BG63463B1

BG63463B1 - Производни на 5-фенил-3-/пиперидин-4-ил/-1,3,4-оксадиазол- 2-/3н/-он полезни като лиганди на рецепторите 5-нт4 или н3

Info

Publication number: BG63463B1
Application number: BG102412A
Authority: BG
Inventors: Samir Jegham; Alistair Lochead; Frederic Galli; Alain Nedelec; Axelle Solignac; Cruz Laurence De
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2002-02-28
Also published as: EE03487B1; SK282335B6; HUP0001168A3; PL186204B1; SI0863897T1; TR199800827T2; AU707325B2; DE69602970D1; NO982092L; NZ321626A; ES2135934T3; US5929089A; HUP0001168A2; RU2167160C2; CN1202169A; MX9803696A; PL326671A1; EP0863897A1; CA2236357C; DE69602970T2

Abstract

Съединенията са приложими за предотвратяване и лечение на заболявания, при които се включват рецепторите 5-НТ4 и/или Н3, по-специално в централната нервна система, стомашно-чревната система, органитеот долните пикочни пътища или сърдечно-съдовата система. Те имат обща формула, в която R1 е група (С1-С4)-алкил или (С3-С7)-циклоалкилметил, Х1 e водороден или халогенeнатом или (С1-С4)-алкоксигрупа или OR1 и Х1 заедно са група с формула -ОСН20-, -0(СН2)2-, -0(СН2)3-, -0(СН2)20 или -0(СН2)30-, Х2 е водороден атом или аминогрупа, Х3 водороден или халогенен атом и R2 е или водороден атом, или (С1-С6)-алкилова група, в даден случай заместена, или фенил-(С1-С4)-алкилова група, в даден случай заместена във фениловия пръстен, или фенил-(С2-С3)-алкенилова група, или фенокси-(С2-С4)-алкилова група, или цикло-(С3-С7)-алкилметилова група, или 2,3-дихидро-1Н-инден-1-илова или 2,3-дихидро-1Н-инден-2-илова група, или група с обща формула -(СН2)nCO-Z, в която n има стойност от 1 до 6 и Z е пиперидин-1-илова или 4-(диметиламино)пиперидин-1-илова група.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови производни на 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол2(ЗН)-он, полезни като лиганди на рецепторите 5-НТ₄ или Нз.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са съединения със структура,аналогична на тази на съединенията съгласно изобретението, с вероятен подобен терапевтичен ефект, но на които централният хетеропръстен е 1,2,4-оксадиазол, а не 1,3,4-оксадиазол2(ЗН)-он, описани в заявка за патент JP-06157518, посочени в резюме в С.А.121 (23) 280649к.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение с.е отнася до съединения с обща формула (I)

в която

Ri означава група (Ci-С₄)-алкил или (С3-С7)циклоалкилметил,

Хгозначава водороден или халогенен атом или (С1-С₄)-алкоксигрупа или

ORi и Xi заедно означават група с формула -ОСН2О-, -О(СН₂)г-, -О(СН₂)з-, -О(СН₂)₂О- или -О(СН₂)₃О-,

Х₂ означава водороден атом или аминогрупа,

Хз означава водороден или халогенен атом и

R₂ означава или водороден атом, или (Ci-Ce)алкилова група, в даден случай заместена, или фенил-(С1-С₄)алкилова група,в даден случай заместена във фениловия пръстен, или фенил-(С₂-С₃)-алкенилова група, или фенокси(С₂-С₄)-алкилова група, или цикло-(Сз-С₇)-алкилметилова група, или 2,3-дихидро-1 Н-инден-1-илова или 2,3-дихидро1 Н-инден-2-илова група, или група с обща формула -(CH₂)_nCO-Z, в която η означава число от 1 до 6 и Ζ означава пиперидин-1 -илова или 4-(диметиламино)пиперидин-1-илова група.

Когато R₂ означава алкилова група, в даден случай заместена, такава група за предпочитане е 2-етокси-2оксоетилова група, 2-(диметиламино)-2-оксоетилова група, 2[(метилсулфонил)амино]етилова група, 2-оксо-2-фенилетилова група, 2-хидрокси-2-фенилетилова група, бутилова група,

4,4,4-трифлуоробутилова глупа или 4-трифлуоро-Зхидроксибутилова група.

Когато R₂ означава фенил-(С1-С₃)-алкилова група_}в даден случай заместена във фениловия пръстен, тази група е за предпочитане в даден случай заместена във фениловия пръстен с халогенен атом, с трифлуорметилова група или с една или две метокси групи.

Когато R₂ означава група с обща формула -(CHf)nCO-Z, тази група за предпочитане е 4-оксо-4(пиперидин-1 -ил)бутилова, 2-[4-(диметиламино)пиперидин-1 ил]-2-оксоетилова, 4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил]-4оксобутилова, 5-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил]-5оксопентилова или 6-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6оксохексилова група.

Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в състояние на свободни основи или на присъединителни киселини соли. Някои заместители R₂съдържат асиметричен въглероден атом; следователно, съединенията могат да съществуват под формата на чисти енантиомери или на смеси от енантиомери.

Съгласно настоящото изобретение съединенията с обща формула (I) могат да се получат по метода,илюстриран със схемата която следва.

(Η)

(I)

Естер с обща формула (II), в която R₁₍ Xi, Хг и Хз са дефинирани по-горе и R3 означава метилова или етилова група, взаимодейства с хидразинхидрат, в отсъствие на разтворител или в полярен прогонен разтворител, например етанол, като се получава хидразид с обща формула (III), от който се цикилизира в оксадиазол с обща формула (IV) или посредством фосген, в апротонен разтворител,например диоксан, или посредством фенилхлороформиат, в апротонен разтворител, например толуен. Когато в общата формула (III), Х₂ означава аминогрупа,последната реагира с фосгена и полученият продукт се естерифицира с бензилов алкохол, като по този начин аминогрупата се защитава с бензилоксикарбонилна група. След това оксадиазолът с обща формула (IV) взаимодейства с пиперидин-4-ол с обща формула (V), в която R₂ е дефиниран в обща формула (I), но е различен от водород, или пък означава защитна (1,1диметилетокси)карбонилна група, в присъствие на трифенилфосфин и етилов азодикарбоксилат, в апротонен разтворител, например тетрахидрофуран и след това,ако е уместно,азотът на пиперидиновия пръстен се деблокира посредством трифлуорооцетна киселина, а когато R₂ означава водороден атом и ако е желателно, полученото съединение се взаимодейства с производно с обща формула R₂-X,b която X означава напускаща група или функционализираща се група, например халогенен атом, метансулфонатна група, 4метилбензенсулфонатна група или карбонилна функция и R₂ е дефиниран при обща формула (I), но е различен от водород, в присъствието на триетиламин, в апротонен разтворител например ацетонитрил. В специалния случай, където R₂означава 2,3-дихидро-1 Н-инденилова група, се извършва редуктивно аминиране със съединение с обща формула (I), в която R₂ означава водороден атом и съответният инданон.

Изходните естери за съединенията с обща формула (ii) или съответните киселини са известни и описани, поспециално в EP-0231139, EP-0234872, WO-8403281, WO9316072 и WO-9419344.

Пиперидин-4-олите с обща формула (V) са известни и/или могат да се получат съгласно аналогични методи на тези описани в J. Mol. Pharmacol., (1992) 41(4) 718-726 и в патентите WO-9303725 и ЕР-0309043.

Примери за изпълнение на изобретението

Примерите, които следват,илюстрират в подробности получаването на няколко съединения съгласно изобретението. Елементните микроанализи и ИЧ и ЯМР спектрите потвърждават структурата на получените съединения. Номерата на съединенията,посочени в скоби в заглавията,съответстват на тези дадени в таблицата понататък. В наименованията на съединенията тирето ”-”е част от думата, а тирето служи само за пренасяне в края на реда; то се премахва когато няма пренасяне и не трябва да се замества с нормално тире или интервал.

ПРИМЕР 1 (Съединение № 1)

Хидробромид на 5-(4-амино-5-хлоро-2метоксифенил)-3-пиперидин-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

1.1. Хидразид на 4-амино-5-хлоро-2-метокси_ бензоена киселина

В реактор от 1 I се вкарват 51,5 g (0,239 mol) метилов 4-амино-5-хлоро-2-метоксибензоат в суспензия в 460 ml етанол. В продължение на 15 min се прибавят 119 g (2,39 mol) хидразинхидрат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h. Сместа се охлажда с помощта на ледена баня, утайката се събира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под намалено налягане при 80°С в продължение на 2 h 30. Така се получават 47,5 g продукт. Т.т. 211°С.

1.2. Фенилметилов [2-хлоро-5-метокси-4-(5-оксо-

4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбамат

В реактор от 3 I се прибавя на капки в течение на 1 h, при стайна температура и при разбъркване с магнитна бъркалка 461 ml (0,875 mol) разтвор на фосген 1,93 М в толуен към суспензия от 37,7 g (0,175 mol) хидразид на 4амино-5-хлоро-2-метоксибензоената киселина в 1200 ml диоксан. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след това се нагрява до 80°С в продължение на 1 h. Излишъкът от фосген се изгонва чрез пропускане на поток от аргон, при тази температура в продължение на 2 h. След това се прибавят 72 ml (0,7 mol) бензилов алкохол и нагряването продължава при 100°С в продължение на 1 час. Сместа се охлажда, концентрира се под намалено налягане и остатъкът се разбърква в изопропилов етер. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се суши. Получават се 60,3 g от продукта. Т.т.: 214°С.

1.3. Фенилметилов [2-хлоро-4-[4-[1,1 -диметил_ етокси)карбонилпиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбамат

В тригърла облодънна колба от 500 ml се поставят 15,03 g (40 mmol) фенилметилов [2-хлоро-5-метокси-4-(5оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]карбамат разтворен в 200 ml тетрахидрофуран, 13,64 g (52 mmol) трифенилфосфин и 9,66 g 1-((1,1-диметилетокси)карбонил]_ пиперидин-4-ол, като сместа се разбърква непрекъснато при 0°С.Прибавят се 9,76 g (56 mmol) етилов азодикарбоксилат, разбъркването продължава при 0°С в продължение на 1 h и при стайна температура в продължение на 2 h 30. Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разтваря в етилацетат, разтворът се промива с вода няколко пъти, суши се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес 30/70 етилацетат и хексан. Получават се 15 g от съединението под форма на твърдо бяло вещество. Т.т.: 140°С.

1.4. Фенилметилов [2-хлоро-4-(5-оксо-4(пиперидин-4-ил)-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5метоксифенил]карбамат

В тригърла облодънна колба от 500 ml се поставят 6,52 g (12 mmol) фенилметилов [2-хлоро-4-[4-[1-[(1,1 диметилетокси)_ карбонил]пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбамат разтворен в 140 ml дихлорометан и 13,64 g (120 mmol) трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Прибавя се лед, след това хлороформ, след това воден амоняк 25%-ен, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира четири пъти с хлороформ. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получават се 6,26 g сурово съединение,което се използва в този си вид. Т.т. 180°С.

1.5. Хидробромид на 5-(4-амино-5-хлоро-2метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

В облодънна колба от 25 ml се поставя 1 g (2,8 mmol) фенилметилов (2-хлоро-4-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-

4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метоксифенил]карбамат разтворен в 5,8 ml 33%-на бромоводород киселина в оцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Прибавя се диетилов етер и утайката се отделя чрез филтриране. Получават се 0,67 g хидробромид. Т.т.: 278-280°С. Чрез обработване с амоняк се получават 0,52 g свободна основа.

ПРИМЕР 2 (Съединение № 5).

5-(4-амино-5-хлоро-2-метоксифенил)-3-[1(циклохексилметил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)он

Към разтвор на 1,13 g (3,48 mmol) 5-(4-амино-5хлоро-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол2(ЗН)-он в 40 ml ацетонитрил се прибавят последователно при стайна температура под атмосфера от аргон и при разбъркване с магнитна бъркалка 2,01 ml (13,92 mmol) триетиламин, след това 0,92 g (5,2 mmol) циклохексилметил бромид в 5 ml ацетонитрил и сместа се разбърква при 70°С в продължение на 2 дни. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва с хлороформ, разтворът се промива няколко пъти с вода, суши се, изпарява се разтворителя под намалено налягане и остатъкът се оставя да кристализира от ацетон. Получават се 0,7 g твърдо бяло вещество, с т.т. 186,5 - 186,7°С.

ПРИМЕР 3 (Съединение № 9)

5-(4-Амино-5-хлоро-2-метоксифенил)-3-[1-(2фенилетил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-(ЗН)-он

3.1. Фенилметилов [2-хлоро-5-метокси-4-[5-оксо-4[1-(2-фенилетил)пиперидин-4-ил]-4,5-дихидро-1,3,4оксадиазол-2-ил]фенил]карбамат.

В облодънна колба от 100 ml се поставят 1,84 g (4 mmol) фенилметилов [2-хлоро-4-(5-оксо-(4-пиперидин-4-ил)~

4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метоксифенил]карбамат и 1,67 ml (12 mmol) триетиламин в суспензия в 40 ml ацетонитрил, прибавят се 0,96 g (5,2 mmol) (2бромоетил)бензен в 1 ml ацетонитрил, сместа се нагрява до 60°С в продължение на 3 h, прибавят се още 0,3 ml (2бромоетил)бензен и се нагрява до 80°С в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се промива няколко пъти с вода, суши се над натриев сулфат, разтворителят се изплрява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес 80/20 етилацетат и хексан.

Получават се 2,18 g от съединението в чист вид, под форма на твърдо бяло вещество. Т.т.: 150°С.

3.2. 5-(4-Амино-5-хлоро-2-метоксифенил)-3-[1-(2фенилетил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-(ЗН)-он

В облодънна колба от 100 ml се поставят 2,18 g (3,87 mmol) фенилметилов [2-хлоро-5-метокси-4-[5-оксо-4-[1(2-фенилетил)пиперидин-4-ил]-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол2-ил]фенил]карбамат₎разтворен в разтвор от 7 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура. Прибавя се диетилов етер и утайката се отделя чрез филтриране. Получават се 1,73 g хидробромид. Последният се разбърква с вода и хлороформ и сместа се неутрализира чрез прибавяне на натриев хидроксид. След отделяне на органичната фаза, екстрахиране на водната фаза и обичайната обработка се получават 1,44 g от съединението като свободна основа. Т.т.: 184,5 °C.

ПРИМЕР 4 (Съединение № 2).

Хидрохлорид на 5-(4-амино-5-хлоро-2-метокси_ фенил )-3-(1-метил пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

4.1. Фенилметилов [2-хлоро-4-[4-(1метил пиперидин-4-ил )-5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол2-ил]-5-метоксифенил]карбамат

В облодънна колба от 2,5 I се поставят 7,5 g фенилметилов [2-хлоро-5-метокси-4-(5-оксо-4,5-дихидро-

1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]карбамат в суспензия в 150 ml тетрахидрофуран, 6,82 g (26 mmol) трифенилфосфин и 2,3 g (20 mmol) 1-метилпиперидин-4-ол, прибавят се 4,39 g (28 mmol) етилов азодикарбоксилат при 0°С и при разбъркване с магнитна бъркалка, и разбъркването продължава 20 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разтваря в ацетон, охлажда се до 0°С и утайката се изолира чрез филтриране. Получават се 5,02 g от съединението под формата на бяло твърдо вещество. Т.т.: 142°С.

4.2 5-(4-Амино-5-хлоро-2-метоксифенил)-3-(1ме тил пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

В облодънна колба от 100 ml се поставят 2 g (4,23 mmol) фенилметилов [2-хлоро-4-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)

5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]_ карбамат разтворен в 20 ml оцетна киселина, прибавят се бавно 20 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Прибавя се диетилов етер и твърдото вещество се изолира чрез филтриране. Получават се 2 g хидробромид. Той се разтваря в 30 ml вода, разтворът се неутрализира с натриев хидроксид, утайката се отделя чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане. Получават се 1,05 g от съединението под формата на свободна основа. Т.т.: 162°С.

Чрез обработване със солна киселина в етанол се получава хидрохлоридът. Т.т.: 212-218°С.

ПРИМЕР 5 (Съединение № 19)

Хидрохлорид на 5-[4-амино-5-хлоро-2(циклопропил метокси )фенил]-3-(1 -бутилпиперидин-4-ил)-

1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

5.1. Метилов 4-амино-5-хлоро-2-(циклопропил_ метокси)бензоат

В тригърла облодънна колба от 1 I се поставят 29,1 g (0,120 mol) 4-амино-5-хлоро-2-(циклопропилметокси)_ бензоена киселина и 340 ml метанол, разтворът се охлажда до -40°С, прибавят се капка по капка 44 ml (0,602 mol) тионилхлорид и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h 30. Охлажда се, разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря във вода и воден разтвор на натриев карбонат, екстрахира се с дихлорометан и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от норм-хептан и етилацетат от 90/10 до 80/20.

Получават се 8,3 g от съединението под форма на твърдо бледожълто вещество с т.т.: 115°С.

5.2. Хидразид на 4-амино-5-хлоро-2-циклопропил_ метоксибензоената киселина.

В облодънна колба от 250 ml се поставят 6,0 g (23,5 mmol) метилов 4-амино-5-хлоро-2-(циклопропилметокси)_ бензоат и 54 ml етанол, прибавят се при 40°С 118 g (235 mmol) хидразинхидрат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h.

Сместа се охлажда с ледена баня, утайката се изолира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под намалено налягане при 70°С в продължение на 4 h.

Получават се 4,7 g от съединението.

Температура на топене: 172°С.

5.3 5-[4-Амино-5-хлоро-2-(циклопропилметокси)_ фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

В облодънна колба от 100 ml се поставят 2,0 g (7,8 mmol) хидразид на 4-амино-5-хлоро-2-(циклопропилметокси)_ бензоена киселина, 17 ml толуен и 1,9 ml (8,6 mmol) фенилов хлороформиат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Охлажда се до стайна температура, прибавят се 2,5 ml (16,4 mmol) триетиламин, нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура, прибавя се вода, екстрахира се с хлороформ. След обичайната обработка и пречистване чрез колонна хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес 98/2/0,2 хлороформ, метанол и амоняк,се получават 0,80 g твърдо бяло вещество с т.т. 153-154°С.

5.4. Хидрохлорид на 5-[4-амино-5-хлоро-2(циклопропилметокси)фенил]-3-(1 -бутилпиперидин-4-ил)-

1.3.4- оксадиазол-2(ЗН)-он

Като се излезе от 5-[4-амино-5-хлоро-2(циклопропилметокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он и 1бутилпиперидин-4-ол, като се работи съгласно метода описан в пример 4.1 се получава крайното съединение като основа и след обработка с разтвор на солна киселина в етанол и прекристализиране στ етанол се получава хидрохлоридът. Т.т.: 237-238°С.

ПРИМЕР 6 (Съединение № 28)

Хидробромид на 5-(8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-

1.4- бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол2(ЗН)-он

6.1. Етилов 8-Амино-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-карбоксилат

В тригърла облодънна колба от 2 I,съдържаща 772 ml етанол, охлаждана до -40°С, при разбъркване се прибавя бавно 23,5 g (0,198 mol) тионилхлорид, разбъркването се поддържа при тази температура в продължение на 1 h, прибавя се бавно в продължение на 15 минути 38,6 g (0,198 mol) 8-амино-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоксилна киселина разтворена в 100 ml етанол и сместа се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ.

Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода и натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ. След промиване, сушене и изпаряване/на органичната фаза се получават 34,06 g естер под формата на бяло твърдо вещество с т.т.: 112°С.

6.2. Етилов 8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-карбоксилат

В облодънна колба от 1 I се поставят 37 g (0,165 mol) етилов 8-амино-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5карбоксилат разтворен в 370 ml диоксан, прибавят се при стайна температура и при разбъркване с магнитна бъркалка 23,2 g (0,174 mol) N-хлоросукцинимид и разбъркването се поддържа в продължение на една нощ.

Сместта се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат и след обичайната обработка на органичната фаза се получават 42 g от съединението^оето се прекристализира от смес от диетилов и диизопропилов етер. Температура на топене: 105-106°С.

6.3. Хидразид на 8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-карбоксилна киселина

В реактор от 1 I се поставят 38,4 g (0,149 mol) етилов 8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5карбоксилат в суспензия в 150 ml етанол, прибавят се в течение на 15 min 149 g (2,98 mol) хидразин хидрат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Охлажда се с помощта на ледена баня, утайката се събира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под намалено налягане. Получават се 33 g от съединението.

Температура на топене: 227-231°С.

6.4. Фенилметилов [6-хлоро-8-(5-оксо-4,5дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил]карбамат

В реактор от 1 I, при стайна температура и при разбъркване с магнитна бъркалка се поставят 32,6 g хидразид на 8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5карбоксилна киселина и 330 ml диоксан, прибавят се към тази суспензия капка по капка и в течение на 1h 30, 310 ml (0,4 mol) 0,193 М разтвор на фосген в толуен, сместа се разбърква при стайна температура една нощ и се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h.

Излишъкът от фосген се изгонва при същата температура чрез прокарване на поток от аргон в продължение на 2 h, сместа се охлажда, концентрира се под намалено налягане, остатъкът се разбърква с 200 ml бензилов алкохол, нагрява се при 100°С в продължение на една нощ, сместа се охлажда, концентрира се под намалено налягане и остатъкът се разбърква с диизопропилов етер. След филтриране и сушене се получават 52,6 g от съединението.

Температура на топене: 230°С.

6.5. Фенилметилов [6-хлоро-8-[4-[1-[(1,1диметилетокси)карбонил]пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил]карбамат

В тригърла облодънна колба от 250 ml, при 0°С и при разбъркване с магнитна бъркалка се поставят 8,07 g (20 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8-(5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4оксадиазол-2-ил)-2,3-дихидро-1,4-бенздиоксин-5ил]карбамат, 160 ml тетрахидрофуран, 6,83 g (26 mmol) трифенилфосфин, 4,83 g (24 mmol) 1-[(1,1-диметилетокси)_ карбонил]пиперидин-4-ол, след това 4,52 g (26 mmol) етилов азодикарбоксилат. След 1 h разбъркване при 0°С и 2 h 30 разбъркване при стайна температура, сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се прекристализира найнапред от диетилов етер и втори път от етилацетат.

Получават се 5,5 g от съединението под формата на бяло твърдо вещество.

Температура на топене: 206°С.

6.6. Фенилметилов [6-хлоро-8-(5-оксо-4(пиперидин-4-ил)-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбамат

В тригърла облодънна колба от 250 ml се поставят

5,3 g (9 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8-[4-[1-[(1,1диметилетокси)карбон ил] пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил]карбамат, 100 ml дихлорометан и 10,3 g (90 mmol) трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура една нощ.

Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разбърква в ацетон, събира се чрез филтриране, промива се с диетилов етер, обработва се чрез бавно прибавяне на 17 ml воден амоняк 25% и се екстрахира четири пъти с хлороформ. След промиване с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушене и изпаряване на рзтворителя, се получават 4,4 g от съединението, което се използва в следващия етап без пречистване.

Температура на топене: 128-130°С.

6.7. 5-(8-Амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил )-3-( пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол2(ЗН)-он

В облодънна колба от 50 ml се поставят 3,68 g (27,5 mmol) фенилметилов (6-хлоро-8-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)18

4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил]карбамат и 35 ml оцетна киселина, прибавят се 11 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 22 h. Към образувалата се утайка се прибавя диетилов етер и тя се събира чрез филтриране. Получават се 4 g хидробромид.

Температура на топене > 260°С.

Чрез обработка с натриев хидроксид съединението се събира под формата на свободна основа.

Температура на топене: 213-215°С.

ПРИМЕР 7 (Съединение № 37) 5-(8-Амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин5-ил )-3-(1 - [[4-(трифлуорометил)фенил] метил ]пиперидин-4ил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

Към разтвор на 1 g (2,84 mmol) 5-(8-амино-7-хлоро-

2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-

1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он в 60 ml ацетонитрил, при стайна температура, при разбъркване с магнитна бъркалка и под атмосфера от аргон, се прибавят последователно 1,58 ml (11,38 mmol) триетиламин и 0,88 g (5,68 mmol) (4трифлуорометил)бензилбромид разтворен в 5 ml ацетонитрил и сместа се разбърква в продължение на 2 h.

Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква с хлороформ, разтворът се промива няколко пъти с вода, суши се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът кристализира от ацетон и се получават 1,14 g твърдо бяло вещество.

Температура на топене: 198°С.

ПРИМЕР 8 (Съединение № 32)

5-(8-Амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин5-ил )-3-(1 -(4,4,4-трифлуоробутил)пиперидин-4-ил]-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он

8.1. Фенилметилов [6-хлоро-8-[5-оксо-4-[1-(4,4,4трифлуоробутил)пиперидин-4-ил]-4,5-дихидро-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5ил]карбамат

В облодънна колба от 100 ml се поставят 2 g (4,1 mmol) фенилметилов (6-хлоро-8-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-

4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил]карбамат, 40 ml ацетонитрил и 2,3 ml (16 mmol) триетиламин, прибавят се 1,5 g (6,67 mmol) 4,4,4трифлуоробутилбромид в 1 ml ацетонитрил и сместа се нагрява при 80°С в продължение на една нощ.

Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се екстрахира три пъти с хлороформ, промива се, суши се и органичната фаза се изпарява.

След пречистване на остатъка чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес 97/3/0,3 от дихлорометан, метанол и амоняк,се получават 2,4 g от съединението под формата на твърдо бяло вещество.

Температура на топене: 158°С.

8.2. 5-(8-Амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил )-3-( 1-(4,4,4-трифлуоробутил)пиперидин-4ил]-1,3,4-оксадиазол-2-(ЗН)-он

В облодънна колба от 100 ml се поставят 1,72 g (2,88 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8-[5-оксо-4-[1-(4,4,4трифлуоробутил)пиперидин-4-ил]-4,5-дихидро-1,3,4 оксадиазол-2-ил]-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5ил]карбамат, 17 ml оцетна киселина, прибавят се 5 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Към образувалата се утайка се прибавя диетилов етер и чрез филтриране се събират 1,8 g хидробромид. Последният се разбърква с вода и хлороформ, прибавя се натриев хидроксид, за да се освободи основата,и след обичайната обработка на органичната фаза се получава 1,19 g от съединението.

Температура на топене: 188°С.

ПРИМЕР 9 (Съединение № 29) Хидробромид на 5-(8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-

1.4- бензодиоксин-5-ил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он

9.1. Фенилметилов [6-хлоро-8-[4-(1метилпиперидин-4-ил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол2-ил]-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбамат

В облодънна колба от 250 ml се поставят 6,27 g (15,53 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8-(5-оксо-4,5-дихидро-

1.3.4- оксадиазол-2-ил)-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5~ ил]карбамат в суспензия в 80 ml тетрахидрофуран, 6,12 g (23,3 mmol) трифенилфосфин, 2,24 g (19,4 mmol) 1метилпиперидин-4-ол и при 0°С и при разбъркване се прибавя бавно 4,06 ml (23,3 mmol) етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква в продължение на 48 h.

Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разтваря с вода, прибавят се 1,6 ml 37%-на солна киселина, след това 60 ml етилацетат, сместа се разбърква 1 h, след това се екстрахира четири пъти с етилацетат. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се обработва с амоняк до pH =10 и утайката се събира чрез филтриране.

Получават се 3,16 g от съединението под формата на бяло твърдо вещество.

Температура на топене: 177°С.

9.2 Хидробромид на 5-(8-амино-7-хлоро-2,3дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил )-3-(1-метил пиперидин-4-ил)-

1.3.4- оксадиазол-2(ЗН)-он

В облодънна колба от 100 ml се поставят 1,71 g (3,41 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8-[4-(1-метилпиперидин-

4- ил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбамат,разтворен в 30 ml оцетна киселина, прибавя се бавно 3 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 5 часа. Към образувалата се утайка се прибавя диетилов етер и последната се събира чрез филтриране.

Получава се 1,72 g хидробромид.

Температура на топене: 248°С.

ПРИМЕР 10 (Съединение 31) Хидрохлорид на 5-(8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-

1.4- бензодиоксин-5-ил )-3-( 1-бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он

10.1. Фенилметилов [8-[4-(1-бутилпиперидин-4-ил)-

5- оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]карбамат

Работи се,както е описано в пример 9.1, като се излиза от фенилметилов [6-хлоро-8-(5-оксо-4,5-дихидро22

1.3.4- оксадиазол-2-ил)-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5ил]карбамат и 1-бутилпиперидин-4-ол.

10.2. Хидрохлорид на 5-(8-амино-7-хлоро-2,3дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил )-3-( 1-бутилпиперидин-4-ил)-

1.3.4- оксадиазол-2(ЗН)-он

Работи се както е описано в пример 9.2, като се излиза от фенилметилов [8-(4-( 1 -бутилпиперидин-4-ил)-5оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-хлоро-2,3дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбамат и бромоводородна киселина и хидрохлоридът се получава чрез обработка със солна киселина в етанол.

Температура на топене: 280-283°С.

ПРИМЕР 11 (Съединение № 62)

Хидрохлорид на 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-

7-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-(ЗН)-он

11.1. Хидразид на 5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-

7-карбоксилна киселина

Към 25,14 g (0,118 mol) метилов 5-хлоро-2,3дихидробензофуран-7-карбоксилат в суспензия в 300 ml метанол се прибавят 57,3 ml (1,18 mol) хидразинхидрат и сместа се нагрява под обратен хладник 4 h.

Сместа се охлажда с помощта на ледена баня, утайката со събира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под намалено налягане. Получават се 24,34 g от съединението.

Температура на топене: 182°С.

11.2. 5-(5-Хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-

1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

В реактор от 1 I, при стайна температура и при разбъркване с магнитна бъркалка се поставят 24,34 g (0,115 mol) хидразид на 5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7карбоксилна киселина и 500 ml диоксан, посредством фуния за накапване се прибавят 178 ml (0,343 mol) фосген 0,193 М в толуен, сместа се разбърква при стайна температура 24 h, след това под обратен хладник в продължение на 4 h, за да се изгони излишъкът от фосген. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря в диетилов етер, събира се чрез филтриране и се суши.

Получават се 27 g от съединението. Температура на топене: 270°С.

11.3. 5-(5-Хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-3-[1 [(1,1 -диметилетокси)карбонил]пиперидин-4-ил]-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он

В тригърла облодънна колба от 500 т1_}охладена до 0°С и при разбъркване с магнитна бъркалка,се поставят 20 g (0,08 mol) 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он в суспензия в 250 ml тетрахидрофуран, прибавят се 10,06 g (0,05 mol) 1-((1,1-диметилетокси)_ карбонил]пиперидин-4-ол, 18,36 g трифенилфосфин и 14,81 g (0,085 mol) етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се прекристализира от смес от дихлорометан и диетилов етер.

Получават се 14,7 g твърдо вещество с бежов цвят. Температура на топене: 203°С.

11.4. Хидрохлорид на 5-(5-хлоро-2,3дихидробензофуран-7-ил)-3-пиперидин-4-ил-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он

В облодънна колба от 500 ml се разтварят 14,7 g (0,035 mol) 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-3-[1 [(1,1 -диметилетокси)карбонил]пиперидин-4-ил]-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он в 150 ml дихлорометан, прибавят се при 0°С 26,8 ml трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква 3 h при стайна температура.

Прибавят се 200 ml вода и 47 ml 30%-ен натриев хидроксид в 300 ml вода, сместа се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява под намалено налягане.

Получават се 10,8 g от основата под формата на бяло твърдо вещество.

Температура на топене: 180°С.

Чрез обработка на 5 g от основата с разтвор на газообразна солна киселина в етанол се получават 3,5 g от хидрохлорида.

Температура на топене: >260°С.

ПРИМЕР 12 (Съединение № 67) Хидрохлорид на 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-

7-ил)-3-[1 -(2-фенилетил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол2(ЗН)-он

2,5 д (7,77 mmol) 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-3(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он разтворен в 50 ml бутан-2-он, прибавят се 2,87 д (15,5 mmol) фенилетил бромид, след това 2,36 д (23,3 mmol) триетиламин и сместа се разбърква под обратен хладник в продължение на 20 h. Утайката се събира чрез филтриране, филтратът се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода, екстрахира се два пъти с хлороформ и органичната фаза се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в разтвор на газообразна солна киселина в етанол,прибавя се диетилов етер, утайката се събира чрез филтриране и се прекристализира от етанол.

Получават се 2,0 g хидрохлорид. Температура на топене: 225-257°С. ПРИМЕР 13 (Съединение № 65) 5-(5-Хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил )-3-( 1бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

В тригърла облодънна колба от 250 ml, охлаждана до 0°С и под разбъркване с магнитна бъркалка, се поставят 2,38 g (0,01 mol) 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-

1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он в суспензия в 80 ml тетрахидрофуран, прибавят се 1,57 g (0,01 mol) 1бутилпиперидин-4-ол, 3,41 g (0,013 mol) трифенилфосфин, след това 2,44 g (0,014 mol) етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, след това при 40°С още 3 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира пет пъти с диетилов етер. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрира се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес 80/20 от етилацетат и хептан.

Получават се 3 g от съединението.

Температура на топене: 133,8-134°С. ПРИМЕР 14 (Съединение № 71) Хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н26 бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)он

14.1 Хидразид на 6-клоро-3,4-дихидро-2Нбензопиран-8-карбоксилна киселина

Към 34 g (0,15 mol) метилов 6-хлоро-3,4-дихидро2Н-бензопиран-8-карбоксилат разтворен в 250 ml етанол, се прибавят 72,8 ml (1,5 mol) хидразинхидрат и сместа се нагрява под обратен хладник 8 h. Охлажда се с помощта на ледена баня, утайката се събира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под намалено налягане.

Получават се 31 g от съединението.

Температура на топене: 149°С.

14.2 5-(6-Хлоро-3,4-дихидро-2Н-бензопиран-8-ил)-

1,3,4-оксодиазол-2(ЗН)-он

В реактор от 1 L, при стайна температура и при разбъркване с магнитна бъркалка,се поставят 31 g (0,137 mol) хидразид на 6-хлоро-3,4-дихидро-2Н-бензопиран-8карбоксилна киселина и 500 ml диоксан, посредством фуния за изкапване се прибавят 212,7 ml (0,411 mol) фосген 0,139 М в толуен и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа.

Утайката се събира чрез филтриране и се суши. Получават се 26 g от съединението.

Температура на топене: 246°С.

14.3. Хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбензопиран -8-ил )-3-( пипе ридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)он

В тригърла облодънна колба от 500 ml,охлаждана до 0°С и при разбъркване с магнитна бъркалка, се поставят 20 g (0,08 mol) 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н-бензопиран-8-ил)-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он в суспензия в 300 ml тетрахидрофуран, прибавят се 15,94 g (0,08 mol) 1-((1,1-диметилетокси)_ карбонил]пиперидин-4-ол, 35,36 g (0,134 mol) трифенилфосфин и 21,1 ml (0,134 mol) етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква 4 h при стайна температура. Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 250 ml дихлорометан, разтворът се охлажда до 0°С, прибавят се 100 ml трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Концентрира се под намалено налягане, прибавят се 100 ml воден разтвор на 1N солна киселина, утайката се събира чрез филтриране и се суши. Получават се 19 g от хидрохлорида.

Температура на топене: 297°С.

ПРИМЕР 15 (Съединение № 77) Хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбензопиран-8-ил)-3-[1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]4-оксобутил]пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

В тригърла облодънна колба от 250 ml се поставят 1 g (2,68 mmol) хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбе изолиран-8-ил)-3- пиперидин-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)он, разтворен в 50 ml ацетонитрил, прибавят се 1,24 ml (5,36 mmol) 1-(4-хлоро-1-оксобутил)-М,М-диметилпиперидин-4-амин и 1,12 ml (8 mmol) триетиламин и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира три пъти с хлороформ. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смеси 98/2, 95/5, след това 90/10 от дихлорометан и метанол. Получава се твърдо бяло вещество, което се обработва с разтвор на газообразна солна киселина в етанол и след прекристализация от етанол се изолират накрая 0,22 g от хидрохлорида.

Температура на топене : 193°С.

ПРИМЕР 16 (Съединение № 74) Хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбензопиран-8-ил)-3-[1 -(1 -метилетил)пиперидин-4-ил]-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)-он

Като се излиза от 0,5 g (1,34 mmol) хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н-бе изолиран-8-ил )-3-( пиперидин-4ил)-1,3,4-оксадиазол-2-(ЗН)-он и 0,378 g (1,34 mmol) 1бромо-1-метилетан, и като се работи,както е описано в пример 15, се получават 0,33 g от съединението.

Температура на топене: 241°С.

ПРИМЕР17 (Съединение № 81) Хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбе изолиран -8-ил )-3-(1 -(2,3 -дихидро-1 Н-инден-2ил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

Към разтвор на 1,13 g (8,60 mmol) индан-2-он в 15 ml метанол,съдържащ 0,169 ml оцетна киселина,се прибавят 1,0 g (2,68 mmol) хидрохлорид на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбе изолиран-8-ил )-3-( пиперидин-4-и л)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)он, при температура от 5°С, прибавят се 0,709 g (1,13 mmol) натриев цианоборохидрид и сместа се разбърква в продължение на 18 h.

Прибавят се 15 ml воден разтвор на солна киселина и след 30 min разбъркване сместа се неутрализира с 2М воден натриев хидроксид.

Сместа се екстрахира с дихлорометан, отделя се органичната фаза, суши се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства върху препаративен слой тънкослойна хроматография,като се елуира със смес 98/2 дихлорометан и метанол.

Получава се бяло твърдо вещество, от което се получава по обичайния начин хидрохлоридъг Изолират се 0,8 g от солта.

Температура на топене: 283-284°С.

ПРИМЕР 18 (Съединение № 75 )

Фумарат (2:1) на 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Нбензопиран-8-ил)-3-[1-[5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]5-оксопентил]пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он

Суспензия от 2,0 g (5,37 mmol) хидрохлорид на 5-(6хлоро-3,4-дихидро-2Н- бе изолиран -8-и л)-3-(пиперидин-4-ил )-

1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он в 75 ml ацетонитрил,съдържащ 2,24 ml (16 mmol) триетиламин и 1,44 g (5,37 mmol) 1 -(5-хлоро-1 оксопентил)-М,М-диметилпиперидин-4-амин се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.

Прибавят се допълнително 2,88 g (10,74 mmol) 1-(5хлоро-1-оксопентйл)-М,М-диметилпиперидин-4-амин и нагряването продължава още 18 h.

Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с хлороформ. След сушене на органичната фаза остатъкът се пречиства на колона от силикагел^ато се елуира със смес 98/ до 90/10 от дихлорометан и метанол. Получават се 0,4 g от продукта под форма на основа, от която се получава дифумаратът по обичайния начин.

Температура на топене: 127°С.

Таблицата,която следва,илюстрира химическите структури и физичните свойства на някои съединения съгласно изобретението. В колоните Ri и R2, СС3Н5 означава циклопропилова група, сСбНп означава циклохексилова група, С₆Н₅ означава фенилова група, С₆Н₄-п-Х означава фенилова група₇заместена с X в положение η , СбНз-т,п-Х2 означава фенилова група,дизаместена с X в положения тип, I-C9H9 означава 2,3-дихидро-1Н-инден-1-илова група, 2-СдН₉означава 2,3-дихидро-1 Н-инден-2-илова група, NC5H10 означава пиперидин-1-илова група и МСбНд-Д-ЩСНзЬ означава 4-(диметиламино)пиперидин-1-илова група.

В колоната Сол, означава основата, НВг означава хидробромид, HCI означава хидрохлорид, 2HCI хидрохлорид (2:1), fum. фумарат, 2fum фумарат (2:1) и tar означава тартарат.

В колоната Т.т. (°C), (d) означава температура на топене с разлагане.

ТАБЛИЦА

	r—t »	CD П	O n	CN CD	ro CD	lO O
	CN
см	CM	co	lT)	CN	CN	o	1Л	r—4	CN	r-	t—I
in	1	1	Ш	1	1	o	O	1	1	o	1
r-<	o>	CN	CN	Γ-	υΊ	CN	CN	r-4	CN	CN	o
	o			η	(N			CD	CD		o
	CM	CN		CN	04			r-4	CN		i—1

r*> X	I	r	ММ Μ >£>	X	X
o f)		u ΓΊ	ΰ ΓΊ	υ	и СЧ	и CN	«п X	σ» X
	X		s—.	*Η			σ>	σ»
CJ X	u • 1	ts X	СЧ X	ο	сч X	ГЧ X	и 1	Ο 1
u		u	υ	τ·	и	и	СМ	»-Ч

X u z I	X u z t
1 3	1 тг
1 o>	1 O'
X	X
Λ	Λ
u	u
z	z 1
1 o	1 o
u	o


ГЧ	CM
X	X
U	υ

X

Cl

X

X u o 1

X

-OCH

X

1 o ГЧ

1 O ГЧ

1 o CM

4

ΓΝ) X

СЧ X

ГЧ X

m

гз

r>

u u

r>

rn

m

<—)

r>

f*»

r>

o

u

o

X

о

и

ο

u

t)

u

o

u

o 1

o

о

о 1

о

ο 1

o

e c 1

o 1

o

o !

o 1

o

o 1

i

1

η

tn

из

r~

co

<T

o

r—4

CN

n

m

IP

Г*

co

σ>

o

Ζ

г-Ч

гЧ

1-4

r—4

r-4

r4

CN

04

CN

n

	tn	iD	*T
σ»	co		σι	kD		r—(		o
ιΓ>	CD		σ\	IO		CD
	см 1	00	гЧ	CM		r4	CD	СЧ
I	CD	I	>	ID		σ>	1
CD	ο	гЧ	cn	00	f*4	n		o
iD	00		»	.				ΓΊ
гЧ	CM		CD			«-Ч		CM
			(Ti	CD		CD
			r-f	CM		»—<

				z		ΓΊ X	in
n X	n	Λ	iZ) X	1 i	tn X Ό	u 1	1
U	u	X	u	1	υ	T	)
ΓΊ	m	Ш u	04	X if)	04	1 ЧТ	X
04 X	04 X	IN Ж	04 X	.o	04 X	X	u
u 1	o I	o 1	o	1 O	u	u (N X	CN X o >
			1	υ	1	u I

1 o 04

» o 04

1 o 04

* o 04

1 o 04

o 04

ο 04

_tr^

*-*

·~-

***

04

Γ4

04

X

LC

u

(J

u

tj

o

u

o

υ

и

υ

ο

Ο

ο

Ο

υ

Ο

*-·

*-*

o

Q

o

ο

ο ί

ο t

ο ι

и ο Η Η	αο аз гЧ ο q г-t in о а> чу οϊθιησ'^'^’ί'ίΝΟϊΟ'ΐ ^{1 1} ι ι CiSojCSr4CSNr4C4rHKOU>axcnC0 * η щ а> co m гЧ г“Ч гЧ СЧ гЧ
Сол	гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ и гЧ гЧ д ι, ι, ιΗ <. и ιυυουυ3ου52ΰυΰ д кйдаяччди^.З^к^
сч д	сч сч сч гч сч m m m ⁰⁴ m m д д д « д и и и нГ и и Е 2 Е ϋ 2 Е щ И ι in ι 1 ι · Д m Д_е п»т^Д^<^7^ ’Ф и и “ο Ο υ 2 Т д* ^,<л ^м и ~ « в « Д Д V « ^Кеь Д 04 ГЧ J⁴ ~ - и гч и Ο « Ο V и Д д g «§де«ййсР2;^й и и 7 и ϋ и 1 и 1 Igi^i — 1 ¹ '-'.ιΟ'-'ΟΟΤΟ ο · ’ и ’ и Ο о и и <П Ч¹ Q из ГЧ сч сч сч «Л⁴ оч сч д д Д g Д д и и и γ и и ι ii ι ι
m X	t—! ,—4 гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ >-« гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ ^ддииииии^жоиииии
гч X	ДДДДДДДДДДДДДДД
?-ί X	1 ι 1 ι 1 ι 1 1 t 1 1 < 1 1 1 гч гч <·> <“)гптс)сп<*^гпсчгнттгн СЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧ ГЧ сч гч СЧ ГЧ сч ддддддддддддддд υυυυυυυυυυυουου ооооооооооооооо I 1 1 1 1 1 1 1 1 III 1 II
r—< Pi ο
No.	соачогчсчт^фичког^сооогчсч «цОКХЗГ^.р.^Г^Г^Г-^Г^Г^-Г^Г^СОСОСО

Съединенията съгласно изобретението са предмет на изследвания, които разкриват техни интересни свойства като вещества с терапевтична активност.

Така съединенията съгласно изобретението са изследвани относно техния афинитет към 5-НТ₄ рецепторите в стриатума на морско свинче съобразно метода,описан от Grossman et coll., Br. J. Pharmacol. (1993), 109, 618-624.

Морски свинчета (Hartley, Charles River, France) от 300 до 400 g се умъртвяват, изваждат се мозъците им, изрязват се стриатумите и се замразяват при -80°С.

В деня на опита тъканта се размразява до +4°С в 33 обема буфер HEPES-NaOH ( 50 тМ, рН=7,4 при 20°С), хомогенизират се с помощта на хомогенизатор Polytron^M, хомогенатът се центрофугира при 48000 g в продължение на 10 min, утайката се събира и се суспендира повторно, центрофугира се отново при същите условия и крайната утайка се суспендира в буфер HEPES-NaOH, с концентрация 30 mg от тъканта за ml. 100 μΙ от тази мембранна суспензия се инкубира при 0°С в продължение на 120 min, в присъствие на [³H]GR1 13808 (лиганда.описана в споменатата статия, специфична активност 80-85 Ci/mmol) в краен обем от 1 ml от буфера HEPES-NaOH ( 50 тМ, рН = 7,4), в присъствието или в отсъствието на изпитваното съединение. Инкубацията се спира чрез филтриране през филтър Whatman GF/B, предварително обработен с 0,1 % полиетиленимин, всяка епруветка се промива с 4 ml от буфера при 0°С, филтрира се отново и се измерва задържаната върху филтъра радиоактивност посредством течностна сцинтиграфия.Определя се неспецифичното свързване в присъствие на 30 μΜ серотонин.

Специфичното свързване означава 90 % от цялата радиоактивност,задържана върху филтъра.

За всяка концентрация на изследваното съединение се определя процентът на инхибиране на специфичното свързване на [³H]GR113808, след това Clso. концентрацията на изпитваното съединение, която инхибира 50% от специфичното свързване. CI50 стойностите на най-активните съединения се намират между 0,1 и 10 пМ.

Съединенията съгласно изобретението са изследвани също относно тяхното агонистично или антагонистично действие спрямо 5-НТ4 рецепторите в хранопровода на плъх съгласно метода,описан от Baxter et al. в Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343 439.

Използват се мъжки плъхове Sprague-Dawley с тегло от 300 до 450 д. Фрагмент от крайната част на хранопровода от около 1,5 cm се взема за проба бързо, отстранява се мускулният слой, отваря се по дължина мукозната обвивка на вътрешната мускулатура, поставя се в съд за изолирани орган и^съдържащ разтвор на Krebs-Henseleit при 32°С, окисляван от карбогенен поток (95% Ог и 5% СОг), и се свързва с изометричен преобразувател под основно напрежение 0,5 д. Предизвиква се свиване на тъканта чрез прибавяне на 0,5 μΜ карбахол, изчаква се да се стабилизира контракцията (15 min), после се действа на препарата със серотонин (1 μΜ) с оглед да се измери количествено максималното отпускане. Тъканта се промива и след 20 min отново се прибавя 0,5 μΜ карбахол и на препарата се действа с изпитваното съединение с нарастващи и кумулиращи концентрации от 0,1 до 1 μΜ. Съединенията, предизвик38 ващи отпускане,се разглеждат като агонисти на 5-НТ₄.

За съединенията, които не предизвикват отпускане, препаратът се подлага на действието на серотонин в нарастващи, кумулиращи концентрации от 0,1 пМ до концентрацията предизвикваща максимално отпускане и кривата на отпускане дължаща се на серотонина, в присъствие на изследваното съединение се сравнява с крива стандарт установена в отсъствието на споменатото съединение. Ако неговото присъствие предизвиква отместване на кривата надясно, изследваното съединение се счита за антагонист на 5-НТ₄.

Резултатите от тези два биологични опита показват, че съединенията съгласно изобретението са мощни лиганди на серотонинергичните рецептори от типа 5-НТ₄ и че те действат върху тези рецептори или като агонисти или като антагонисти.

Накрая съединенията съгласно изобретението са изследвани in vitro относно техния афинитет към хистаминергичните рецептори Н₃ от мозъка на плъхове, по същество както е описано от Korte A., et al., Biochem. Phys. Res. Commun. (1990), 168, 979-986 и West R.E. et al., Mol. Pharmacol. (1990) 38, 610-613.

Мъжки плъхове Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, France) c тегло от 250 до 300 g се убиват и мозъците им се вземат за изследването. Тъканите се хомогенизират с помощта на хомогенизатор Polytron^M (положение 7, в продължение на 20 s) в 20 обема буфер Tris-HCI ( 50 mM, pH 7,4, при 22°С). Хомогенизатът се центрофугира при 1000 g в продължение на 10 min, след това надутаечната течност се подлага на ново центрофугиране при 45000 g в продължение на 20 min , при 4°С. След това утайката се промива чрез повторно суспендиране в буфера, хомогенизиране и центрофугиране. Крайната утайка отново се суспендира в буфер с концентрация 100 mg от първоначалната тъкан на милилитър, след това се разпределя на аликвотни части по 11 ml, които се замразяват при -80°С. В деня на опита мембранната суспензия (100 μΙ, 300 до 400 цд протеини) се инкубира при 30°С в продължение на 60 min в присъствието на 0,5 пМ [³Н] ЬР-метилхистамин (специфична активност 75 до 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston,USA) в краен обем от 500 μΙ_ от буфера Tris-HCI, в присъствие или отсъствие на изпитваното съединение.

Инкубацията се спира чрез филтриране върху филтри Whatman GF/B^M>предварително обработени с полиетиленимин (0,4%). Всяка реакционна епруветка се промива 3 пъти с 4 ml студен (0°С) Tris-HCI буфер. Филтрите се сушат в сушилня при 120°С в продължение на 5 min. Задържаната върху филтрите радиоактивност се определя чрез течностна сцинтиграфия. Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 10 μΜ тиоперамид (Н-циклохексил-4-(1Н-имидазол-4ил)пиперидин-1 -карботиоамид.

За всяка концентрация от изследваното съединение се определя процента на инхибиране на специфичното свързване на [³Н]М^в-метилхистамина, след това се определя концентрацията CI50 от съединението, която инхибира 50% от свързването.

Най-активните в този опит съединения съгласно изобретението имат CI50 от порядъка на 5 пМ.

Резултатите от различните биологични опити, извършени със съединенията съгласно изобретението, показват, че те са лиганди на рецепторите 5-НТ₄ и Нз. Тези резултати подсказват, че съединенията могат да бъдат използвани за лечение или за предотвратяване на смущения, при които са въвлечени рецепторите 5-НТ₄ и/или Нз, а именно на ниво централна нервна система, стомашно-чревна система, система на долните пикочни пътища или сърдечносъдова система.

На ниво централна нервна система тези смущения обхващат по-специално неврологични и психиатрични смущения, като смущения в познавателната способност, психози, компулсивно поведение и натрапливост и състояния на депресия и безпокойство. Когнитивните смущения обхващат например дефицит на паметта и на вниманието, състояние на деменция (сенилни деменции от типа на болестта на Алцхаймер или деменции,свързани с възрастта), мозъчно-съдова недостатъчност, болест на Паркинсон. Психозите обхващат например парано , шизофрения, мания и аутизъм. Компулсивното и поведението на натрапливост обхващат например смущения в храненето от типа на булимия или загуба на апетит. Състоянията на депресия и безпокойство обхващат например беспокойства от антиципаторен тип (преди хирургическа интервенция, преди обработка на зъбите и пр), безпокойства^ричинени от зависимост или абстиненция при алкохол или дрога. Накрая може да се споменат още мания, епилепсия, смущения в съня, афективни сезонни смущения и мигрени.

На ниво стомашно-чревна система тези смущения и разстройства обхващат по-специално преки или непреки смущения в гастромотилитета на хранопровода, стомаха или червата, гадене, специфични заболявания като диспепсия, язва, рефлукс на стомаха и хранопровода, флатуленция, синдром на възпалени черва,сму щения на чревната секреция, диарии, например тези,предизвикани от холера или от карциноиден синдром, смущения,свързани или не със замърсявания на атмосферата като астма, ринити и затруднения в дишането.

На ниво система на долните пикочни пътища тези смущения и проблеми обхващат по-специално незадържане на урината, дизурия, задържане на урината.

На ниво сърдечно-съдовата система тези смущения и проблеми обхващат по-специално патологиите,свързани пряко или косвено със сърдечните аритмии, хипертензия, исхемия, инфаркт на миокарда, с нестабилна ангина, проблемите на реоклузия след реканализиране, например след фибринолитична или тромболитична терапия, пластична хирургия на съдовете или коронарна хирургия.

Глаукомата също е смущение,податливо на лечение със съединенията съгласно изобретението.

Съединенията от изобретението могат да бъдат представени под всяка форма на състави,подходящи за ентерално или парентерално приложение като таблети, дражета, течни и твърди желатинови капсули, суспензии, или разтвори за пиене или инжектиране като сиропи или ампули и пр.,свързани с обичайните помощни вещества и дозирани, така че да позволяват приемане на дневна доза от 0,001 до 20 mg/kg.

Claims

1. Производни на 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-

1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он, в даден случай под формата на чисти оптични изомери или смеси от такива изомери, с обща формула (I) в която

Ri означава група (С₁-С₄)-алкил или (С3-С7)циклоалкилметил,

Χί означава водороден или халогенен атом или (Ci-С₄)-алкоксигрупа или

ORi и Xi заедно означават група с формула -ОСН2О-, -О(СН₂)₂-, -О(СН₂)з-, -О(СН₂)₂О- или -О(СН₂)₃О-,

Х₂ означава водороден атом или аминогрупа,

Хз означава водороден или халогенен атом и

R₂ означава или водороден атом, или (Ci-C₆)алкилова група, в даден случай заместена, или фенил-(С1 -С₄)алкилова група,в даден случай заместена във фениловия пръстен, или фенил-(С₂-Сз)-алкенилова група, или фенокси(С₂-С₄)-алкилова група, или цикло-(Сз-С₇)-алкилметилова група, или 2,3-дихидро-1 Н-инден-1-илова или 2,3-дихидро1 Н-инден-2-илова група, или група с обща формула -(CH₂)_nCO-Z, в която η означава число от 1 до 6 и Ζ означава пиперидин-1 -илова или 4-(диметиламино)пиперидин-1 -илова група, като свободна основа или като присъединителна с киселина сол.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 означава 2-етокси-2оксоетилова група, 2-(диметиламино)-2-оксоетилова група, 2[(метилсулфонил)амино]етилова група, 2-оксо-2-фенилетилова група, 2-хидрокси-2-фенилетилова група, бутилова група,

4,4,4-трифлуоробутилова група или 4-трифлуоро-Зхидроксибутилова група.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 означава фенил-(С1-Сз)алкилова група, в даден случай заместена при фениловия пръстен с халогенен атом, с трифлуорометилова група или с две метоксигрупи.

4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R₂ означава 4-оксо-4(пиперидин-1-ил)бутилова група, 2-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоетилова група, 4-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил]-4-оксобутилова група, 5-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-оксопентилова група, или

6-[4-(диметиламино)пиперидин-1 - ил]-6-оксохексилова група.

5. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че естер с обща

формула (II) Λ ΙίΊ OR₃ s' (II) ϊ OR₁ ^Чо

в която Ri Xi, Х₂ и Хз имат дефинираните в претенция 1 значения и R₃ означава метилова или етилова група, взаимодейства с хидразинхидрат,като се получава хидразид с формула (III) (III) който се циклизира_?като се получава оксадиазол с обща формула (IV) (IV) последният взаимодейства с пиперидин-4-ол с обща формула (V) в която R₂ е дефиниран във формула (I), но е различен от водород или означава още (1,1-диметилетокси)карбонилна защитна група, в присъствие на трифенилфосфин и етилов азодикарбоксилат, и след това ако е необходимо, азотният атом от пиперидиновия пръстен се деблокира, и когато R₂ означава водороден атом, и ако се желае, полученото съединение взаимодейства с производно с формула R₂-X, в която X означава напускаща група или група,способна да се превърне във функционална група,и R₂ е дефиниран при формула (I), но е различен от водород, и когато се желае крайно съединение, където R₂ означава 2,3-дихидро-1 Н-инденилова група, редуктивното аминиране се провежда със съединение с обща формула (I), в която R₂ означава водороден атом и съответния инданон.

6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенции 1 ДО 4.

7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенции 1 до 4, заедно с ексципиент.