解したフェニルメチル[６−クロロ−８−[４−( ２−ブロモエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジア ゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル]カ ルバメート２．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）および４−[(５Ｈ)イミダゾール−４− イル]ピペリジン１．８９ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの三つ口丸底フ ラスコ中に導入し、該混合物を６０℃で２４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発 させ、残留物を水に取り、これを濾過により除去し、クロロホルムで抽出する。 残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付してクロロホルム、メ タノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合液で溶離することにより精 製する。純粋な化合物０．６９ｇが得られる。 融点：１２８℃。実施例１１ （化合物番号１８Ｂ） ５−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン− ５−イル)−３−[２−[４−[(５Ｈ)イミダゾール−４−イル]−１−ピペリジル] エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン フェニルメチル[６−クロロ−８−[４−[２−[４−[(５Ｈ)−イミダゾール− ４−イル]−１−ピペリジル]エチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４ −オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン −５−イル]カルバメート０．６９ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）および酢酸中３３％ 臭化水素酸１０ｍｌ（０．０５６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコに入れ、 該混合物を室温で１５分間攪拌する。 ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過により回収し、水に取り、炭酸カリ ウムを添加してｐＨ＝１０にする。このようにして得られた塩基をエタノールに 取り、エタノール中塩酸溶液で処理し、最終的に塩酸塩０．５７ｇが得られる。 融点：２１２−２１５℃。実施例１２ （化合物番号２４Ｂ） フェニルメチル[４−[４−[２−(４−アセチルアミノ−１−ピペリジル)エチル] −５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−２ −クロロ−５−メトキシフェニル]カルバメート １２．１． フェニルメチル[４−[４−(２−ブロモエチル)−５−オキソ−４, ５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−２−ク ロロ−５−メトキシフェニル]カルバメート フェニルメチル[２−クロロ−５−メトキシ−４−(５−オキソ−４,５−ジヒ ドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル]カルバメートを用いて 出発し、実施例１０．５に従って処理し、当該化合物が固体形態で得られる。 融点：１４９℃。 １２．２． フェニルメチル[４−[４−[２−(４−アセチルアミノ−１−ピペリ ジル)エチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサ ジアゾール−２−イル]−２−クロロ−５−メトキシフェニル]カル バメート フェニルメチル[４−[４−(２−ブロモエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒド ロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−２−クロロ−５−メトキシフェ ニル]カルバメートおよび４−アセチルアミノピペリジンを用いて出発し、実施 例１０．６に従って処理し、当該化合物が固体形態で得られる。 融点：１３２℃。実施例１３ （化合物番号１５Ｂ） ５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[２−(４−アセチ ルアミノ−１−ピペリジル)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)− オン フェニルメチル[４−[４−[２−(４−アセチルアミノ−１−ピペリジル)エチ ル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル] −２−クロロ−５−メトキシフェニル]カルバメートを用いて出発し、実施例１ １に従って処理し、当該化合物が塩基の形態で得られる。 融点：２０４℃。実施例１４ （化合物番号１６Ｂ） ５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[２−(４−アミノ −１−ピペリジル)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン・塩 酸塩 ５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[２−(４−アセ チルアミノ−１−ピペリジル)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ) −オン３．０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌを２５０ｍ ｌの丸底フラスコ中に導入し、該混合物を３時間還流する。 該混合物を冷却し、濃縮乾固し、残留物を水に取り、炭酸カリウムを添加して ｐＨ＝１０にし、この混合物をクロロホルムで抽出する。塩基１．６５ｇが得ら れ、そのうち０．７５ｇをエタノールに溶解し、塩酸性エタノールで処理した後 、塩酸塩０．５９ｇが単離される。 融点：２４５℃。実施例１５ （化合物番号１７Ｂ） ５−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[２−(４−メチル スルホニルアミノ−１−ピペリジル)エチル]−１,３,４−オキサジアゾール−２ (３Ｈ)−オン １００ｍｌの三つ口丸底フラスコ中で、５−(４−アミノ−５−クロロ−２− メトキシフェニル)−３−[２−(４−アミノ−１−ピペリジル)エチル]−１,３, ４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン０．９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン０．２５ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解 し、メタンスルホニルクロリド０．２８ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し 、該混合物を３０分間攪拌する。水２０ｍｌを添加し、この混合物をジクロロメ タンで抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、２−プロパノール、次いで 、２−プロパノールおよび水の混合物により再結晶させる。白色固体０．４５ｇ が得られる。 融点：１１２℃。 下記表Ａは、Ｈｅｔが１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル基を表す 一般式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物の化学構造および物理特性を示す。「 Ｙ」および「Ｚ」列において、「−」は、塩基形態の化合物を示す。 下記表Ｂは、本発明の他の化合物の化学構造および物理特性を示す。 「Ｈｅｔ」列において、「ＮＣ₄Ｈ₈」は、１−ピロリジニル基を表し、「ＮＣ₅ Ｈ₁₀」は、１−ピペリジル基を表し、「ＮＣ₅Ｈ₉−４−Ｙ」は、４位が基Ｙで 置換された１−ピペリジル基を表し、「ＮＣ₆Ｈ₁₂」は、１Ｈ−ヘキサヒドロ− １−アゼピニル基を表し、「ＮＣ₇Ｈ₁₂」は、８−アザビシクロ[３.２.１]オク タン−８−イル基を表し、「Ｃ₆Ｈ₅」は、フェニル基を表し、「ＮＣ₅Ｈ₉−４− Ｎ₂Ｃ₃Ｈ₃」は、４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−ピペリジル基を表 し、「Ｎ₂Ｃ₄Ｈ₈−４−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅」は、４−(フェニルメチル)−１−ピペラジ ニル基を表し、「Ｎ₂Ｃ₅Ｈ₁₀−４−ＣＨ₃」は、４−メチルヘキサヒドロ−１,４ −ジアゼピン−１−イル基を表し、「ＮＣ₉Ｈ₁₀」は、１,２,３,４−テトラヒド ロ−２−イソキノリル基を表す。「塩」列において、「−」は、塩基形態の化合 物を示し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩を示し、「ＨＢｒ」は、臭化水素酸塩を示し、 ｏｘ．は、シュウ酸塩を示す。 「融点（℃）」列において、「（ｄ）」は、分解を伴う融点を示す。 本発明の化合物を、治療的に活性な物質としての価値を示す試験に供した。 本発明の化合物を、Grossman et al.，Br．J．Pharmacol．(1993)109 618-624 に記載の方法に従って、モルモット線条中の５−ＨＴ₄受容体に対するそれらの 親和性に関して研究した。 体重３００〜４００ｇのモルモット（ハートリィ（Hartley）、フランス国シ ャルル・リーヴェ）を屠殺し、脳を取り出し、線条を切除し、−８０℃で凍結す る。 実験の当日に、組織を＋４℃で３３容量のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（５０ ｍＭ、ｐＨ＝７．４（２０℃））中で融解し、混合物をPolytron^TMグラインダー を使用してホモジナイズし、ホモジネートを４８，０００×ｇで１０分間遠心分 離し、ペレットを回収し、再懸濁し、同じ条件で再遠心分離し、最終ペレットを １ｍｌあたり組織３０ｍｇの割合でＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液中に再懸濁する 。この膜懸濁液１００μｌを、０℃で、試験化合物の存在下または不在下、[³Ｈ ]ＧＲ１１３８０８（上記文献に記載のリガンド、比活性８０〜８５Ｃｉ／ｍｍ ｏｌ）の存在下、最終容量１ｍｌのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（５０ｍＭ、ｐ Ｈ＝７．４）中、１２０分間インキュベートする。０．１％ポリエチレンイミン で前処理したWhatman ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過することによってインキ ュベーションを停止し、各チューブを０℃の緩衝液４ｍｌでリンスし、リンス液 を再度濾過し、フィルターに保持された放射能を液体シンチグラフィーによって 測定する。 非特異的結合を３０μＭセロトニンの存在下で測定する。特異的結合は、フィ ルター上に回収された全放射能の９０％を表す。 各濃度の試験化合物について、[³Ｈ]ＧＲ１１３８０８の特異的結合の阻害の 割合を決定し、次いで、特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度であるＩ Ｃ₅₀を決定する。 最も活性な化合物のＩＣ₅₀値は、５ｎＭのオーダーである。 本発明の化合物を、Baxter et al.，Naunyn Schmied．Arch．Pharmacol．(199 1)343 439に記載の方法に従って、ラット食道中の５−ＨＴ₄受容体に対するアゴ ニストまたはアンタゴニスト効果に関しても研究した。 体重３００〜４５０ｇの雄性Sprague-Dawleyラットを使用する。食道の末端部 分の約１．５ｃｍの断片を迅速に取り出し、筋肉層を取りだし、内筋粘膜を縦に 開き、カルボゲン（９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂）流によって酸素付加した３２℃ のKrebs-Henseleit溶液を含有する摘出臓器槽中に設置し、０．５ｇの基底張力 下のアイソメトリックトランスデューサーに連結する。０．５μＭのカルバコー ルを添加することによって組織の収縮を誘発し、収縮が安定するのを待った後（ １５分間）、該組織標本をセロトニン（１μＭ）に曝露して、最大弛緩を定量す る。組織を洗浄し、２０分後、新鮮な０．５μｍのカルバコールを添加し、該組 織標本を０．１〜１μＭの漸増累積濃度の試験化合物に曝露する。 弛緩を誘発する化合物は、５−ＨＴ₄アゴニストであると考えられる。 弛緩を誘発しない化合物について、組織標本を０．１ｎＭから最大弛緩を誘発 する濃度までの漸増累積濃度のセロトニンに曝露し、次いで、試験化合物の存在 下でのセロトニンに起因する弛緩の曲線を、試験化合物の不在下で確立した標準 曲線と比較する。その存在が曲線の右への移動を誘導すれば、試験化合物は、５ −ＨＴ₄アンタゴニストであると考えられる。 本発明の化合物について行った生物学的試験の結果は、本発明の化合物が５− ＨＴ₄型のセロトニン作動性受容体リガンドであること、および本発明の化合物 がアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することを示す。 従って、これらの化合物を、５−ＨＴ₄受容体が関与する、中枢神経系、胃腸 系、心臓血管系または泌尿系に関する障害の処置および予防のために使用するこ とができる。 中枢神経系に関して、これらの障害および病訴は、特に、認識障害、精神病、 強迫行動、うつ病状態および不安の状態などの神経学的および精神医学的障害を 包含する。認識障害は、例えば、記憶および注意の欠損、痴呆状態（アルツハイ マー病または加齢関連痴呆のような老年痴呆）、脳血管欠損およびパーキンソン 病を包含する。精神病は、例えば、パラノイア、精神分裂病、躁病および自閉症 を包含する。強迫行動は、例えば、過食症または食欲不振のような食事障害を包 含する。うつ病状態および不安の状態は、例えば、予期型不安（外科手術前、歯 科処置前など）、アルコールまたは薬物の依存症または禁断症状によって引き起 こされる不安、躁病、季節誘発性障害、片頭痛および悪心を包含する。 胃腸系に関して、これらの障害および病訴は、特に、医学的処置により誘発さ れる嘔吐、食道、胃または腸の直接的または間接的胃運動性障害、消化不良のよ うな特異的疾患、潰瘍、胃−食道逆流、膨満、過敏性腸性症候群、腸分泌障害、 および下痢、例えば、コレラまたはカルチノイド症候群によって誘発される下痢 を包含する。 心臓血管系に関して、これらの障害および病訴は、特に、心律動異常に直接的 または間接的に関連する病状を包含する。 泌尿系に関して、これらの障害および病訴は、特に、いずれかの種類の失禁お よびその原因または結果、例えば、腎感染、腎結石または腎損傷を包含する。 本発明の化合物を、適当な賦形剤と組み合わせて、０．００５〜２０ｍｇ／ｋ ｇの１日投与を可能にするような用量で、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプ セル剤、カシェ剤カプセル剤、シロップ剤もしくはバイアル剤などの飲用または 注射用懸濁剤または溶液剤、経皮パッチ剤、坐剤などの、腸内投与または非経口 投与に適したいずれかの組成物形態とすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 25/00 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 271/113 Ｃ０７Ｄ 405/14 405/14 413/04 413/04 413/06 413/06 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ネデレク，アラン フランス、エフ―92700コロンブ、リュ・ ヴィクトール・ユゴー97番 (72)発明者 ガリ，フレデリク フランス、エフ―78170ラ・セル・サン・ クルー、レジダンス・ドゥ・ロランジェリ ー３番 (72)発明者 ガレ，ティエリー フランス、エフ―91120パレソー、ブール ヴァール・ドゥ・パレソー105番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．塩基または酸付加塩の形態の、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルもしくはシクロ(Ｃ₃−Ｃ₇)アルキ ルメチル基を表し、 Ｘ₁は、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基を表すか、または ＯＲ₁およびＸ₁は、一緒に、式−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃ −、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−または−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−で示される基を表し、 Ｘ₂は、水素原子、アミノ基または一般式−ＮＨＣＯ₂Ｒ（式中、Ｒは、(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキルまたはフェニル(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキル基を表す）で示される基を表し 、 Ｘ₃は、水素またはハロゲン原子を表し、 ｎは、０、１、２または３を表し、 Ｈｅｔは、１−ピロリジニル基、所望により４位においてヒドロキシル、アミ ノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、カルバモイル 、フェニル、フェニルメチルもしくは１Ｈ−イミダゾール−４−イル基で置換さ れていてもよい１−ピペリジル基、１Ｈ−ヘキサヒドロ−１−アゼピニル基、８ −アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル基、４−(フェニルメチル)−１−ピ ペラジニル基、４−メチルヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル基、１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル基または一般式：（式中、Ｙは、水素原子または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルもしくはフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキル基を表し、Ｚは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメタンスルホニ ルもしくは４−メチルフェニルスルホニル基を表す） で示される１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル基を表す］ に対応する、純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形態の化合 物。 ２．請求項１記載の化合物からなることを特徴とする医薬。 ３．請求項１記載の化合物を賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする 医薬組成物。