FR2759699A1 - Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe benzyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C4 ) alkyle ou un groupe phényl(C1 -C4 ) alkyle.Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-(2,3dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(pipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe benzyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.

Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.

On traite la 2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine- 5,6-dione, de formule (II), décrite dans la demande de brevet
EP-0310096, par de l'acide 3-chloroperbenzoSque, dans un solvant aprotique, par exemple le dichlorométhane, pour obtenir la 2,3-dihydro-5H,7H-1,4-oxazino[2,3,4-ij][3,1]~ benzoxazine-5,7-dione de formule (III), qu'on fait réagir dans l'éthanol avec de l'éthanolate de sodium pour obtenir l'ester de formule (IV), puis on soumet ce dernier à l'action du (bromométhyl)benzène, dans un solvant polaire, par exemple l'acétonitrile et en présence d'une base telle que le
Schéma

carbonate de potassium pour obtenir l'ester de formule (V), puis on traite ce dernier au moyen d'hydrate d'hydrazine, dans un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol, pour obtenir l'hydrazide de formule (VI) dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (VII) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène.

Pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 est différent d'un atome d'hydrogène, on fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (VII) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (VIII), dans laquelle R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, pour obtenir le composé de formule générale (IX), laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe benzyle. Si on le désire on peut ensuite débenzyler ce composé par hydrogénation, pour obtenir un composé de formule générale (I) où R1 représente l'hydrogène, et acétyler ce dernier pour obtenir un composé de formule générale (I) où R1 représente un groupe acétyle.

Pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (VII) avec le 1- [(1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]pipéridin-4-ol en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane, puis on déprotège l'azote du cycle pipéridine au moyen d'acide trifluoroacétique. On obtient le composé de formule (X), laquelle correspond à le formule générale (I) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe benzyle. Si on le désire on peut ensuite, selon des méthodes connues, faire réagir ce composé avec un halogénure de formule R2X où R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, et X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et/ou débenzyler et acétyler le composé obtenu, comme décrit à propos du composé de formule générale (IX).

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N05).

5-[2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]-3-[1-(2-phényléthyl) pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.

1.1. 2,3-Dihydro-5H, 7H-l,4-oxazino [2, 3,4-ij] [3, l]benz ~
oxazine-5,7-dione.

Dans un ballon tricol de 1 1 on introduit 37,05 g (0,196 mole) de 2,3-dihydropyrrolo[l,2,3-de]-l,4-benzoxazine-5,6- dione en solution dans 240 ml de dichlorométhane, on ajoute 48,56 g (0,235 mole) d'acide 3-chloroperbenzoïque en suspension dans 290 ml de dichlorométhane, pendant 45 min, à température ambiante, et on maintient l'agitation pendant une nuit.

On filtre le mélange, on rince le solide au dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le solide dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique. On obtient 36,47 g de solide blanc.

Point de fusion : 2110C 1.2. 2,3-Dihydro-1,4-benzoxazine-5-carboxylate d'éthyle.

Dans un ballon tricol de 250 ml placé sous atmosphère d'azote et sous agitation magnétique on ajoute lentement 40 ml d'éthanol à 0,91 g (0,039 mole) de sodium, puis 8,10 g (0,39 mole) de 2,3-dihydro-5H,7H-1,4-oxazino[2,3,4-ij][3,1]~ benzoxazine-5,7-dione dissous dans 40 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 min.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, et on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel de la phase organique on obtient une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 7,032 g de produit sous forme d'huile.

1.3. 4-Phénylméthyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-5-
carboxylate d'éthyle.

Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 7,32 g (0,035 mole) de 2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-5-carboxylate d'éthyle dissous dans 75 ml d'acétonitrile, on ajoute 9,76 g (0,07 mole) de carbonate de potassium, on agite le mélange pendant 10 min, puis, à température ambiante, on ajoute 7,04 ml (0,059 mole) de (bromométhyl)benzène et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.

On sépare le solide par filtration, on le rince à l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 10,11 g de composé sous forme d'huile.

1.4. Hydrazide de l'acide 4-phénylméthyl-2,3-dihydro-1,4
benzoxazine-5-carboxylique.

Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 16,8 g (0,033 mole) de 4-phénylméthyl-2,3-dihydro-1, 4-benzoxazine-5- carboxylate d'éthyle dissous dans 90 ml d'éthanol, on chauffe la solution à 40"C sous agitation magnétique, on ajoute 16,8 g (0,033 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange pendant une nuit au reflux.

On ajoute encore 16,8 g (0,033 mole) d'hydrate d'hydrazine et on poursuit le chauffage au reflux pendant 4 h.

Après évaporation du solvant sous pression réduite, recristallisation du résidu dans l'eau et séchage on obtient 8,4 g de composé.

Point de fusion : 125"C.

1.5. 5-[2,3-Dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4-benzoxazin-5-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.

Dans un ballon tricol de 1 1 on introduit 8,4 g (0,03 mole) d'hydrazide de l'acide 4-phénylméthyl-2,3-dihydrobenzoxazine5-carboxylique en solution dans 280 ml de dioxane, et on ajoute lentement, et pendant 1 h 30, 76,8 ml de phosgène en solution 1,9 M dans le toluène. Un précipité se forme. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 30 min, jusqu'à dissolution du précipité, puis on chauffe le mélange au reflux et on chasse l'excès de phosgène par un courant azote.

On laisse refroidir, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans l'éther diisopropylique. On obtient 9 g de solide.

Point de fusion : 1240C.

1.6. 5- [2,3-Dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4-benzoxazin-5-yl] -3-
pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one.

A un mélange de 12,22 g (0,039 mole) de 5-[2,3-dihydro-4 (phénylméthyl) -l,4-benzoxazin-5-yl -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one 9,54 g (0,047 mole) de 4-hydroxypipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et 13,47 g (0,051 mole) de triphényl phosphine dans 150 ml de tétrahydrofurane on ajoute, à OOC et sous agitation magnétique, 8 ml (0,051 mole) d'azodicarboxy late d'éthyle, et on agite le mélange pendant 4 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 150 ml de dichlorométhane, on ajoute 150 ml d'acide trifluoroacétique à 0 C et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique et on l'extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 3 N.

On neutralise la phase aqueuse par addition de soude à 30% à OOC, et on l'extrait quatre fois avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant. On obtient 11,8 g de solide.

Point de fusion : 1880C.

1.7. 5-[2,3-Dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4-benzoxazin-5-yl]-3- [1-(2-phényléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.

A 1 g (2,55 mmoles) de 5-[2,3-dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4- benzoxazin-5-yl]-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one en solution dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 1,07 ml (7,65 mmoles) de triéthylamine puis 0,55 ml (4 mmoles) de (2-bromo~ éthyl)benzène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h.

On laisse refroidir le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on l'extrait deux fois au chloroforme. Après traitement de la phase organique et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient un composé sous forme d'huile qu'on dissout dans une solution d'éthanol chlorhydrique. On obtient 0,8 g de chlorhydrate.

1.8. 5-[2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]-3-[1- (2-phényl éthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.

A 0,6 g (1,2 mmole) de 5-[2,3-dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4 benzoxazin-5-yl]-3-[1-(2-phényléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-one en solution dans 20 ml de méthanol on ajoute 0,6 g de palladium sur charbon et 3,8 de formiate d'ammonium, et on chauffe le mélange à 40"C pendant 4 h.

On sépare le catalyseur par filtration, on lave le solide cinq fois au chloroforme, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, et on l'extrait au chloroforme. Après traitement habituel de la phase organique on obtient 0,5 g de composé sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 269 C.

Exemple 2 (Composé N"7).

(E)-2-butènedioate de 5-[2,3-dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4- benzoxazin-5-yl]-3-(1-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol 2 (3H) -one.

Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 6 g (0,019 mole) de 5-[2,3-dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4-benzoxazin-5-yl]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one et 3,66 g (0,023 mole) de l-butylpipéridin-4-o1 en solution dans 80 ml de tétrahydro furane puis, à 0 C et sous agitation magnétique, on ajoute successivement 6,62 g (0,025 mole) de triphénylphosphine et 4,73 g (0,027 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 48 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau et 2 ml d'acide chlorhydrique, on sépare la phase aqueuse, on la lave trois fois avec de l'acétate d'éthyle, on extrait la phase organique trois fois à l'eau, on neutralise la phase aqueuse avec 2,6 ml de soude à 208 et on l'extrait trois fois au chloroforme. Après traitement habituel de la phase organique on recristallise le solide obtenu dans l'éther diisopropylique et on obtient 4,38 g de composé sous forme de base. On en prépare le fumarate par dissolution de la base dans l'acétone, addition d'acide fumarique, et recristallisation dans l'éthanol.

Point de fusion : 175"C.

Exemple 3 (Composé N"4).

(E)-2-butènedioate de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3 (1-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.

On effectue une débenzylation de 1,7 g (3,79 mmoles) de (E)-2-butènedioate de 5-[2,3-dihydro-4-(phénylméthyl)-1,4- benzoxazin-5-yl]-3-(l-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one dans les conditions décrites dans l'exemple 1.8.

Après salification à l'acide fumarique et recristallisation dans l'éthanol on obtient 0,64 g de composé.

Point de fusion : 200-215 C.

Exemple 4 (Composé N"3).

Chlorhydrate de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-[1-(1- méthyléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.

On effectue une alkylation de 5-[2,3-dihydro-4-(phénylmé~ thyl)-1,4-benzoxazin-5-yl]-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one au moyen de 2-bromopropane dans les conditions décrites dans l'exemple 1.7, puis une débenzylation dans les conditions décrites dans l'exemple 1.8, puis une salification par l'acide chlorhydrique.

Point de fusion : 311"C.

Exemple 5 (Composé N06)
Chlorhydrate de 5-(4-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)- 3-[1-(1-méthyléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- one.

On dissout 0,2 g (0,58 mmole) de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzox~ azin-5-yl)-3-[1-(1-méthyléthyl)pipéridin-4-yl]-l,3,4-oxa diazol-2(3H)-one dans 10 ml d'acétonitrile et, sous agitation magnétique, on ajoute 0,082 ml (0,87 mmole) d'anhydride acétique et 0,081 ml (0,87 mmole) de triéthylamine et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.

On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/09/1 de dichlorométhane, méthanol et triéthylamine. On obtient le composé sous forme de base, et on en prépare le chlorhydrate par traitement avec une solution d'éthanol chlorhydrique et recristallisation dans 1 'éthanol.

Point de fusion : 249"C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "fum." désigne un fumarate, ou (E)-but-2-ènedioate.
Tableau

N R1 R2 Sel F ( C)
1 H H HCl 263
2 H CH3 HCl 287
3 H (CH3)2CH- HCl 311
4 H CH3 (CH2)3- fum 200-215
5 H C6H5(CH2)2- HCl 269
6 CH3CO- (CH3)2CH- HCl 249
7 C6H5CH2- CH3 (CH2) 3- fum 175
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Ainsi les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans
Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.

On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C.

Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4"C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20"C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron > , on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml.

On fait incuber 100 ul de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.

On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 AM. La liaison spécifique représente 90+ de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.

Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique.

Les CI50 des composés les plus actifs se situent entre 3 et 12 nM.

Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.

(1991) 343 439.

On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (95% 2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.

On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 AM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 NM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à 1 pM.

Les composés qui induisent une relaxation sont considérés comme des agonistes 5-HT4.

Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est considéré comme un antagoniste 5-HT4.

Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes 5-HT4.

Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système cardio-vasculaire.

Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.

Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.

Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoide.

Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, directement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.

Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg.

Claims (4)

Revendications.

1. Composé répondant à la formule générale (I)

dans laquelle

R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe benzyle, et

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.

3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite la 2,3-dihydropyrrolo [1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-5,6-dione par de l'acide 3-chloroperbenzoïque, pour obtenir la 2,3-dihydro-5H,7H-1,4- oxazino[2,3,4-iJ] [3,1]benzoxazine-5,7-dione, qu'on fait réagir dans l'éthanol avec de l'éthanolate de sodium pour obtenir l'ester de formule (IV)

puis on soumet ce dernier à l'action du (bromométhyl)benzène, pour obtenir l'ester de formule (V)

puis on traite ce dernier au moyen d'hydrate d'hydrazine, pour obtenir lthydrazide de formule (VI)

dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (VII)

soit au moyen de phosgène, soit au moyen de chloroformiate de phényle, puis, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 est différent d'un atome d'hydrogène, on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (VII) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (VIII),

dans laquelle R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, pour obtenir le composé de formule générale (IX)

laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe benzyle, puis, si on le désire, on effectue une débenzylation de ce composé, pour obtenir un composé de formule générale (I) où R1 représente l'hydrogène, et on effectue une acétylation de ce dernier pour obtenir un composé de formule générale (I) où R1 représente un groupe acétyle, ou bien, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (VII)

avec le 1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonylGpipéridin-4-ol en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, puis on déprotège l'azote du cycle pipéridine au moyen d'acide trifluoroacétique, pour obtenir le composé de formule (X)

laquelle correspond à le formule générale (I) lorsque R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe benzyle, puis, si on le désire, on fait réagir ce composé avec un halogénure de formule R2X où R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, et X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et/ou on effectue une débenzylation et une acétylation du composé obtenu, comme décrit à propos du composé de formule générale (IX).

4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.

5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.