CZ287268B6 - Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents

Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ287268B6
CZ287268B6 CZ19981421A CZ142198A CZ287268B6 CZ 287268 B6 CZ287268 B6 CZ 287268B6 CZ 19981421 A CZ19981421 A CZ 19981421A CZ 142198 A CZ142198 A CZ 142198A CZ 287268 B6 CZ287268 B6 CZ 287268B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
group
oxadiazol
phenyl
formula
Prior art date
Application number
CZ19981421A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ142198A3 (cs
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Fr D Ric Galli
Alain Nedelec
Axelle Solignac
Cruz Laurence De
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9513252A external-priority patent/FR2741069B1/fr
Priority claimed from FR9513253A external-priority patent/FR2741070B1/fr
Priority claimed from FR9602663A external-priority patent/FR2745574B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of CZ142198A3 publication Critical patent/CZ142198A3/cs
Publication of CZ287268B6 publication Critical patent/CZ287268B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsobu jejich přípravy a jejich použití v medicíně, jakož i farmaceutického prostředku, kteiýje obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které mají analogickou strukturu jako sloučeniny podle vynálezu a vykazují pravděpodobně obdobné terapeutické účinky, v nichž je však centrálním heterocyklem 1,2,4— oxadiazol místo l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, jsou popsány v přihlášce vynálezu JP-06 157 518, shrnuté v C.A. 121(23) 280649k.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci I
(I), ve kterém
Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,
X] znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytky OR] a Xi společně představují skupinu vzorce -OCH2O-, -O(CH2)2~, -O(CH2)3-, -O(CH2)20- nebo -O(CH2)3O-,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
X3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a
R2 znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, benzoylovou skupinou, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou, methylsulfonylaminoskupinou, ethoxyskupinou, oxoskupinou nebo/a fenylovou skupinou, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je na fenylovém kruhu popřípadě substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami, nebo fenylalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylovou skupinu, nebo 2,3-dihydro-lH-inden-2ylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, kde n je číslo od 1 do 6
-1 CZ 287268 B6 a Z představuje piperidin-l-ylovou skupinu nebo 4-(dimethylamino)piperidin-lylovou skupinu.
Pokud R.2 představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, je touto skupinou výhodně 2-ethoxy-2-oxoethylová skupina, 2-(dimethylamino)-2-oxoethylová skupina, 2-[(methylsulfonyl)amido]ethylová skupina, 2-oxo-2-fenylethylová skupina, 2-hydroxy-2-fenylethylová skupina, butylová skupina, 4,4,4-trifluorbutylová skupina nebo 4-trifluor-3-hydroxybutylová skupina.
Pokud R2 představuje skupinu obecného vzorce -{CH2)nCO-Z, je touto skupinou výhodně 4oxo-4-(piperidin-l-yl)butylová skupina, 2-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-2-oxoethylová skupina, 4-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-4-oxobutylová skupina, 5-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-5-oxopentylová skupina nebo 6-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-6-oxohexylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Kromě toho některé substituenty R2 obsahují asymetrický atom uhlíku, a sloučeniny podle vynálezu se tudíž mohou vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo směsí enantiomerů.
V souladu s vynálezem lze sloučeniny obecného vzorce I připravit způsobem, znázorněným na následujícím schématu:
Schéma
-2CZ 287268 B6 (IV)
(V) (I)
Ester obecného vzorce Π, ve kterém mají symboly Rb Xb X2 a X3 výše definované významy a R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, se podrobí reakci s hydrazin-hydrátem, za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v polárním protickém rozpouštědle, například ethanolu, čímž se získá hydrazin obecného vzorce ΠΙ, který se cyklizuje na oxadiazol obecného vzorce IV, buď za použití fosgenu, v aprotickém rozpouštědle, například dioxanu, nebo za použití fenyl-chlorformiátu, v aprotickém rozpouštědle, například toluenu. Pokud v obecném vzorci ΠΙ X2 znamená aminoskupinu, podrobí se tato sloučenina reakci s fosgenem a získaný produkt se esterifikuje benzylalkoholem, čímž se aminoskupina chrání pomocí benzyloxykarbonylové skupiny. Oxadiazol obecného vzorce IV se poté podrobí reakci s piperidin-4-olem obecného vzorce V, ve kterém má R2 význam, definovaný u obecného vzorce I, neznamená však atom vodíku, nebo představuje (l,l-dimethylethoxy)karbonylovou chránící skupinu, za přítomnosti trifenylfosfinu a ethyl-azodikarboxylátu, v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, poté se, v případě že je atom dusíku piperidinového kruhu chráněn, z něj odstraní chránící skupina pomocí trifluoroctové kyseliny a v případě, že R2 znamená atom vodíku a pokud je to žádoucí, podrobí se získaná sloučenina reakci s derivátem obecného vzorce R2-X, ve kterém X znamená odstupující nebo funkcionalizovatelnou skupinu, například atom halogenu, methansulfonátové seskupení nebo 4-methylbenzensulfonátové seskupení nebo karbonylovou funkční skupinu, a R2 má význam definovaný u obecného vzorce I, neznamená však atom vodíku, za přítomnosti triethylaminu, v aprotickém rozpouštědle, například acetonitrilu. Pokud R2 znamená konkrétně 2,3-dihydro-lH-indenylovou skupinu, provede se redukční aminace za použití sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, a odpovídajícího indanonu.
Výchozí estery obecného vzorce Π, nebo odpovídající kyseliny, jsou známé a popsané zejména v patentových přihláškách EP-0,231,139, EP-0,234,872, WO-8403281, WO-9316072 a WO9419344.
Piperidin-4-oly obecného vzorce V jsou známé nebo/a je lze připravit pomocí způsobů, analogických způsobům, popsaným vJ. Mol. Pharmacol., (1992), 41(4), 718-726 a v patentových přihláškách WO-9303725 a EP-0,309,043.
-3CZ 287268 B6
Příprava některých sloučenin podle vynálezu je podrobně ilustrována v následujících příkladech. Struktury získaných sloučenin jsou potvrzeny elementárními mikroanalýzami, infračervenými spektry a NMR-spektry. Čísla sloučenin, uvedená v názvech příkladů v závorkách, odpovídají číslům uvedeným dále v tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid (sloučenina č. 1)
1.1. Hydrazid 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny
51,5 g (0,239 mol) methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoátu ve formě suspenze ve 460 ml ethanolu se vnese do reakční nádoby o objemu 1 1. V průběhu 15 minut se přidá 119 g (2,39 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a suší se za sníženého tlaku při teplotě 80 °C po dobu 2,5 hodiny. Získá se 47,5 g produktu o teplotě tání 211 °C.
1.2. Fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)fenylJkarbamát
K suspenzi 37,7 g (0,175 mol) hydrazidu 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny v 1200 ml dioxanu v reakční nádobě o objemu 3 1 se v průběhu jedné hodiny při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem po kapkách přidá 461 ml (0,875 mol) 1,93M roztoku fosgenu v toluenu.
Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80 °C. Nadbytek fosgenu se odstraní tak, že se směsí nechá při této teplotě po dobu 2 hodin procházet proud argonu. Poté se přidá 72 ml (0,7 mol) benzylalkoholu a směs se dále zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a zahustí za sníženého tlaku a zbytek se trituruje v izopropyletheru. Získaná pevná látka se izoluje filtrací a vysuší. Získá se 60,3 g produktu o teplotě tání 214 °C.
1.3. Fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-[ l-[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin—4-yl]-5-oxo-
4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamát
15,03 g (40 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo—4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol2-yl)fenyl]karbamátu v roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu, 13,64 g (52 mmol) trifenylfosfinu a 9,66 g l-[(l,l-dímethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu se za míchání při teplotě 0 °C vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. Přidá se 9,76 g (56 mmol) ethyl-azodikarboxylátu a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti.
Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se několikrát promyje vodou a vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 30 : 70 jako elučního činidla.
Získá se 15 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 140 °C.
-4CZ 287268 B6
1.4. Fenylmethyl-[2-chlor—4-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2yl)-5-methoxyfenyl]karbamát
6,52 g (12 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-[l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4yl]-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamátu ve formě roztoku ve 140 ml dichlormethanu, a 13,64 g (120 mmol) kyseliny trifluoroctové se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Přidá se led, poté chloroform a poté 25% vodný roztok amoniaku, organická fáze se oddělí a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 6,26 g surové sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění. Teplota tání produktu činí 180 °C.
1.5. 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(piperidin-4-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-onhydrobromid g (2,8 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-(5-oxo-4-(piperidin-4—yl)-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyfenyl]karbamátu, rozpuštěného v 5,8 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
Přidá se diethylether a sraženina se oddělí filtrací.
Získá se 0,67 g hydrobromidu o teplotě tání 278 až 280 °C.
Reakcí s vodným roztokem amoniaku se získá 0,52 g volné báze.
Příklad 2
5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(cyklohexylmethyl)piperidin-4-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 5)
K. roztoku 1,13 g (3,48 mmol) 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-onu ve 40 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu za míchání magnetickým míchadlem postupně přidá 2,01 g (13,92 mmol) triethylaminu a poté 0,92 g (5,2 mmol) cyklohexylmethylbromidu v 5 ml acetonitrilu, a směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 70 °C.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, roztok se několikrát promyje vodou a vysuší se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vykrystaluje z acetonu.
Získá se 0,7 g bílé pevné látky o teplotě tání 186,5 až 186,7 °C.
Příklad 3
5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[ 1 _(2-fenylethyl)piperidin-4-yl)-l ,3,4-oxadiazol- l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 9)
-5CZ 287268 B6
3.1. Feny lmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-[5-oxo-4-[ 1 -(2-fenylmethy l)piperidin—4—yl]—
4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl]karbamát
1,84 g (4 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyfenyl]karbamátu a 1,67 ml (12 mmol) triethylaminu v suspenzi ve 40 ml acetonitrilu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, přidá se 0,96 g (5,2 mmol) (2bromethyl)benzenu v 1 ml acetonitrilu, směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 60 °C, přidá se dalších 0,3 ml (2-bromethyl)benzenu a směs se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se třikrát extrahuje chloroformem, organická fáze se několikrát promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografícky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 80 : 20 jako elučního činidla.
Získá se 2,18 g čisté sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 °C.
3.2. 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[l-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
2,18 g (3,87 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-[5-oxo-4-[l-(2-fenylethyl)piperidin-
4- yl]-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl]karbamátu, rozpuštěného v 7 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.
Přidá se diethylether a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 1,73 g hydrobromidu.
Tento hydrobromid se vyjme vodou a chloroformem a směs se neutralizuje přidáním hydroxidu sodného. Po oddělení organické fáze, extrakci vodné fáze a obvyklém zpracování se získá 1,44 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě volné báze. Teplota tání produktu činí 184,5 °C.
Příklad 4
5- (4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-( 1 -methy lpiperidin-4-yl)-1,3,4~oxadiazol-2(3 H)~ on-hydrochlorid (sloučenina č. 2)
4.1. Fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-(l-methylpiperidin-A-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxa diazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamát
7,5 g fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu v suspenzi ve 150 ml tetrahydrofuranu, 6,82 g (26 mmol) trifenylfosfmu a 2,3 g (20 mmol) 1 -methylpiperidin-4-olu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 2,5 1, při teplotě 0 °C a za míchání magnetickým míchadlem se přidá 4,39 g (28 mmol) ethyl-azodikarboxylátu a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme acetonem, směs se ochladí na teplotu 0 °C a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 5,02 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142 °C.
4.2. 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol2(3H)-on-hydrochlorid g (4,23 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-(l-methylpiperidin-^~yl)-5-oxo-4,5-dihydro- l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamátu, rozpuštěného ve 20 ml kyseliny octové, se vnesou do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, pomalu se přidá 20 ml 33% kyseliny
-6CZ 287268 B6 bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se diethylether a pevná látka se izoluje filtrací. Získají se 2 g hydrobromidu.
Tento hydrobromid se rozpustí ve 30 ml vody, roztok se neutralizuje hydroxidem sodným a sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 1,05 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě volné báze o teplotě tání 162 °C.
Hydrochlorid se získá reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Teplota tání produktu činí 212až218°C.
Příklad 5
5-[4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 19)
5.1. Methy 1—4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoát
29,1 g (0,120 mol) 4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoové kyseliny a 340 ml methanolu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, roztok se ochladí na teplotu -40 °C, po kapkách se přidá 44 ml (0,602 mol) thionylchloridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme vodou a vodným roztokem uhličitanu sodného, provede se extrakce dichlormethanem a surový produkt se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10 až 80 : 20 jako elučního činidla.
Získá se 8,3 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 115 °C.
5.2. Hydrazid 4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoové kyseliny
6,0 g (23,5 mmol) methyl—4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoátu a 54 ml ethanolu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, při teplotě 40 °C se přidá 118 g (235 mmol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin.
Směs se ochladí v ledové lázni a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a suší se za sníženého tlaku při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin.
Získá se 4,7 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 172 °C.
5.3. 5-[4-amino-5-chlor-2-(cykIopropylmethoxy)fenyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
2,0 g (7,8 mmol) hydrazidu 4-amino-5-chlor-2-(cykIopropylmethoxy)benzoové kyseliny, 17 ml toluenu a 1,9 ml (8,6 mmol) fenylchlorformiátu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 2,5 ml (16,4 mmol) triethylaminu, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti, přidá se voda a provede se extrakce chloroformem. Po obvyklém zpracování a chromatografickém vyčištění na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,2 jako elučního činidla se získá 0,80 g bílé pevné látky o teplotě tání 153- 154 °C.
5.4. 5-[4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-3-( 1 -buty lpiperidin-4-y 1)— 1,3,4oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se získá ve formě báze z 5-[4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu a 1-butylpiperidin—4-olu, přičemž příprava se provede způsobem, popsaným v příkladu 4.1., a po reakci s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a překrystalování z ethanolu se získá hydrochlorid. Teplota tání produktu činí 237 - 238 °C.
Příklad 6
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol2(3H)-on-hydrobromid (sloučenina č. 28)
6.1. Ethyl-8-amino-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-karboxylát
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 2 1, obsahující 772 ml ethanolu, chlazeného na teplotu -40 °C, se za míchání pomalu vnese 23,5 g (0,198 mol) thionylchloridu, po dobu 1 hodiny se pokračuje vmíchání při této teplotě, v průběhu 15 minut se pomalu přidá 38,6 g (0,198 mol) 8-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylové kyseliny ve formě roztoku ve 100 ml ethanolu a směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti.
Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a roztokem uhličitanu sodného a provede se extrakce chloroformem. Po promytí, vysušení a odpaření organické fáze se získá 34,06 g esteru ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112 °C.
6.2. Ethyl-8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-karboxylát g (0,165 mol) ethyl-8-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylátu ve formě roztoku ve 370 ml dioxanu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 11, při teplotě místnosti a za míchání mechanickým míchadlem se přidá 23,2 g (0,174 mol) N-chlorsukcinimidu a v míchání se pokračuje přes noc.
Směs se naředí vodou, provede se extrakce ethylacetátem a po obvyklém zpracování organické fáze se získá 42 g sloučeniny, uvedené v názvu, která se překrystaluje ze směsi diethyletheru a diizopropyletheru. Teplota tání produktu činí 105 až 106 °C.
6.3. Hydrazid 8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylové kyseliny
38,4 g (0,149 mol) ethyl-8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylátu ve formě suspenze ve 150 ml ethanolu se vnese do reakční nádoby o objemu 1 1, v průběhu 15 minut se přidá 149 g (2,98 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny.
Směs se ochladí v ledové lázni a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 33 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 227 až 231 °C.
6.4. Fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l ,4benzodioxin-5-yl]karbamát
32,6 g hydrazidu 8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylové kyseliny a 330 ml dioxanu se při teplotě místnosti a za míchání magnetickým míchadlem vnese do reakční
-8CZ 287268 B6 nádoby o objemu 1 1, k této suspenzi se v průběhu 1,5 hodiny po kapkách přidá 310 ml (0,4 mol) 0,193M roztoku fosgenu v toluenu, směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.
Nadbytek fosgenu se při této teplotě odstraní tak, že se směsí nechá po dobu 2 hodin procházet proud argonu, poté se směs ochladí a zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 200 ml benzylalkoholu a zahřívá se přes noc na teplotu 100 °C, směs se ochladí a zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diizopropyletherem. Po zfiltrování a vysušení se získá 52,6 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 230 °C.
6.5. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-5-oxo-
4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
8,07 g (20 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 160 ml tetrahydrofuranu, 6,83 g (26 mmol) trifenylfosfínu, 4,83 (24 mmol) l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu a poté 4,52 g (26 mmol) ethylazodikarboxylátu se při teplotě 0 °C za míchání magnetickým míchadlem vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje nejprve z diethyletheru a poté z ethylacetátu. Získá se 5,5 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 °C.
6.6. Fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
5,3 g (9 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu,
100 ml dichlormethanu a 10,3 g (90 mmol) kyseliny trifluoroctové se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s acetonem, izoluje se filtrací, promyje se diethyletherem, pomalu se přidá 17 ml 25% vodného roztoku amoniaku a směs se čtyřikrát extrahuje chloroformem. Po promytí vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření rozpouštědla se získá 4,4 g sloučeniny, uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni. Teplota tání produktu činí 128 až 130 °C.
6.7. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3 H)-on
3,68 g (27,5 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-l,3,4oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a 35 ml kyseliny octové se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml, přidá se 11 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Ke sraženině, která se vytvoří, se přidá diethylether, a sraženina se izoluje filtrací.
Získají se 4 g hydrobromidu o teplotě tání více než 260 °C.
Sloučenina se získá ve formě volné báze reakcí s hydroxidem sodným. Teplota tání produktu činí 213až215°C.
-9CZ 287268 B6
Příklad 7
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-[l-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]piperidin-4-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 37)
K roztoku 1 g (2,84 mmol) 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu v 60 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem v atmosféře argonu postupně přidá 1,58 ml (11,38 mmol) triethylaminu a 0,88 g (5,68 mmol) 4-(trifluormethyl)benzylbromidu ve formě roztoku v 5 ml acetonitrilu, a směs se míchá po dobu 2 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, roztok se několikrát promyje vodou a vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonu a získá se 1,14 g bílé pevné látky o teplotě tání 196 °C.
Příklad 8
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-[l-(4,4,4-trifluorbutyl)piperidin-
4- yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 32)
8.1. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[5-oxo-4-[ 1-(4,4,4-trifluorbutyl)piperidin-4-yl]-4,5-dihydro-
1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl]karbamát g (4,1 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-l,3,4~oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 40 ml acetonitrilu a 2,3 ml (16 mmol) triethylaminu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, přidá se 1,5 g (6,67 mmol) 4,4,4-trifluorbutylbromidu v 1 ml acetonitrilu a směs se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se třikrát extrahuje chloroformem a organická fáze se promyje, vysuší a odpaří. Po chromatografickém vyčištění zbytku na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 97:3: 0,3 jako elučního činidla se získá 2,4 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 158 °C.
8.2. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-3-[ 1-(4,4,4-trifluorbutyl)p iperidin-4-yl]—1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
1,72 g (2,88 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[5-oxo-4-[l-(4,4,4-trifluorbutyl)piperidin-4-yl]-
4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a 17 ml kyseliny octové se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, přidá se 5 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 7 hodin.
Ke sraženině, která se vytvoří, se přidá diethylether, a filtrací se izoluje 1,8 g hydrobromidu.
Tento hydrobromid se vyjme vodou a chloroformem, pro uvolnění báze se přidá hydroxid sodný a po obvyklém zpracování organické fáze se získá 1,19 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 188 °C.
Příklad 9
5- (8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid (sloučenina č. 29)
-10CZ 287268 B6
9.1. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-( l-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
6,27 g (15,53 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu ve formě suspenze v 80 ml tetrahydrofuranu, 6,12 g (23,3 mmol) trifenylfosfinu a 2,24 g (19,4 mmol) l-methylpiperidin-4-olu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, za míchání při teplotě 0 °C se pomalu přidá 4,06 ml (23,3 mmol) ethyl-azodikarboxylátu a směs se míchá po dobu 48 hodin.
Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, přidá se 1,6 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a poté 60 ml ethylacetátu, směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, pH zbytku se upraví vodným roztokem amoniaku na hodnotu 10 a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 3,16 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177 °C.
9.2. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-3-( l-methylpiperidin-4-yl)-
1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid
1,71 g (3,41 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro- l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu ve formě roztoku ve 30 ml kyseliny octové se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, pomalu se přidají 3 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá po dobu 5 hodin. Ke sraženině, která se vytvoří, se přidá diethylether, a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 1,72 g hydrobromidu o teplotě tání 248 °C.
Příklad 10
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 31)
10.1. Fenylmethyl-[8-[4-(l-butylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví způsobem, popsaným v příkladu 9.1, z fenylmethyl-[6chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a l-butylpiperidin-4-olu.
10.2. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-3-( l-butylpiperidin-4-yl)-
1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid
Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví, jak je popsáno v příkladu 9.2., z fenylmethyl-[8-[4(l-butylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-6-chlor-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl]karbamátu a kyseliny bromovodíkové, a působením kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se vytvoří hydrochlorid.
Teplota tání produktu činí 280 až 283 °C.
-11CZ 287268 B6
Příklad 11
5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onhydrochlorid (sloučenina č. 62)
11.1 Hydrazid 5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny
Ke 25,14 g (0,118 mol) methyl-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylátu v suspenzi ve 300 ml methanolu se přidá 57,3 ml (1,18 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí za použití ledové lázně a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 24,34 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 182 °C.
11.2. 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
24,34 g (0,115 mol) hydrazidu 5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny a 500 ml dioxanu se při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem vnese do reakční nádoby o objemu 1 1, pomocí přikapávací nálevky se přidá 178 ml (0,343 mol) 0,193M fosgenu v toluenu a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a poté za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin pro odstranění nadbytku fosgenu.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme diethyletherem, izoluje se filtrací a vysuší.
Získá se 27 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 270 °C.
11.3. 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin—4—y 1]—1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on g (0,08 mol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu ve formě suspenze ve 250 ml tetrahydrofuranu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, suspenze se ochladí na teplotu 0 °C, začne se magneticky míchat, poté se přidá 10,06 g (0,05 mol) [l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu, 18,36 g trifenylfosfinu a 14,81 g (0,085 mol) ethyl-azodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.
Směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru.
Získá se 14,7 g béžové pevné látky o teplotě tání 203 °C.
11.4. 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(piperidin—4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on-hydrochlorid
14,7 g (0,035 mol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[(l,l-dimethylethoxy)-karbonyl]piperidin-4-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu se v baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C se přidá 26,8 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidá se 200 ml vody a 47 ml 30% hydroxidu sodného ve 300 ml vody, směs se extrahuje chloroformem, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,8 g báze ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180 °C.
3,5 g hydrochloridu se získá reakcí 5 g báze s roztokem plynné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
-12CZ 287268 B6
Teplota tání produktu je více než 260 °C.
Příklad 12
5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[l-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl]-l,3,4-oxadiazol2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 67)
2,5 g (7,77 mmol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu v roztoku v 50 ml butan-2-onu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, přidá se 2,87 g (15,5 mmol) fenylethylbromidu a poté 2,36 g (23,3 mmol) triethylaminu a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Vytvořená sraženina se izoluje filtrací, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, dvakrát se extrahuje chloroformem a organická fáze se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v roztoku plynné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, přidá se diethylether a filtrací se izoluje sraženina, která se překiystaluje z ethanolu.
Získá se 2,0 g hydrochloridu o teplotě tání 255 až 257 °C.
Příklad 13
5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(l-butylpiperidin-4-yl}-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on (sloučenina č. 65)
2,38 g (0,01 mol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu v suspenzi v 80 ml tetrahydrofuranu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a začne se magneticky míchat, přidá se 1,57 g (0,01 mol) 1-butylpiperidin—4-olu, 3,41 g (0,013 mol) trifenylfosfinu a poté 2,44 g (0,014 mol) ethyl-azodikarboxylátu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se pětkrát diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 80 : 20 jako elučního činidla.
Získají se 3 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 133,8 až 134 °C.
Příklad 14
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onhydrochlorid (sloučenina č. 71)
14.1. Hydrazid 6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-karboxylové kyseliny
Ke 34 g (0,15 mol) methyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-karboxylátu v roztoku ve 250 ml ethanolu se přidá 72,8 ml (1,5 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin.
Směs se ochladí v ledové lázni a filtrací se izoluje sraženina, která se promyje ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 31 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 149 °C.
-13CZ 287268 B6
14.2. 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on g (0,137 mol) hydrazidu 6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-karboxylové kyseliny a 500 ml dioxanu se při teplotě místnosti a za míchání magnetickým míchadlem vnese do reakční nádoby o objemu 1 1, přikapávací nálevkou se přidá 212,7 ml (0,411 mol) 0,139M fosgenu v toluenu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.
Filtrací se izoluje sraženina, která se poté vysuší. Získá se 26 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 246 °C.
14.3. 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-^4-y 1)-1,3,4-oxadiazol-
2(3 H)-on-hydrochlorid g (0,08 mol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu ve formě suspenze ve 300 ml tetrahydrofuranu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. Baňka se ochladí na teplotu 0 °C, míchá se magnetickým míchadlem, přidá se 15,94 g (0,08 mol) l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu, 35,36 g (0,134 mol) trifenylfosfínu a 21,1 ml (0,134 mol) ethyl-azodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 100 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin,
Poté se směs zahustí za sníženého tlaku, přidá se 100 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a filtrací se izoluje sraženina, která se vysuší.
Získá se 19 g hydrochloridu o teplotě tání 297 °C.
Příklad 15
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[l-[4-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]4-oxobutyl]piperidin-4-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 77) g (2,68 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidm-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu se v roztoku 50 ml acetonitrilu vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, přidá se 1,24 ml (5,36 mmol) l-(4-chlor-l-oxobutyl)-N,Ndimethylpiperidin-4—aminu a 1,12 ml (8 mmol) triethylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se třikrát chloroformem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografícky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsí dichlormethanu a methanolu v poměrech 98 : 2, 95 : 5 a poté 90 : 10 jako elučního činidla.
Získá se bílá pevná látka, která se podrobí reakci s plynnou kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu a po překiystalování z ethanolu se izoluje 0,22 g výsledného hydrochloridu o teplotě tání 193 °C.
Příklad 16
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[ l-( l-methylethyl)piperidin-4-yl]-l ,3,4oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 74)
-14CZ 287268 B6
Z 0,5 g (1,34 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu a 0,378 g (1,34 mmol) 1-brom-l-methylethanu se postupem, popsaným v příkladu 15, získá 0,33 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 241 °C.
Příklad 17
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)piperidin4-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid(sloučeninač. 81)
K roztoku 1,13 g (8,60 mmol) indan-2-onu v 15 ml methanolu s obsahem 0,169 ml kyseliny octové se přidá 1,0 g (2,68 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-
4- yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu, poté se při teplotě 5 °C přidá 0,709 g (1,13 mmol) natriumkyanborohydridu a směs se míchá po dobu 18 hodin.
Přidá se 15 ml vodné kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá po dobu 30 minut a poté se neutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným.
Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla.
Získá se bílá pevná látka, jejíž hydrochlorid se připraví obvyklým způsobem. Izoluje se 0,8 g soli o teplotě tání 283 - 284 °C.
Příklad 18
5- (6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[l-[5-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]5-oxopentyl]piperidin-4-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-difumarát (sloučeninač. 75)
Suspenze 2,0 g (5,37 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu v 75 ml acetonitrilu, obsahující 2,24 ml (16 mmol) triethylaminu a 1,44 g (5,37 mmol) l-(5-chlor-l-oxopentyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-aminu, se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.
Přidá se dalších 2,88 g (10,74 mmol) l-(5-chlor-l-oxopentyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-aminu a v zahřívání se pokračuje po dobu 18 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se chloroformem. Po vysušení organické fáze se zbytek chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 :2 až 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se 0,4 g produktu ve formě báze, z níž se obvyklým způsobem připraví difumarát. Teplota tání produktu činí 127 °C.
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce. Ve sloupcích Ri a R2 zkratka „cC3H5“ označuje cyklopropylovou skupinu, „cCéHn“ cyklohexylovou skupinu „CéH5“ fenylovou skupinu, „CéHt-n-X“ fenylovou skupinu, substituovanou v poloze n zbytkem , „C6H3-m,n-X2“ fenylovou skupinu, disubstituovanou v polohách man zbytky X, „I-C9H9“ 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylovou skupinu, „2-C9H9 2,3dihydro-IH-inden-2-ylovou skupinu, „NC5H10“ piperidin-l-ylovou skupinu a „NC5H9-4N(CH3)2“ 4-(dimethylamino)piperidin-l-ylovou skupinu.
-15CZ 287268 B6
Ve sloupci „Sůl“ označuje symbol že sloučenina je ve formě báze, „HBr označuje, že se jedná o hydrobromid, „HCl“ hydrochlorid, 2HC1 dihydrochlorid (hydrochlorid (1:2)), „fum.“ fumarát, „2fum.“ difumarát (fumarát (1:2)), a „tar.“ tartrát.
Ve sloupci označeném „t.t. (°C)“ je uváděna teplota tání, přičemž symbol „(d)“, uvedený za teplotou tání znamená, že sloučenina taje za rozkladu.
Tabulka
(I),
č. OR, X. X? X3 r2 Sůl t.t. (°C)
1 -OCH3 H NH? Cl H HBr 278 až 280
2 -OCH3 H NH? Cl -ch3 - 162
HC1 212až218
3 -OCHj H nh7 Cl -CH(CH3), HC1 248 až 251
4 -OCH3 H nh2 Cl 4CH2)3CH3 HC1 230 (d)
5 -och3 H nh2 Cl -CH2cC6H„ - 186,5 až 186,7
6 -och3 H nh2 Cl -(CH2),CH(OH)CF3 (R) HC1 226
7 -och3 H nh2 Cl ^CHjCeHj HC1 166
8 -och3 H nh2 Cl -CHjCOCsHs - 188,2
9 -och3 H nh2 Cl -(CH^CeHj - 184,5
10 -och3 H nh2 Cl -{CHjhCeH, - 149,3 až 149,4
11 -och3 H nh2 Cl -CHiCH.CHCsHj - 118,4 až 118,6
12 -och3 H nh2 Cl -ch2co2ch2ch3 HCl 223 až 224
13 -och3 H nh2 Cl -CH,CON(CH3)2 HC1 212až213
14 -och3 H nh2 Cl 4CH2)2NHSO,CH3 - 167
15 -och3 H nh2 Cl 4CH2)3cdNC5H,-4-N(CH3)2 - 152
16 -och3 H nh2 Cl -(CH,)3CONC<H10 - 209 až 211
17 -och3 H H Cl 4Čh2)3ch3 - 82,2 až 82,4
18 -och3 H H Cl -ch3 HCl 255
19 -OCH2cC3H5 H NH, Cl 4CH2)3CH3 HCl 237 až 238
20 -och3 Cl nh2 Cl -(ch2)3ch3 HCl 225 až 230
21 -och3 H NH2 Cl -CH2CH(OH)C6H5 (±) - 200
22 -och3 -och3 H H 4CH2)2C6Hs HCl 205
23 -och3 H nh2 H 4CH2)2c6H5 - 181 až 182
24 -och3 H nh2 Cl 2-C9H9 HBr 282 až 283
25 -och3 H nh2 Cl 1-C9H9 HCl 207
26 -och3 -och3 H H -tCH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 fum. 100 až 105
27 -och3 H nh2 Cl 4CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 fum. 180 až 182
28 -O(CH2)2O- nh2 Cl H - 213 až215
1 HBr >260
29 -O(CH2)2O- NH, Cl -ch3 HBr 248
30 -0(CH2)2O- nh2 Cl -CH(CH3), - 207
1 HCl 292 až 297
31 -O(CH2)2O- nh2 Cl -(CH,)3CH3 - 158 až 159
HCl 280 až 283
32 -O(CH2)2O- nh2 Cl 4CH2)3cf3 - 188
33 -O(CH2),O- NH, Cl -CHjQft - 198,3 až 199,9
34 -OfCH^O- nh2 Cl -(CHzLCsHs HCl 264,8 až 266,5
35 -O(CH2)2O- nh2 Cl -(CH2)3CO-NC5H9-^-N(CH3)2 - 165
36 -O(CH2)2O- H Cl -(CH^CeHs - 181,3 až 181,4
37 -O(CH2)2O- NH, Cl -CH,C6H4^-CF3 - 198
38 -O(CH2)2O- NH, Cl -CHAHLH-F HCl 230 až 240
39 -0(CH2)2O- nh2 Cl -CH2C^H4-4-OCH3 - 171
40 -0(CH2)2O- H Cl -(CH^CeHH^OCHj), - 140
-16CZ 287268 B6
Tabulka - pokračování
č. OR] | X] X? X3 r2 Sůl t.t. (°C)
41 -O(CH2)2O- nh2 Cl -CH2cC3H5 - 166
42 -0(ch2)20- NH, Cl -CH2cC6H]] - 241
43 -O(CH2)2O- H Cl 4CH2)3CH3 - 122
44 -O(CH2)2O- H Cl -(CH2)2C6H4-4-F - 173
45 -O(CH2)2O- H Cl 4CH,)2C6H4-4-CF3 - 134
46 -O(CH2)2O- nh2 H -ch3 - 165
47 -O(CH2)2O- H H -(ch2)3ch3 - 104
48 -O(CH2)2O- H H -<ch2)2c6h5 HC1 227 až 228
49 -O(CH2)2O- H H H HC1 >260
50 -och2o- H H 4CH2)2c6H5 HC1 225 (d)
51 -0(ch2)30- nh2 Cl -CH(CH3)2 - 151
52 -O(CH2)3O- nh2 Cl 4CH2)2c6h5 HBr 245
53 -O(CH2)3Q- NH, Cl -ch2c6h5 - 160
54 -O(CH2)3O- NH, Cl H HBr >340
55 -O(CH2)3O- nh2 Cl 4CH2)3CH3 - 126
56 -O(CH2)2O- NH, Cl (±) -CH2CH(OH)C6H5 - 237
(S) [a]20 D = +17,39, c=l, DMSO HC1 240 až 245
(R) [a]20 D = -17,3, c=l, DMSO HC1 240 až 245
57 -O(CH2)2O- NH, Cl -ch2coc6h5 - 207
58 -O(CH2)2O- nh2 Cl —(CH2)3O—CsH4—4—F HC1 147
59 -O(CH2)2O- NH, Cl -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 fum. 128 až 132
60 -O(CH2)2O- H H -fCH2)4CO-NC5H9-4—N(CH3)2 fum. 193 až 195
61 -och2o- H H 4CH2)4CO-NC5H<hI-N(CH3)2 fum. 217 až 220
62 -0(ch2)2- H Cl H HC1 >260
63 -O(CH2)2- H Cl -ch3 HC1 222
64 -O(CH2)2- H Cl -CH(CH3)2 HC1 279
65 -0(ch2)2- H Cl -(CH2)3CH3 - 133,8 až 134
66 -0(ch2)2- H Cl -CHzCeHs HC1 253 až 256
67 -O(CH2)2- H Cl 4CH2)2c6H5 HC1 255 až 257
68 -O(CH2)2- H H -(CH^CeHj HC1 222
69 -0(ch2)2- H H 4CH2)3CH3 - (olej)
70 -O(CH2)3- H Cl -CH.CéH, HC1 259
71 -O(CH2)3- H Cl H HC1 297
72 ~o(ch2)3- H Cl 4CH2)2C6H5 HC1 148
73 -O(CH2)3- H Cl -(CH2)jCH3 HC1 243
74 -O(CH2)3- H Cl -CH(CH3)2 HC1 241
75 -O(CH2)3- H Cl -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 2fum. 127
76 -O(CH2)3- H H -(CH2)2C6Hs HC1 227
77 -O(CH2)3- H Cl -fCH2)3CO-NC5HH-N(CH3)2 HC1 193
78 -0(ch2)3- H Cl -(CH2)4CO-NC5H9-4-N(CH3)2 fum. 116 až 118
79 -0(ch2)3- H Cl -CH2CO-NC5H9-4-N(CH3)2 tar. 156 až 158
80 -O(CH2)3- H Cl -jCH2)5CO-NC5H9-4-N(CH3)2 tar. 199 až 201
81 -0(ch2)3- H Cl 2-C9H9 HCl 283 až 284
82 -0(ch2)3- H Cl -(CH^CO-NCjHH-NÍCHjh tar. 138 až 140
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům, které prokázaly jejich výhodnost jako látek, 5 vykazujících terapeutické účinnosti.
Tak byla studována afinita sloučenin podle vynálezu kreceptorům 5-HT4 v žíhaném tělese (corpus striatum) morčat, a to pomocí způsobu, který popsali Grossman a kol. v Br. J. Pharmacol., (1993) 109,618-624.
Morčata (Hartley, Charles River, Francie) o hmotnosti 300 až 400 g se humánně usmrtí, vyjmou se mozky a vypreparují se žíhaná tělesa, která se zmrazí na -80 °C.
Dne, kdy se provádí experiment, se tkáň rozmrazí při teplotě +4 °C ve 33 objemech 50mM 15 HEPES-NaOH-pufru (pH = 7,4 při 20 °C; HEPES = 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyselina) a homogenizuje se za použití mlýnu Polytron®. Homogenát se centrifuguje
-17CZ 287268 B6 při 48000 g po dobu 10 minut, peleta se izoluje, resuspenduje se a znovu se centrifuguje za stejných podmínek a výsledná peleta se resuspenduje v HEPES-NaOH-pufru v poměru 30 mg tkáně na ml. 100 μΐ této suspenze membrán se inkubuje při teplotě 0 °C po dobu 120 minut za přítomnosti [3H]GR113808 (ligand popsaný v citovaném článku, specifická aktivita 80-85 Ci/mmol) v konečném objemu 1 ml 50mM HEPES-NaOH-pufru (pH = 7,4), a to za přítomnosti nebo za nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončí filtrací přes filtr Whatman GF/B, předem navlhčený 0,1% polyethyleniminem, každá zkumavka se při teplotě 0° promyje 4 ml pufru, znovu se provede filtrace a radioaktivita, zachycená na filtru, se změří kapalinovou scintigrafií.
Nespecifická vazba se stanoví za přítomnosti 30 μΜ serotoninu. Specifická vazba představuje 90 % celkové radioaktivity, zachycené na filtru.
Pro každou koncentraci zkoumané sloučeniny se stanoví procento inhibice specifické vazby [3H]GR113808 a poté hodnota IC50, což je koncentrace testované sloučeniny, které inhibuje specifickou vazbu z 50 %.
Hodnoty IC50 nejúčinnějších sloučenin leží mezi 0,1 a 10 nM, přičemž konkrétní výsledky testů pro příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce níže.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž zkoumány z hlediska jejich agonistických a antagonistických účinků vůči receptorům 5-HT4 na jícnu krys, a to pomocí způsobu, která popsali Baxter a kol. v Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., (1991) 343,439. K pokusu se použijí samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti od 300 do 450 g. Z koncové části jícnu se rychle odebere fragment o velikosti přibližně 1,5 cm, odstraní se vrstva svalů a vnitřní svalová sliznice se podélně otevře za umístění v nádobě na izolované orgány, obsahující Krebs-Henseleitův roztok o teplotě 32 °C, okysličovaný proudem plynu, obsahujícího 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, a napojí se na izometrický transduktor pod základním napětím 0,5 g. Přidáním 0,5 μΜ carbacholu se vyvolá kontrakce tkáně, počká se až je kontrakce stabilizovaná (po dobu 15 minut), a poté se preparát vystaví působení 1 μΜ serotoninu pro stanovení maximální relaxace. Tkáň se promyje a po uplynutí 20 minut se znovu přidá 0,5 μΜ carbacholu a preparát se vystaví působení testované sloučeniny, ve zvyšujících se aditivních koncentracích od 0,1 do 1 μΜ. Sloučeniny, vyvolávající relaxaci, jsou považovány za agonisty 5-HT4.
V případě sloučenin, které nevyvolávají relaxaci, se preparát vystaví působení serotoninu ve zvyšujících se aditivních koncentracích, od 0,1 nM do koncentrace, vyvolávající maximální relaxaci, a relaxační křivka, znázorňující relaxaci, vyvolanou serotoninem za přítomnosti testované sloučeniny, se poté porovná s kontrolní křivkou, získanou za nepřítomnosti výše uvedené sloučeniny. Pokud přítomnost této sloučeniny vyvolá posun křivky doprava, je testovaná sloučenina považována za antagonistu 5-HT4.
Výsledky těchto dvou biologických testů svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými ligandy pro serotoninergické receptory typu 5-HT4 a že působí na tyto receptoiy buď jako agonisté nebo jako antagonisté.
Sloučeniny podle vynálezu byly konečně podrobeny rovněž in vitro testu, pokud jde o jejich afinitu k histaminergickým receptorům H3, v mozku krys, v podstatě jak popsali Kořte A. a kol., Biochem. Phys. Res. Commun., (1990) 168, 979 - 986, a West R. E. a kol., Mol. Pharmacol., (1990)38,610-613.
Samci krys Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Francie) o hmotnosti od 250 do 300 g se humánně usmrtí a vyjmou se jim mozky. Tkáně se homogenizují za použití mlýnu Polytron® (poloha 7, po dobu 20 sekund) ve 20 objemech 50nM Tris-HCl-pufru (pH 7,4 při 22 °C; Tris = tris(hydroxymethyl)aminomethan). Homogenát se centrifuguje při 1000 g po dobu 10
-18CZ 287268 B6 minut a poté se supematant podrobí další centrifugaci při 45000 g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Peleta se poté promyje resuspendováním v pufru, homogenizací a centrifugaci. Výsledná peleta se resuspenduje v pufru v poměru 100 mg výchozí tkáně na mililitr, poté se rozdělí na frakce o objemu 11 ml, a tyto vzorky se zmrazí na teplotu -80 °C. Při vlastním provádění experimentu se 100 μΐ suspenze membrán (obsahujících 300 až 400 pg proteinů) inkubuje při teplotě 30 °C po dobu 60 minut za přítomnosti 0,5 nM [3H]N“-methylhistaminu (specifická aktivita 75 až 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) v konečném objemu 500 μΐ Tris-HCl-pufru, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončí filtrací přes filtry Whatman GF/B®, předem navlhčené 0,4% polyethyleniminem. Každá reakční zkumavka se třikrát promyje 4 ml studeného (0 °C) TrisHCl-pufru. Filtry se suší v sušárně při teplotě 120 °C po dobu 5 minut. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se stanoví kapalinovou scintigrafií. Nespecifická vazba se stanoví za přítomnosti 10 μΜ thioperamidu (N-cyklohexyl-4-(lH-imidazol—4-yl)piperidin-l-karbothioamidu).
Pro každou koncentraci zkoumané sloučeniny se vypočítá procento inhibice specifické vazby [3H]N“-methylhistaminu a poté se stanoví koncentrace IC50 sloučeniny, která inhibuje vazbu z 50 %.
Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu vykazují v tomto testu hodnoty IC50 řádově 5 nM, přičemž konkrétní výsledky testů pro příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce níže.
Hodnoty IC50 v μΜ při inhibici specifické vazby u receptorů 5-HT4 a H3
sloučenina č. IC50 u receptorů 5-HT4 v μΜ IC50 u receptorů H3 v μΜ
3 0,0019
9 0,0034
15 0,001 0,235
21 0,0087 1
24 0,0059 1
26 0,184 0,028
27 0,0023 0,016
31 0,0013
34 0,0019
35 0,00023 0,138
40 0,0013
41 0,0015
43 0,0022
48 0,0017
52 0,0045
56 0,0027 1
58 0,0041 7,31
59 0,00033 0,013
60 0,00048 0,0099
61 0,004 0,016
64 0,0033
67 0,0014
73 0,0039 1
75 0,0007 0,0049
77 0,00067 0,235
78 0,00042 0,009
80 0,0013 0,013
-19CZ 287268 B6
Výsledky různých výše uvedených biologických testů se sloučeninami podle vynálezu svědčí o tom, že tyto sloučeniny jsou ligandy receptorů 5-HT4 nebo/a receptorů H3.
Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle vynálezu lze použít k léčení a prevenci poruch, na kterých se podílejí receptoiy 5-HT4 nebo/a H3, a to zejména na úrovni centrálního nervového systému, gastrointestinálního systému, systému nižšího močového traktu nebo kardiovaskulárního systému.
Na úrovni centrálního nervového systému mezi tyto poruchy a problémy patří zejména neurologické a psychiatrické poruchy, jako jsou kognitivní poruchy, psychózy, nutkavá a obsesivní chování, a stavy deprese a úzkosti. Mezi kognitivní poruchy patří například deficience pamětí a pozornosti, stavy demence (senilní demence typu Alzheimerovy nemoci nebo demence, související s věkem), cerebrovaskulámí deficience nebo Parkinsonova nemoc. Mezi psychózy patří například paranoia, schizofrenie, mánie a autismus. Mezi nutkavá a obsesivní chování patří například poruchy v jídle typu ztráty chuti k jídlu nebo bulimie. Mezi stavy deprese a úzkosti patří například úzkosti anticipativního typu (před chirurgickou operací, před zubním vyšetřením apod.) nebo úzkosti, vyvolané závislostí na alkoholu nebo drogách nebo odvykáním této závislosti. Uvést lze konečně rovněž mánie, epilepsii, poruchy spánku, afektivní poruchy závislé na ročním období nebo migrény.
Na úrovni gastrointestinálního systému mezi tyto poruchy a problémy patří zejména přímé nebo nepřímé poruchy gastromotility jícnu, žaludku nebo střev, nauzea nebo specifické obtíže, jako je dyspepsie, vřed, gastro-oesofagický zpětný tok, flatulence, syndrom dráždivého tračníku, poruchy střevní sekrece nebo průjmy, například vyvolané cholerou nebo karcinoidním syndromem, nebo poruchy, které mohou ale nemusí souviset se znečištěním atmosféry, jako je asthma, rhinitida a dýchací obtíže.
Na úrovni systému nižšího močového traktu mezi tyto poruchy a problémy patří zejména urinámí inkontinence, dysurie nebo urinámí retence.
Na úrovni kardiovaskulárního systému mezi tyto poruchy a problémy patří zejména patologické stavy, přímo nebo nepřímo související se srdečními arytmiemi, hypertenzí, ischemií, infarktem myokardu nebo nestabilní angínou, nebo problémy reokluze po rekanalizaci, například po fibrinolytické nebo trombolytické terapii, angioplastii nebo chirurgických operacích srdce.
Poruchou, kterou lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, je rovněž glaukom.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě všech prostředků, vhodných pro enterální nebo parenterální podání, jako jsou tablety, dražé, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, suspenze nebo roztoky, určené k polykání nebo injikování, jako jsou syrupy nebo náplně ampulek, a podobně, v kombinaci s vhodnými nosnými a pomocnými látkami, a v dávkách, které umožňují denní aplikaci 0,001 až 20 mg/kg.

Claims (18)

1. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin—4-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I ve kterém
Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,
Xi znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytky ORj a Xj společně představují skupinu vzorce -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- nebo -O(CH2)3O-,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
X3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a
R2 znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, benzoylovou skupinou, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou, methylsulfonylaminoskupinou, ethoxyskupinou, oxoskupinou nebo/a fenylovou skupinou, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je na fenylovém kruhu popřípadě substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami, nebo fenylalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylovou skupinu, nebo 2,3-dihydro-lH-inden-2ylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, kde n je číslo od 1 do 6 a Z představuje piperidin-l-ylovou skupinu nebo 4-(dimethylamino)piperidin-lylovou skupinu, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, popřípadě ve formě čistého optického izomeru nebo směsi takových izomeru.
2. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ri představuje methylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
X] znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo methoxyskupinu, nebo zbytky OR] a Xi společně představují methylendioxyskupinu, ethylen-l,2-dioxyskupinu nebo propylen-l,3-dioxyskupinu,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
-21CZ 287268 B6
X3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je na fenylovém kruhu popřípadě substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, 2ethoxy-2-oxoethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)-2-oxoethylovou skupinu, 2[(methylsulfonyl)aminojethylovou skupinu, 2-oxo-2-fenylethylovou skupinu, 2hydroxy-2-fenylethylovou skupinu, 3-hydroxy-3-(trifluormethyl)propylovou skupinu,
4,4,4-trifluorbutylovou skupinu, 4-oxo-4-(piperidin-l-yl)butylovou skupinu nebo 4[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-4-oxobutylovou skupinu, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
3. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém zbytky OR1 a X3 společně představují skupinu vzorce -O(CH2)2- nebo —O(CH2)3—,
X2 znamená atom vodíku,
X3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 4-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]4-oxobutylovou skupinu nebo 5-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-5-oxopentylovou skupinu ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
4. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 představuje 2-ethoxy-2-oxoethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)-2oxoethylovou skupinu, 2-[(methylsulfonyl)amino]ethylovou skupinu, 2-oxo-2-fenylethylovou skupinu, 2-hydroxy-2-fenylethylovou skupinu, butylovou skupinu, 4,4,4-trifluorbutylovou skupinu nebo 4-trifluor-3-hydroxybutylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
5. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R2 představuje 2-ethoxy-2-oxoethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)-2oxoethylovou skupinu, 2-[(methylsulfonyl)amino] ethylovou skupinu, 2-oxo-2-fenylethylovou skupinu, 2-hydroxy-2-fenylethylovou skupinu, butylovou skupinu, 4,4,4-trifluorbutylovou skupinu nebo 4-trifluor-3-hydroxybutylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 2.
6. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4—yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R2 představuje butylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 3.
7. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 představuje fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována na fenylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
-22CZ 287268 B6
8. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R2 představuje fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována na fenylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami a zbývající obecné symboly mají
5 významy definované v nároku 2.
9. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R2 představuje fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 3.
10. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 představuje 4-oxo-4-(piperidin-l-yl)buty lovou skupinu, 2—[4— (dimethylamino)piperidin-l-yl]-2-oxoethylovou skupinu, 4-[4-(dimethylamino)piperidin-lyl]-4-oxobutylovou skupinu, 5-[4-(dimethyIamino)piperidin-l-yl]-5-oxopenty!ovou skupinu
15 nebo 6-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-6-oxohexylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
11. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R2 představuje 4-oxo-4-(piperídin-l-yl)butylovou skupinu nebo 4—[4—
20 (dimethylamino)piperidin-l-yl]-4-oxobuty lovou skupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 2.
12. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R2 představuje 4-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-4-oxobutylovou
25 skupinu nebo 5-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-5-oxopentylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 3.
13. Způsob přípravy derivátů 5-fenyl-3-(piperidin—4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce Π ve kterém mají symboly Ri, Xb X2 a X3 významy definované v nároku 1 a R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, podrobí reakci s hydrazin-hydrátem, pro získání hydrazidu obecného vzorce ΙΠ (III) ve kterém mají jednotlivé substituenty významy definované v nároku 1, hydrazid obecného vzorce III se cyklizuje na oxadiazol obecného vzorce IV (IV)
-23CZ 287268 B6 (V) ve kterém mají jednotlivé substituenty významy definované v nároku 1, oxadiazol obecného vzorce IV se poté podrobí reakci s piperidin-4-olem obecného vzorce V
Hi ve kterém má R2 význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, neznamená však atom vodíku, nebo představuje (l,l-dimethylethoxy)karbonylovou chránící skupinu, za přítomnosti trifenylfosfinu a ethyl-azodikarboxylátu, za vzniku derivátu 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I, ve kterém má R2 význam definovaný v nároku 1, neznamená však atom vodíku, nebo představuje (l,l-dimethylethoxy)karbonylovou chránící skupinu, poté se, v případě že je atom dusíku piperidinového kruhu chráněn (1,1-dimethylethoxy)karbonylovou chránící skupinou, z něj odstraní tato chránící skupina za vzniku derivátu 5-fenyl-3-(piperidin—4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, a pokud je to žádoucí, podrobí se tato získaná sloučenina reakci s derivátem obecného vzorce Rr-X, ve kterém X znamená odstupující nebo funkcionalizovatelnou skupinu a R2 má význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, neznamená však atom vodíku, a k přípravě derivátu 5-fenyl-3-{piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)onu, ve kterém R2 znamená 2,3-dihydro-lH-indenylovou skupinu, se popřípadě provede redukční aminace derivátu 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, s odpovídajícím indanonem.
14. Způsob podle nároku 13 pro přípravu derivátů 5-fenyl-3-(piperidin—4—yl)—1,3,4— oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku derivátů 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4— oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 2.
15. Způsob podle nároku 13 pro přípravu derivátů 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku derivátů 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 3.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 5-fenyl-3(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, 4, 7 nebo 10, v kombinaci s nosnou nebo/a pomocnou látkou.
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 5-fenyl-3(piperidin-4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 2, 5, 8 nebo 11, v kombinaci s nosnou nebo/a pomocnou látkou.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 5-fenyl-3(piperidin—4-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 3, 6, 9 nebo 12, v kombinaci s nosnou nebo/a pomocnou látkou.
CZ19981421A 1995-11-09 1996-11-05 Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised CZ287268B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513252A FR2741069B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9513253A FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9602663A FR2745574B1 (fr) 1996-03-04 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ142198A3 CZ142198A3 (cs) 1998-08-12
CZ287268B6 true CZ287268B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=27253120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981421A CZ287268B6 (en) 1995-11-09 1996-11-05 Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929089A (cs)
EP (1) EP0863897B1 (cs)
JP (1) JP4263240B2 (cs)
CN (1) CN1077891C (cs)
AR (1) AR004708A1 (cs)
AT (1) ATE181328T1 (cs)
AU (1) AU707325B2 (cs)
BG (1) BG63463B1 (cs)
BR (1) BR9611311A (cs)
CA (1) CA2236357C (cs)
CO (1) CO4770968A1 (cs)
CZ (1) CZ287268B6 (cs)
DE (1) DE69602970T2 (cs)
EE (1) EE03487B1 (cs)
ES (1) ES2135934T3 (cs)
GR (1) GR3030823T3 (cs)
HK (1) HK1016165A1 (cs)
HU (1) HUP0001168A3 (cs)
IL (1) IL124364A (cs)
MX (1) MX9803696A (cs)
NO (1) NO309606B1 (cs)
NZ (1) NZ321626A (cs)
PL (1) PL186204B1 (cs)
RU (1) RU2167160C2 (cs)
SI (1) SI0863897T1 (cs)
SK (1) SK282335B6 (cs)
TR (1) TR199800827T2 (cs)
TW (1) TW371303B (cs)
UA (1) UA50748C2 (cs)
WO (1) WO1997017345A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763068B1 (fr) * 1997-05-06 1999-06-04 Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998050383A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-12 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
GB9715816D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H receptor ligands
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
EP1112106B1 (en) 1998-09-18 2005-11-23 Alcon Manufacturing Ltd. Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma
WO2000064441A2 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Respiratorius Ab Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
WO2000076500A2 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 Respiratorius Ab Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
DE60118754T2 (de) * 2000-08-08 2007-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
CZ2003685A3 (cs) 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny
DK1311482T3 (da) 2000-08-08 2007-05-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-imidazolaryloxypiperidiner som H3-receptorligander
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
JP2005508907A (ja) * 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
JP2005511764A (ja) 2001-12-14 2005-04-28 アルコン，インコーポレイテッド 緑内障の処置のためのアミノアルキルベンゾフラン−５−オール化合物
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EP2233470B1 (en) * 2005-07-04 2011-12-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Histamine H3 receptor antagonists
SG163547A1 (en) 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
MX337721B (es) * 2011-09-19 2016-03-16 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de heteroarilo como ligandos del receptor 5-ht4.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
ES2135414T3 (es) * 1991-09-12 1999-11-01 Smithkline Beecham Plc Antagonistas del receptor 5-ht4.
AU667874B2 (en) * 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
BG63463B1 (bg) 2002-02-28
WO1997017345A1 (fr) 1997-05-15
BR9611311A (pt) 1999-06-29
CN1202169A (zh) 1998-12-16
HK1016165A1 (en) 1999-10-29
MX9803696A (es) 1998-09-30
US5929089A (en) 1999-07-27
HUP0001168A3 (en) 2001-07-30
EE9800155A (et) 1998-12-15
JP4263240B2 (ja) 2009-05-13
IL124364A (en) 2001-08-08
HUP0001168A2 (hu) 2001-04-28
TR199800827T2 (xx) 1999-02-22
CN1077891C (zh) 2002-01-16
AR004708A1 (es) 1999-03-10
PL326671A1 (en) 1998-10-12
SK282335B6 (sk) 2002-01-07
TW371303B (en) 1999-10-01
CA2236357A1 (en) 1997-05-15
EP0863897B1 (fr) 1999-06-16
NO982092L (no) 1998-06-29
BG102412A (en) 1999-08-31
CZ142198A3 (cs) 1998-08-12
SK59998A3 (en) 1998-11-04
NO982092D0 (no) 1998-05-07
EE03487B1 (et) 2001-08-15
UA50748C2 (uk) 2002-11-15
ATE181328T1 (de) 1999-07-15
GR3030823T3 (en) 1999-11-30
RU2167160C2 (ru) 2001-05-20
CA2236357C (en) 2006-10-17
JP2000500125A (ja) 2000-01-11
NZ321626A (en) 1998-10-28
DE69602970T2 (de) 2000-01-20
AU7500196A (en) 1997-05-29
AU707325B2 (en) 1999-07-08
NO309606B1 (no) 2001-02-26
ES2135934T3 (es) 1999-11-01
PL186204B1 (pl) 2003-11-28
SI0863897T1 (en) 1999-10-31
CO4770968A1 (es) 1999-04-30
DE69602970D1 (de) 1999-07-22
EP0863897A1 (fr) 1998-09-16
IL124364A0 (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287268B6 (en) Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
CZ241994A3 (en) Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
JPH06211838A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用
RU2186066C2 (ru) Производные 5-арил-3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3h)-она, способ их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
US5378714A (en) Antipsychotic piperidine derivatives
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
JP4242929B2 (ja) ３−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体および５−ｈｔ４リガンドとしての使用
KR100474454B1 (ko) 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
JP2002504896A (ja) ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741069A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131105