FR2745574A1 - Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2745574A1
FR2745574A1 FR9602663A FR9602663A FR2745574A1 FR 2745574 A1 FR2745574 A1 FR 2745574A1 FR 9602663 A FR9602663 A FR 9602663A FR 9602663 A FR9602663 A FR 9602663A FR 2745574 A1 FR2745574 A1 FR 2745574A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
piperidin
general formula
group
dimethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9602663A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2745574B1 (fr
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Frederic Galli
Alain Nedelec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9602663A priority Critical patent/FR2745574B1/fr
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Priority to RU98110976/04A priority patent/RU2167160C2/ru
Priority to AU75001/96A priority patent/AU707325B2/en
Priority to PCT/FR1996/001730 priority patent/WO1997017345A1/fr
Priority to TR1998/00827T priority patent/TR199800827T2/xx
Priority to SK599-98A priority patent/SK282335B6/sk
Priority to CN96198208A priority patent/CN1077891C/zh
Priority to EE9800155A priority patent/EE03487B1/xx
Priority to EP96937390A priority patent/EP0863897B1/fr
Priority to HU0001168A priority patent/HUP0001168A3/hu
Priority to AT96937390T priority patent/ATE181328T1/de
Priority to PL96326671A priority patent/PL186204B1/pl
Priority to US09/068,390 priority patent/US5929089A/en
Priority to CZ19981421A priority patent/CZ287268B6/cs
Priority to JP51791797A priority patent/JP4263240B2/ja
Priority to BR9611311A priority patent/BR9611311A/pt
Priority to UA98031589A priority patent/UA50748C2/uk
Priority to ES96937390T priority patent/ES2135934T3/es
Priority to CA002236357A priority patent/CA2236357C/fr
Priority to NZ321626A priority patent/NZ321626A/xx
Priority to IL12436496A priority patent/IL124364A/xx
Priority to DE69602970T priority patent/DE69602970T2/de
Priority to SI9630092T priority patent/SI0863897T1/xx
Priority to TW085113594A priority patent/TW371303B/zh
Priority to ARP960105098A priority patent/AR004708A1/es
Priority to CO96059097A priority patent/CO4770968A1/es
Publication of FR2745574A1 publication Critical patent/FR2745574A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2745574B1 publication Critical patent/FR2745574B1/fr
Priority to BG102412A priority patent/BG63463B1/bg
Priority to NO982092A priority patent/NO309606B1/no
Priority to MX9803696A priority patent/MX9803696A/es
Priority to HK99101069A priority patent/HK1016165A1/xx
Priority to GR990401913T priority patent/GR3030823T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -O (CH2 )2 - ou -O (CH2 )3 -, X2 représente un atome d'hydrogène, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, soit un groupe phényl (C1 -C3 ) alkyle, soit un groupe 4-[4-(diméthylamino) pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle, soit un groupe 5-[4-(diméthylamino) - pipéridin-1-yl]-5-oxopentyle. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-phényl-3 (pipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -O(CH2)2- ou -O(CH2)3-r X2 représente un atome d'hydrogène,
X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényl(C1-C3)alkyle, soit un groupe 4-[4- (diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle, soit un groupe 5-[4- (diméthylamino)pipéridin-1-yl]-5-oxopentyle.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Les composés préférés sont ceux dans la formule desquels X3 représente un atome de chlore et R2 représente un groupe 1-méthyléthyle, butyle, 2-phényléthyle, 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-l-yl]-4-oxobutyle ou 5-[4-(diméthylamino)pipéridin l-yl]-5-oxopentyle.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On fait réagir un ester de formule générale (II), dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et
R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant
Schéma
Figure img00020001

polaire protique, par exemple 1'méthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène.
On fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V), dans laquelle
R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (l,l-diméthyléthoxy)carbonyle, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane, puis s'il y a lieu, on déprotège l'azote du cycle pipéridine au moyen d'acide trifluoroacétique et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R2-X, dans laquelle
X représente un groupe partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, par exemple l'acétonitrile.
Les esters de départ de formule générale (II), ou les acides correspondants, sont connus et décrits, notamment, dans les demandes de brevets EP-0231139, EP-0234872, WO-8403281,
WO-9316072 et W0-9419344.
Les pipéridin-4-ols de formule générale (V) sont connus et/ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites dans J. Mol. Pharmacol. (1992) 41(4) 718-726 et dans les demandes de brevets W0-9303725 et EP-0309043.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit pas être remplacé par un tiret normal ou par un espace.
Exemple 1 (Composé N01).
5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-pipéridin-4-yl1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
1.1. Hydrazide de l'acide 5-chloro-2,3-dihydrobenzofurane-7
carboxylique.
A 25,14 g (0,118 mole) de 5-chloro-2,3-dihydrobenzofurane-7carboxylate de méthyle en suspension dans 300 ml de méthanol on ajoute 57,3 ml (1,18 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.
On le refroidit à l'aide d'un bain de glace, on recueille le précipité par filtration, on le lave à méthanol et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 24,34 g de composé.
Point de fusion : 182"C.
1.2. 5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxa~
diazol-2(3H)-one.
Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agitation magnétique, on introduit 24,34 g (0,115 mole) d'hydrazide de l'acide 5-chloro-2,3-dihydrobenzofurane-7carboxylique et 500 ml de dioxanne, on ajoute, au moyen d'une ampoule à brome, 178 ml (0,343 mole) de phosgène 0,193 M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant 24 h, puis au reflux pendant 4 h pour chasser l'excès de phosgène.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on le collecte par filtration et on le sèche.
On obtient 27 g de composé.
Point de fusion : 270"C.
1.3. 5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl]pipéridin-4-yl] -1,3, 4-oxa~
diazol-2(3H)-one.
Dans un ballon tricol de 500 ml, refroidi à 0 C et placé sous agitation magnétique, on introduit 20 g (0,08 mole) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one en suspension dans 250 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 10,06 g (0,05 mole) de 1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbo nyl]pipéridin-4-ol, 18,36 g de triphénylphosphine, et 14,81 g (0,085 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h.
On concentre le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique.
On obtient 14,7 g de solide beige.
Point de fusion : 203 C.
1.4. 5-(5-Chloro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-pipéridin-4-
yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 500 ml on dissout 14,7 g (0,035 mole) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1-diméthyl~ éthOxy)carbonyl]pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute, à 0 C, 26,8 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h.
On ajoute 200 ml d'eau et 47 ml de soude à 30% dans 300 ml d'eau, on extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 10,8 g de composé sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : > 260 C.
Exemple 2 (Composé N"6).
Chlorhydrate de 5- (5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1- (2-phényléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 2,5 g (7,77 mmoles) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one en solution dans 50 ml de butan-2-one, on ajoute 2,87 g (15,5 mmoles) de bromure de phényléthyle puis 2,36 g (23,3 mmoles) de triéthylamine et on agite le mélange au reflux pendant 20 h.
On sépare le précipité formé par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait deux fois avec du chloroforme, et on évapore la phase organique sous pression réduite.
On dissout le résidu dans une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol, on ajoute de l'éther diéthylique, on recueille le précipité par filtration, et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,0 g de monochlorhydrate.
Point de fusion : 255-257"C.
Exemple 3 (Composé N"4).
5-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(1-butylpipéridin4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon tricol de 250 ml, refroidi à 0 C et placé sous agitation magnétique, on introduit 2,38 g (0,01 mole) de 5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one en suspension dans 80 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,57 g (0,01 mole) de 1-butylpipéridin-4-ol, 3,41 g (0,013 mole) de triphénylphosphine puis 2,44 g (0,014 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h puis à 40"C pendant 3 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on l'extrait cinq fois avec de l'éther diéthylique.
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate d'éthyle et d'heptane.
On obtient 3 g de composé.
Point de fusion : 133,8-1400C.
Exemple 4 (Composé N"10).
Chlorhydrate de 5- (6-chloro-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl) - 3-pipéridin-4-yl-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
4.1. Hydrazide de l'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo~
pyrane-8-carboxylique.
A 34 g (0,15 mole) de 6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyrane-8carboxylate de méthyle en solution dans 250 ml d'éthanol on ajoute 72,8 ml (1,5 mole) d'hydrate d'hydrazine, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h.
On le refroidit à l'aide d'un bain de glace, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 31 g de composé.
Point de fusion : 149"C.
4.2. 5-(6-Chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agitation magnétique, on introduit 31 g (0,137 mole) d'hydrazide de l'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyrane-8carboxylique et 500 ml de dioxane, on ajoute, au moyen d'une ampoule à brome, 212,7 ml (0,411 mole) de phosgène 0,139 M dans le toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On recueille le précipité formé par filtration, et on le sèche.
On obtient 26 g de composé.
Point de fusion : 246"C.
4.3. Chlorhydrate de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran
8-yl)-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxydiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon tricol de 500 ml, refroidi à 0 C et placé sous agitation magnétique, on introduit 20 g (0,08 mole) de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one en suspension dans 300 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 15,94 g (0,08 mole) de l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbo~ nyl]pipéridin-4-ol, 35,36 g (0,134 mole) de triphénylphos~ phine, et 21,1 ml (0,134 mole) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h.
On concentre le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0 C, on ajoute 100 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique aqueux, on filtre le précipité formé et on le sèche.
On obtient 19 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 297"C.
Exemple 5 (Composé N"16).
Chlorhydrate de 5- (6-chloro-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl) - 3-[1-[4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyl] pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 1 g (2,68 mmoles) de chlorhydrate de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-8-yl)-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one en solution dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,24 ml (5,36 mmoles) de 1- (4-chloro-1-oxobutyl)-N,N- diméthylpipéridin-4-amine et 1,12 ml (8 mmoles) de triéthylamine, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
On évapore le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on l'extrait trois fois avec du chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec des mélanges 98/2, 95/5 puis 90/10 de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient un solide blanc qu'on traite dans une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans méthanol et, après recristallisation dans l'éthanol, on isole finalement 0,22 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 193 C.
Exemple 6 (Composé N"13).
Chlorhydrate de 5- (6-chloro-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl) - 3-[1-(1-méthyléthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)one.
A partir de 0,5 g (1,34 mmole) de chlorhydrate de 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-pipéridin-4-yl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one et de 0,378 g (1,34 mmole) de 1-bromo-1-méthyléthane, et en opérant comme décrit dans l'exemple 5, on obtient 0,33 g de composé.
Point de fusion : 241 C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans la colonne R2, C6H5 désigne un groupe phényle, et
NC5H9-4-N(CH3)2 désigne un groupe 4-(diméthylamino)pipéridin1-yle.
Dans la colonne Sel, - désigne un composé à l'état de base,
HCl désigne un monochlorhydrate, 2HCl désigne un dichlorhydrate et 2fum. désigne un difumarate.
Tableau
Figure img00100001
Figure img00100002
N <SEP> OR1 <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HCl <SEP> > 260
<tb> 2 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH3 <SEP> HCl <SEP> 222
<tb> 3 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 279
<tb> 4 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 133,8-134
<tb> 5 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 253-256
<tb> 6 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 255-257
<tb> 7 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 222
<tb> 8 <SEP> -O(CH2)2- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> (huile)
<tb> 9 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 259
<tb> 10 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 297
<tb> 11 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 148
<tb> 12 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 243
<tb> 13 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 241
<tb> 14 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 <SEP> 2 <SEP> fum. <SEP> 127
<tb> 15 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 227
<tb> 16 <SEP> -O(CH2)3- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -(CH2)3CO-NC5H9-4-N(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 193
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Ainsi les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans
Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C.
Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4"C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20"C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspens ion, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml.
On fait incuber 100 ul de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.
On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 AM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50E de la liaison spécifique.
Les CI50 des composés les plus actifs se situent entre 0,6 et 15 nM.
Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.
(1991) 343 439.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de ltoesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (95% 2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 WM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 AM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en dosses cumulées croissantes de 0,1 à 1 AM.
Les composés qui induisent une relaxation sont considérés comme des agonistes 5-HT4.
Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est alors considéré comme un antagoniste 5-HT4.
Les résultats de ces essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont de puissants ligands des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4, et qu'ils agissent sur ces récepteurs soit comme des agonistes, soit comme des antagonistes.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système du bas appareil urinaire ou du système cardio-vasculaire.
Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.
Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.
Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoide.
Au niveau du système du bas appareil urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences urinaires, la dysurie, la rétention urinaire.
Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, direc tement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg/kg.

Claims (5)

Revendications.
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure img00150001
dans laquelle
OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -O (CH2)2- OU -O(CH2)3-r X2 représente un atome d'hydrogène,
X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényl(C1-C3)alkyle, soit un groupe 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle, soit un groupe 5-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-5-oxopentyle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que
X3 représente un atome de chlore et R2 représente un groupe 1-méthyléthyle, butyle, 2-phényléthyle, 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle ou 5-[4-(diméthylamino)pipéridin 1-yl]-5-oxopentyle.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir ester de formule générale (II)
Figure img00150002
dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III)
Figure img00160001
que l'on cyclise en oxadiazole de formule générale (IV)
Figure img00160002
puis on fait réagir ce dernier avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V)
Figure img00160003
dans laquelle R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (1,1-diméthyléthoxy)carbonyle, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, puis s'il y a lieu, on déprotège l'azote du cycle pipéridine et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R2-X, dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à une excipient.
FR9602663A 1995-11-09 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique Expired - Fee Related FR2745574B1 (fr)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9602663A FR2745574B1 (fr) 1996-03-04 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA002236357A CA2236357C (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
PCT/FR1996/001730 WO1997017345A1 (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?
AU75001/96A AU707325B2 (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands
SK599-98A SK282335B6 (sk) 1995-11-09 1996-11-05 Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4,-oxadiazol-2(3H)-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
NZ321626A NZ321626A (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
EE9800155A EE03487B1 (et) 1995-11-09 1996-11-05 5-fenüül-3-(piperidin-4-üül)-1,3,4-oksadiasol-2(3H)-ooni derivaadid kasutamiseks 5-HT4 - või H3- retseptorite ligandidena
EP96937390A EP0863897B1 (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
HU0001168A HUP0001168A3 (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
AT96937390T ATE181328T1 (de) 1995-11-09 1996-11-05 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol- 2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3- rezeptorliganden
PL96326671A PL186204B1 (pl) 1995-11-09 1996-11-05 Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H
US09/068,390 US5929089A (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
CZ19981421A CZ287268B6 (en) 1995-11-09 1996-11-05 Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
JP51791797A JP4263240B2 (ja) 1995-11-09 1996-11-05 ５−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体、及びその５−ｈｔ４又はｈ３レセプターリガンドとしての用途
BR9611311A BR9611311A (pt) 1995-11-09 1996-11-05 Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona úteis como ligantes dos receptores 5-ht4 ou h3
UA98031589A UA50748C2 (uk) 1995-11-09 1996-11-05 Похідні 5-феніл-3(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3н)ону та фармацевтична композиція
RU98110976/04A RU2167160C2 (ru) 1995-11-09 1996-11-05 Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство
TR1998/00827T TR199800827T2 (xx) 1995-11-09 1996-11-05 5-HT4, H3 resept�r ligandlar� olarak 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiyazol-2(3H)-on t�revleri.
CN96198208A CN1077891C (zh) 1995-11-09 1996-11-05 作为5-ht4或h3受体配位体有效的5-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮衍生物
IL12436496A IL124364A (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol -2(3h)- one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE69602970T DE69602970T2 (de) 1995-11-09 1996-11-05 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3-rezeptorliganden
SI9630092T SI0863897T1 (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4- or h3-receptor ligands
ES96937390T ES2135934T3 (es) 1995-11-09 1996-11-05 Compuesto eventualmente bajo la forma de isomero optico puro o de mezcla de tales isomeros.
TW085113594A TW371303B (en) 1995-11-09 1996-11-07 5-phenyl-3-(piperidin-4-YL)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives, their preparation and their application in therapeutics
ARP960105098A AR004708A1 (es) 1995-11-09 1996-11-08 Un derivado de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona, un medicamento, una composicion farmaceutica que lo comprende y un procedimiento de preparacion de dicho derivado.
CO96059097A CO4770968A1 (es) 1995-11-09 1996-11-08 Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxidiazol- 2(3h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
BG102412A BG63463B1 (bg) 1995-11-09 1998-04-28 Производни на 5-фенил-3-/пиперидин-4-ил/-1,3,4-оксадиазол- 2-/3н/-он полезни като лиганди на рецепторите 5-нт4 или н3
NO982092A NO309606B1 (no) 1995-11-09 1998-05-07 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on- derivater, deres fremstilling, og medikamenter og farmasöytiske preparater
MX9803696A MX9803696A (es) 1995-11-09 1998-05-08 Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona para utilizarse como ligandos de 5-ht4o h3.
HK99101069A HK1016165A1 (en) 1995-11-09 1999-03-16 5-Phenyl-3-(peperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
GR990401913T GR3030823T3 (en) 1995-11-09 1999-07-20 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht 4? or h 3? receptor ligands

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9602663A FR2745574B1 (fr) 1996-03-04 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2745574A1 true FR2745574A1 (fr) 1997-09-05
FR2745574B1 FR2745574B1 (fr) 1998-04-03

Family

ID=9489800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9602663A Expired - Fee Related FR2745574B1 (fr) 1995-11-09 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2745574B1 (fr)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016072A1 (fr) * 1992-02-06 1993-08-19 Smithkline Beecham Plc Derives de benzopyrane, de benzothiopyrane et de coumarone utilises comme antagonistes du recepteur 5-ht4
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016072A1 (fr) * 1992-02-06 1993-08-19 Smithkline Beecham Plc Derives de benzopyrane, de benzothiopyrane et de coumarone utilises comme antagonistes du recepteur 5-ht4
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 121, no. 23, 5 December 1994, Columbus, Ohio, US; abstract no. 280649k, page 1035; *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2745574B1 (fr) 1998-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0863897B1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
EP0302788B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2004013101A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2735127A1 (fr) Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
CA2271072A1 (fr) Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyle, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0841046A (ja) 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
EP0748807A1 (fr) Dérivés de N- (1,4-diazabicyclo 2.2.2 oct-2-yl)méthyl benzamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0975631B1 (fr) Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one en tant que ligands des recepteurs 5-ht4
EP0747379B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, de l&#39;indazole et du benzisoxazole pour le traitement de la schizophrénie
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2745574A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741069A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0980368B1 (fr) Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
EP0302787B1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1998042710A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2759699A1 (fr) Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH09241241A (ja) Ｎ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体
EP0980370A1 (fr) Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
FR2763069A1 (fr) Derives de 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756564A1 (fr) Derives d&#39;acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2601013A1 (fr) Nouvelles quinazolinones tetracycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2625504A2 (fr) Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
CD Change of name or company name
ST Notification of lapse

Effective date: 20131129