PL186204B1 - Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H - Google Patents

Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H

Info

Publication number
PL186204B1
PL186204B1 PL96326671A PL32667196A PL186204B1 PL 186204 B1 PL186204 B1 PL 186204B1 PL 96326671 A PL96326671 A PL 96326671A PL 32667196 A PL32667196 A PL 32667196A PL 186204 B1 PL186204 B1 PL 186204B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
piperidin
dihydro
compound
mixture
Prior art date
Application number
PL96326671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326671A1 (en
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Frédéric Galli
Alain Nedelec
Axelle Solignac
Cruz Laurence De
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9513252A external-priority patent/FR2741069B1/fr
Priority claimed from FR9513253A external-priority patent/FR2741070B1/fr
Priority claimed from FR9602663A external-priority patent/FR2745574B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL326671A1 publication Critical patent/PL326671A1/xx
Publication of PL186204B1 publication Critical patent/PL186204B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 .P ochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu ewentualnie w postaci czystego izomeru optycznego lub mieszaniny takich izomerów o ogólnvm wzorze (1) w którym R 1 oznacza ( C 1-C 4 )a lk il lub (C3-C7)cykloalkilom etyl, X 1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo ( C 1-C4)alkoksyl albo tez O R 1 i X1 razem oznaczaja grupe o w zorze-O CH 2O -.-O(C H 2)2- -O(CH 2 ) 3-,-O(CH 2) 2 O-lub-O(CH 2) 3 O. X 2 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, X3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa ( C 1-C 6) ewentualnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej cykloalkil. chlorowiec, hydroksyl, alkoksyl. grupe okso. grupe alkiloaminowa, alkilosulfonylo- aminowa, w których czesc alkilow a oznacza nizszy alkil, lub oznacza grupe fenylo(C1-C4)alkilow a ewentualnie pod- stawiona w pierscieniu fenylowym podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej chlorowiec, chlorowcoalkil i alkoksyl. w których czesc alkilow a oznacz nizszy alkil, lub oznacza grupe fenylo(C2-C3)alkenylow a lub fenoksy(C2- C4)alkilowa lub cyklo(C3-C7)alkilom etylow a lub 2.3-d ih yd ro -1H -in d e n -1-y l albo 2.3-dihydro-1H -inden-2-yl lub grupe o ogólnym wzorze -(C H 2 )nC O -Z . w którym n oznacza liczbe od I do 6 a 2 oznacza piperydyn-1-y l lub 4- (dimetyloamino) piperydyn-1-y l. w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 5-Cenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazzl-2(3H)-owu do stosowania jako Ugandy receptora 5-HT4 lub Hv
Według wynalazku nowe pochodne ewentualnie w postaci czystego izomeru optycznego lub mieszaniny takich izomerów opisuje ogólny wzór (I)
X3
w którym
R, oznacza (Cl-C4)alkil lub (C3-C7)cykloalkilometyl,
X, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo (C^jalkoksyl, albo też
OR, i X, razem oznaczają grupę o wzorze -OCH2O-, -O(CH,)2-, -O(CH,)3-, -0(CH7)2Olub-O(CH2)3O, ' ’
X, oznacza atom wodoru lub grupę aminową,
X3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a
R, oznacza atom wodoru albo grupę alkilową (C,-C6) ewentualnie podstawioną podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej cakloalkil, chlorowiec, hydroksyl, alkoksyl, grupę okso, grupę alkiloaminową, alkilzęulConalzaminową w których część alkilowa stanowi niższy alkil, lub oznacza grupę Cenylo(C|-C4)alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, chlorzwczalkil i al.koksyl w których część alkilowa stanowi niższy alkil, lub oznacza grupę fenylo^-C^alkenalzwą lub Cewoksa(C2-C4)ulkilzwą lub cablo(C3-C7)albilzmetylową lub 2,3-dihydro-1Hinden-1-yl albo 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl lub grupę o ogólnym wzorze -(CH,)nCO-Z, w którym n oznacza liczbę od 1 do 6 a Z oznacza piperydyn-1-yl lub 4-(dimetyloamino) piperydyn1-yl, w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Gdy R, oznacza ewentualnie podstawiony alkil, jest nim korzystnie alkil, 2-etzkęa-2zkszetal, 2-(dimetylzamiwo)-2-oksoetal, 2-[(metylosulCznylz)amino]etyl, 2-okęz-2-Cenyloetyl, 2-hydroksy-2-Cenyloetyl, butyl, 4,4,4-triCluorobutyl lub 4-triCluzro-3-hadroksabutyl.
Gdy R2 oznacza grupę Cenylo(C|-C3)alkilzwą ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym, korzystnie jest nią grupa ewentualnie podstawiona w pierścieniu Ce^Towym atomem chlorowca, grupą trifluorometalową lub jedną lub dwoma grupami metzbęalowymi.
Gdy R, oznacza grupę o ogólnym wzorze -(C^^CO-Z jest nią korzystnie grupa 4zbsz-4-(piperydyn-1-alz)butalzwa, 2-[4-(dimetylzaminz)piperydyn-1-ylz]-2-oksoetalzwe, 4[4-(dimetaloamίnz)piperydan-1-ylo]-4-obęo-butalzwa, 5-[4-(dimetylzamino)piperadyn-1-alo]5-okęzpentylzwa lub 6-[4-(dimetaΊzammz)piperydyn-1-ylo]-6-okszhebsylzwa.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Ponadto niektóre podstawniki R, zawierają asymetryczny atom węgla; dlatego te związki mogą istnieć w postaci czystych enancjomerów lub mieszanin enancjomerów.
Związki o strukturze analogicznej do struktury związków według wynalazku i mające prawdopodobnie podobne działanie lecznicze, ale których centralnym związkiem heterocyklicznym jest 1,2,4-zbsadiezol zamiast ^^^sadiazo^^^-onu, opisano w zgłoszeniu patentowym JP-06 157 518, streszczonym w C.A. 121(23) 280649k.
186 204
Według wynalazku związki o ogólnym wzorze (1) można wytworzyć sposobem zilustrowanym w następującym schemacie
Schemat
(ID (III) (IV) (V)
Ester o ogólnym wzorze (II) , w którym R„ X,, X2 i X, mają wyżej podane znaczenia, aR, oznacza grupę metylową lub etylową poddaje się reakcji zwodzianem hydrazyny w nieobecności rozpuszczalnika, lub w polarnym protycznym rozpuszczalniku np., etanolu w celu otrzymania hydrazydu o ogólnym wzorze (III), który cyklizuje się do oksadiazolu o ogólnym wzorze (IV), albo za pomocą fosgenu w aprotycznym rozpuszczalniku np., dioksanie albo za pomocą chloromrówczanu fenylu w aprotycznym rozpuszczalniku, np. toluenie.
186 204
Gdy w ogólnym wzorze (III) X2 oznacza grupę aminową reaguje ona z fosgenem a otrzymany produkt estryfikuje się alkoholem benzylowym, w ten sposób grupa aminowa jest chroniona przez grupę benzylokarbonylową. Oksadiazol o ogólnym wzorze (IV) następnie reaguje zpiperydyn-4-olem o ogólnym wzorze (V), w którym R2 ma znaczenia podane dla ogólnego wzoru (I) lecz jest inne niż atom wodoru albo też oznacza chroniącą grupę (1,1-(dimetyloetoksy)karbonylową, w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu etylu, w aprotycznym rozpuszczalniku np. tetrahydrofuranie, następnie wówczas gdy to ma miejsce, azot pierścienia piperydyny jest odbezpieczony za pomocą kwasu trifluorooctowego, i gdy IR oznacza atom wodoru otrzymany związek ewentualnie poddaje się reakcji z pochodną o ogólnym wzorze R,-X, w którym X oznacza grupę odszczepialną lub funkcyjną np. atom chlorowca, metanosulfonianową lub 4-metylobenzenosulfonianową grupę lub karbonylową grupę funkcyjną, a IR ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I), lecz nie oznacza atomu wodoru, w obecności trietyloaminy, w rozpuszczalniku aprotycznym np. acetonitrylu. W szczególnym przypadku gdy IR oznacza 2,3-dihydiO-1H-indenyl, związek o wzorze (I), w którym R, oznacza atom wodoru i odpowiadający indanon poddaje się redukcyjnemu aminowaniu.
Wyjściowe estry o ogólnym wzorze (II) lub odpowiadające im kwasy są znane i opisane, w szczególności w opisach zgłoszeń patentowych EP-0,231,139, EP-0,234,872, WO-8403281, WO-9316072 i WO-9419344.
Piperydyn-4-ole o ogólnym wzorze (V) są znane i/lub można je wytworzyć metodami analogicznymi do tych opisanych w J. Mol. Pharmacol., (1992) 41(4), 718-726 i w opisach zgłoszeń patentowych wO-9303725 i ΕΡ-0,309, 043.
Wytwarzanie niektórych związków według wynalazku zilustrowano szczegółowo w następujących przykładach. Analiza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdzają strukturę otrzymanych związków. Numery związków wskazane w nawiasach w tytułach odpowiadają numerom podanym później w tabeli. W nazwie związku znak tworzy część słowa a znak stosuje się tylko dla przeniesienia na końcu wiersza. To można ominąć gdy nie ma przeniesienia ale nie wolno zastąpić normalnym znakiem przeniesienia czy spacją..
Przykład 1 (Związek nr 1).
Bromowodorek 5-(4-annno-5-chlotO-2-metoksyfenylo)-3-(,piperydyn-4-yloR1 JA-oksadiazol-2(3H)-onu.
1.1 Hydrazyd kwasu 4-amino-5-chlo'ro-2-metoksybenzoesowego.
Do reaktora o pojemności 1 litra wprowadzono 51,5 g (0,239 mola) 4-amino-5-chloro-2metoksybenzoesanu metylu w zawiesinie w 460 ml etanolu. W ciągu 15 minut dodano 119 g (2,39 mola) wodzianu hydrazyny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Mieszaninę schłodzono stosując łaźnię lodową. Osad odfiltrowywano, przemywano etanolem i suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin 30 minut. Otrzymano 47,5g produktu. Temperatura topnienia: 211°C.
1.2. [2-chloro-5-metoksy-4-(5-okso-4,5-dihydro-1.3,4-oksadiazol-2-ylo)fenylo]karbaminian fenylometylu.
Do 3 litrowego reaktora zawierającego zawiesinę 37,7 g (0,175 mola) hydrazydu kwasu 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoesowego w 1200 ml dioksanu dodano, wkraplając wciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej z magnetycznym mieszaniem, 461 ml (0,875 moli) 1,93 M roztworu fosgenu w toluenie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc a następnie grzano w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny. Nadmiar fosgenu odpędzono przepuszczając strumień argonu w tej temperaturze przez dwie godziny. Następnie dodano 72 ml (0,7 mola) alkoholu benzylowego i kontynuowano ogrzewanie przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę schłodzono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozcierano w eterze izopropylowym. Otrzymane ciało stałe odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 60.3 g produktu. Temperatura topnienia: 214°C.
1.3. [2-chloro-4-[4-[1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]piperydyn-4-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo]-5-metoksyfenylo]karbaminian fenylometylu.
15,03 g (40 mm0 li) [2-ch loro-5-metoksy-4-(5-oksO-4.5-oihydm-1.2.4-oksadoizol-2-ylo) fenylojkarbaminianu fenylometylu w roztworze w 200 ml tetrahydrofuranu, 13,64 g (52 mmole) trifenylof—finy i 9,66 g 1-[(1,1-dimetyloetok-y)karbonylo] piperydynt4-olu wpro6
186 204 wadzono do 500 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby mieszając mieszaninę w 0°C. Wprowadzono 9,76 g (56 mmoli) azodikarboksylanu etylu i kontynuowano mieszanie w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i 30 minut.
Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przemyto kilka razy wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, wymywano mieszaniną 30/70 octanu etylu i heksanu.
Otrzymano 15 g związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 140°C
1.4. [2-chloro-4-(5-okso-4-(piperydyn-4-ylo)-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-5-metoksyfenylo]karbaminian fenylometylu.
6,52 g (12 mmoli) [2-chloro-4-[4-[1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]piperydyn-4-ylo]-5okso-4, 5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo]-5-metoksyfenylo] karbaminianu fenylometylu w roztworze w 140 ml dichlorometanu i 13,64 g (120 mmoli) kwasu trifluorooctowego wprowadzono do 500 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej całą noc.
Dodano lód, następnie chloroform a następnie 25% wodny roztwór amoniaku, oddzielono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano czterokrotnie chloroformem. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem.
Otrzymano 6,26 g nieoczyszczonego związku, który użyto w tej postaci. Temperatura topnienia: 180°C.
1.5. Bromowodorek 5-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4oksadiazol-2(3H)-onu
g. (2,8 mmola) [2-chloro-4-(5-okso-4-(piperydyn-4-ylo)-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-5-metoksyfenylo]karbaminianu fenylometylu rozpuszczono w 5,8 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Dodano eter dietylowy a osad oddzielono filtrując. Otrzymano 0,67 g bromowodorku. Temperatura topnienia: 278-280°C.
Działając wodnym roztworem amoniaku, uzyskano 0,52 g wolnej zasady.
Przykład 2. (Związek nr 5).
5-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[1-(cykloheksylometylo)piperydyn-4-ylo)1.3.4- oksadiazol-2(3H)-on
Do roztworu 1,13 g (3,48 mmola) 5-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu w 40 ml acetonitrylu dodano 2.01 ml (13,92 mmola) trietyloaminy i następnie sukcesywnie 0,92 g (5,2 mmola) bromku cykloheksylometylu w 5 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, z magnetycznym mieszaniem i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 dni. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie, roztwór przemyto kilka razy wodą i wysuszono, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość wykrystalizowano z acetonu. Otrzymano 0,7 g białego ciała stałego. Temperatura topnienia:
186.5- 186,7°C.
Przykład 3 (Związek nr 9).
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 - [ 1 -(2-fenyloetylo)piperydyn-4-ylo)- 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
3.1 |2-chkoO-5-metokss7-4-|5-okso-4-|j1-2-t'fnyloetylo)piperydyn-4-yll)]]4.5-dihydro-!.
3,4-oksadiazol-2-ylo)fenylo]karbaminian fenylometylu.
1,84 g (4 mmole) [2-chloro-4-(5-okso-4-(piperydyn-4-ylo)-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-dlo)-5-mrtoksyfenylo]karbaminian fenylometylu i 1,67 ml (12 mmoli) trietyloaminy w zawiesinie w 40 ml acetonitrylu umieszczono w 100 ml kolbie okrągłodennej, dodano 0,96 g (5,2 mmola) (2-bromortylo)benzenu w 1 ml acetonitrylu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin, dodano dalsze 0,3 ml (2-bromortylo)brnzrnu i mieszaninę grzano w temperaturze 80°C przez noc. Odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano trzykrotnie chloroformem, fazę organiczną przemyto wodą
186 204 kilkakrotnie i suszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, wymywanie prowadzono za pomocą mieszaniny 80/20 octanu etylu i heksanu.
Otrzymano 2,18 g czystego związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 150°C.
3.2 5-(4-aiBmo-5-chloro-2-nuąo2syrctiylo)f3-[H2denyloftylo)pipe©vdvn-4-dlo)-1.3,4oksadiazol-2(3H)-on
2,18 g (3,87 mmola) [2-chloro-0-metoksy-4-[5-okso-4-[1-(2-f3nyloetylo)ninerydyn-0ylo]-0,5-dihydro-1,3,0-oksadiazol-2-ylv)f3nylo]karbaminian fenylometylu rozpuszczono w 7 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, umieszczono w 100 ml kolbie okrągłodennej i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano eter di3tylowo a osad oddzielono filtrując.
Otrzymano 1,73 g bromowodorku, który rozpuszczono w wodzie i chloroformie i mieszaninę zneutralizowano dodając wodorotlenek sodu. Po oddzieleniu fazy organicznej, nastąpiła ekstrakcja fazy wodnej i zwykła obróbka. Otrzymano 1,00 g związku w postaci wolnej zasady. Temperatura topnienia: 18θ, 5°C
Przykład 0 (Związek nr 2)
Chlorowodorek 5-(0-amil-v-5-chloro-2-mcloksyfcnyI())-.3^( 1 -m3tylonip3rodyn-0-yło)-1, 3,0-oksadiαzol-2(3H)-vnu
0.1. [2-chłorv-4-[4-(1-meto)opip3rydyn-0-ylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,3,0-oksadiazo)-201o]-5 -m3toksyfeno)o]karbaminian fenylometylu.
7,5 g [2-chlovo-5-metokey-4((5-okvo-4,5-dihydvo-l,3,4-oksadizvol-2-ylo)3-yylo ] krrbaminianu f3nolometylu w zawiesinie w 150 ml tetrahydrofuranu, 6,28 g (26 mmoli) trifenylofosfiny i 2,3 g (20 mmoli) 1-m3ty)vpip3rydona0-olu umieszczono w 2,5 l okrągłodennej kolbie, dodano w temperaturze 0°C przy mieszaniu mieszadłem magnetycznym, 0,39 g (28 mmoli) kzodikbrboksy)knu etylu i mieszanie utrzymywano przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonie i ochłodzono do temperatury 0°C i osad oddzielono przez filtrację.
Otrzymano 5,02 g związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 142°C.
0.2. Chlorowodorek 0-(4-kmino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(1-metylopip34ydyn-00)o)-1,3,0-oksadiazv)-2(3H)-onu g (4,23 mmclam [2-cklor2-4-[4-(l-me0ylopipeeydnn-4-yly--5-okvo-0,V-dihodra-l,0,4okskdiazol-2-ylo)-5-metoksyfeny)o]kkrbaminiknu fenylometylu rozpuszczono w 20 ml kwasu octowego, umieszczono w 100 ml okrągłodennej kolbie, dodano powoli 20 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano eter di3tylowo i odfiltrowano ciało stałe. Otrzymano 2 g bromowodorku. Rozpuszczono go w 30 ml wody, roztwór zobojętniono wodorotlenkiem sodu i osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,05 g związku w postaci wolnej zasady Temperatura topnienia: 162°C.
Działając kwasem chlorowodorowym w etanolu otrzymano chlorowodorek. Temperatura topnienia: 212-218°C.
Przykład 5 (Związek nr 19).
Chlorowodorek 5-[0-kmino-5-chloro-2-(cyklopropylom3toksy)fenylo]-3-( 1 -butylvnip3rodyn-0-ylo)-1,3,0-oksadiazol-2(3H)-onu.
5.1 4-amoκ)yi-dVυro-2-(cy21o2I'kpyl¢)metl)k-3;)0kSlzorsan mk-ym. 29,1 2 (1 ,120 m2la) kwasu 0-kminv-5-2hlvro-2-(coklopronylvmetoksy)benzo3SOW3go i 300 ml metanolu wprowadzono do 1 litrowej trzyszyjkow3j okrągłodennej kolby, roztwór ochłodzono do -00°C, dodano kroplami 00 ml (0,602 mola) chlorku tionylu i mieszaninę grzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie i wodnym roztworze węglanu sodu, ekstrahowano dichlorometanem i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluowano mieszaniną 90/10 do 80/20 n-heptanu i octanu etylu.
Otrzymano 8,3 g związku w postaci jasno-żółtego ciała stałego. Temperatura tonni3nia 115°C.
186 204
5.2. Hydrazyd kwasu 4-amino-5-chloro-2-(cyklopropylometoksy)benzoesowego.
6,0 g (23,5 mmola) 4-amino-5-chloro-2-(cyklopropylometoksy)benzoesanu metylu i 54 ml etanolu wprowadzono do 250 ml okrągłodennej kolby, w40°C dodano 118 g (235 mmoli) wodzianu hydrazyny i mieszaninę grzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę schłodzono w łaźni lodowej i odfiltrowano osad, przemyto etanolem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 70°C w ciągu 4 godzin. Otrzymano 4,7 g związku. Temperatura topnienia: 172°C.
5.3. 5-[4-amino-5-chloro-2-(cyklopropylometoksy)fenylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on.
2.0 g (7,8 mmola) hydrazydu kwasu 4-amino-5-chloro-2-(cyklopropylometoksy) benzoesowego, 17 ml toluenu i 1,9 ml (8,6 mmola) chloromrówczanu fenylowego wprowadzono do 100 ml okrągłodennej kolby i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 4 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 2,5 ml (16,4 mmola) trietyloaminy, ogrzewano mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i schłodzono do temperatury pokojowej, dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Po zwykłej obróbce i oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluowano mieszaniną 98/2/0,2 chloroformu, metanolu i wodnego roztworu amoniaku. Otrzymano 0,80 g związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 153-154°C.
5.4. Chlorowodorek 5-[4-amino-5-chloro-2-(cyklopropylometoksy)fenylo]-3-(1-butylopiperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on.
Końcowy produkt otrzymano w postaci zasady z 5-[4-amino-5-chloro-2-(cyklopropylometoksy)fenylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3.H)-onu i 1-butylopiperydyn-4-olu. Wytwarzanie prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 4.1 i po obróbce roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu i rekrystalizacji z etanolu otrzymano chlorowodorek. Temperatura topnienia: 237-238°C.
Przykład 6 (Związek nr 28). Bromowodorek 5-(8-amino-7-chloro-2.3-dihvdiO-1,4bemzodioksyn-5-ylo)-3-(pipeu'ydyn-4-vlo)-1.3.4-oksacliazol-2(3/7)-onu
6.1. 8-amino-2,3-dihydro-1,4-beκzodioksyn-5-karboksylaκ etylu.
23,5 g (0,198 mmola) chlorku tionylu npro wadoono powoli do 2 lirowej trzys zyjyowej okrągłodennej kolby zawierającej 772 ml etanolu schłodzonego do temperatury -40°C z mieszaniem. Mieszanie utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. W ciągu 15 minut powoli dodano 38,6 g (0,198 mmola) kwasu 8-amiκo-2,3-dihydro-1,4-bynzodiokoyn-5-karboksylowego w roztworze w 100 ml etanolu i pozwolono mieszaninie przez noc powrócić do temperatury pokojowej.
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i węglanie sodu i ekstrahowano chloroformem. Po przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu organicznej fazy otrzymano 34,06 g estru w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 112°C.
6.2. 8-amino-7-cUloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-5-karbokoylaκ etylu.
g (0,165 mmola) 8-ammo-2,3-dihydro-1,4-beκpodiokoyκ-5-karbokoylaκu etylu w roztworze w 370 ml dioksanu wprowadzono do 1 litrowej okrągłodennej kolby, w temperaturze pokojowej, z mieszaniem magnetycznym dodano N-chlorosukcymmidu, i mieszanie utrzymywano przez noc.
Mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrakcję prowadzono octanem etylu, po zwykłej obróbce fazy organicznej otrzymano 42 g związku, który rykrystalizowaκo z mieszaniny eteru dietylowego i eteru diizopropylowego. Temperatura topnienia: 105-106°C.
6.3. Hydrazyd kwasu 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyκ-5-karbokoylooygo.
38,4 g (0,149 mmola) 8-amino-7-chloro-2.3-dihydro-1 N-benzodłoksyn-ó-karboksylanu etylu w zawiesinie w 150 ml etanolu wprowadzono do 1 l reaktora, dodano w ciągu 15 minut 149 g (2,98 mmola) hydratu hydrazyny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę.
Mieszaninę ochłodzono stosując łaźnię lodową i osad odfiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 33 g związku. Temperatura topnienia:
227-231°C.
186 204
6.4. [6-chloro-8-(5-okso-4,5-di]hydj^<^-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminian fenylometylu.
32,6 g hydrazydu kwasu 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karboksylowego i 330 ml dioksanu wprowadzono do 1 litrowego reaktora z mieszaniem magnetycznym w temperaturze pokojowej, do tej zawiesiny w ciągu 1,5 godziny dodano kroplami 310 ml (0,4 mola) 0,193M roztworu fosgenu w toluenie, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i grzano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin.
Nadmiar fosgenu odpędzono w tej temperaturze przepuszczając strumień argonu w ciągu 2 godzin, mieszaninę schłodzono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 200 ml alkoholu benzylowego i ogrzewano w 100°C przez noc, mieszaninę schłodzono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozcierano w eterze diizopropylowym. Po filtracji i suszeniu otrzymano 52,6 g związku. Temperatura topnienia: 230°C.
6.5. [6-chloro-8-[4-1[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]piperydyn-4-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminian fenylometylu.
8,07 g (20 mmoli) )6-chl6ro-8-(0-okso-0,5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-olo)-y|0)dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminianu fenylometylu, 160 ml tetrahydrofuranu, 6,83 g (26 mmoli) trifenylofosfiny, 4,83 g (24 mmole) 1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]piperydyn-4olu i następnie 4,52 g (26 mmoli) azodikarboksylanu etylu wprowadzono w temperaturze 0°C z magnetycznym mieszaniem do 250 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę zatęzono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rekrystalizowano pierwszy raz z eteru dietylowego a drugi raz z octanu etylu. Otrzymano 5,5 g związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 206°C.
6.6. [6-chloro-8-(5-okso-4-(piperydyn-4-yl)-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminian fenylometylu.
5,3 g (9 mmol i) [6-chlογο-8-|411-|[ ,l-dn('1c1yloetokso)korboi)Ylo']oiperydyri-4-Ylo]-5okso-4,5-dihydiO-1,3,4-oksadiazol-2-ylo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminianu fenylometylu, 100 ml dichlorometanu i 10,3 g (90 mmoli) kwasu trifluorooctowego wprowadzono do 250 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość roztarto w acetonie, odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym, powoli dodano 17 ml 25% wodnego roztworu amoniaku i ekstrahowano 4 krotnie chloroformem. Po przemyciu wodą i następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4,4 g związku, którego użyto w następnym etapie. Temperatura topnienia: 128-130°C.
6.7. 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3, 4-oksadiazol-2(3H)-on.
3,68 g (27,5 mmola) [6-chloro-8-(5-okso-4-(piperydyn-4-yl)-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminianu fenylometylu i 35 ml kwasu octowego wprowadzono do 50 ml okrągłodennej kolby, dodano 11 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin. Do wytworzonego osadu dodano eter etylowy i osad odfiltrowano. Otrzymano 4 g bromowodorku. Temperatura topnienia: > 260°C.
Związek odzyskano w postaci wolnej zasady działając wodorotlenkiem sodowym. Temperatura topnienia: 213-215 °C.
Przykład 7: (Związek nr 37)
5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro- 1,4-benzodioksyn-5-ylo)3-[1-[[4-trifluorometylo)fenylo] metylo]piperydyn-4ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3 H)-on.
Do roztworu 1 g (2,84 mmola) 5-(8-amino-7-chloiO-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5ylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu w 60 ml acetonitrylu dodano sukcesywnie w temperaturze pokojowej z magnetycznym mieszaniem w atmosferze argonu 1.58 ml (11,38 mmola) trietyloaminy i 0,88 g (5,68 mmola) bromku 4-(trifluorometylo)benzylowego w roztworze w 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie, roztwór
186 204 przemyto kilkakrotnie wodą i wysuszono a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość r3k4ystalizowapo z acetonu i otrzymano 1,14 g białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 198°C.
Przykład 8 (Związek nr 32)
5-(8-ammo-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)3-[1-(4,4,4-trifluorobutylo) pip34ydyn-4ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-op.
8.1. [6-chloro-8-[k-okso-4-[1-(4,4,4-trifluorobutyloepip3rydyn-4-ylo]-4,5-dihydro-1,3,4oksadiazol-2-ylo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminiap fenylometylu.
g (4,1 mmola) [6-chloro-8-(5-okso-4-(piperydyn-4-ylo)-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol2-yloe-2,3-dihydr<-i1,4-bepzod(oksyn-k-ylo]karbamipianu fenylometylu, 40 ml acetonitrylu i 2,3 ml (16 mmoli) trietyloaminy wprowadzono do 100 ml okrągłodennej kolby, dodano 1,5 g (6,67 mmola) bromku 4,4,4-tri-luorobutylow3go w 1 ml acetonitrylu i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez noc.
Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano trzykrotnie chloroformem i fazę organiczną przemyto, wysuszono i odparowano. Po oczyszczeniu pozostałości chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowano mieszaniną 97/3/0,3 dichlorometanu, metanolu i wodnego roztworu amoniaku. Otrzymano 2,4 g związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 158°C.
8.2. 5-(8-ammo-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-b3Pzodioksyn-5-ylo)-3-[1-(4,4,4-trifluorobutylo)piperydyn-4-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3He-op.
1,72 g (2,88 mmola) [6-chloro-8-[5-okso-4-[1-(4,4,4-trifluorobutylo)pip3rydyp-4-ylo]4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-2,3-dihydra-1,4-b3Pzodioksyn-5-ylo]karbamipiapu fenylometylu i 17 ml kwasu octowego wprowadzono do 100 ml okrągłodepeej kolby, dodano 5 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 7 godzin. Do wytworzonego osadu dodano eter etylowy i osad odfiltrowano uzyskując 1,8 g bromowodorku. Rozpuszczono go w wodzie i chloroformie, dodano wodorotlenek sodu w celu uwolnienia zasady i po zwykłej obróbce fazy organicznej otrzymano 1,19 g związku. Temperatura topnienia: 188°C.
Przykład 9 (Związek nr 29).
Bromawodorek 5-(8-amipo-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-bepzadioksyn-5-ylo)-3-(1-metylopiperydynA-ylo)- 1,3,4-oksadiazol-2(3He-opu.
9.1. [6-chloro-8-[4-( 1 -metylopiperydyn-4-ylo)-5-okso-4,5-di^ydr(^^ 1,3,4-oksadiazol-2ylo]-2.3-ddiyYdO-1,4-b3PZΌdioksyp-5-γ'la]ka4bamipiap fenylometylu.
6,27 g (15,53 mmola) [6-chloro-8-(5-oksa-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-2,3-dihydro-1,4-bepzod(oksyn-5-ylo]karbamipianu fenylometylu w zawiesinie w 80 ml tetrahydrofuranu, 6,12 g (23,3 mmola) trifepylofosfiey i 2,24 g (19,4 mmola) 1-m3tylopiperydyp-4-olu wprowadzono do 250 ml okrągłodennej kolby i dodano powoli 4,06 ml (23,3 mmola) azodikarbaksylanu etylu w temperaturze 0°C z mieszaniem i mieszaninę mieszano przez 48 godzin.
Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, dodano 1,6 ml 37% kwasu chlorowodorowego i następnie 60 ml octanu etylu i mieszaninę mieszano w ciągu jednej godziny a następnie ekstrahowano cztery razy octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodny roztwór amoniaku doprowadzając pH do 10, odfiltrowano i zebrano osad. Otrzymano 3,16 g związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 177°C.
9.2. Bromowodorek 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-b3Pzodioksyn-5-yloe-3-( 1 metylopiperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3He-opu.
1,71 g (3,41 mmola) [6-chloro-8-[4-(1-m3tylopiperydyp-4-ylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,3, 4-oksadiazol-2-ylo]-2,3-dihydro-1,4-bePzad(oksyp-5-ylo]karbaminianu fenylometylu w roztworze w 30 ml kwasu octowego wprowadzono do 100 ml okrągłodeppej kolby, dodano powoli 3 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Do wytworzonego osadu dodano eter dietylowy i osad odfiltrowano. Otrzymano 1,72 g bromowodorku. Temperatura topnienia 248°C.
186 204
Przykład 10 (Związek nr 31)
Chlorowodorek 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-ben/.zshoksyn-S-ylo)-3-(1-butal()piperydyn-4-ylo)-1,3,4-zkęadiazol-2(3H)-zwu.
10.1. [8-[4-( 1 -butylopiperydyn-4-ylo)-5-zksz-4,5-dihydIΌ-1,3,4-zbęadiazol-2-ylo]-6-rhlzrz-2,3-dihydro-1,4-benzzdizksan-5-ylo]karbaminiaw Ce^^mety^.
Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 9.1 z [6-chlzro-8-(5-zkęz4,5-dihydro-1,3,4-okęadiazzl-2-ylz)-2,3-dihydro-1,4-bewrzdizksyn-5-ylo]karbaminianu Cenylometylu i 1-butylopiperydan-4-olu.
10.2. Chlorowodorek 5-(8-ammz-7-chlzrz-2,3-dihydro-1,4-benzzdizksyn-5-ylz)-3-(1butyloloρiperydyn-4-ylz)-1,3,4-zksudiazol-2(3H)-owu.
Związek ten wytwarzano sposobem opisanym w przykładzie 9.2 z [8-[4-(1-butylopiperydyn-4-ylz)-5-zkso-4,5-dihydro-1,3,4-zbęedinrzl-2-ylo]-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-bewzzdizbęyn-5-ylo]karbaminianu Cenylometylu i kwasu bromowodorowego, a chlorowodorek wytworzono działając kwasem chlorowodorowym w etanolu. Temperatura topnienia: 280-283°C.
Przykład 11 (Związek nr 62).
Chlorowodorek 5-()-chloro-2,3-dlhadrobeInzaCuraIn-7-yla)-3-(piperydyln-4-ylz)-l .3,4oksadiazol^^HJ-onu.
11.1 Hydrazyd kwasu 5-chlorz-2,3-dihadrobenzzCuran-7-ylo-kerbokęylzwego
57,3 ml (1,18 mola) hydratu hydrazyny dodano do 25,14 g (0,118 mola) 5-chloro-2,3dihydrzbenzoCurew-7-barbzkęylenu metylu w zawiesinie w 300 ml metanolu i mieszaninę grzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę schłodzono stosując łaźnię lodową a osad odfiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 24,34 g związku. Temperatura topnienia: 182°C.
11.2 5-(5-chlorz-2,3-dihydrobenzoCUran-7-ylz)-1,3,4-zbęadiazol-2(3H)-zw.
24,34 g (0,115 mola) hydrazydu kwasu fochloro^^-dihydrobenzoCuran^-ylo karboksylowego i 500 ml dioksanu wprowadzono w temperaturze pokojowej z magnetycznym mieszaniem do 1 litrowego reaktora, dodano 178 ml (0,343 mola) 0,193 M roztworu Cosgenu w toluenie za pomocą lejka kroplowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny a następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny aby odpędzić nadmiar Cosgenu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 27 g związku. Temperatura topnienia: 270°C.
11.3 5-(5-chloro-2,3-dihadrobenzoCuran-7-ylz)-3-[1-[(1,1-dimetyloetobsy)karbznylz]piperydyn-4-ylo]-1,3,4-zkęadiazol-2(3H)-zn.
g (0,08 mola) 5-(5-chloro-2,3-dihydrzbenzzCuran-7-ylo)-1,3,4-oksadiazzl-2(3H)-znu w zawiesinie w 250 ml tetrahydroCuranu wprowadzono do 500 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby, ochłodzono do temperatury 0°C i umieszczono pod mieszadłem magnetycznym, po czym dodano 10,06 g (0,05 mola) 1-[(1,1-dimetyloetobsy)kerbonylo]piperydyn-4-olu, 18,36 g triCenyloCoęfiwy i 14,81 g (0,085 mola) azodikarboksylanu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rekrastulizowanz z mieszaniny dichlorometanu i eteru dietylowego.
Otrzymano 14,7 g beżowego ciała stałego. Temperatura topnienia: 203°C.
11.4. ChSosowodorek 5-)5-chfoso-2,3-dihydsobenzcforan-7-ylo)-3-(pipea/dyn44aylo-1 ^^-oksadiazol^PHl-onu
14.7 g (0,035 m0b^) C-S5-chloro-2,3sdih2drobenzoZjran-Zcylan-3-[l-S(l,l-dinle1yloctOt ksa)karbonylo]piperydyn-4-ylo]-1,3,4-obsadiazzl-2(3H)-onu rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu w 500 ml okrągłodennej kolbie, dodano 26,8 ml kwasu triCluorooctowego w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 200 ml wody i 47 ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego w 300 ml wody, mieszaninę ekstrahowano chloroformem, wysuszono Cazę organiczną a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 10,8 g zasady w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 180°C.
186 204
Otrzymano 3,5 g chlorowodorku działając na 5 g zasady roztworem gazowego kwasu chlorowodorowego w etanolu. Temperatura tvnni3nia: >260°C.
Przykład 12 (Związek nr 67)
Chlorowodorek 5-(5-chloro-2,3adihyd4obenzofurαna7-olo)-3-[1-(2-fenyloetylv)pip3rydon-0-olo]-1,3,0-oksadiαzol-2(3H)-onu.
2,5 g (7,77 mmola- y-(5·chloro-2,3-diaydrobeyzoVu3an-7-ylo--3-ylverydyn-4-dlo--0,e,4oksadiazol-2(3H)-onu w roztworze w 50 ml rutαna2-vnu wprowadzono do 250 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby, 2,87 g (15,5 mmola) bromku f3nylo3tylu i następnie dodano 2,36 g (23,3 mmola) trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Wytworzony osad odfiltrowano, filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano 2 razy chloroformem a organiczną fazę odparowano pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszczono w roztworze gazowego kwasu chlorowodorowego w etanolu, dodano eter dietylvwo i osad odfiltrowano i rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,0 g chlorowodorku. Temperatura topnienia: 255-257°C.
Przykład 13 (Związek nr 65).
5-(0-2hlvroa2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-3-(1-butylonip3rydon-4-ylo)-1,3,0oksadikzvl-203H)-on.
2,38 g (0,01 mola) 5-(5-2hloro-2,3-dihydrob3nzofuran-7-ylo)-1,3,0-oksadiazol-203H)onu w zawiesinie w 80 ml tetrahydrofuranu wprowadzono do 250 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby, ochłodzono do temperatury 0°C i umieszczono pod mieszadłem magnetycznym, dodano 1,57 g (0,01 mola) 1-butylopip3rydyn-0-olu, 3,01 g (0,013 mola) t4if3nolofosfiny i następnie 2,00 g (0,010 mola) azodikarboksylanu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i następnie w temperaturze 00°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano 5 razy eterem dietylowym.
Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i filtrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluowano mieszaniną 80/20 octanu etylu i heptanu. Otrzymano 3 g związku. Temperatura topnienia: 133,8-130°C.
Przykład 10 (Związek nr 71)
Chlorowodorek 5-(6-chloro-3,0-dihodrv-2H-benzonirkn-8-ylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3, 0-oksadikzol-2(3H)-onu
10.1 Hydrazyd kwasu 6-chloro-3,0-dihydro-2H-benzvpiran-8-karboksylowegv.
Dv 30 g (0,15 mola) 6-2hloro-3,0-dihydro-2H-benzvpirkn-8akarboksylan metylu w roztworze w 250 ml etanolu dodano 72,8 ml (1,5 mola) wodzianu hydrazyny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono stosując łaźnię lodową, osad odfiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 31 g związku. Temperatura topnienia: 149°C.
10.2 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopirίk--8-ylo)-1,3,0-okskdiazol-2(3H)aon.
g (0,137 mola) hydrazydu kwasu 6-chlorv-3,0-dihydro-2H-benzoniran-8-kk4roksylowego i 500 ml dioksanu wprowadzono w temperaturze pokojowej z mieszaniem magnetycznym do 1 litrowego reaktora, dodano 212,7 ml (0,011 molk) 0,139 M roztworu fosgenu w toluenie za pomocą wkraplacz· i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 26 g związku. Temperatura topnienia: 206°C.
10.3. ChlorowoVovek 5--6-chlor(a-3.0-dihy0ao-2ed-Oenzopiraz-8-ylo--3-(pipeao'dyn-4ylo)-1,3,0-oksadiazol-2(3H)-onu.
g (0,08 mola) 5-(6-chloro-3,0-dihydro-2H-benzvni4an-8-ylo)-1,3,0-oksadiαzol-2(3H) -onu w zawiesinie w 300 ml tetrahydrofuranu wprowadzono do 500 ml trzyszyjkowej okrągłod3nnej kolby, którą ochłodzono do temperatury 0°C i umieszczono pod magnetycznym mieszadłem, dodano 15,90 g (0,08 mola) 1-[(1,1-dim3tyloetokso)kkrbonolo]pinerydyn-0-olu, 35,36 g (0.130 mola) trif3nylofosfiny i 21,1 ml (0,130 mola) azodikarboksylknu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0 godziny. Mieszaninę zatężono pod obni186 204 zonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 250 ml dichlorometanu, roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 100 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, dodano IN wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, odfiltrowano i wysuszono osad. Otrzymano 19 g chlorowodorku. Temperatura topnienia: 297°C.
Przykład 15 (Związek nr 77)
Chlorowodorek 5-(6-cyloro-3,4-dihydro-2H-benzopiran-8-ylo)-3-[1-[4-[4-(dimetyloamino)piperydyn-1 -ylo]-4coksobutylo]piperydyn 4-ylo]- 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu g (2,68 mola) chlorowodorku 5-(6-chloro-3,4-dihddro-2H-benzopiran-8-ylo)-3-(piperddyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu w roztworze w 50 ml acetonitrylu wprowadzono do 250 ml trzyszyjkowej okrągłodennej kolby, dodano 1,24 ml (5,36 mmoła) 1-(4-chloro-1oksobutylo)-N,N-dimetylopiperddyno-4caminy i 1,12 ml (8 mmola) trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano 3 razy chloroformem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odfiltrowano, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 98/2, 95/5 i następnie 90/10 dichlorometanu i metanolu. Otrzymane białe, ciało stałe poddano działaniu roztworu gazowego kwasu chlorowodorowego w etanolu i po rekrystalizacji z etanolu wydzielono ostatecznie 0,22 g chlorowodorku. Temperatura topnienia: 193°C.
Przykład 16 (Związek nr 74)
Chlorowodorek 5-(6-chloro-3,4-dihydroc2H-benzopiran-8-ylo)-3-[1-(1-metyloetylo) piprrydyn-4-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3.H)conu.
Z 0,5 g (1,34 mmola) chlorowodorku 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopiran-8-ylo)-3(piperddyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu i 0,378 g (1,34 mmola) 1-blΌmo-1cmetdloetanu, stosując sposób wytwarzania opisany w przykładzie 15, otrzymano 0,33 g związku. Temperatura topnienia: 241°C.
Przykład 17 (Związek nr 81)
Chlorowodorek 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopiran-8-ylo)-3-[1-(2,3-dihydro-1 H-indrn-2-ylo)piperydyn-4-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu.
Do roztworu 1,13 g (8,60 mmola) indan-2-onu w 15 ml metanolu zawierającego 0,169 ml kwasu octowego dodano 1 g (2,68 mola) chlorowodorku 5-(6-cyloro-3,4-dihydro!2Hbrn.zopiran-8-ylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu, dodano 0,709 g (1,13 mmola) cyjanoborowodorku w temperaturze 5°C i mieszaninę mieszano przez 18 godzin.
Dodano 15 ml uwodnionego kwasu chlorowodorowego i następnie po 30 minutowym mieszaniu mieszaninę neutralizowano 2M uwodnionym wodorotlenkiem sodu.
Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczna oddzielono i suszono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej eluując mieszaniną 98/2 dichlorometanu i metanolu. Otrzymano biały osad, którego chlorowodorek wytworzono w zwykły sposób. Wydzielono 0,8 g soli. Temperatura topnienia: 283-284°C.
Przykład 18 (Związek 75)
Fumaran (1:2) 5!(6-cyloro-3,4cdihydro-2H-benzopiran-8-ylo)-3-[1-[5-[4-(dimetyloamino)piperydyn-l-ylo]c5-oksopentylo]piperydyn-4-yło]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu,
Zawiesinę 2 g (5,37 mmola) chlorowodorku 5-(6-cyloro-3,4-diyydro-2H-benzopiran-8ylo)-3-(piprrydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu w 75 ml acetonitrylu zawierającą 2,24 ml (16 mmola) trietyloaminy i 1,44 g (5,37 mmola) 1-(5-ąyloro-1-oksopentdlo)-N,N-dimetylopiprrdddn-4-aminy grzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Dodano dodatkowo 2,88 g (10,74 mmola) 1-(5-chloro-1-oksoprntylo)-N,N-dimetylopiperddyn-4-amind i grzanie kontynuowano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano chloroformem. Po wysuszeniu fazy organicznej pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 98/2 do 90/10 dichlorometanu i metanolu.
186 204
Otrzymano 0,4 g produktu w postaci zasady, a jej difumaran wytworzono zwykłym sposobem. Temperatura topnienia: 127°C.
Budowę chemiczną i fizyczne właściwości niektórych związków według wynalazku zilustrowano w poniższej tabeli. W kolumnach R, i R cC3H5 oznacza grupę cyklopropylową, cC6HH cyklohek-ylową, C6H5 fenylową, ^Η^-Χ grupę fenylową podstawioną X w pozycji n, C^ij-m, grupę fenylową podwójnie podstawioną przez X w pozycjach min, 1-C9H9 oznacza 2,3-dihydro-(1Htinden-1-yl, 2-C9H9 oznacza 2,3tdihydro-1H-indent2-yl, NC5HI0 oznacza piperydyn-1-yl a NC5H9-k-N(CH3)r oznacza k-(dimetyloamino)piperydyn-1tyl. W kolumnie Sól -oznacza zasadę, HBr oznacza bromowodorek, HCl chlorowodorek, 2HCl oznacza chlorowodorek (1:2), fum. oznacza fumaran, 2fum. fumaran (1:2) i win oznacza winian. W kolumnie t.t. (°C) (d) oznacza temperaturę topnienia z rozkładem.
186 204
I—I
O o
4->
-P
O CO H ~
CO H li) Ό
CM CM CM CM —'
I YO I I
CO rM Os] CO O
I
Lf) r~
CM •er CO CM CM CM
CO co
CM U0 co co - co cm co co •sr σ,
ΚΓ (—I I co cn h co co t 1 Γ—ł r“ł * cn <—I
CO co =r co
CM rH
CM CM
I I
CO CM
CM rM
CM CM
Ό
CO
X I CJ CJ CJ X XXX r—I r—|
U o X X
Tabela
CM
X
X n
X
U
I n
X
CJ
X u
I
ro t—1 U-i m
K - C 7 X
O X - X
ΓΩ Ό X CD O
— CJ O U o
CN - C2 CJ
CN K CM
U X (J U X
— H CN C H
X
CJ f—ł «—ł CJ CJ
CJ CJ CJ m ld X X
CD CO
U CJ cm n
C m X
CD
U
X CJ h
X x CJ U •— )
X 6 I n
X
CJ
CM
X u
CM
O u
CM
F
CJ
I ^CM n
X
U
X o
u
CM
X
CJ
I Λ, CN CN X h-t-h
X Λ
CN 2 (N CN (N CN CN CN CN CN CN ►j-t ł-i-t l-r-ł t-r-t ►η-1 Hj-ł l-r-l ΜΗ Mr-i H-M ł-pł ►—I Uh i_Lh |U-H L.1 >-!-» >J-t r—1—a *4-,
XXX ΧΧΧΧΧΧ H X
XXX
Mpł t-j-4 |_pł MpH l-pł Hpł (JU łJ-t hm t-4-t «-m Uh ^connnn m m ‘-r· ’Τ* Τ' ’Τ* ‘Τ* Τ* Th ’τ1 ‘Τ'1 τ-· *τ* *τ· τ· η*-μ Uh Uh ι-^μ μ*-η Uh h-J-h Uh i-l-t mM i-1-» »—*—r t-*-t
CJCJ 0 0 7 OUCJOCJCJ CJ CJ oo ooo oooooo o o
II III I I I I I I I I
CM
CO ’Τ LiO co r-- co σ
O rM
CM co
186 204
Dalszy ciąg tabeli
CO co
i—1 t—1 CM
Γ CM CM co ID CM
(O lO LD 1
i—1 1—1 σ\ CM CN γ-
o K. γο
CM CM CM
CO
O CM co LO
CO CO co O
CM O X i—ł CM r- t—1
1 O o 1 1 O 1
lO CM CN r—1 CM CM o
CM CO co o
CM f—1 CM t—l
CM LO Γ-
co «—1 O (O en
r—1 | CM I CO Γ- O CN 1
O CO CM Λ CM CM CN
CO r-1 σ>
r~i CM CN
>o ω
Sn 1—1 g g Sn Sn r~i
X u 1 X X 1 o
X X Mn mn X X X
CN
CN
X ro
X u
CN o
w
X z
CN
CO
X o
CM CM
.—.
CO CO
tt tt
O U
ro
X
CN
X
S-t z
CN
X u
z
I
NT i
σ
X
LO
U
Z o
o ro
CN
X o
o i—4
X
LO
O
Z o
o ro +1
ΓΟ tt ro tt ro tt lt> tt LO X m tt LO
O CO ro o ro α ro LO O u CM O CM σ X CD tt
X ._x ,—, -—- cn CD
CM U 1 CM CM tt CM CM O U
X tt tt o tt X 1 1
o O O O-1 U o CN t—4
1 O I
CN
X u
I
CN
X
U
ł CD 1 CD
tt tt
lO t-O
O O
tt ł tt I
1 o ł O
u o
T *3*
CM CM
tt tt
O O
I I ro
X u
I
CN ro
X u
X υ
I l 1 rH i 1 I-1 I 1 < f ι 1 *—I Hr. Hpt 1 I 1 I θ' * I 1 I I—I ουυοουοοκκυο^υυ u o
CN CN CN
X X X X X z z z
ro ro co ro ro
X X X X X
u u o O o
o o o O o
lilii
CN CN CM CN CN CM CN CN CN CN
X X X X X X X X X X X X
z z z z z z z z z z
ro
X o
o
I ro
X
U X o
I
tt
ro U U CN X ro ro ro ro ro
X X X X X
U o U U O
O o O O O
U o 1 1 1 1 1
o o o
ro ro co CM CN CN
X o X O X u CM tt CN X CJ X
o O o O U O
1 1 1 ----- '—' '—'
O o o
lo <o Γ co σ\ o cn ro nt lo nd γ~· co οί o t—i ,—1 l—i <—t i—I i—I CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CO
186 204
Dalszy ciąg tabeli
ΟΊ LO
V s.
cn co σι MD <—1 o
LO 00 σ CD CO
r—1 CM co Γ—1 CM LO r~ł co CM
1 1 co 1 1 Ό I σ 1
co O rH co 00 t-H ro t—H o
lO 00 V co
Γ—i CM co <—1 CM
σ co co
r—i CM cH
i—1 1-1
1 u 1 I o 1 1 1 u
X X X
r~~ o
-τ lo lo or
CM
CM
CM
CO
Γsr co lO
CD co
CM
CM
I
Γ
CM
CM
CM
X (O
X
U
CO X u CO ro X O co m X kO O to X to O CN 1 1 σ\ X uf) 33 kO α CN
CM X CM X CN 33 CN K uf) O CN
u u O 1 O I O
u co co
X
U
I =T (O
X
U o
I or
O
CO
CM
Λ
O
CM
X o
I
X
ID υ
CM
X u
I
X
CD
U
CM
X u
I co
X
O o
I or co
I co
X
CD o
CM
CM
X
U
LO
X co
U υ
CM
X u
I
X
CD u
u
CM
X
I
CO
X u
ro
X o
X 1 X α
or 1
1 or
θ’ 1
X ’Τ
CD rc co
O kD X
CM U U
.-. CN
CM
X CN
o 33
o
co
X
U
CM
X
U ul
X
CD
U
CM
CM
X o
CD 1- <—I i—I r—i 1—1 •—1 r—1 1-1 1-1 1—1 1—1 •—1 1-1 1—1 /—4 31 X 33
X u u u o u υ O u u u u o o o U
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
CN X X X X E X X X X X X X X X X X X X X
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
r-1 X 1 O 1 O 1 O 1 O 1 O O 1 O 1 O 1 O 1 o O 1 O t o 1 o 1 o l O 1 O 1 o 1 o
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
,_.
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
X X X X X 33 X X X X X X X X X X X X X
u u u o o U u u o u u o o u o u o o u
-— — '—' •—’ '—
(—1 cd o o o o O o o o o o o o o o o o o o o
o 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1
r- CM CO Ό1 lO CD Γ CO σ CD 1-1 CM 00 lO CD Γ~~ co σ
CO CO co co CO co co co ro «ąr
186 204
Dalszy ciąg tabeli
O Ό
— t—1 cO
in ’χΓ
4—1 lf) rH CN
CM
4—1 C4
o
CO o
co
Λ
CO
CN
ΓCO
CN
iT) m CN U0 O
•ąr CO cn CN
CN CN O Γ' i—1 I—1 CN
l 1 O 1 i 1
O o CN r“f co co r-
CN σι Γ—Ι
CN CN cd i—ł CN
O
CO
CN
A
CN
CN
CN
co 1—l co LO r- LiO
σ I CN CN
r- 00 l ł
CN co Lf)
co LiO LO
co CN CN
'0 r“ł
O
X
1-1 S-l t—1 1—1 1—1 ci ci Ci i—l r—1
X 1 1 X 1 i υ U ! 1 u C4 C ^3 o U
X X X X X r—’ <+d 1—' Ψ4 Md X X
U I X
u) X SL> u ) X & 'O X
α OJ O> X u Cl X u ω
u Si x OJ
X o X u X u X o 1 X u
X ó
X o
X u
X u
I γΗ r—( r~l «—1 «—1 rH
U U O U O U
OJ
X i
O
Cl
X u
o o
w
S
Q
O cn
Q cn m
rcn
U
O
O
OJ
X o
I
X
I
Ν’
I u
I o
X o
oj OJ Ol
m m
X X X
o u α
X 1 X I X J
1
i <r> 1 <n 1 o
X X X
iTJ iTJ <n
O U O
X X | X |
1 o 1 O 1 O
u o u
T ·
OJ OJ OJ
X X X
o o u
X o
I
• 0 N x tT> X aO
u X o
X r0 aO oj
o O OJ
—' X* X Ol X
X u u o I o
r-1 rd i“H μ-· »-ł-«
O u u
I—| r—1 1—1 I—1 Γ—1 1—1
O o u u o u
X X X X X X XX
Χ ΧΧΧΧΧ XX
o O) o m o O) o rO o m o OJ o 04 o >‘| o CJ o · J 1 o 1 •'j *ί 1 I • 1 1 OJ Oj Γ4 ci
Cl X OJ X X CM X oj X Ol X 04 X C 1 X X · 1 X X r a X (J X o X (J X o X u X o
u o o o u u o o u o O
o o o o o o o o o o C_> 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
I-H C\J Γ0 Ν’ LO C£>
Lf) lO lf) lf) LO if) ['COCTiO,—icMfn^incorlT) lD Lf) ao CD <0VDCOCDCOCO
I
186 204
Dalszy ciąg tabeli
O o -U -P co co <—i =r o H Lf) o co CM L/oir-com.—icocm^ (Ν'ηιΐοζΓΐ'^’^Γ'ΤζΜΟχίσιι ι ι ι i CNTkOICMr-IOJCM.-ICsli-I^COCncOC0 J r-ι lo cn co m i—1 i—1 i—1 OJ i—1
i—1 Ό CO ε ... i—1 i—1 i—1 i—1 i—1 i—ί Z5 i—1 i—1 r- ' 1 .-i u i uouuu^uunhHo.b X ΧΧΧΧΧ^ΧΧΜ-ι^^Χ^
O.| Pi 04 CM CM CM CM co c*> cn cc X X X — X X U O U χ o u x x X ϋ x x X X m X χ ''J 4· X 'T f *3· o T * J o - 0 J ; γ u £ E 5 X x x 5 x ~ o 5 o o X u V o Τι T i 1 ° T ° ° i ° ° 1 1 o 1 o α ό υ u tt m tt q «η oj CM CM ‘~M , T 0x1 04 X X X K X X u u ω y u o i ii ι i
<*> X (-T-t rp 0*4 r—1 r—f «Ρ rp M rp i—1 i—1 i—ł r~4 rp ^^ooouou^oouooo
CM X χχχχχχχχχχχχχχχ
X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 cm c-j c<) ή co m en cn i j m ‘*d aj cm o oj -m -'i oj -j ci ej ·', *.j .- j -j ·* j ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ oouououuouuuouo ooooooooooooooo 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X o
Nr οοσιΟι—icjm^LO^ococnooca (£>(£)OOOOOOOOOOCOOOCO
186 204
Związki według wynalazku stanowią przedmiot prób, które wskazują ich zalety jako substancji o terapeutycznym działaniu.
Związki według wynalazku były więc badane ze względu na ich powinowactwo do receptorów 5-HT0 w prążkach świnek morskich według sposobu opisanego przez Grossmana i współpracowników w Br. J. Pharmacol., (1993) 109, 618-620. Świnki morskie (Hartley, Charles Rtyer, France) o masie od 300 do 000 g zabito humanitarnie, mózgi usunięto k prążki wyjęto i zamrożono w temperaturze -80°C.
W dniu doświadczenia tkankę odmrożono w temperaturze 0°C w 33 objętościach buforu HEPES-NaOH (50 mM, pH= 7,0 w 20°C) i ujednorvdnionv stosując młyn Pvlytrvn®, hvmogenizat odwirowano przy 08000 g w ciągu 10 minut i odzyskano granulki, ponownie utworzono zawiesinę i ponownie odwirowano w tych samych warunkach i z końcowych granulek ponownie sporządzono zawiesinę w buforze HEPES-NkOH w stosunku 30 mg tkanki na ml. 100 pl zawiesiny błonowej inkubowano w temperaturze 0°C przez 120 minut w obecności [’H]Gr1 13808 (ligand (pisany w cytowanym artykule, aktywność właściwa 80-85 Ci/mmol) w buforze HEPES-NaOH o końcowej objętości 1 ml (50 mM, pH=7,0) w obecności w związku poddawanego próbie lub bez niego. Inkubowanie zatrzymano przez filtrację na filtrze Whatman GF/B poddanym wcześniej działaniu 0,1% polietylenoiminy, każdą rurkę przemyto 0 ml buforu w temperaturze 0°C, przeprowadzono ponownie filtrację i radio-aktywność pozostałą na filtrze zmierzono za pomocą ciekłej scyntygrafii. Nie właściwe wiązanie określono w obecności 30 pM serotoniny. Właściwe wiązanie reprezentuje 90% radioaktywności odnalezionej na filtrze.
Dla każdego stężenia badanego związku, określono procentowe inhibitowanie właściwego wiązania [H]GR113808 i następnie IC50, to jest stężenie badanego związku który inhibituje 50% właściwego wiązania.
Wartości IC50, większości związków aktywnych wynoszą od 0,1 do 10 nM.
Związki według wynalazku badano także ze względu na ich agonistyczny i antkgonistyczny wpływ na recent04o 5-HT4 w przełyku szczura według metody opisanej przez BaKtera i współpracowników w Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., (1991) 303, 039. Użyto do badań samce szczurów Sprague-Dawley o masie od 300 do 050 g. Fragment o długości około 1,5 cm usunięto szybko z końcowej części przełyku, warstwę mięśniową usunięto i wewnętrzną mięśniową powłokę śluzową otwarto podłużnie, zamontowano w odizolowanym organie naczynie zawierające roztwór Krebs-Henseleit w temperaturze 32°C utleniany przez strumień karbogenu (95% O, i 5% CO2) i połączono z izometrycznom przetwornikiem przy napięciu podstawowym 0,5 g. Skurcz tkanki jest wzbudzany przez dodatek 0,5 pM karbacholu, po odczekaniu (15 minut) dv ustabilizowania się skurczu preparat poddano działaniu serotoniny (1 pM) w celu ilościowego określenia maksimum relaksacji. Tkankę przemyto i po okresie 20 minut dodano znowu 0,5 pM karbacholu i preparat poddano działaniu badanego związku przy wzrastających stężeniach dodatku od 0,1 do 1 pM. Związki, które wywołują relaksacje uważa się za agonisty 5-HT0. Dla związków, które nie wywołują relaksacji preparat poddaje się działaniu serotoniny przy wzrastających stężeniach dodatku od 0,1 nM do stężenia wywołującego maksimum relaksacji i krzywą relaksacji spowodowaną serotoniną w obecności badanego związku porównuje się z krzywą kontrolną otrzymaną w nieobecności wspomnianego związku. Jeżeli jego obecność wywołuje przesunięcie krzywej w prawym kierunku, badany związek jest uważany za antagonistę 5-HT0.
Wyniki tych dwóch testów biologicznych pokazują, że związki według wynalazku są silnymi ligandami dla receptorów serotoninergicznych typu 5-HT4 i że działają na te receptory albo jako agoniści albo jako antagoniści.
Ostatecznie związki według wynalazku stanowią przedmiot badań in vitro ze względu na ich powinowactwo do receptorów histaminergiczno2h mózgu szczura, zasadniczo jak opisał Korte A. i inni w Biochem. Phys. Res. Commun.. (1990) 168, 979-986, i West R.E. i współpracownicy w Mol. Pharmacol., (1990) 38, 610-613.
Samce szczurów Snrague-Dawl3o (OFA, Iffa Credo, Francja) o masie od 250 do 300 g, zabito humanitarnie i usunięto mózgi. Tkanki homogenizowano stosując płyn Polytron® (pozycja 7 w ciągu 20 sekund) w 20 objętościach buforu Tris-HCl (50 nM, pH 7,0 w 22°C). Ho186 204 mogenizat odwirowano przy 1000 g w ciągu 10 minut i następnie supematant poddano dalszemu odwirowaniu przy 45 000 g w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C. Granulki przemyto przez ponowne utworzenie zawiesiny w buforze, homogenizację i odwirowanie. Końcowe granulki ponownie zawieszono w buforze w proporcji 100 mg wyjściowej tkanki na mililitr i następnie podzielono na frakcje o podwielokrotności 11 ml, które zamrożono w temperaturze -80°C.
W dniu doświadczenia, zawiesinę błonową (100 pl, 300 do 400cog protein) inkubowano w temperaturze 30°C wciągu 60 minut w obecności 0,5 nM [3H]N“-metyloyistaminy (aktywność właściwa 75 do 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) w końcowej objętości 500 pl buforu Tris-HCl, w obecności badanego związku. Inkubację przerwano filtracją na filtrze Whatman GF/B™ uprzednio poddanemu działaniu polietylenoiminy (0,4%). Każdą rurkę reakcyjną przemyto trzykrotnie 4 ml zimnego (0°C) buforu Tris-HCl. Filtry wysuszono w piecu w temperaturze 120°C wciągu 5 minut. Radioaktywność pozostałą na filtrach określono za pomocą ciekłej scyntografii. Niewłaściwe wiązanie określono w obecności 10 pM tioperamidu (N-cykloheksylo-4-(1H-imidazol-4-ylo)piperydyn-1-karbotioamidu).
Dla każdego stężenia badanego związku, określono procentowe inhibitowanie właściwego wiązania [^Na-metylohistaminy i następnie stężenie IC50 związku który inhibituje 50% wiązania.
Wartości ICOT, większości związków aktywnych według wynalazku w tej próbie są rzędu 5 nM.
Wyniki różnych biologicznych prób związków według wynalazku wykazują, że są one ligandami dla receptorów 5-HT, i/lub receptorów H3.
Wyniki sugerują, że związki te można stosować do leczenia i zapobiegania zaburzeniom, w które są zaangażowane receptory 5-HT4 i/lub H3, w szczególności na poziomie centralnego układu nerwowego, układu żołądkowo-jelitowego, niższego układu moczowego lub układu sercowo-naczyniowego.
Na poziomie centralnego układu nerwowego, te zaburzenia i kłopoty obejmują w szczególności neurologiczne i psychiatryczne zaburzenia, takie jak zaburzenia poznania, psychozy, natrętne i obsesyjne zachowania oraz stany depresji i niepokoju. Zaburzenia poznania obejmują np., brak pamięci i skupienia, stany otępienia (starcze otępienia typu choroby Alzheimera, choroby umysłowe związane z wiekiem), deficiencje naczyniowo-mózgowe lub chorobę Parkinsona. Psychozy obejmują np., obłęd, schizofrenię, manię i autyzm. Natrętne i obsesyjne zachowania obejmują np., zaburzenia wjedzeniu, utratę apetytu lub bulimię. Stany depresji i lęku obeemują np., lęki występujące periodycznie (przed chirurgiczna operacją, przed leczeniem zębów i im podobne) lub lęki wywołane uzależnieniem od lub porzuceniem alkoholu lub narkotyków. Ostatecznie można wspomnieć o manii, epilepsji, zaburzeniach snu, sezonowych chorobach psychicznych z kręgu cyklofrenii lub migrenach. Na poziomie układu żołądkowo-jelitowego choroby te i kłopoty obejmują w szczególności pośrednie i bezpośrednie zaburzenia gastroruchliwości przełyku, żołądka lub jelit, mdłości lub szczególne dolegliwości takie jak, niestrawność, wrzód, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, syndrom pobudliwego jelita, zaburzenia wydzielania jelitowego lub biegunki np., te wywołane cholerą lub przez zespół rakowaty, lub zaburzenia, które mogą być lub nie związane z zanieczyszczeniem środowiska np., astma, zapalenie śluzówki i trudności z oddychaniem.
Na poziomie układu niższych dróg moczowych te zaburzenia i kłopoty obejmują w szczególności nie utrzymywanie moczu, bolesne oddawanie moczu lub zatrzymanie moczu.
Na poziomie układu sercowo-naczyniowego te zaburzenia i kłopoty obejmują w szczególności patologie związane bezpośrednio lub pośrednio z arytmią sercową, nadciśnieniem, niedokrwieniem, zawałem mięśnia sercowego lub z niestabilną anginą lub kłopoty powtórnego zamknięcia po rekanalizacji np., po fibranalitycznym leczeniu lub leczeniu rozpuszczaniem skrzepliny, plastyką naczyniową lub chirurgią serca.
Jaskra jest również zaburzeniem, które można leczyć związkami według wynalazku.
Związki według wynalazku można przedstawić we wszystkich postaciach kompozycji odpowiednich do enteral i parenteral podawania, np., w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, włączając twarde kapsułki z żelatyny, zawiesiny lub roztwory do połykania lub wstrzykiwania takie jak ulepki lub fiolki i im podobne w zestawieniu z odpowiednimi domieszkami w dawkach, które umożliwiają dzienne podawanie 0.001 do 20 mg/kg.
186 204
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 0,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. PochoPne 5-fenyk--3n,pipe3ydyp-4-dyi)-4.3,o)Oksa4iazol-d(3/fl-2mu eweutualnie u^a postaci czystego izomeru optycznego lub mieszaniny takich izomerów o ogólnym wzorze (I) w którym
    R, oznacza (C,-C4)alkil lub (C3-C7)cykloalkilometyl,
    X, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo (C,-C4)alkaksyl albo też
    OR, i X, razem oznaczają grupę o wzorze -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-,-O(CH2)2Olub -O(CH2)3O, ' '' ' '
    X2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową
    X3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a
    R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową (C,-C6) ewentualnie podstawioną podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej cykloalkil, chlorowiec, hydroksyl, alkoksyl, grupę okso, grupę alkiloaminową, alkilosulfonyloaminową, w których część alkilowa oznacza niższy alkil, lub oznacza grupę fenylo(C,-C4)alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, chlorowcoalkil i alkoksyl, w których część alkilowa oznacz niższy alkil, lub oznacza grupę f3nylo(C2-C3ealkenylową lub fenoksy(C2-C4)alk(lową lub cyklo^-C^alkilometylową lub 2,3-dihydro-1H-mden-1-yl albo
  2. 2,3-dihydro-lH-indep-2-yl lub grupę o ogólnym wzorze -(CU;),,CO-Z, w którym n oznacza liczbę od 1 do 6 a Z oznacza piperydyn-byl lub 4-(d(m3tyloamipo) piperydyn-1-yl, w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
    2. Związek według zastrz. 1, w którym
    OR| i X| razem oznaczają grupę o wzorze -O(CH2)2- lub -O(CH2)3-,
    Χ2 oznacza atom wodoru,
    X,3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, i
    R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową (C1-C4), grupę fepylo(CrC3ealkilową, grupę 4[4-(dimety loamipo)piperydyp-1-ylo]-4-oksobutylową grupę 5-[4-(dimetyloamipoepiperydyp1-ylo]-5-oksop3Ptylową w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza 2-etoksy-2-okso3tyl, 2-(dimetyloamino)-2-oksoetyl, 2-[(m3tylosulfonylo)amipo]etyl, 2-okso-2-f3pyloetyl, 2-hydroksy-2-f3pyloetyl, butyl, 4,4,4-t4i-luorobutyl lub 4-tri-luoro-3-hydroksybutyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza -3ρ-1ο(Ό|^3)-1Μ ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca, grupą trifiuorometylową lub jedną lub dwoma grupami metoksylowymi.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza 4--)kso-4-(piperydyn-1-ylo)butyl, 2[4-(dimetyloamieo)piperydyn-1-yl']-2-oksoetyl, 4-[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-yl]-4-oksobutyl. 5-[4-(diπ^etyloaπ^ilio)plp(3rydyn-1-yl|-5-aksopeetyl lub 6-[4-(dimetyloamipo) piperydyn-1 -yl]-6-oksoheksyl.
    186 204
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamiennk tym, jako substancję aktywną ywwiera związek zdeCiniowany w ruętrreżewiu 1.
PL96326671A 1995-11-09 1996-11-05 Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H PL186204B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513252A FR2741069B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9513253A FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9602663A FR2745574B1 (fr) 1996-03-04 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/001730 WO1997017345A1 (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326671A1 PL326671A1 (en) 1998-10-12
PL186204B1 true PL186204B1 (pl) 2003-11-28

Family

ID=27253120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326671A PL186204B1 (pl) 1995-11-09 1996-11-05 Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5929089A (pl)
EP (1) EP0863897B1 (pl)
JP (1) JP4263240B2 (pl)
CN (1) CN1077891C (pl)
AR (1) AR004708A1 (pl)
AT (1) ATE181328T1 (pl)
AU (1) AU707325B2 (pl)
BG (1) BG63463B1 (pl)
BR (1) BR9611311A (pl)
CA (1) CA2236357C (pl)
CO (1) CO4770968A1 (pl)
CZ (1) CZ287268B6 (pl)
DE (1) DE69602970T2 (pl)
EE (1) EE03487B1 (pl)
ES (1) ES2135934T3 (pl)
GR (1) GR3030823T3 (pl)
HU (1) HUP0001168A3 (pl)
IL (1) IL124364A (pl)
MX (1) MX9803696A (pl)
NO (1) NO309606B1 (pl)
NZ (1) NZ321626A (pl)
PL (1) PL186204B1 (pl)
RU (1) RU2167160C2 (pl)
SI (1) SI0863897T1 (pl)
SK (1) SK282335B6 (pl)
TR (1) TR199800827T2 (pl)
TW (1) TW371303B (pl)
UA (1) UA50748C2 (pl)
WO (1) WO1997017345A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002504896A (ja) * 1997-05-06 2002-02-12 サノフィ−サンテラボ ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
FR2763068B1 (fr) 1997-05-06 1999-06-04 Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9715816D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H receptor ligands
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
DK1112106T3 (da) 1998-09-18 2005-12-12 Alcon Mfg Ltd Serotonerge 5HT2-agonister til behandling af glaukom
EP1173168A2 (en) * 1999-04-28 2002-01-23 Respiratorius AB Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
JP2003501462A (ja) * 1999-06-15 2003-01-14 レスピラトリウス アクチボラゲット 受容体アゴニストおよびアンタゴニスト
DK1313721T3 (da) 2000-08-08 2006-06-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-imidazol-aryloxyalkylaminer som H3-receptorligander
HUP0302893A3 (en) 2000-08-08 2006-04-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines and pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2001281119A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
ATE450508T1 (de) * 2001-09-14 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperidinen mit selektiver bindungsfähigkeit zu histamin h3-rezeptoren
ATE479655T1 (de) 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
CA2469663A1 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Alcon, Inc. Aminoalkyl-benzofuran-5-ol compounds for the treatment of glaucoma
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
CA2569654C (en) 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
CA2614116A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Novel medicaments
CN101321525B (zh) * 2005-12-01 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为l-cpt1抑制剂的杂芳基取代的哌啶衍生物
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
PL2758394T3 (pl) * 2011-09-19 2015-08-31 Suven Life Sciences Ltd Związki heteroarylowe jako ligandy receptora 5-HT4

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055476A (en) * 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
WO1993003725A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
JP3294611B2 (ja) * 1991-09-12 2002-06-24 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
JPH07503480A (ja) * 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000500125A (ja) 2000-01-11
EP0863897A1 (fr) 1998-09-16
HK1016165A1 (en) 1999-10-29
BG63463B1 (bg) 2002-02-28
NO982092D0 (no) 1998-05-07
ES2135934T3 (es) 1999-11-01
NO309606B1 (no) 2001-02-26
IL124364A (en) 2001-08-08
DE69602970T2 (de) 2000-01-20
AR004708A1 (es) 1999-03-10
CA2236357C (en) 2006-10-17
SK59998A3 (en) 1998-11-04
CO4770968A1 (es) 1999-04-30
AU707325B2 (en) 1999-07-08
EP0863897B1 (fr) 1999-06-16
PL326671A1 (en) 1998-10-12
MX9803696A (es) 1998-09-30
US5929089A (en) 1999-07-27
NZ321626A (en) 1998-10-28
SI0863897T1 (en) 1999-10-31
CN1202169A (zh) 1998-12-16
UA50748C2 (uk) 2002-11-15
NO982092L (no) 1998-06-29
CN1077891C (zh) 2002-01-16
ATE181328T1 (de) 1999-07-15
SK282335B6 (sk) 2002-01-07
HUP0001168A3 (en) 2001-07-30
IL124364A0 (en) 1998-12-06
CA2236357A1 (en) 1997-05-15
DE69602970D1 (de) 1999-07-22
AU7500196A (en) 1997-05-29
BG102412A (en) 1999-08-31
RU2167160C2 (ru) 2001-05-20
BR9611311A (pt) 1999-06-29
CZ142198A3 (cs) 1998-08-12
EE03487B1 (et) 2001-08-15
TR199800827T2 (xx) 1999-02-22
EE9800155A (et) 1998-12-15
TW371303B (en) 1999-10-01
WO1997017345A1 (fr) 1997-05-15
HUP0001168A2 (hu) 2001-04-28
GR3030823T3 (en) 1999-11-30
JP4263240B2 (ja) 2009-05-13
CZ287268B6 (en) 2000-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186204B1 (pl) Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H
US6552015B2 (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
CY1541A (en) Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
RU2186066C2 (ru) Производные 5-арил-3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3h)-она, способ их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
EP1083178B1 (en) Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
KR100474454B1 (ko) 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
HK1016165B (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
JP4242929B2 (ja) ３−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体および５−ｈｔ４リガンドとしての使用
EP0318166A2 (en) Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99009506A (en) 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131105