CZ142198A3 - Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ142198A3
CZ142198A3 CZ981421A CZ142198A CZ142198A3 CZ 142198 A3 CZ142198 A3 CZ 142198A3 CZ 981421 A CZ981421 A CZ 981421A CZ 142198 A CZ142198 A CZ 142198A CZ 142198 A3 CZ142198 A3 CZ 142198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
group
phenyl
oxadiazol
dihydro
Prior art date
Application number
CZ981421A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287268B6 (en
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Frédéric Galli
Alain Nedelec
Axelle Solignac
Cruz Laurence De
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9513252A external-priority patent/FR2741069B1/fr
Priority claimed from FR9513253A external-priority patent/FR2741070B1/fr
Priority claimed from FR9602663A external-priority patent/FR2745574B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ142198A3 publication Critical patent/CZ142198A3/cs
Publication of CZ287268B6 publication Critical patent/CZ287268B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 5-fenyl-3 -(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsobu jejich přípravy a jejich použití v medicíně, jakož i farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které mají analogickou strukturu jako sloučeniny podle vynálezu a vykazují pravděpodobně obdobné terapeutické účinky, v nichž je však centrálním heterocyklem
1,2,4-oxadiazol místo 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, jsou popsány v přihlášce vynálezu JP-06 157 518, shrnuté v C.A. 121(23) 280649k.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I
x.
ve kterém představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkoxysku • · • · pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytky ORi. a X3 společně představují skupinu vzorce -OCH2O-, -O(CH2)2-z -O(CH2)3-z -O(CH2)2O- nebo -O(CH2)3O-,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
X3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a
R2 znamená atom vodíku, nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována na fenylovém kruhu, nebo f enylalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy'1 uhlíku v alkenylové části, nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylmethýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylovou skupinu, nebo 2,3-dihydro-IH-inden-2-ylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, kde n je číslo od 1 do 6 a Z představuje piperidin-l-ylovou skupinu nebo 4-(dimethylamino)piperidin-l-ylovou skupinu .
Pokud R2 představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, je touto skupinou výhodně 2-ethoxy-2-oxoethylová skupina, 2-(dimethylamino)-2-oxoethylová skupina, 2-[(methylsulf onyl)amino]ethylová skupina, 2-oxo-2-fenylethylová skupina, 2-hydroxy-2 -fenylethylová skupina, butylová skupina,
4,4,4-trifluorbutylová skupina nebo 4-trifluor-3-hydroxybutylová skupina.
Pokud R2 znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována na fenylovém kruhu, je tato skupina výhodně popřípadě substituována na fenylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami.
Pokud R2 představuje skupinu obecného vzorce • · • · • · • · • · ·
- (CH2)nCO-Z, -yl)butylová -oxoethylová -oxobutylová
-oxopentylová -yl]- 6-oxohexylová skupina.
je touto skupina, skupina, skupina, skupina skupinou výhodně 4-oxo-4-(piperidin-1245[4 -(dimethylamino)piperidin-l-yl] [4 -(dimethylamino)piperidin-1-yl] [4 -(dimethylamino)piperidin-l-yl] nebo 6-[4-(dimethylamino)piperidin-1-2-4-5Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Kromě toho některé substituenty R2 obsahují asymetrický atom uhlíku, a sloučeniny podle vynálezu se tudíž mohou vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo směsí enantiomerů.
V souladu s vynálezem lze sloučeniny obecného vzorce I připravit způsobem znázorněným na následujícím schématu:
Schéma
(II)
(III) • · » * » ♦ · » • · *
• · ·
(IV) (V) (I)
Ester obecného vzorce II, ve kterém mají symboly Rlz Xx, X2 a X3 výše definované významy a R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, se podrobí reakci s hydrazin-hydrátem, za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v polárním protickém rozpouštědle, například ethanolu, čímž se získá hydrazid obecného vzorce III, který se cyklizuje na oxadiazol obecného vzorce IV, buď za použití fosgenu, v aprotickém rozpouštědle, například dioxanu, nebo za použití fenyl-chlorformiátu, v aprotickém rozpouštědle, například toluenu. Pokud v obecném vzorci III X2 znamená aminoskupinu, podrobí se tato sloučenina reakci s fosgenem a získaný produkt se esterifikuje benzylalkoholem, čímž se aminoskupina chrání pomocí benzyloxykarbonylové skupiny. Oxadiazol obecného vzorce IV se poté podrobí reakci s piperidin-4-olem obecného vzorce V, ve kterém má R2 význam definovaný u obecného vzorce I, neznamená však atom vodíku, nebo představuje (1,1-dimethylethoxy)karbonylovou chránící skupinu, za přítomnosti trifenylfosfinu a ethyl-azodikarboxylátu, v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, * · » * · · • · poté se, v případě že je atom dusíku piperidinového kruhu chráněn, z něj odstraní chránící skupina pomocí trifluoroctové kyseliny a v případě, že R2 znamená atom vodíku a pokud je to žádoucí, podrobí se získaná sloučenina reakci s derivátem obecného vzorce R2-X, ve kterém X znamená odstupující nebo funkcionalizovatelnou skupinu, například atom halogenu, methansulfonátové seskupení nebo 4-methylbenzensulfonátové seskupení nebo karbonylovou funkční skupinu, a R2 má význam definovaný u obecného vzorce I, neznamená však atom vodíku, za přítomnosti triethylaminu, v aprotickém rozpouštědle, například acetonitrilu. Pokud R2 znamená konkrétně 2,3-dihydro-IH-indenylovou skupinu, provede se redukční aminace za použití sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, a odpovídajícího indanonu.
Výchozí estery obecného vzorce II, nebo odpovídající kyseliny, jsou známé a popsané zejména v patentových přihláškách EP-0,231,139, EP-0,234,872, WO-8403281, WO-9316072 a WO-9419344.
Piperidin-4-oly obecného vzorce V jsou známé nebo/a je lze připravit pomocí způsobů analogických způsobům popsaným v
J. Mol. Pharmacol., (1992), 41(4), 718 - 726 a v patentových přihláškách WO-9303725 a EP-0,309,043.
Příprava některých sloučenin podle vynálezu je podrobně ilustrována v následujících příkladech. Struktury získaných sloučenin jsou potvrzeny elementárními mikroanalýzami, infračervenými spektry a NMR-spektry. Čísla sloučenin uvedená v názvech příkladů v závorkách odpovídají číslům uvedeným dále v tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5- (4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3 -(piperidin-4-yl)-1,3,4Vlil
-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid (sloučenina č. 1)
1.1. Hydrazid 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny
51,5 g (0,239 mol) methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoátu ve formě suspenze ve 460 ml ethanolu se vnese do reakční nádoby o objemu 11. V průběhu 15 minut se přidá 119 g (2,39 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a suší se za sníženého tlaku při teplotě 80° C po dobu 2,5 hodiny. Získá se 47,5 g produktu o teplotě tání 211° C.
1.2. Fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-
-1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamát
K suspenzi 37,7 g (0,175 mol) hydrazidu 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny v 1200 ml dioxanu v reakční nádobě o objemu 3 1 se v průběhu jedné hodiny při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem po kapkách přidá 461 ml (0,875 mol) 1,93M roztoku fosgenu v toluenu.
Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80° C. Nadbytek fosgenu se odstraní tak, že se směsí nechá při této teplotě po dobu 2 hodin procházet proud argonu. Poté se přidá 72 ml (0,7 mol) benzylalkoholu a směs se dále zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 100° C. Směs se ochladí a zahustí za sníženého tlaku a zbytek se trituruje v isopropyletheru. Získaná pevná látka se izoluje filtrací a vysuší. Získá se 60,3 g produktu o teplotě tání 214° C.
1.3. Fenylmethyl- [2-chlor-4-[4-[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]- 5-methoxyfenyl]karbamát
15,03 g (40 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu v roz-
4444 · * 4 · 44 « 4 *·>·« 4 4444 í 44 • t 4 444 « 44 ·*-»« 4
4444 44 4 444
4· ·· 44 «·4 44 ··
- 7 toku ve 200 ml tetrahydrofuranu, 13,64 g (52 mmol) trifenylfosfinu a 9,66 g 1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu se za míchání při teplotě 0° C vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. Přidá se 9,76 g (56 mmol) ethyl-azodikarboxylátu a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C a po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti.
Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se několikrát promyje vodou a vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografíčky vyčistí na sloupci silikagelu za použití^ směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 30 : 70 jako elučního činidla.
Získá se 15 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 140° C.
1.4. Fenylmethyl-[2-chlor-4-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyfenyl]karbamát
6,52 g (12 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamátu ve formě roztoku ve 140 ml dichlorme thanu, a 13,64 g (120 mmol) kyseliny trifluoroctové, se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Přidá se led, poté chloroform a poté 25% vodný roztok amoniaku, organická fáze se oddělí a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 6,26 g surové sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění. Teplota tání produktu činí 180° C.
• · • · • · · · • ·
1.5. 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3 -(piperidin-4-yl)-
-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid g (2,8 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-(5-oxo-4-(piperidin -4-yl)-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyfenyl] karbamátu, rozpuštěného v 5,8 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
Přidá se diethylether a sraženina se oddělí filtrací.
Získá se 0,67 g hydrobromidu o teplotě tání 278 až 280° C.
Reakcí s vodným roztokem amoniaku se získá 0,52 g volné báze.
Příklad 2
5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[1-(cyklohexylmethyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 5)
K roztoku 1,13 g (3,48 mmol) 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu ve 40 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu za míchání magnetickým míchadlem postupně přidá 2,01 g (13,92 mmol) triethylaminu a poté 0,92 g (5,2 mmol) cyklohexylmethylbromidu v 5 ml acetonitrilu, a směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 70° C.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, roztok se několikrát promyje vodou a vysuší se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vykrystaluje z acetonu.
Získá se 0,7 g bílé pevné látky o teplotě tání 186,5 až
186,7° C.
• · • · • · • · · · • ·
Příklad 3
5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-[1-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 9)
3.1. Fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-[5-oxo-4-[1-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl]-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl]karbamát
1,84 g (4 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-(5-oxo-4-(piperidin-4 -yl ) -4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyfenyl]karbamátu a 1,67 ml (12 mmol) triethylaminu v suspenzi ve 40 ml acetonitrilu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, přidá se 0,96 g (5,2 mmol) (2-bromethyl) benzenu v 1 ml acetonitrilu, směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 60° C, přidá se dalších 0,3 ml (2-bromethyl)benzenu a směs se zahřívá přes noc na teplotu 80° C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se třikrát extrahuje chloroformem, organická fáze se několikrát promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 80 : 20 jako elučního činidla.
Získá se 2,18 g čisté sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150° C.
3.2. 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3 -[1-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
2,18 g (3,87 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-[5-oxo-4-[1-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl]-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl]karbamátu, rozpuštěného v 7 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.
Přidá se diethylether a sraženina se izoluje filtrací.
« · • · • · · · • · • · • · · · · » ···· • · · · · · ···· < · ·· • ·· ··· · ·· ···· · ···· ·· · · · · ·· ·· ·· · · · · · ··
- 10 Získá se 1,73 g hydrobromidu.
Tento hydrobromid se vyjme vodou a chloroformem a směs se neutralizuje přidáním hydroxidu sodného. Po oddělení organické fáze, extrakci vodné fáze a obvyklém zpracování se získá 1,44 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze. Teplota tání produktu činí 184,5° C.
Příklad 4
5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 2) h
4.1. Fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl] karbamát
7,5 g fenylmethyl-[2-chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu, v suspenzi ve 150 ml tetrahydrofuranu, 6,82 g (26 mmol) trifenylfosfinu a 2,3 g (20 mmol) 1-methylpiperidin-4-olu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 2,5 1, při teplotě 0° C a za míchání magnetickým míchadlem se přidá 4,39 g (28 mmol) ethyl-azodikarboxylátu a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme acetonem, směs se ochladí na teplotu 0° C a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 5,02 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142° C.
4.2. 5-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid g (4,23 mmol) fenylmethyl-[2-chlor-4-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyfenyl]karbamátu, rozpuštěného ve 20 ml kyseliny octové, se vnesou do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, pomalu se přidá 20 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a • · ··· ··· ···· • ···· · · · · · · * ·· • ·· ··« · ·· ···· · ···· ·· · · · · • · · · ·* ··· · · · *
- 11 směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se diethylether a pevná látka se izoluje filtrací. Získají se 2 g hydrobromidu.
Tento hydrobromid se rozpustí ve 30 ml vody, roztok se neutralizuje hydroxidem sodným . a sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze o teplotě tání 162° C.
Hydrochlorid se získá reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Teplota tání produktu činí 212 až 218° C.
Příklad 5
5-[4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 19)
5.1. Methyl-4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoát
29,1 g (0,120 mol) 4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy) benzoové kyseliny a 340 ml methanolu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, roztok se ochladí na teplotu -40° C, po kapkách se přidá 44 ml (0,602 mol) thionylchloridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme vodou a vodným roztokem uhličitanu sodného, provede se extrakce dichlormethanem a surový produkt se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10 až 80 : 20 jako elučního činidla.
Získá se 8,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 115° C.
··· · · *· ··· • · ··· · ···· · r · · • ·· · · · · ·· ···· ···· · · · ·· ·· · · ♦ · · · · · · · ·
5.2. Hydrazid 4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoové kyseliny
6,0 g (23,5 mmol) methyl-4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy) benzoátu a 54 ml ethanolu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, při teplotě 40° C se přidá 118 g (235 mmol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin.
Směs se ochladí v ledové lázni a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a suší se za sníženého tlaku při teplotě 70° C po dobu 4 hodin.
Získá se 4,7 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 172° C.
5.3. 5- [4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl] -1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
2,0 g (7,8 mmol) hydrazidu 4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy) benzoové kyseliny, 17 ml toluenu a 1,9 ml (8,6 mmol) fenylchlorformiátu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 10 0 ml, a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 2,5 ml (16,4 mmol) triethylaminu, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti, přidá se voda a provede se extrakce chloroformem. Po obvyklém zpracování a chromatografickém vyčištění na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,2 jako elučního činidla se získá 0,80 g bílé pevné látky o teplotě tání 153 - 154° C.
5.4. 5-[4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-3-
-(l-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se získá ve formě báze z 5-[4• · · · · ·• ···· · · · · · · * · · • · β · · · · · · · · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· · · · ·· ··
- 13 -amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu a 1-butylpiperidin-4-olu, přičemž příprava se provede způsobem popsaným v příkladu 4.1., a po reakci s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a překrystralování z ethanolu se získá hydrochiorid. Teplota tání produktu činí 237 - 238° C.
Příklad 6
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid (sloučenina č. 28)
6.1. Ethyl-8-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxylát
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 2 1 obsahující 772 ml ethanolu chlazeného na teplotu -40° C se za míchání pomalu vnese 23,5 g (0,198 mol) thionylchloridu, po dobu 1 hodiny se pokračuje v míchání při této teplotě, v průběhu 15 minut se pomalu přidá 38,6 g (0,198 mol) 8-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxylové kyseliny ve formě roztoku ve 100 ml ethanolu a směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti.
Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a roztokem uhličitanu sodného a provede se extrakce chloroformem. Po promytí, vysušení a odpaření organické fáze se získá 34,06 g esteru ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112° C.
6.2. Ethyl-8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-
-karboxylát g (0,165 mol) ethyl-8-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylátu ve formě roztoku ve 370 ml dioxanu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, při teplotě místnosti a za míchání mechanickým míchadlem se přidá 23,2 g • · (0,174 mol) N-chlorsukcinimidu a v míchání se pokračuje přes noc.
Směs se naředí vodou, provede se extrakce ethylacetátem a po obvyklém zpracování organické fáze se získá 42 g sloučeniny uvedené v názvu, která se překrystaluje ze směsi diethyletheru a diisopropyletheru. Teplota tání produktu činí 105 - 106° C.
6.3. Hydrazid 8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5 -karboxylové kyseliny
38,4 g (0,149 mol) ethyl-8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxylátu ve formě suspenze ve 150 ml ethanolu se vnese do reakční nádoby o objemu 11, v průběhu 15 minut se přidá 149 g (2,98 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny.
Směs se ochladí v ledové lázni a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 33 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 227 - 231° C.
6.4. Fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
32,6 g hydrazidu 8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 5 -karboxylové kyseliny a 330 ml dioxanu se při teplotě místnosti a za míchání magnetickým míchadlem vnese do reakční nádoby o objemu 1 1, k této suspenzi se v průběhu 1,5 hodiny po kapkách přidá 310 ml (0,4 mol) 0,193M roztoku fosgenu v toluenu, směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.
Nadbytek fosgenu se při této teplotě odstraní tak, že se směsí nechá po dobu 2 hodin procházet proud argonu, poté se směs ochladí a zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme • · · · teplotu tlaku a
- 15 200 ml benzylalkoholu a zahřívá se přes noc na
100° C, směs se ochladí a zahustí se za sníženého zbytek se trituruje s diisopropyletherem. Po zfiltrování a vysušení se získá 52,6 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 230° C.
6.5. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
8,07 g (20 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl] karbamátu, 160 ml tetrahydrof uranu, 6,83 g (26 mmol) tri-'' fenylfosfinu, 4,83 g (24 mmol) 1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu a poté 4,52 g (26 mmol) ethyl-azodikarboxylátu se při teplotě 0° C za míchání magnetickým míchadlem vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C a po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje nejprve z diethyletheru a poté z ethylacetátu. Získá se 5,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206° C.
6.6. Fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
5,3 g (9 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl] karbamátu, 100 ml dichlormethanu a 10,3 g (90 mmol) kyseliny trifluoroctové se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s acetonem, izoluje se filtrací, promyje se diethyletherem, pomalu se přidá 17 ml 25% vodného roztoku amoniaku a směs se čtyřikrát extrahuje chloroformem. Po promytí vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření rozpouštědla se získá 4,4 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištěnív následujícím reakčním stupni. Teplota tání produktu činí 128 až 130° C.
6.7. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 -
-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
3,68 g (27,5 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a 35 ml kyseliny octové se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml, přidá se 11 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Ke sraženině, která se vytvoří, se přidá diethylether, a sraženina se izoluje filtrací.
Získají se 4 g hydrobromidu o teplotě tání více než 260° C.
Sloučenina se získá ve formě volné báze reakcí s hydroxidem sodným. Teplota tání produktu činí 213 - 215° C.
Příklad 7
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-[1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 37)
K roztoku 1 g (2,84 mmol) 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu v 60 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem v atmosféře argonu postupně přidá 1,58 ml (11,38 mmol) triethylaminu a 0,88 g (5,68 mmol) 4-(trifluormethyl)benzylbromidu, ve formě roztoku ·
- 17 v 5 ml acetonitrilu, a směs se míchá po dobu 2 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, roztok se několikrát promyje vodou a vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonu a získá se 1,14 g bílé pevné látky o teplotě tání 1968° C.
Příklad 8
-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 -[1-(4,4,4 -trifluorbutyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 32)
8.1. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[5-oxo-4-[1-(4,4,4-trifluorbutyl) piperidin-4-yl]-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2 -yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát g (4,1 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(S-oxo-4-(piper idin- 4 -yl) -4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 40 ml acetonitrilu a 2,3 ml (16 mmol) triethylaminu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, přidá se 1,5 g (6,67 mmol) 4,4,4-trifluorbutylbromidu v 1 ml acetonitrilu a směs se zahřívá přes noc na teplotu 80° C.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se třikrát extrahuje chloroformem a organická fáze se promyje, vysuší a odpaří. Po chromatografickém vyčištění zbytku na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,3 jako elučního činidla, se získá 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 158° C.
8.2. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-
-3-[1-(4,4,4-trifluorbutyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
1,72 g (2,88 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[5-oxo-4-[1- 18 « · · ·
-(4,4,4 -trifluorbutyl)piperidin-4-yl] -4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a ml kyseliny octové se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, přidá se 5 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 7 hodin.
Ke sraženině, která se vytvoří, se přidá diethylether, a filtrací se izoluje 1,8 g hydrobromidu.
Tento hydrobromid se vyjme vodou a chloroformem, pro uvolnění báze se přidá hydroxid sodný a po obvyklém zpracování organické fáze se získá 1,19 g sloučeniny uvedené'1 v názvu o teplotě tání 188° C.
Příklad 9
-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 -(l-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid (sloučenina č. 29)
9.1. Fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(l-methylpiperidin-4-yl)-
-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
6,27 g (15,53 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, ve formě suspenze v 80 ml tetrahydrofuranu, 6,12 g (23,3 mmol) trif enylf osf inu a 2,24 g (19,4 mmol) l-methylpiperidin-4-olu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, za míchání při teplotě 0° C se pomalu přidá 4,06 ml (23,3 mmol) ethyl-azodikarboxylátu a směs se míchá po dobu 48 hodin.
Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, přidá se 1,6 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a poté ml ethylacetátu, směs se míchá po dobu 1 hodiny, a poté se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří za ·· » φ · ♦ · · ·
- 19 sníženého tlaku, pH zbytku se upraví vodným roztokem amoniaku na hodnotu 10 a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 3,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177° C.
9.2. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-
-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrobromid
1,71 g (3,41 mmol) fenylmethyl-[6-chlor-8-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu ve formě roztoku ve 30 ml kyseliny octové se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, pomalu se přidají 3 ml 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a směs se míchá po dobu 5 hodin. Ke sraženině, která se vytvoří, se přidá diethylether, a sraženina se izoluje filtrací.
Získá se 1,72 g hydrobromidu o teplotě tání 248° C.
Příklad 10
5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 -(l-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 31)
10.1. Fenylmethyl-[8- [4-(l-butylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-
-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9.1 z fenylmethyl-[6-chlor-8-(5-oxo-4,5 -dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a l-butylpiperidin-4-olu.
• · v · • · • · · · • · • ···· · · ··· · * ·· • · · «·· · · · ···· ···· ·· · ·· ·· · · ·· ··· ·· · ·
10.2. 5-(8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl) -
-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H) -on-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 9.2. z fenylmethyl-[8-[4-(l-butylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a kyseliny bromovodíkové, a působením kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se vytvoří hydrochlorid.
Teplota tání produktu činí 280 - 283° C.
Příklad 11
5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 62)
11.1. Hydrazid 5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny
Ke 25,14 g (0,118 mol) methyl-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylátu v suspenzi ve 300 ml methanolu se přidá 57,3 ml (1,18 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí za použití ledové lázně a sraženina se izoluje filtrací, promyje se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 24,34 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 182° C.
11.2. 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-
-2 (3H)-on
24,34 g (0,115 mol) hydrazidu 5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny a 500 ml dioxanu se při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem vnese do reakční nádoby o objemu 1 1, pomocí přikapávací nálevky se přidá
178 ml (0,343 mol) 0,193M fosgenu v toluenu a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a poté za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, pro odstranění nadbytku fosgenu.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme diethyletherem, izoluje se filtrací a vysuší.
Získá se 27 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 270° C.
11.3. 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-((1,1-di- methylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on g (0,08 mol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, ve formě suspenze ve 250 ml tetrahydrofuranu, se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, suspenze se ochladí na teplotu 0° C, začne se magneticky míchat, poté se přidá 10,06 g (0,05 mol) [1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu, 18,36 g trifenylfosfinu a 14,81 g (0,085 mol) ethyl-azodikarboxylátu, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.
Směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru.
Získá se 14,7 g béžové pevné látky o teplotě tání 203° C.
11.4. 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(piperidin-
-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid
14,7 g (0,035 mol) 5 -(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu se v baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, při teplotě 0° C se přidá 26,8 ml kyseliny trif luoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidá se 200 ml vody a 47 ml 30% hydroxidu sodného ve 300 ml vody, směs se extrahuje • · • « ···· ·· · ··· *· ·· ·· ·«· · · · ·
- 22 chloroformem, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,8 g báze ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180° C.
3.5 g hydrochloridu se získá reakcí 5 g báze s. roztokem plynné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
Teplota tání produktu je více než 260° C.
Příklad 12
5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3 -[1-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 67)
2.5 g (7,77 mmol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3 -(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, v roztoku v 50 ml butan-2-onu, se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, přidá se 2,87 g (15,5 mmol) fenylethylbromidu a poté 2,3 6 g (23,3 mmol) triethylaminu a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 0 hodin. Vytvořená sraženina se izoluje filtrací, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, dvakrát se extrahuje chloroformem, a organická fáze se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v roztoku plynné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, přidá se diethylether a filtrací se izoluje sraženina, která se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 2,0 g hydrochloridu o teplotě tání 255 až 257° C.
Příklad 13
5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (sloučenina č. 65)
2,38 g (0,01 mol) 5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, v suspenzi v 80 ml tetra• · • · · · • ·
- 23 hydrofuranu, se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, suspenze se ochladí na teplotu 0° C a začne se magneticky míchat, přidá se 1,57 g (0,01 mol) l-butylpiperidin-4-olu, 3,41 g (0,013 mol) trifenylfosfinu a poté 2,44 g (0,014 mol) ethyl-azodikarboxylátu, a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté po dobu 3 hodin při teplotě 40° C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se pětkrát diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 80 : 20 jako elučního'' činidla.
Získají se 3 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 133,8 - 134° C.
Příklad 14
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 71)
14.1. Hydrazid 6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-karboxylové kyseliny
Ke 34 g (0,15 mol) methyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-karboxylátu v roztoku ve 250 ml ethanolu se přidá
72,8 ml (1,5 mol) hydrazin-hydrátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin.
Směs se ochladí v ledové lázni a filtrací se izoluje sraženina, která se promyje ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 31 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání
149° C.
14.2 . 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on g (0,137 mol) hydrazidu 6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-karboxylové kyseliny a 500 ml dioxanu se při teplotě místnosti a za míchání magnetickým míchadlem vnese do reakční nádoby o objemu 1 1, přikapávací nálevkou se přidá
212,7 ml (0,411 mol) 0,139M fosgenu v toluenu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.
Filtrací se izoluje sraženina, která se poté vysuší. Získá se 26 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 246° C.
14.3. 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid g (0,08 mol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, ve formě suspenze ve 300 ml tetrahydrofuranu, se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. Baňka se ochladí na teplotu 0° C, míchá se magnetickým míchadlem, přidá se 15,94 g (0,08 mol) 1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]piperidin-4-olu, 35,36 g (0,134 mol) trifenylfosfinu a 21,1 ml (0,134 mol) ethyl-azodikarboxylátu, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na teplotu 0° C, přidá se 100 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
Poté se směs zahustí za sníženého tlaku, přidá se 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a filtrací se izoluje sraženina, která se vysuší.
Získá se 19 g hydrochloridu o teplotě tání 297° C.
···· · * · · • · · · · · · • · · · • · ·· · · · · · ·· · ·
- 25 Příklad 15
5- (6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[1-[4-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-4-oxobutyl]piperidin-4-yl] -1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 77) g (2,68 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu se v roztoku v 50 ml acetonitrilu vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, přidá se 1,24 ml (5,36 mmol) 1-(4-chlor-l-oxobutyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-aminu a
1,12 ml (8 mmol) triethylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se třikrát chloroformem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsí dichlormethanu a methanolu v poměrech 98 : 2, 95 : 5 a poté : 10 jako elučního činidla.
Získá se bílá pevná látka, která se podrobí reakci s plynnou kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu a po překrystalování z ethanolu se izoluje 0,22 g výsledného hydrochloridu o teplotě tání 193° C.
Příklad 16
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[1-(1-methylethyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 74)
Z 0,5 g (1,34 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu a 0,378 g (1,34 mmol) 1-brom-l-methylethanu se postupem popsaným v příkladu 15 získá 0,33 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 241° C.
• · « · · « · • ···· · · · · • · ·· ···» · • · · · ·· · • · ··· · ··
- 26 Příklad 17
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3 -[1-(2,3-dihydro-IH-inden-2-yl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (sloučenina č. 81)
K roztoku 1,13 g (8,60 mmol) indan-2-onu v 15 ml methanolu s obsahem 0,169 ml kyseliny octové se přidá 1,0 g (2,68 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu, poté se při teplotě 5° C přidá 0,709 g (1,13 mmol) natriumkyanborohydridu a směs se míchá po dobu 18 hodin.
Přidá se 15 ml vodné kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá po dobu 3 0 minut, a poté se neutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným.
Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla.
Získá se bílá pevná látka, jejíž hydrochlorid se připraví obvyklým způsobem. Izoluje se 0,8 g soli o teplotě tání 283 - 284° C.
Příklad 18
5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3 - [1- [5 - [4(dimethylamino)piperidin-l-yl]-5-oxopentyl]piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-difumarát (sloučenina č. 75)
Suspenze 2,0 g (5,37 mmol) 5-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-hydrochloridu v 75 ml acetonitrilu, obsahující 2,24 ml (16 mmol) triethylaminu a 1,44 g (5,37 mmol) 1-(5-chlor-l-oxopentyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-aminu se zahřívá k varu • ·
- 27 pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.
Přidá se dalších 2,88 g (10,74 mmol) 1-(5-chlor-l-oxopentyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-aminu a v zahřívání se pokračuje po dobu 18 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se chloroformem. Po vysušení organické fáze se zbytek chromatografíčky vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 až 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se 0,4 g produktu ve formě báze, z níž se obvyklým způsobem připraví difumarát. Teplota tání produktu činí 127° C.
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce. Ve sloupcích Rx a R2 zkratka cC3H5 označuje cyklopropylovou skupinu, cC6Hu cyklohexylovou skupinu, C6H5 fenylovou skupinu, CsH4-n-X fenylovou skupinu substitutuovanou v poloze n zbytkem X, C6H3-m,n-X2 fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách man zbytky X, 1-C9H9 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylovou skupinu, 2-C9H9 2,3-dihydro-IH-inden-2-ylovou skupinu, NC5H10 piperidin-1-ylovou skupinu a NC5H9-4-N (CH3) 2 4- (dimethylamino) piperidin-l-ylovou skupinu.
Ve sloupci Sůl označuje symbol -, že sloučenina je ve formě báze, HBr označuje, že se jedná o hydrobromid, HCl hydrochlorid, 2HC1 dihydrochlorid (hydrochlorid (1:2)), fum. fumarát, 2fum. difumarát (fumarát (1:2)), a tar. tartrát.
Ve sloupci označeném t.t. (°C) je uváděna teplota tání, přičemž symbol (d) uvedený za teplotou tání znamená, že sloučenina taje za rozkladu.
• · · · r*
Tabu 1ka
υ o
O CO CM
I co r* CM
CM VO
co
CM I
CM r—< CM
co
uf) τι CD
CM rH co co
1 1 CM co
00 o in CM rH
TT rn *
CM CM <£>
CO
cH
r—I r—1 rH
o O 1 O o
X X X X
KT σι CO
00 *7
CM m t—4 CM
·. f—4 rH CM
CD rr 1 1 1
CO CD n ’Τ m
r“4 CM
OC co CM
i-H
r—i r-4
*—<
1 1 1 1 o
X
CM cú
ιΛ ΓΊ
CM n X ^4 <1 u ď> iT) X cH X co cH X <£> X co o X u ÍN
rn o X X co o u X X
X O o CM \o o υ X o M? o <M u o o CM CM ΓΊ CM u X u ÍN o
X X t_> CM X X X o CM X X CJ X u u CM u CM
o o D CM 1 o X X
1 1 1 1 1 1 u o
X o U o o o O O O o O o u
04 CM X 04 X CM X CM X CM X 04 X 04 X CM X CM X 04 X 04 X CM X
X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X
cn n n ΓΊ ΓΊ ΓΊ ΓΊ D r>
X X X X X X X X X X X X
() o o o o o o o u o u u
o ó 1 o 1 o t o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o t o 1 o 1 o 1
CM cn cD co r- oo cn o »—4 CM
T-4 r~4 fM
ΓΊ ^4 *. ω o
CJ r>4 CN CO m
0 CM Γ* (XI CM co in CN CM o
««o* | co (D 1 1 m 1 1 o
CM O CM CN r* ď) CN
• o s m CN
CM CN CN CM CM
* CO
4-»
»-4 r-1 r—4
t—4 o 1 1 1 o (J CJ i
·□ X X X
CN n m CM m C'
CD CD o CD 1-4 O σ»
iD r-4 CM r- t—1 r-4 CM K0 ω Γ CM
O 1 1 o 1 1 1 CN Ό* o 1
CN ♦-4 CM CM o o n Λ CM CM CM
CD OD o OD r-4 cn
r-4 CM r-4 r-4 CM CM
r-H • • u Vm f—<
o 1 X u 1 X X 1 u
X X X <4-1 M X X X
OJ
CN cC
I
CM ι
X u z o u
OJ
X u
I
+1 O Z u z
uD a) 1 1 CM
m X X kO X Mí> X | I
o ΓΊ O O CM O CM σ' X σ' σ» X o σ' X o X r> X m X u
CM *T* KM CM CM o CJ «η O Ά X O o
Z O X X 1 CM 1 z Z 1 X
u T· o o r—1 1 1 o
h
CN X
OJ Csl OJ OJ X X X X z z z z
X
CN CN Ol
X X X X z z z
CN CN CN CN CN
X X X X X X z z z z z
CN X z
X X X X X X X Cl X ΓΊ X o o 1 X X X n X D O 1 X 1 o CN 1 o CN 1 O CN
X CM X CM X CM X
(*> r-> r“) o u m r> n m <—> n r·» m o u u
X X X X X X X X X X X X X
X CJ u u o CJ o o o tj u u o o u o o o
o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 X o o 1 o 1 o o 1 o 1 o 1 o o 1 o 1 í 1
cn ’Ό* un kD r- 00 cn o 1-4 CN m N* m kO 00 cn o
>ó t-4 r~4 r-4 r-4 r~4 i-4 i-4 CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN O
cn lT> «θ’
σ» o σ> <o rH
m co ΟΪ k0 CD
OJ CO rH OJ ιΓ) rH
1 1 CD 1 1 vo
CD o rH n CD rH CO
m 00 •s ·*
04 CD »H
<£> CD
rH Ol rH
r—| rH
1 O 1 1 L> 1 1
X X
I
I
I I I
rH Ol n v rr oj r- m cx; rH r-l «—t
lili iD
CM T Ol O I ch rOJ
Ol o
Ol Λ
Ή rH
I u o
X X
CM
O X u z
ΓΊ X ΓΊ Cn UD Λ X Mí 1 f X *0
u O X u a> υ
r> n \0 u CM X U) CM
CM X CM X CN X CM X . o CM X
o o CJ (J | u
1 Q
1 1 1 u 1
r->
I o
<-n i
[u O
I •v
I
X u> u
CM
X o
I
CM
X o
Ch 1 Ch O
m ’Τ 1 m
r-« X 1 X
X o 1 o
C0 D X *r ΓΊ <-)
O X >T* —-
u CM o «0 (J CM
CM X M U | X
X u u CM X CM CM o
J 1 O X 1
o
ouuouoouuouuuo
CM CM X CM X CM X CM X CM X X CM X CM X CM X X CM X CM XXX X 3? X X X
X z z z z z z z z z z Z
1 O CM 1 O CM I O CM 1 O CM 1 O CM 1 o CM 1 o CM 1 o CM t o CM » o CM o CM o CM o CM o CM o CM o CM o CM o CM o CM
CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X ΓΜ X CM X CM X
u u o O u o u u o o o o o u u o o o o
o o o O o o o o o o o o o 1 o 1 o l o 1 o 1 o 1 o 1
ΓΜηνιηΌΓ-αοσΊΟ^οίΓηχτιηχΟΓ'εοσι cncnrOrOcncnmmvvvvvvErvvv
O o
4J
P •o
CQ
CM Ct
151 245 160 >340 126 237 CM 1 O 'T CM CM 1 O CM 207 147 128-1
u P r-H f-4 g
X 1 X 1 1 O u 1 u
X X X X X
o
to 04 CM
Σ —
u m ΓΊ ry
X X X
*. Lu o u <_>
v-H 1 <3· z z z
,—I ·—I <—i CX U U
OJ CM CM CM CM CM X X X X X X z Z Z Z Z Z
< <n m in ld in
*3· n r-4 \o iD ΓιΟ
<M σ\ 1 <M CM
CM r- 00 1 1
CM CM ·». n ID
n ID ID
n (M CM
r-<
Ή ř4 rH rH
o u 1 u o
X X X X
n u II U »n X 1 w 1 ’Τ 1 M J CM r> X .Λ Uč X
sO X 1 1 1 rn u X Cj
σί m n O O o *O o o σ> X ΟΊ O o. X ďí O os X u, x O m X o I *▼-· O ci CM X 10 o CM X CM CM X
r- r~ X r \ rs z 1 z 1 Z 1 X u o u 1 u
—i i | ( *—I '-I
Q O U U U O U O O
X* 5? X* XXXXXXXX z z z
1 o m o r-> 1 o c» 1 o ΓΊ 1 o m o CM o CM o CM o CM o 04 1 o 1 CM 1 CM CM CM CM CM
CM CM CM CM CM CM CM CM OJ CM CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X
X X X X X X X X X C) u u u υ o u
o o o o o o u u CJ CJ Q — —''
·—- *** o o o o o o
o o o o o o o o o o 1 1 1 1 1 1 1
rr lT> ID lT) U> iT) r- ® σι o
ID lO ιΓ) l£>
CM Π 5T LD <£> r~ ιχ> co l£> l£> kO • e
υ o
4J co
CN •m 0 rd 0 cn r* co ΓΌ rd Γ m rd
CM CM in CM Ch CM rd «Φ CM CM CM rd CM CM Ch rd 1 U> rd
rd
00 rd o
in O CO xT
rd CM CM rd
VO ch m co
IH <r* co m
rd rd CM rd
·□ cn
rd rd rd rd s
u u u o U
M K K K IM K
ΨΧ (0 4J
CX
I
ΓΜ m ι
tn K O CM ΠΊ K o co
<-> X^x
CM CM
w K
o u
CM X in M
IX) u o K U
CM CM CM
x—x x—x
m m CO
w M K
o U O
«w*· ·—*
z Si
in 1 in 1 1
K \o cn K <N •M* 1 M «x> Ί* l 1
u u m σι U σι σ»
CM cn K M CM K K
o m x—·χ in in
CM CM K u U CM O O
M O M O £ 1 w o Z 1 1
1 O O O
1 1 O 1 o O
φ n
z—x
cx cx CM
K ss
O u O
i i cx <n
K u z
v i
O) K in
CJ Z i O O cx K O cx cx m
M U £
2;
σι K in υ z o o in cx
K O o K σι o
CN σι
W in u z
I o u cx cx
K u —1 —I --1 r-x r-( M r—I r—I r-1 r-1 r-f ·—I
KuCJUUOUKOUOUUU
CM m m m CH m m
„x-x x— X—X χ—χ z*«x z~» z—%
CM CM CM CM CM CM CM
K w M M » »
O u U U u o O
•s> X-Z *—*
O o o O o o O
m m CM m m m ΠΊ
χ-χ X—X x—x X—X X—X x—x
CM CM CM CM CM CM CM
K K K K ffi M a
u U o o u U u
v_z X-z •—z '—Z' Sx*
o o o o o o O
σι kO oHcsn^viiorco σι O H CM r- co co co
>0
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům, které prokázaly jejich výhodnost jako látek vykazujících terapeutické účinnosti.
Tak byla studována afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5-HT4 v žíhaném tělese (corpus striatum) morčat, a to pomocí způsobu který popsali Grossman a kol. v Br. J. Pharmacol., (1993) 109, 618 - 624.
Morčata (Hartley, Charles River, Francie) o hmotnosti 300 až 400 g se humánně usmrtí, vyjmou se mozky a vypreparují se žíhaná tělesa, která se zmrazí na -80° C.
Dne, kdy se provádí experiment, se tkáň rozmrazí při teplotě +4° C ve 33 objemech 50mM HEPES-NaOH-pufru (pH = 7,4 při 20° C; HEPES = 4 -(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina) a homogenizuje se za použití mlýnu Polytron*. Homogenát se centrifugu je při 48000 g po dobu 10 minut, peleta se izoluje, resuspenduje se a znovu se centrifuguje za stejných podmínek a výsledná peleta se resuspenduje v HEPES-NaOH-pufru, v poměru 30 mg tkáně na ml. 100 μΐ této suspenze membrán se inkubuje při teplotě 0° C po dobu 12 0 minut za přítomnosti [3H]GR113808 (ligand popsaný v citovaném článku, specifická aktivita 80 - 85 Ci/mmol) v konečném objemu 1 ml 50mM HEPES-NaOH-puf ru (pH = 7,4), a to za přítomnosti nebo za nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončí filtrací přes filtr Whatman GF/B předem navlhčený 0,1% polyethyleniminem, každá zkumavka se při teplotě 0° C promyje 4 ml pufru, znovu se provede filtrace a radioaktivita zachycená na filtru se změří kapalinovou scintigrafií.
Nespecifická vazba se stanoví za přítomnosti 30 μΜ serotoninu. Specifická vazba představuje 90 % celkové radioaktivity zachycené na filtru.
Pro každou koncentraci zkoumané sloučeniny se stanoví procento inhibice specifické vazby [3H]GR113808 a poté
• ♦ • « t a « « · · · « • M *. » » · B « » · hodnota IC50, což je koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu z 50 %.
Hodnoty ICS0 nejúčinnějších sloučenin leží mezi 0,1 a nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž zkoumány z hlediska jejich agonistických a antagonistických účinkú vůči receptorům 5-HT4 na jícnu krys, a to pomocí způsobu který popsali Baxter a kol. v Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., (1991) 343, 439. K pokusu se použijí samci krys
Sprague-Dawley o hmotnosti od 300 do 450 g. Z koncové části jícnu se rychle odebere fragment o velikosti přibližně'*
1,5 cm, odstraní se vrstva svalů a vnitřní svalová sliznice se podélně otevře, za umístění v nádobě na izolované orgány obsahující Krebs-Henseleitův roztok o teplotě 32° C, okysličovaný proudem plynu obsahujícího 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, a napojí se na izometrický transduktor pod základním napětím 0,5 g. Přidáním 0,5 μΜ carbacholu se vyvolá kontrakce tkáně, počká se až je kontrakce stabilizovaná (po dobu 15 minut) , a poté se preparát vystaví působení 1 μΜ serotoninu pro stanovení maximální relaxace. Tkáň se promyje a po uplynutí 20 minut se znovu přidá 0,5 μΜ carbacholu a preparát se vystaví působení testované sloučeniny, ve zvyšujících se aditivních koncentracích od 0,1 do 1 μΜ. Sloučeniny vyvolávající relaxaci jsou považovány za agonisty 5-HT4.
V případě sloučenin, které nevyvolávají relaxaci, se preparát vystaví působení serotoninu ve zvyšujících se aditivních koncentracích, od 0,1 nM do koncentrace vyvolávající maximální relaxaci, a relaxační křivka znázorňující relaxaci vyvolanou serotoninem za přítomnosti testované sloučeniny se poté porovná s kontrolní křivkou získanou za nepřítomnosti výše uvedené sloučeniny. Pokud přítomnost této sloučeniny vyvolá posun křivky doprava, je testovaná
- 35 sloučenina považována za antagonistu 5-HT4.
Výsledky těchto dvou biologických testů svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými ligandy pro serotoninergické receptory typu 5-HT4 a že působí na tyto receptory bud' jako agonisté nebo jako antagonisté.
Sloučeniny podle vynálezu byly konečně podrobeny rovněž in vitro testu pokud jde o jejich afinitu k histaminergickým receptorům H3 v mozku krys, v podstatě jak popsali Kořte A. a kol., Biochem. Phys. Res. Commun. , (1990) 168, 979 - 986, a West R.E. a kol., Mol. Pharmacol., (1990) 38, 610 - 613.
Samci krys Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Francie), o hmotnosti od 250 do 300 g, se humánně usmrtí a vyjmou se jim mozky. Tkáně se homogenizují za použití mlýnu Polytron (poloha 7, po dobu 20 sekund) ve 20 objemech 50nM Tris-HCl-pufru (pH 7,4 při 22° C; Tris = tris(hydroxymethyl)aminomethan). Homogenát se centrifuguje při 1000 g po dobu 10 minut a poté se supernatant podrobí další centrifugaci při 45000 g po dobu 20 minut při teplotě 4° C. Peleta se poté promyje resuspendováním v pufru, homogenizací a centrifugací. Výsledná peleta se resuspenduje v pufru v poměru 100 mg výchozí tkáně na mililitr, poté se rozdělí na frakce o objemu 11 ml, a tyto vzorky se zmrazí na teplotu -80° C. Při vlastním provádění experimentu se 100 μΐ suspenze membrán (obsahujících 300 až 400 pg proteinů) inkubuje při teplotě 30° C po dobu 60 minut za přítomnosti 0,5 nM [3H] N“-methylhistaminu (specifická aktivita 75 až 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) v konečném objemu 500 μΐ Tris-HCl-pufru, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončí filtrací přes filtry Whatman GF/b” předem navlhčené 0,4% polyethyleniminem. Každá rekační zkumavka se třikrát promyje 4 ml studeného (0°C) Tris-HCl-pufru. Filtry se suší v sušárně při teplotě 120° C po dobu 5 minut. Radioaktivita zachycená na filtrech se stanoví kapalinovou scintigrafií. Nespecifická vazba se
• ·
stanoví za přítomnosti 10 μΜ thioperamidu (N-cyklohexyl-4-(lH-imidazol-4-yl)piperidin-l-karbothioamidu).
Pro každou koncentraci zkoumaně sloučeniny se vypočítá procento inhibice specifické vazby [3H] iT-methylhistaminu a poté se stanoví koncentrace IC50 sloučeniny, která inhibuje vazbu z 50 %.
Nej účinnější sloučeniny podle vynálezu vykazují v tomto testu hodnoty ICS0 řádově 5 nM.
Výsledky různých výše uvedených biologických testů prováděných se sloučeninami podle vynálezu svědčí o tom, že., tyto sloučeniny jsou ligandy receptorů 5-HT4 nebo/a receptorů H3.
Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle vynálezu lze použít k léčení a prevenci poruch, na kterých se podílejí receptory 5-HT4 nebo/a H3, a to zejména na úrovni centrálního nervového systému, gastrointestinálního systému, systému nižšího močového traktu nebo kardiovaskulárního systému.
Na úrovni centrálního nervového systému mezi tyto poruchy a problémy patří zejména neurologické a psychiatrické poruchy, jako jsou kognitivní poruchy, psychosy, nutkavá a obsesivní chování, a stavy deprese a úzkosti. Mezi kognitivní poruchy patří například deficience paměti a pozornosti, stavy demence (senilní demence typu Alzheimerovy nemoci nebo demence související s věkem), cerebrovaskulární deficience nebo Parkinsonova nemoc. Mezi psychosy patří například paranoia, schizofrenie, mánie a autismus. Mezi nutkavá a obsesivní chování patří například poruchy v jídle typu ztráty chuti k jídlu nebo bulimie. Mezi stavy deprese a úzkosti patří například úzkosti anticipativního typu (před chirurgickou operací, před zubním vyšetřením apod.) nebo úzkosti vyvolané závislostí na alkoholu nebo drogách nebo odvykáním této závislosti. Uvést lze konečně rovněž mánie, epilepsii, • · · · · · • · • ·
- 37 poruchy spánku, afektivní poruchy závislé na ročním období nebo migrény.
Na úrovni gastrointestinálního systému mezi tyto poruchy a problémy patří zejména přímé nebo nepřímé poruchy gastromotility jícnu, žaludku nebo střev, nauzea nebo specifické potíže, jako je dyspepsie, vřed, gastro-oesofagický zpětný tok, flatulence, syndrom dráždivého tračníku, poruchy střevní sekrece nebo průjmy, například vyvolané cholerou nebo karcinoidním syndromem, nebo poruchy které mohou ale nemusí souviset se znečištěním atmosféry, jako je astma, rhinitida a dýchací obtíže.
Na úrovni systému nižšího močového traktu mezi tyto poruchy a problémy patří zejména urinární inkontinence, dysurie nebo urinární retence.
Na úrovni kardiovaskulárního systému mezi tyto poruchy a problémy patří zejména patologické stavy přímo nebo nepřímo související se srdečními arytmiemi, hypertenzí, ischemíí, infarktem myokardu nebo nestabilní angínou nebo problémy reokluze po rekanalizaci, například po fibrinolytické nebo trombolytické terapii, angioplastii nebo chirurgických operacích srdce.
Poruchou, kterou lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, je rovněž glaukom.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě všech prostředků vhodných pro enterální nebo parenterální podání, jako jsou tablety, dražé, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, suspenze nebo roztoky určené k polykání nebo injikování, jako jsou syrupy nebo náplně ampulek, a podobně, v kombinaci s vhodnými nosnými a pomocnými látkami, a v dávkách, které umožňují denní aplikaci 0,001 až 20 mg/kg.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 5-fenyl-3 -(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-
    -2(3H)-onu obecného vzorce I ve kterém
    Rx představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,
    Xx znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytky 0Rx a Xx společně představují skupinu vzorce -OCH2O-, -O(CH2)2-z -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- nebo -O(CH2)3O-,
    X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
    X3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a
    R2 znamená atom vodíku, nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována na fenylovém kruhu, nebo f enylalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo fenoxyalkylovóu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo 2,3-dihydro-IH-inden-1-ylovou skupinu, nebo 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCO-Z, kde n je číslo od 1 do 6 a Z představuje piperidin-l-ylovou skupinu nebo 4-(dimethylamino)piperidin-l-ylovou sku• · • · · · : ·, :· ··:: : ·..··..· ...........
    - 39 pinu, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, popřípadě ve formě čistého optického izomerů nebo směsi takových izomerů.
  2. 2. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 představuje 2-ethoxy-2-oxoethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)-2-oxoethylovou skupinu, 2-[(methylsulfonyl)amino]ethylovou skupinu, 2-oxo-2-fenylethylovou skupinu, 2-hydroxy-2-fenylethylovou skupinu, butylovou skupinu, 4,4,4-trifluorbutylovou skupinu nebo 4-trifluor-3-hydroxybutylovou skupinu.
  3. 3. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 představuje fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována na fenylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma methoxyskupinami.
  4. 4. Derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 představuje 4-oxo-4-(piperidin-l-yl)butylovou skupinu, 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-2-oxoethylovou skupinu, 4-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-4-oxobutylovou skupinu, 5-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-5-oxopentylovou skupinu nebo
    6- [4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-6-oxohexylovou skupinu.
  5. 5. Způsob přípravy derivátů 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce II • · • ·
    0¾ (II) ve kterém mají symboly Rlz Xlz X2 a X3 významy definované v nároku 1 a R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, podrobí reakci s hydrazin-hydrátem, pro získání hydrazidu obecného vzorce III (III) (V) ve kterém má R2 význam definovaný u obecného vzorce I, neznamená však atom vodíku, nebo představuje (1,1-dimethylethoxy)karbonylovou chránící skupinu, za přítomnosti trifenylfosfinu a ethyl-azodikarboxylátu, poté se, v případě že je atom dusíku piperidinového kruhu chráněn, z něj odstraní chránící skupina, a v případě, že R2 znamená atom vodíku a pokud je to žádoucí, podrobí se získaná sloučenina reakci s derivátem obecného vzorce R2-X, ve kterém X znamená odstupující nebo funkcionalizovatelnou skupinu a R2 má význam • · · · definovaný u obecného vzorce I, neznamená však atom vodíku, a k přípravě výsledného derivátu 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, ve kterém R2 znamená 2,3-dihydro-ΙΗ-indenylovou skupinu, se provede redukční aminace za použití derivátu 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, a odpovídájícího indanonu.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že je tvoří derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje derivát 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4, v kombinaci s nosnou nebo/a pomocnou látkou.
CZ19981421A 1995-11-09 1996-11-05 Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised CZ287268B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513252A FR2741069B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9513253A FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9602663A FR2745574B1 (fr) 1996-03-04 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ142198A3 true CZ142198A3 (cs) 1998-08-12
CZ287268B6 CZ287268B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=27253120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981421A CZ287268B6 (en) 1995-11-09 1996-11-05 Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5929089A (cs)
EP (1) EP0863897B1 (cs)
JP (1) JP4263240B2 (cs)
CN (1) CN1077891C (cs)
AR (1) AR004708A1 (cs)
AT (1) ATE181328T1 (cs)
AU (1) AU707325B2 (cs)
BG (1) BG63463B1 (cs)
BR (1) BR9611311A (cs)
CA (1) CA2236357C (cs)
CO (1) CO4770968A1 (cs)
CZ (1) CZ287268B6 (cs)
DE (1) DE69602970T2 (cs)
EE (1) EE03487B1 (cs)
ES (1) ES2135934T3 (cs)
GR (1) GR3030823T3 (cs)
HU (1) HUP0001168A3 (cs)
IL (1) IL124364A (cs)
MX (1) MX9803696A (cs)
NO (1) NO309606B1 (cs)
NZ (1) NZ321626A (cs)
PL (1) PL186204B1 (cs)
RU (1) RU2167160C2 (cs)
SI (1) SI0863897T1 (cs)
SK (1) SK282335B6 (cs)
TR (1) TR199800827T2 (cs)
TW (1) TW371303B (cs)
UA (1) UA50748C2 (cs)
WO (1) WO1997017345A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002504896A (ja) * 1997-05-06 2002-02-12 サノフィ−サンテラボ ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
FR2763068B1 (fr) * 1997-05-06 1999-06-04 Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9715816D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H receptor ligands
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
US6664286B1 (en) 1998-09-18 2003-12-16 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma
AU5259100A (en) * 1999-04-28 2000-11-10 Respiratorius Ab Medicament
CN1355698A (zh) * 1999-06-15 2002-06-26 呼吸器有限公司 可用作治疗有关支气管收缩的机能障碍的药物的化合物
WO2002012214A2 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
DE60118754T2 (de) * 2000-08-08 2007-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
ATE354568T1 (de) 2000-08-08 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxypiperidine als h3 rezeptor liganden
DE60234453D1 (de) 2001-07-02 2009-12-31 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
DE60237528D1 (de) 2001-09-14 2010-10-14 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
JP2005508907A (ja) * 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
JP4563675B2 (ja) 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
AU2002346671B2 (en) 2001-12-14 2005-08-11 Alcon, Inc. Aminoalkyl-benzofuran-5-OL compounds for the treatment of glaucoma
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EA200801608A1 (ru) 2004-06-15 2008-10-30 Пфайзер Инк. Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
MX2007015675A (es) * 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
WO2007063012A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
BRPI0711370A2 (pt) 2006-05-29 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
SG2014003560A (en) * 2011-09-19 2014-11-27 Suven Life Sciences Ltd Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055476A (en) * 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
US5580885A (en) * 1991-09-12 1996-12-03 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT4 receptor antagonists
JPH07503480A (ja) * 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
UA50748C2 (uk) 2002-11-15
CO4770968A1 (es) 1999-04-30
NO982092L (no) 1998-06-29
TR199800827T2 (xx) 1999-02-22
DE69602970D1 (de) 1999-07-22
ATE181328T1 (de) 1999-07-15
US5929089A (en) 1999-07-27
CN1202169A (zh) 1998-12-16
NO982092D0 (no) 1998-05-07
CA2236357C (en) 2006-10-17
CZ287268B6 (en) 2000-10-11
EP0863897B1 (fr) 1999-06-16
RU2167160C2 (ru) 2001-05-20
HUP0001168A2 (hu) 2001-04-28
AU7500196A (en) 1997-05-29
MX9803696A (es) 1998-09-30
CN1077891C (zh) 2002-01-16
CA2236357A1 (en) 1997-05-15
PL186204B1 (pl) 2003-11-28
TW371303B (en) 1999-10-01
WO1997017345A1 (fr) 1997-05-15
SK59998A3 (en) 1998-11-04
IL124364A0 (en) 1998-12-06
NZ321626A (en) 1998-10-28
BG63463B1 (bg) 2002-02-28
AR004708A1 (es) 1999-03-10
IL124364A (en) 2001-08-08
EP0863897A1 (fr) 1998-09-16
JP4263240B2 (ja) 2009-05-13
GR3030823T3 (en) 1999-11-30
BR9611311A (pt) 1999-06-29
SI0863897T1 (en) 1999-10-31
NO309606B1 (no) 2001-02-26
PL326671A1 (en) 1998-10-12
EE9800155A (et) 1998-12-15
BG102412A (en) 1999-08-31
HK1016165A1 (en) 1999-10-29
SK282335B6 (sk) 2002-01-07
EE03487B1 (et) 2001-08-15
AU707325B2 (en) 1999-07-08
ES2135934T3 (es) 1999-11-01
DE69602970T2 (de) 2000-01-20
JP2000500125A (ja) 2000-01-11
HUP0001168A3 (en) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ142198A3 (cs) Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR20190096421A (ko) Oga 억제제로서의 n-[4-플루오로-5-[[(2s,4s)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드
CN109661396A (zh) 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
CN104837820A (zh) 咪唑衍生物
US6255319B1 (en) 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPH06211838A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
US6248757B1 (en) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands
KR100474454B1 (ko) 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
JP2002509151A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
JP2002504896A (ja) ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
FR2741069A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1016165B (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131105