WO1998050383A1 - Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4 - Google Patents

Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4 Download PDF

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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl group
  • X x represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) - alkoxy group
  • OR x and X- L together represent a group of formula -OCH 2 0-, -0 (CH 2 ) 2 -, -0 (CH 2 ) 3 -, -0 (CH 2 ) 2 0- or -0 (CH 2) 3 0-,
  • X 2 represents a hydrogen atom, an amino group or a group of general formula -NHC0 2 R wherein R is (C 1 -C 4) alkyl or phenyl (C 1 -C 2 ) alkyl, X 3 represents a hydrogen or halogen atom, n represents the number 0, 1, 2 or 3, and
  • Het represents either a pyrrolidin-1-yl group or a piperidin-1-yl group optionally substituted in position 4 by a hydroxy, amino, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, carbamoyl, phenyl, phenylmethyl or 1H-imidazol-4- group yle, either an 1H-hexahydroazepin-1-yle group, or an 8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yle group, or a 4- (phenylmethyl) piperazin-1-yl group, or a 4-methyl group - hexahydro-1, 4-diazepin-l-yle, or a group 1, 2, 3, 4-tetra-hydroisoquinoline-2 -yle, or a group 1-azabicyclo [2.2.2] - oct-3-yle general formula
  • Y represents a hydrogen atom or a (- L -Cg) alkyl or phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • Z represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a methylsulfonyl or 4-methylphenylsulfonyl group.
  • the compounds of the invention can exist in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers.
  • the compounds of the invention may exist in the form of bases or of addition salts with acids.
  • X 2 represents an amino group
  • the latter reacts with phosgene, and the product obtained is esterified with an alcohol of general formula ROH, in which R is defined as above, the group amino being thus protected by a group -C0 2 R.
  • a compound of general formula (I) in which Het represents a substituted or unsubstituted piperidin-1-yl group can, of course, be transformed according to any known method into another compound of general formula (I), in which Het represents a group piperidin-1-yl substituted differently.
  • Het represents a 1-azabicyclo [2.2.2] - oct-3-yl group
  • the starting alcohols of general formula HO- (CH 2 ) n -Het are commercially available or can be prepared according to any known method, for example those described in Synthetic Communications (1992) 22 (13) 1895-1911 and in Khim . Geterosikl. Soedin. (1992) 11 1509-1512.
  • the mixture is cooled using an ice bath, the precipitate is collected by filtration, rinsed with ethanol and dried under reduced pressure at 80 ° C for 2 h 30 min.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water, the solution is washed three times with chloroform, an aqueous ammonia solution is added and extraction is carried out with chloroform.
  • the organic phase is dried, the solvent is evaporated off under reduced pressure, and the residue is triturated in acetone.
  • the mixture is diluted with water, it is extracted with ethyl acetate and, after usual treatment of the organic phase, 42 g of compound are obtained which is recrystallized from a mixture of diethyl ether and diisopropyl ether. Melting point: 105-106 ° C. 5.3. Hydrazide of 8-amino-7-chloro-2, 3-dehydro-l, 4-benzod ⁇ oxme-5-carboxylic acid.
  • the precipitate is collected by filtration, it is rinsed with diethyl ether, it is taken up in water, the aqueous solution is washed with diethyl ether, the water is evaporated under reduced pressure, the residue is triturated in ethanol, filtered and dried. 1.72 g of compound are obtained.
  • Example 9 (Compound No. 1B). 5- (4-Amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- [2- (piperidin-1- yl) ethyl] -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
  • the mixture is diluted with water, it is extracted with ethyl acetate and, after usual treatment of the organic phase, 42 g of compound are obtained which is recrystallized from a mixture of diethyl ether and diisopropyl ether. Melting point: 105-106 ° C.
  • Phenylmethyl carbamate [4- [4- (2-Bromoethyl) -5-oxo-4, 5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2-chloro-5-methoxyphenyl] carbamate.
  • Table A which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (I) in which Het represents a 1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl group. In the columns “Y” and “Z”, “-” denotes a compound in the basic state. Table A
  • the compounds of the invention have been the subject of tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • the compounds of the invention were studied as to their affinity for 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatum according to the method described by Grossman et al. in Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
  • Guinea pigs (Hartley, Charles River, France) weighing 300 to 400 g are euthanized, the brains are removed, the striata are excised and frozen at -80 ° C.
  • the IC 50 values of the most active compounds are of the order of 5 nM.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their agonist or antagonist effects with respect to 5-HT 4 receptors in the rat esophagus according to the method described by Baxter et al. in Naunyn Schmied. Arch. Phar acol. (1991) 343,439.
  • the preparation is exposed to serotonin (1 ⁇ M) in order to quantify the maximum relaxation.
  • the tissue is washed and, after a period of 20 min, 0.5 ⁇ M of carbachol is again added, and the preparation is exposed to the compound to be studied, in increasing cumulative concentrations of 0.1 to 1 ⁇ M.
  • Compounds that induce relaxation are characterized as 5-HT 4 agonists.
  • the preparation is exposed to serotonin in increasing cumulative concentrations, from 0.1 nM up to a concentration inducing maximum relaxation, and the relaxation curve due to serotonin, in the presence of the compound to be studied, is then compared to a control curve established in the absence of said compound. If its presence induces a shift of the curve to the right, the compound studied is characterized as a 5-HT 4 antagonist.
  • results of the biological tests carried out on the compounds of the invention show that they are ligands for serotonergic receptors of the 5-HT 4 types, and that they act as agonists or antagonists.
  • the compounds can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which the 5-HT 4 receptors are involved, whether in the central nervous system, the gastrointestinal system, the cardiovascular system or the urinary system.
  • these disorders and disorders include in particular neurological and psychiatric disorders such as cognitive disorders, psychoses, compulsive and obsessive behaviors and states of depression and anxiety.
  • Cognitive impairment includes, for example, memory and attention deficits, dementia (senile dementia such as Alzheimer's or age-related dementia), cerebrovascular impairment, Parkinson's disease .
  • Psychoses include, for example, paranoia, schizophrenia, mania and autism.
  • Compulsive and obsessive behaviors include, for example, eating disorders such as binge eating or loss of appetite.
  • Depression and anxiety states include, for example, anticipatory type anxiety (before surgery, before dental treatment, etc.), anxiety caused by dependence or withdrawal from alcohol, drugs, mania, seasonal affective disorders, migraines, nausea.
  • these disorders and disorders include in particular vomiting induced by medical treatment, direct or indirect disorders of the gastromotility of the esophagus, stomach or intestines, specific diseases such as dyspepsia, ulcer, gastroesophageal reflux, flatulence, irritable bowel syndrome, disorders of intestinal secretion, diarrhea, for example those induced by cholera or carcinoid syndrome.
  • these disorders and disorders include in particular pathologies linked, directly or indirectly, to cardiac arrhythmias.
  • these disorders and disorders include in particular incontinence of all kinds, as well as their causes or consequences, for example infections, stones or kidney damage.
  • the compounds of the invention can be presented in any form of composition suitable for enteral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups or ampoules, transdermal patches, suppositories, etc, combined with suitable excipients, and dosed to allow daily administration of 0.005 to 20 mg / kg.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente H, un alkyle ou un cycloalkylméthyle, X1 représente H ou un alcoxy, ou bien OR1 et X1 représentent ensemble un groupe -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- ou -O(CH2)3O-, X2 représente H, un groupe amino ou un groupe -NHCO2R dans laquelle R représente un alkyle ou un phénylalkyle, X3 représente H ou un halogène, n représente le nombre 0, 1, 2 ou 3, et Het représente soit un groupe pyrrolidin-1-yle, soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué, soit un groupe 1H-hexahydroazépin-1-yle, soit un groupe 8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yle, soit un groupe 4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yle, soit un groupe 4-méthyl-hexahydro-1,4-diazépin-1-yle, soit un groupe 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yle, soit un groupe 1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yle. Application en thérapeutique. Ces composés sont utiles dans la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système cardio-vasculaire ou du système urinaire.

Description

DERIVES DE 5-PHENYL-l,3,4-OXADIAZOL-2(3H)-ONE ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS 5-HT4
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Rλ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ou (C3-C7) cycloalkylméthyle, Xx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) - alcoxy, ou bien
ORx et X-L représentent ensemble un groupe de formule -OCH20-, -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -0(CH2)20- ou -0(CH2)30-, X2 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou un groupe de formule générale -NHC02R dans laquelle R représente un groupe (C1-C4) alkyle ou phényl (C1-C2) alkyle, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n représente le nombre 0, 1, 2 ou 3 , et
Het représente soit un groupe pyrrolidin-1-yle, soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe hydroxy, amino, di éthylamino, acétylamino, méthylsulfonylamino, carbamoyle, phényle, phénylméthyle ou lH-imidazol-4-yle, soit un groupe lH-hexahydroazépin-1-yle, soit un groupe 8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yle , soit un groupe 4- (phénylméthyl) pipérazin-1-yle , soit un groupe 4-méthyl- hexahydro-1, 4-diazépin-l-yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 4-tétra- hydroisoquinoléin-2 -yle , soit un groupe 1-azabicyclo [2.2.2] - oct-3-yle de formule générale
Figure imgf000003_0002
où Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe ( -L-Cg) alkyle ou phényl (C1-C4) alkyle, et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe méthylsulfonyle ou 4-méthylphénylsulfonyle.
L'atome de carbone par lequel le groupe 1-azabicyco [2.2.2] - oct-3-yle est lié au reste de la molécule étant asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister à l'état d' énantiomères purs ou de mélanges d ' énantiomères .
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Ils peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma qui suit .
On fait réagir un ester de formule générale (II) , dans laquelle R1# Xlf X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant polaire protique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cycli- sation en oxadiazolone de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène. Lorsque, dans la formule générale (II) , X2 représente un groupe amino, ce dernier réagit avec le phosgène, et on estérifie le produit obtenu avec un alcool de formule générale ROH, dans laquelle R est défini comme ci-dessus, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe -C02R.
Selon une première variante on fait ensuite réagir
1 Oxadiazolone de formule générale (IV) avec un alcool de formule générale HO- (CH2) n-Het dans laquelle n et Het sont tels que définis ci -dessus, en présence de triphénylphosphine et d' azodicarboxylate d' éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane .
Selon une seconde variante, et lorsque n représente le nombre
2 ou 3 , on fait réagir 1 Oxadiazolone de formule générale Schéma
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(IV) soit avec un composé de formule générale V-(CH2)n-W, dans laquelle n est tel que défini ci -dessus et V et W représentent chacun un atome d'halogène, par exemple de brome, en présence de soude, dans un solvant tel que l'ethanol ou le N, N-diméthylformamide , ou bien V représente un groupe hydroxy et W représente un atome d'halogène, par exemple de brome, en présence de triphénylphosphine et d' azodicarboxylate d' éthyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et finalement on fait réagir le dérivé halogène ainsi obtenu avec une aminé de formule générale H-Het, dans laquelle Het est tel que défini ci-dessus, dans un solvant tel que le dioxane, 1 ' acétonitrile ou la butan-2- one .
Finalement, lorsque X2 est un groupe -NHC02R, on peut, si on le désire, éliminer le groupe protecteur en milieu acide.
Un composé de formule générale (I) dans laquelle Het représente un groupe pipéridin-1-yle substitué ou non peut, bien entendu, être transformé selon toutes méthodes connues en un autre composé de formule générale (I) , dans laquelle Het représente un groupe pipéridin-1-yle substitué différemment.
Enfin, lorsque Het représente un groupe 1-azabicyclo [2.2.2] - oct-3-yle, on peut, si on le désire, transformer le composé de formule générale (I) en ammonium quaternaire par action d'un composé de formule générale Y-Z, dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que l'ethanol ou l'acétone, à une température de 20 à 80°C, selon le solvant.
Les esters de départ de formule générale (II) et/ou les acides correspondants sont décrits notamment dans les demandes de brevets EP-0231139, EP-0234872, WO-8403281, O-9316072 et O-9419344.
Les alcools de départ de formule générale HO- (CH2) n-Het sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon toutes méthodes connues, par exemple celles décrites dans Synthetic Communications (1992) 22(13) 1895-1911 et dans Khim . Geterosikl . Soedin . (1992) 11 1509-1512.
Les aminés de formule générale H-Het disponibles dans le commerce ou sont décrites dans la littérature, par exemple dans J. Med . Chem . (1995) 38 3342-3350. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et R N confirment les structures des composés obtenus . Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux des tableaux A et B donnés plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N°11A) .
(S) - [2-Chloro-4- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo-4, 5- dihydro-1, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -5-méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle .
1.1. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben_ zoïque .
Dans un réacteur de 1 1 on introduit 51,5 g (0,239 mole) de 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle en suspension dans 460 ml d'éthanol. On ajoute, en 15 min, 119 g (2,39 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 15h.
On refroidit le mélange à l'aide d'un bain de glace, on collecte le précipité par filtration, on le rince à l'ethanol et on le sèche sous pression réduite à 80°C pendant 2h30.
On obtient ainsi 47,5 g de produit.
Point de fusion : 211°C.
1.2. [2-Chloro-5-méthoxy-4- (5-oxo-4 , 5-dihydro-l, 3,4- oxadiazol -2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle. Dans un réacteur de 3 1 on ajoute, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, à température ambiante et sous agitation magnétique, 461 ml (0,875 mole) d'une solution de phosgène 1,93 dans le toluène, à une suspension de 37,7 g (0,175 mole) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2 - méthoxybenzoïque dans 1200 ml de dioxanne .
On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 80 °C pendant lh. On chasse l'excès de phosgène par passage d'un courant d'argon à cette température pendant 2h. On ajoute alors 72 ml (0,7 mole) d'alcool benzylique et on continue à chauffer pendant lh à 100 °C. On refroidit, on concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther isopropylique. On recueille le solide par filtration et on le sèche. On obtient ainsi 60,3 g de produit . Point de fusion : 214°C.
1.3. ( S) - [2-Chloro-4- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5- oxo-4 , 5-dihydro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -5- méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on place 3,6 g (9,6 mmoles) de [2-chloro-5-méthoxy-4- (5-oxo-4 , 5-dihydro-l, 3 , 4-oxadiazol- 2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle, 1,3 g (13 mmoles) de triphénylphosphine et 1,27 g (10 mmoles) de (J?) -l-azabi_ cyclo [2.2.2] octan-3-ol dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,19 ml (14 mmoles) d' azodicarboxylate d'éthyle tout en agitant le mélange à 100°C, on poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 18 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on ajoute 4 ml d'éthanol chlorhydrique 4M, on recueille le précipité formé par filtration, on le rince avec de l'acétone et de l'éther diisopro_ pylique, on reprend le solide avec 20 ml d'eau, on ajoute une solution d'ammoniaque aqueuse jusqu'à pH=10, on extrait avec du chloroforme, on sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, et on triture le résidu dans de l'éther diisopropylique . On obtient 2,9 g de produit.
Point de fusion : 194°C [α] ° = -20,1° (c=l, CHC13) .
Exemple 2 (Composé N°2A) .
Chlorhydrate de (S) -5- (4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3 - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -one .
Dans un ballon de 100 ml on introduit 2,5 g (7,1 mmoles) de (S) - [2-chloro-4- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl ) -5-oxo-4, 5- dihydro-1, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -5 -méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle dans 20 ml d'acide acétique, on refroidit la solution à 10°C, on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau, on lave la solution trois fois au chloro_ forme, on ajoute une solution d'ammoniaque aqueuse et on extrait au chloroforme. On sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, et on triture le résidu dans l'acétone.
On obtient ainsi 1,1 g de produit sous forme de base. Point de fusion : 212 °C.
On dissout 1,05 g de base dans 15 ml d'éthanol et on ajoute rapidement 0 , 9 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'ethanol 3, 4M, on refroidit le mélange, on recueille le précipité par filtration, on le rince à l'ethanol et à l'éther diéthylique, et on le lyophilise. On obtient 1,03 g de solide blanc. Point de fusion : 258°C [α] ° = +18,9° (c=l, H20) .
Exemple 3 (Composé N°3A) .
Chlorhydrate de (-R) -5- (4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3 - (1 -azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl) -1,3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
A partir de [2-chloro-5-méthoxy-4 - (5-oxo-4 , 5-dihydro-l , 3 , 4- oxadiazol -2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle et de ( S) - 1 - azabicyclo [2.2.2] octan-3-ol, et en opérant selon les méthodes décrites aux exemples 1.3 et 2, on obtient le composé sous forme de chlorhydrate. Point de fusion : 262°C [α] ° = -19,7° (c=l, H20) .
Exemple 4 (Composé N°4A) .
Chlorhydrate de {R/ S) -5- (4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3 - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl éthyl) -1,3 , 4-oxadiazol-2 (3H) - one .
A partir de [2-chloro-5-méthoxy-4 - (5-oxo-4 , 5-dihydro-l , 3 , 4- oxadiazol -2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle et de {R/ S) -1-azabicyclo [2.2.2] octane-3 -méthanol , et en opérant selon les méthodes décrites aux exemples 1.3 et 2, on obtient le composé sous forme de chlorhydrate. Point de fusion : >165°C.
Exemple 5 (Composé N°12A) .
(R) - [6-Chloro-8- [4- (1 -azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl) -5-oxo-4, 5- dihydro-1, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5- yl] carbamate de phénylméthyle.
5.1. 8-Amino-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxylate d' éthyle. Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 772 ml d'éthanol refroidi à -40°C, sous agitation, on introduit lentement 23,5 g (0,198 mole) de chlorure de thionyle, on maintient l'agitation à cette température pendant lh, on ajoute lentement, en 15 min, 38,6 g (0,198 mole) d'acide 8-amino-2,3- dihydro-1 , 4-benzodioxine-5-carboxylique en solution dans 100 ml d'éthanol, et on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit . On le chauffe au reflux pendant 4h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. Après lavage, séchage et évaporâtion de la phase organique on obtient 34,06 g d'ester sous forme de solide blanc. Point de fusion : 112°C.
5.2. 8-Amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-car_ boxylate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1 on introduit 37 g (0,165 mole) de 8-amino-2 , 3-dihydro-l , 4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 370 ml de dioxane, on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 23,2 g (0,174 mole) de N-chlorosuccinimide et on maintient l'agitation pendant une nuit . On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle et, après traitement habituel de la phase organique, on obtient 42 g de composé qu'on recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique . Point de fusion : 105-106°C. 5.3. Hydrazide de l'acide 8-amιno-7-chloro-2 , 3-dιhydro-l, 4- benzodιoxme-5-carboxylιque .
Dans un réacteur de 1 1 on introduit 38,4 g (0,149 mole) de 8-ammo-7-chloro-2 , 3-dιhydro-l, 4 -benzodιoxme-5-carboxylate d'éthyle en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute, en 15 mm, 149 g (2,98 mole) d'hydrate d'hydrazme et on chauffe le mélange au reflux pendant lh.
On le refroidit à l'aide d'un bain de glace,, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'ethanol et on le sèche sous pression réduite. On obtient 33 g de composé. Point de fusion : 227-231°C.
5.4. [6-Chloro-8- (5-oxo-4, 5-dιhydro-l, 3 , 4-oxadιazol-2-yl) - 2 , 3-dιhydro-l, 4-benzodιoxm-5-yl] carbamate de phényl. méthyle . Dans un réacteur de 1 1 , à température ambiante et sous agitation magnétique, on introduit 32,6 g d' hydrazide de l'acide 8-ammo-7-chloro-2 , 3-dιhydro-l, 4-benzodιoxme-5-carboxylιque et 330 ml de dioxane, on ajoute à cette suspension, goutte à goutte, et en l'espace d'une heure et demie, 310 ml (0,4 mole) d'une solution de phosgène 0,193M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et on le chauffe au reflux pendant 5h. On chasse l'excès de phosgène à cette température par passage d'un courant d'argon pendant 2h, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml d'alcool benzylique, on le chauffe à 100°C pendant une nuit, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther diisopropylique . Après filtration et séchage on obtient 52,6 g de composé. Point de fusion : 230°C.
5.5. {R) - [6-Chloro-8- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5- oxo-4 , 5-dιhydro-l, 3 , 4-oxadιazol-2-yl] -2 , 3-dιhydro-l, 4- benzodioxm- 5-yl] carbamate de phénylméthyle. A partir de [6-chloro-8- (5-oxo-4 , 5-dιhydro-l , 3 , 4-oxadιazol-2- yl) -2, 3-dιhydro-l, 4-benzodιoxm-5-yl] carbamate de phényl_ méthyle et de ( S) -1-azabιcyclo [2.2.2] octan-3-ol, et en opérant selon la méthode décrite à l'exemple 1.3, on obtient le composé sous forme de solide blanc. Point de fusion : 50°C.
Exemple 6 (Composé N°5A) .
Bromhydrate de (R) -5- (8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-5-yl) -3- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -1,3,4- oxadiazol-2 (3H) -one.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 3,0 g (5,8 mmoles) de {R) - [6-chloro-8- [4- (1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl) -5-oxo-4, 5- dihydro-1, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5- yl] carbamate de phénylméthyle, 30 ml d'acide acétique et 9 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange pendant 1 h.
On recueille le précipité par filtration, on le rince à l'éther diéthylique, on le reprend dans de l'eau, on lave la solution aqueuse à l'éther diéthylique, on évapore l'eau sous pression réduite, on triture le résidu dans l'ethanol, on le filtre et on le sèche. On obtient 1,72 g de composé.
Point de fusion : 162°C [α] 2 D° = -28,7° (c=l, H20) .
Exemple 7 (Composé N°6A) .
Bromure de (R) -5- (8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzo_ dioxin-5-yl) -3- (1-butyl-l-azoniabicyclo [2.2.2]oct-3-yl) - 1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one .
Dans un ballon tricol de 25 ml on introduit 0,41 g (1,1 mmole) de (R) -5- (8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l , 4-benzo_ dioxin-5-yl) -3- (1 -azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl) -1, 3 , 4-oxadiazol-
2 (3H) -one (obtenue à partir du bromhydrate de l'exemple précédent par traitement avec de la soude aqueuse puis extraction à 1 ' acétonitrile) dans 6,2 ml d'éthanol, on ajoute 0,90 g (6,6 mmoles) de 1-bromobutane dans 12 ml d'éthanol, et on chauffe la suspension au reflux pendant 96 h.
On refroidit le mélange à 0°C, on recueille le précipité par filtration et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de chloro_ forme et de méthanol . On obtient 0,20 g de solide.
Point de fusion : 270-275°C (décomposition) .
[α]^° = -47,2° (c=l, DMSO) .
Exemple 8 (Composé N°22B) .
Chlorhydrate de [2-chloro-4- [2- (pipéridin-1-yl) éthyl] -5-oxo- 4, 5-dihydro-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl] -5-méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle.
8.1. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben_ zoïque .
Dans un réacteur de 1 1 on introduit 51,5 g (0,239 mole) de 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle en suspension dans 460 ml d'éthanol. On ajoute, en 15 min, 119 g (2,39 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 15h. On le refroidit à l'aide d'un bain de glace, on filtre le précipité, on le rince à l'ethanol et on le sèche sous pression réduite à 80°C pendant 2h30. On obtient ainsi 47,5 g de produit. Point de fusion : 211°C.
8.2. [2-Chloro-5-méthoxy-4- (5-oxo-4, 5-dihydro-l , 3 , 4- oxadiazol -2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle.
Dans un réacteur de 3 1 on ajoute, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, à température ambiante et sous agitation magnétique, 461 ml (0,875 mole) d'une solution de phosgène 1,93M dans le toluène, à une suspension de 37,7 g (0,175 mole) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoïque dans 1200 ml de dioxanne. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 80°C pendant lh. On chasse l'excès de phosgène par passage d'un courant d'argon à cette température pendant 2h. On ajoute alors 72 ml (0,7 mole) d'alcool benzylique et on continue à chauffer pendant lh à 100°C. On refroidit, on concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther isopropylique. On collecte le solide par filtration et on le sèche. On obtient ainsi 60,3 g de produit . Point de fusion : 214 °C. 8.3. Chlorhydrate de [2-chloro-4 - [2- (pipéridin-1-yl) éthyl] - 5-OXO-4, 5-dihydro-l, 3, 4-oxadiazol-2 -yl] -5-méthoxy_ phényl] carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on place 3,54 g (9,42 mmoles) de [2-chloro-5-méthoxy-4- (5-oxo-4, 5-dihydro-l, 3 , 4-oxadiazol- 2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle, 1,3 g (12,3 mmoles) de triphénylphosphine et 1,22 g (9,42 mmoles) de pipéridine- 1-éthanol en solution dans 106 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2 , 3 ml (13,2 mmoles) d' azodicarboxylate d'éthyle tout en agitant le mélange à -10°C, on poursuit l'agitation à
-10°C pendant 1 h, puis à température ambiante pendant 18 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec 50 ml d'eau, on y ajoute 11 ml d'acide chlor_ hydrique aqueux pour obtenir le produit brut sous forme pâteuse ; on triture cette dernière dans l'acétone et on obtient 2,64 g de solide. Point de fusion : 150-170.
Exemple 9 (Composé N°1B) . 5- (4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (pipéridin-1- yl) éthyl] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -one .
Dans un ballon de 50 ml on introduit 2,64 g (5,0 mmoles) de chlorhydrate de [2-chloro-4- [2- (pipéridin-1-yl) éthyl] -5-oxo- 4 , 5-dihydro-l , 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -5-méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle et 14 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite la solution obtenue à température ambiante pendant 6 h. On reprend le mélange avec 20 ml d'eau, on lave la solution aqueuse avec de l'éther diisopropylique, on ajoute 1,8 ml de soude concentrée et on extrait au chloroforme. On évapore les extraits sous pression réduite, pour obtenir 2 g de produit brut qu'on recristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle ; on obtient 1,2 g de composé solide. Point de fusion : 151°C. Exemple 10 (Composé N°23B) .
[6-Chloro-8- [4- [2- [4- [ (5H) -imidazol-4 -yl ] pipéridin-1- yl] éthyl] -5-oxo-4, 5-dihydro-l , 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -2,3- dihydro-1, 4 -benzodioxin- 5 -yl] carbamate de phénylméthyle.
10.1. 8 -Amino-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxylate d' éthyle . Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 772 ml d'éthanol refroidi à -40°C, sous agitation, on introduit lentement 23,5 g (0,198 mole) de chlorure de thionyle, on maintient l'agitation à cette température pendant lh, on ajoute lentement, en 15 min, 38,6 g (0,198 mole) d'acide 8-amino-2,3- dihydro-1, 4-benzodioxine-5-carboxylique en solution dans 100 ml d'éthanol, et on laisse le mélange revenir à tempé- rature ambiante pendant une nuit.
On le chauffe au reflux pendant 4h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. Après lavage, séchage et evaporation de la phase organique on obtient 34,06 g d'ester sous forme de solide blanc. Point de fusion : 112°C.
10.2. 8-Amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-car_ boxylate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1 on introduit 37 g (0,165 mole) de
8-amino-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxylate d' éthyle en solution dans 370 ml de dioxane, on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 23,2 g (0,174 mole) de N- chlorosuccinimide et on maintient l'agitation pendant une nuit.
On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle et, après traitement habituel de la phase organique, on obtient 42 g de composé qu'on recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique . Point de fusion : 105-106°C.
10.3. Hydrazide de l'acide 8-amino-7-chloro-2 , 3 -dihydro-1 , 4- benzodioxine-5 -carboxylique . Dans un réacteur de 1 1 on introduit 38,4 g (0,149 mole) de 8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute, en 15 min, 149 g (2,98 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant lh. On le refroidit à l'aide d'un bain de glace,, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'ethanol et on le sèche sous pression réduite. On obtient 33 g de composé. Point de fusion : 227-231°C.
10.4. [6-Chloro-8- (5-oxo-4, 5-dihydro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-yl) - 2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-yl] carbamate de phényl _ méthyle . Dans un réacteur de 1 1 , à température ambiante et sous agi- tation magnétique, on introduit 32,6 g d' hydrazide de l'acide 8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxylique et 330 ml de dioxane, on ajoute à cette suspension, goutte à goutte, et en l'espace d'une heure et demie, 310 ml (0,4 mole) d'une solution de phosgène 0,193M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et on le chauffe au reflux pendant 5h.
On chasse l'excès de phosgène à cette température par passage d'un courant d'argon pendant 2 h, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml d'alcool benzylique, on le chauffe à 100 °C pendant une nuit, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther diisopropylique . Après filtration et séchage on obtient 52,6 g de composé. Point de fusion : 230°C.
10.5. [6-Chloro-8- [4- (2-bromoéthyl) -5-oxo-4 , 5-dihydro-l, 3,4- oxadiazol-2-yl] -2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5- yl] carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 1 1 on met en suspension 25 g (66,5 mmoles) de [6-chloro-8- (5-oxo-4 , 5-dihydro-l , 3 , 4-oxadiazol-2 - yl) -2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-yl] carbamate de phényl _ méthyle, 24,4 g (93 mmoles) de triphénylphosphine et 8,31 g (66,5 mmoles) de 2-bromoéthanol dans 500 ml de tétrahydrofurane. On ajoute, à 0°C, goutte à goutte, 19,7 g (113 mmoles) d' azodicarboxylate d'éthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichloromethane. On obtient 26,15 g de composé pur solide. Point de fusion : 149°C.
10.6. [6-Chloro-8- [4- [2- [4- [ (5H) -imidazol-4-yl] pipéridin-1- yl] éthyl] -5-oxo-4, 5-dihydro-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl] -2,3- dihydro-1, 4 -benzodioxin- 5-yl] carbamate de phényl _ méthyle . Dans un ballon tricol de 100 ml on introduit 2,0 g (3,9 mmoles) de [6-chloro-8- [4- (2-bromoéthyl) -5-oxo-4 , 5-dihydro- 1,3, 4-oxadiazol-2-yl] -2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5- yl] carbamate de phénylméthyle et 1,89 g (8,44 mmoles) de 4- [ (5-F-T) imidazol-4-yl] pipéridine en solution dans 50 ml d' acétonitrile, et on chauffe le mélange à 60°C pendant 24 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on élimine un résidu par filtration et on extrait au chloroforme. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,69 g de composé pur. Point de fusion : 128°C.
Exemple 11 (Composé N°18B) .
Chlorhydrate de 5- (8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l , 4- benzodioxin-5-yl) -3- [2- [4- [ (5H) imidazol-4-yl] pipéridin-1- yl] éthyl] -1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
Dans un ballon de 50 ml on place 0,69 g (1,18 mmole) de [6-chloro-8- [4- [2- [4- [ (5H) -imidazol-4-yl] pipéridin-1- yl] éthyl] -5-oxo-4, 5-dihydro-l , 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -2,3- dihydro-1, 4 -benzodioxin-5-yl] carbamate de phénylméthyle et 10 ml (0,056 mmole) d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 min.
On ajoute de l'éther diéthylique, on recueille le précipité par filtration, on le reprend avec de l'eau, et on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à pH=10. On reprend la base ainsi obtenue dans l'ethanol, on la traite avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'ethanol, et on obtient finalement 0,57 g de chlorhydrate. Point de fusion : 212-215°C.
Exemple 12 (Composé N°24B) .
[4- [4- [2- (4-Acétylaminopipéridin-l-yl) éthyl] -5-oxo-4, 5- dihydro-1, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -2 -chloro-5- methoxyphenyl] carbamate de phénylméthyle.
12.1. [4- [4- (2-Bromoéthyl) -5-oxo-4, 5-dihydro-l, 3,4- oxadiazol-2-yl] -2-chloro-5-méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle . A parir de [2-chloro-5-méthoxy-4- (5-oxo-4 , 5-dihydro-l, 3 , 4- oxadiazol -2 -yl) phényl] carbamate de phénylméthyle, et en opérant selon l'exemple 10.5, on obtient le composé sous forme de solide.
Point de fusion : 149°C.
5.2. [4- [4- [2- (4-Acétylaminopipéridin-l-yl) éthyl] -5-oxo- 4, 5-dihydro-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl] -2 -chloro-5- méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle.
A partir de [4- [4- (2-bromoéthyl) -5-oxo-4 , 5-dihydro-l, 3 , 4- oxadiazol-2-yl] -2 -chloro-5-methoxyphenyl] carbamate de phénylméthyle et de 4-acétylaminopipéridine, et en opérant selon l'exemple 10.6, on obtient le composé sous forme de solide .
Point de fusion : 132 °C.
Exemple 13 (Composé N°15B) .
5- (4 -Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (4-acétylamino_ pipéridin-1-yl) éthyl] -1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
A partir de [4- [4- [2- (4-acétylaminopipéridin-l-yl) éthyl] -5- oxo-4, 5-dihydro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-yl] -2 -chloro -5- méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle, et en opérant selon l'exemple 11, on obtient le composé sous forme de base. Point de fusion : 204°C. Exemple 14 (Composé N°16B) .
Chlorhydrate de 5- (4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (4- aminopipéridin-1-yl) éthyl] -1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 3,0 g (4,1 mmoles) de 5- (4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (4-acétylamino_ pipéridin-1-yl) éthyl] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -one et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 M, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On le refroidit, on le concentre à sec, on reprend le résidu avec de l'eau, on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à pH=10, et on extrait au chloroforme. On obtient 1,65 g de base dont on dissout 0,75 g dans l'ethanol et, après traitement avec de l'ethanol chlorhydrique, on isole 0,59 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 245°C.
Exemple 15 (Composé N°17B) .
5- (4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (4- méthylsulfonylaminopipéridin-1-yl) éthyl] -1 , 3 , 4-oxadiazol- 2 (3H) -one.
Dans un ballon tricol de 100 ml on dissout 0,9 g (2,4 mmoles) de 5- (4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [2- (4-aminopipé_ ridin-1-yl) éthyl] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -one et 0,25 g (2,43 mmoles) de triéthylamine en solution dans 15 ml de dichloro_ méthane, on ajoute, à 0°C, 0,28 g (2,43 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange pendant 30 min. On ajoute 20 ml d'eau, on extrait au dichloromethane, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans le propan-2-ol puis dans un mélange de propan- 2-ol et d'eau. On obtient 0,45 g de solide blanc. Point de fusion : 112 °C.
Le tableau A qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) dans laquelle Het représente un groupe 1-aza- bicyclo [2.2.2] oct-3-yle . Dans les colonnes "Y" et "Z", "-" désigne un composé à l'état de base. Tableau A
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Le tableau B qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques d'autres composés de l'invention. Dans la colonne "Het", "NC4H8" représente un groupe pyrrolidin-1-yle, "NC5H10" représente un groupe pipéridin-1- yle, "NC5H9-4-Y" représente un groupe pipéridin-1-yle substitué en position 4 par un groupe Y, "NC6H12" représente un groupe lH-hexahydroazépin-1-yle, "NC7H12" représente un groupe 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yle, "C6H5" représente un groupe phényle, "NC5H9-4-N2C3H3" représente un groupe 4- (ltf-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yle, "N2C4H8-4-CH2C6H5" représente un groupe 4- (phénylméthyl) pipérazin-1-yle, "N2C5H10-4-CH3" représente un groupe 4-méthyl-hexahydro-l, 4- diazépin-1-yle, et "NC9H10" représente un groupe 1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate, "HBr" désigne un bromhydrate et ox. désigne un oxalate.
Dans la colonne "F (°C)", " (d) " désigne un point de fusion avec décomposition.
Tableau B
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques .
Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol . (1993) 109 618-624. On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80°C.
Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20°C) , on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron™, on centrifuge l'homogenat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml. On fait incuber 100 μl de cette suspension embranaire à 0°C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4) , en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre hatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0°C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de séro- tonine 30 μM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique.
Les CI50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 5 nM. Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied . Arch . Phar acol . (1991) 343 439.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32°C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. On induit une contraction du tissu par l'addition de 05 μM de carbachol , on attend que la contraction se stabilise
(15 min) , puis on expose la préparation à la sérotonine (1 μM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 μM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à 1 μM.
Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes 5-HT4. Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4.
Les résultats des essais biologiques effectués sur les compo- ses de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro- intestinal , du système cardio-vasculaire ou du système urinaire.
Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson. Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc) , l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.
Au niveau du système gastro- intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les vomissements induits par un traitement médical, les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoïde.
Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, directement ou indirectement, aux arythmies cardiaques. Au niveau du système urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences de toutes sortes, ainsi que leurs causes ou conséquences, par exemples les infections, les calculs ou les dommages rénaux.
Les composés de 1 ' invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques, suppositoires, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme d' énantiomère pur ou d'un mélange d' énantiomères, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C^Cή) alkyle ou (C3-C7) cycloalkylméthyle,
Xx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) - alcoxy, ou bien
ORx et Xx représentent ensemble un groupe de formule -OCH20-, -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -0(CH2)20- ou -0(CH2)30-, X représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou un groupe de formule générale -NHC02R dans laquelle R représente un groupe (Cx-C,^ alkyle ou phényl (C-L-C^ alkyle,
X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n représente le nombre 0, 1, 2 ou 3 , et
Het représente soit un groupe pyrrolidin-1-yle, soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe hydroxy, amino, diméthylamino, acétylamino, méthylsulfonylamino, carbamoyle, phényle, phénylméthyle ou lH-imidazol-4-yle, soit un groupe lH-hexahydroazépin-1-yle, soit un groupe 8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yle, soit un groupe 4- (phénylméthyl) pipérazin-1-yle, soit un groupe 4-méthyl- hexahydro-1, 4-diazépin-l-yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 4-tétra- hydroisoquinoléin-2-yle, soit un groupe 1 -azabicyclo [2.2.2] - oct-3-yle de formule générale
Figure imgf000028_0002
où Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C -Cg) alkyle ou phényl (C1-C4) alkyle, et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe méthylsulfonyle ou 4-méthylphénylsulfonyle, à l'état de base ou de sel d'addition à une acide.
2. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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