ES2331245T3 - Compuestos azapoliciclicos condensados con heteroarilo que reducen la adiccion a la nicotina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula II:**(Ver fórmula)** en la que A, B, C y D son independientemente C, N, O o S, con la condición de que: (a) al menos uno de A, B, C y D sea N, O o S, (b) ningún par adyacente de los mismos conste sólo de O y (c) A, B y C no sean todos S o N; o en la que sólo están presentes A, B y C por lo que se proporciona un anillo de cinco miembros; en la que el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado; X es alquileno (C1-C3); Z es (CH2)m, CF2 o C(=O), donde m es 0, 1 ó 2; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C3-C6) no conjugado, bencilo, Y''C(=O)-alquilo (C1-C6) o -CH2CH2- O-alquilo (C1-C4), donde Y'' es alquileno (C1-C4); R2 y R3 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SOq-alquilo (C1-C6) donde q es cero, uno o dos, alquil (C1-C6)-amino-, [alquil (C1-C6)]2-amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, aril-alquilo (C1-C3)- o aril-alquilo (C1-C3)-O-, donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquilo (C1-C3)- o heteroaril-alquilo (C1-C3)-O-, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X2-alquilo (C1-C6)- y X2-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)-, donde X2 está ausente o X2 es alquil (C1-C6)-amino- o [alquil (C1-C6)]2-amino-, y donde los restos alquilo (C1-C6)- o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)- de dicho X2-alquilo (C1-C6)- o X2-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)- contienen al menos un átomo de carbono y donde de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquilo (C1-C6)- o alcoxi (C1- C6)-alquilo (C1-C6)- pueden estar reemplazados opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualquiera de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y donde cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquilo (C1-C6)- o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)- pueden estar opcionalmente sustituidos con dos a siete átomos de flúor, y donde uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquilo (C1-C3)- y de dicho heteroaril-alquilo (C1-C3)- pueden estar reemplazados opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, bromo, yodo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C6)-amino-, [alquil (C1-C6)]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, donde de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo aromático, pueden estar reemplazados opcional e independientemente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino y (alquil (C1-C6))2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -X''C(=O)R13; cada uno de R4, R5, R6, R7, R8 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C6), o R5 y R6, o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C1-C6)-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina donde el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos azapolicíclicos condensados con heteroarilo que reducen la adicción a la nicotina.

La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos condensados con heteroarilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y a procedimientos para usar tales compuestos para tratar estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediados por sitios de receptores específicos de acetilcolina nicotínicos neuronales. En particular, la presente invención se refiere a usar tales derivados para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el consumo de tabaco en un mamífero.

La presente invención se refiere a ciertos compuestos azapolicíclicos condensados con heteroarilo definidos en las fórmulas I-VI mostrada más adelante que se unen a los sitios de receptores específicos de acetilcolina nicotínicos neuronales, y que son útiles en la modulación de la función colinérgica. Estos compuestos son específicamente útiles en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto cerebral múltiple, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastorno de déficit de atención (TDA), síndrome de piernas inquietas (SPI), deterioro cognitivo leve, mejora cognitiva en la esquizofrenia, síntomas extrapiramidales inducidos por drogas, trastorno de la conducta, trastorno oposicional definido, ansiedad en fumadores ansiosos, riesgo cardiovascular en el embarazo, eyaculación retrasada, emesis, síntomas debidos a una lesión infligida por guerra biológica, diarrea, adicción a chicles de nicotina, impedimento del sueño, isquemia y síndrome de Tourette.

Los compuestos de esta invención también pueden usarse en combinación con un antidepresivo tal como, por ejemplo, un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo que inhibe la recaptación de serotonina (SRI), para tratar tanto la disminución cognitiva como la depresión asociados con EA, EP, apoplejía, corea de Huntington o lesión cerebral traumática (LCT); en combinación con agonistas muscarínicos para estimular tanto los receptores nicotínicos como los receptores muscarínicos centrales para el tratamiento, por ejemplo, de ELA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, EA, EP, apoplejía, corea de Huntington y LCT; en combinación con factores neurotróficos tales como NGF para maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de ELA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, EA, EP, apoplejía, corea de Huntington y LCT; o en combinación con agentes que ralentizan o detienen la EA tales como potenciadores de la cognición, inhibidores de agregación de amiloides, inhibidores de secretasa, inhibidores de tau quinasa, agentes anti-inflamatorios neuronales y terapia de tipo estrógenos.

Otros compuestos que se unen a sitios de receptores nicotínicos neuronales se mencionan en el documento WO 9818798 A1 (Patente de Estados Unidos Nº 6.235.734), WO 9935131-A1 (Patente de Estados Unidos 6.410.550), Patente de Estados Unidos Nº 6.020.335 y WO 9955680-A1 (Patente de Estados Unidos 6.462.035). Las anteriores solicitudes son de prioridad común con la presente solicitud, y se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

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Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula II:

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1

en la que A, B, C y D son independientemente C, N, O o S, con la condición de que (a) al menos uno de A, B, C y D sea N, O o S, (b) ningún par adyacente de los mismos conste sólo de O y (c) A, B y C no sean todos S o N; o en la que sólo están presentes A, B y C por lo que se proporciona un anillo de cinco miembros; en la que X es alquileno (C_{1}-C_{3}); en la que Z es (CH_{2})_{m}, CF_{2} o C(=O), donde m es 0, 1 ó 2; en la que el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado;

en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, Y'C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -CH_{2}CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), donde Y' es alquileno (C_{1}-C_{4});

en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}) donde q es cero, uno o dos, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, aril-alquilo (C_{1}-C_{3})- o aril-alquil (C_{1}-C_{3})-O-, donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3})- o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3})-O-, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, donde X^{2} está ausente o X^{2} es alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-, y donde los restos alquilo (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- de dicho X^{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- contienen al menos un átomo de carbono y donde de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquilo (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- pueden estar reemplazados opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualquiera de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y donde cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- pueden estar opcionalmente sustituidos con dos a siete átomos de flúor, y donde uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquilo (C_{1}-C_{3})- y de dicho heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3})- pueden estar reemplazados opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, bromo, yodo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};

o en la que R^{2} y R^{3}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocílico, monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, donde de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo aromático, pueden estar reemplazados opcional e independientemente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino y (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -X'C(=O)R^{13};

en la que cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo está reemplazado con un sulfóxido o sulfona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula II, en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo ABCD de fórmula II, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado entre los siguientes:

en los que R^{10} y R^{17} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, donde el número total de átomos de carbono en el alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{1}-C_{6})- no pasa de seis y donde cualquiera de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, fenilo y heteroarilo monocíclico, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en los que A, D, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se han definido anteriormente. En una realización particular, R^{2} y R^{3}, junto con el anillo ABCD de fórmula II, forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. En una realización más, uno o ambos de R^{2} y R^{3} son -C(=O)R^{13} donde R^{13} es alquilo (C_{1}-C_{6}). En otra realización más, uno de R^{2} y R^{3} es -COR^{13} donde R^{13} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor. En otra realización, uno de R^{2} y R^{3} es CF_{3}, fluoro, ciano, alquinilo (C_{2}-C_{6}) o C_{2}F_{5}.

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La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula II, en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo ABCD de fórmula II, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado entre los siguientes:

2

en los que A, D, R^{10} y R^{17} se han definido anteriormente y m es cero, uno o dos.

La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula III o IV, que tiene una estructura:

3

en las que E, F y G son independientemente C, N, O o S, con la condición de que (a) al menos uno de E, F y G es N, O o S, (b) ningún par adyacente de los mismos conste únicamente de O, y (c) E, F y G no sean todos S o N; en las que el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado; y en las que A, B, C, D, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X se han definido anteriormente. En una realización, X es metileno o etileno. En otra realización, R^{1} es hidrógeno, metilo o bencilo. En una realización más, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o metilo.

La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula V o VI, que tiene una estructura:

4

en las que E, F y G son independientemente C, N, O o S, con la condición de que (a) al menos uno de E, F y G sea N, O o S, (b) ningún par adyacente de los mismos conste únicamente de O, y (c) E, F y G no sean todos S o N; en las que el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado; y en las que A, B, C, D, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se han definido anteriormente. En una realización, R^{1} es hidrógeno, metilo o bencilo. En otra realización, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o metilo.

Son ejemplos específicos de compuestos de la invención:

(+)-4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-6,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-4,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamina

(+)-11-metil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(+)-6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-5-metil-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(+)-3-terc-butil-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(+)-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(+)-3-piridin-2-il-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(+)-4-fenil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-4-piridin-4-il-3,5,10-triazatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(+)-5,7-dibromo-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencil-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(+)-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(+)-isómeros de los siguientes compuestos:

5

(-)-4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-6,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-4,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamina

(-)-11-metil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(-)-6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-5-metil-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(-)-3-terc-butil-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(-)-3,14-diazatetraciclo [10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(-)-3-piridin-2-il-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(-)-4-fenil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-4-piridin-4-il-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(-)-5,7-dibromo-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencil-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(-)-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11},0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(-)-isómeros de los siguientes compuestos:

6

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Los compuestos de la presente invención pueden usarse para unirse a y para modular (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) un receptor o receptores nicotínicos en un mamífero, incluyendo un ser humano. Los presentes compuestos muestran una actividad farmacológica coherente con tal unión. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden usarse como materiales de referencia, patrones de referencia, incluyendo patrones de calibración y como intermedios sintéticos.

La presente invención también se refiere a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmulas I-VI. Los compuestos radiomarcados preferidos de fórmulas I-VI son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de metabolismo, tales como estudios de farmacocinética, etc., y en ensayos de unión tanto en animales como en seres humanos.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para uso en la reducción de la adicción a la nicotina o en la ayuda a dejar o a disminuir el consumo de tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I-VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la reducción de la adicción a la nicotina o en la ayuda a dejar o a disminuir el consumo de tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o a disminuir el consumo de tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I-VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz a la hora de reducir la adicción a la nicotina o de ayudar a dejar o a disminuir el consumo de tabaco.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto cerebral múltiple, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastorno de déficit de atención (TDA), síndrome de piernas inquietas (SPI), deterioro cognitivo leve, mejora cognitiva en la esquizofrenia, síntomas extrapiramidales inducidos por drogas, trastorno de la conducta, trastorno oposicional definido, ansiedad en fumadores ansiosos, riesgo cardiovascular en el embarazo, eyaculación retrasada, emesis, síntomas debidos a una lesión infligida por guerras biológicas, diarrea, adicción a chicles de nicotina, impedimento del sueño, isquemia y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I-VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto cerebral múltiple, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastorno de déficit de atención (TDA), síndrome de piernas inquietas (SPI), deterioro cognitivo leve, mejora cognitiva en la esquizofrenia, síntomas extrapiramidales inducidos por drogas, trastorno de la conducta, trastorno oposicional definido, ansiedad en fumadores ansiosos, riesgo cardiovascular en el embarazo, eyaculación retrasada, emesis, síntomas debidos a una lesión infligida por guerra biológica, diarrea, adicción a chicles de nicotina, impedimento del sueño, isquemia y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también es útil para mejorar el olfato y el gusto, para la prevención secundaria del cáncer, para ayudar en el síndrome de abstinencia y la recompensa del bloqueo, como un estimulador de la angiogénesis, para ayudar a la inducción de dejar de fumar, para ayudar a la inducción de dejar la adicción, así como para mantener a largo plazo el estado sin adicción, y reducir la prolactina en el adenoma de la pituitaria.

Esta invención también se refiere a sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico, así como las sales formadas a partir de otros ácidos que los especialistas en la técnica saben que forman sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con compuestos básicos. Otras posibles sales de adición de ácidos son, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y pamoato (es decir, sales 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en este documento, incluye restos de cadena lineal y cuando el número de átomos de carbono es suficiente, restos ramificados y cíclicos.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, significa "-O-alquilo" o "alquil-O", donde "alquilo" se ha definido anteriormente.

El término "alquileno", como se usa en este documento, significa un radical alquilo que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquilo-), donde "alquilo" se ha definido anteriormente.

A menos que se indique otra cosa, la expresión "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de uno al número máximo de sustituyentes posibles en función del número de sitios de unión disponibles.

El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo y t-butilo. Dentro de este contexto, el uso del término "alquilo" también puede incluir el uso de o referirse a grupos alquileno, es decir, un radical hidrocarburo obtenido de grupos alquilo que son dirradicales, en lugar de monorradicales.

El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "carbocíclico", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo cíclico en el que todos los átomos del anillo son átomos de carbono. Los grupos carbocíclicos representativos incluyen los grupos cicloalquilo que se han descrito anteriormente. El término carbocíclico incluye el término arilo.

El término "heterocíclico", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo cíclico en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo (es decir, O, S o N). El término heterocíclico incluye el término heteroarilo. De esta manera, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluye un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros.

El término "arilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico obtenido de un hidrocarburo aromático por la retirada de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo y fluorenilo.

El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos de grupos heteroarilo piridinilo, piridona, hidantoína, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. Los grupos anteriores, obtenidos de los compuestos indicados anteriormente, pueden estar C-enlazados o N-enlazados donde sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-enlazado), pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo (C-enlazado). Los términos que se refieren a esos grupos también abarcan todos los tautómeros posibles.

El término "fenil-condensado" o "heteroaril-condensado", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterocíclico o carbocíclico que forma un anillo mediante la unión o enlace de dos átomos (de carbono y/o heteroátomos) del grupo heterocíclico o carbocíclico a dos átomos de carbono del grupo fenilo.

El término "aminación reductora", como se usa en este documento, se refiere a cualquier procedimiento por el que la combinación de un aldehído o una cetona, o un equivalente de aldehído o cetona, tal como un complejo de adición de bisulfito de un aldehído, se combina, con respecto a la presente invención, con una amina primaria, amina secundaria o amoniaco, o fuente de amoniaco, de tal forma que los compuestos se condensan para generar un intermedio imina o un ion iminio que puede someterse a reducción mediante hidrogenación, tal como la mediada por una especie de metal tal como paladio o platino en muchas formas útiles para la reducción y una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno o cualquier precursor de gas hidrógeno, incluyendo, pero sin limitación, derivados de formiato o ciclohexadieno, u otras fuentes de hidruro mediante las cuales se produce la liberación del hidruro desde dicha fuente por mecanismos comúnmente conocidos y empleados. Éstos incluyen reactivos hidruro tales como fuentes de hidruro de boro o aluminio, por ejemplo borohidruros, tales como [(X)_{n}BH_{4-n}]^{-} (n = 0, 1, 2, 3) o hidruros de aluminio tales como [(X)_{n}AlH_{4-n}]^{-} (n = 0, 1, 2, 3) (donde X puede ser cualquiera de los ligandos comúnmente citados para transformaciones tales como aminación reductora incluyendo, pero sin limitación, acetoxi, trifluoroacetoxi, alcoxi o alquilo inferior para boro o alcoxi o alquilo inferior para aluminio). Otros hidruros también pueden ser igualmente adecuados para estas transformaciones (Por ejemplo silanos o estannanos).

El término "reducción" o "condiciones reductoras", como se usa en este documento, se refiere a cualquier procedimiento por el que se produce la deshidrohalogenación, hidrogenolisis, hidrogenación o reducción de enlaces insaturados según sea necesario.

El término "grupo saliente", como se usa en este documento, se refiere a cualquier grupo adecuado en la conversión de una amina primaria, amina secundaria o amoniaco o fuente de amoniaco que sale eficazmente en un evento de formación de enlaces de un átomo de carbono de interés, tal como en una reacción de alquilación. Los grupos adecuados incluyen haluros (yoduro, bromuro o cloruro), sulfonatos (tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o arilsulfonatos tales como grupos tosilo o nosilo), epóxidos o aziridinas o cualquier variación bien conocida para los especialistas en la técnica. Además, los procedimientos que implican grupos salientes pueden emplearse en la formación de otros enlaces C-X donde el nucleófilo X es oxígeno, azufre o carbono centrado.

Los compuestos de fórmulas I-VI pueden tener centros ópticos y por tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de fórmulas I-VI, así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos.

El término "compuesto", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en este documento. Dentro de su uso en el contexto, el término se refiere generalmente a un único compuesto, pero en ciertos casos puede referirse también a estereoisómeros y/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas), así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de los compuestos descritos.

El término "eficaz" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para describir una cantidad de un compuesto que, en el contexto, se usa para producir un resultado deseado, independientemente de si ese resultado se refiere al tratamiento de un estado de enfermedad, trastorno o afección o, como alternativa, si se usa para producir otro compuesto, agente o composición.

Los términos "tratamiento", "tratar" y similares, se refieren a invertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. Como se usan en este documento, esos términos también abarcan, dependiendo de la afección del paciente, prevenir el comienzo de un trastorno o afección, o de los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con ellos antes de padecer dicho trastorno o afección. De esta manera, "tratamiento", como se usa en este documento, puede referirse a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto que en el momento de la administración no padece el trastorno o afección. De esta manera, "tratar" también abarca prevenir la reaparición de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con ellos.

Los términos "tratamiento", "tratar" y similares, cuando se refieren a transformaciones químicas, se refieren al acto de combinar o mezclar de manera compatible con la mezcla de materiales deseada establecida en la descripción o procedimiento experimental.

El término "adicción", como se usa en este documento, por ejemplo en "adicción a drogas" y "adicción al alcohol", a menos que se indique otra cosa, se refiere al uso psicopático de una sustancia, que puede ser con dependencia fisiológica o sin ella. De esta manera, el término "adicción" incluye abuso de sustancias (tales como nicotina o sustancias que contienen o producen nicotina tales como el tabaco) y dependencia de sustancias (tales como nicotina o sustancias que contienen o producen nicotina tales como el tabaco). El modelo psicopático del uso de sustancias puede manifestarse en consecuencias adversas significativas y recurrentes relacionadas con el uso repetido de la sustancia. El uso recurrente de sustancias puede dar como resultado consecuencias adversas a largo plazo en la salud. El uso psicopático de una sustancia puede implicar el uso continuo de la sustancia a pesar de las consecuencias negativas persistentes en la salud. El modelo psicopático del uso de sustancias puede implicar deterioro o aflicción clínicamente significativo, por ejemplo manifestado por la tolerancia a la sustancia, síndrome de abstinencia, esfuerzos insatisfactorios para reducir o controlar el uso de sustancias y/o consumir cantidades mayores de la sustancia y/o consumir cantidades de la sustancia durante un período más largo del adecuado y el uso continuado auto-perjudicial de la sustancia. Las sustancias que pueden crear adicción incluyen, pero sin limitación, nicotina y productos que contienen nicotina.

Las referencias en este documento a estados de enfermedad, trastornos y afecciones "mediados por un receptor o receptores nicotínicos" indican trastornos o afecciones cuyo tratamiento puede facilitarse modulando (es decir, inhibiendo, inhibiendo parcialmente, activando o activando parcialmente) un receptor o receptores nicotínicos. Los ejemplos de trastornos y afecciones cuyo tratamiento se facilita por la modulación de un receptor o receptores nicotínicos incluyen, pero sin limitación, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto cerebral múltiple, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastorno de déficit de atención (TDA), síndrome de piernas inquietas (SPI), deterioro cognitivo leve, mejora cognitiva en la esquizofrenia, síntomas extrapiramidales inducidos por drogas, trastorno de la conducta, trastorno oposicional definido, ansiedad en fumadores ansiosos, riesgo cardiovascular en el embarazo, eyaculación retrasada, emesis, síntomas debidos a una lesión infligida por guerra biológica, diarrea, adicción a chicles de nicotina, impedimento del sueño, isquemia y síndrome de Tourette.

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Descripción detallada de la invención

Los compuestos de acuerdo con la presente invención, generalmente se representan en las fórmulas I-VI y se describen con más detalle en este documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción I a XI que se describen en este documento. A menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, 7 y las fórmulas estructurales I-VI son como se han definido anteriormente de forma general. El aislamiento y purificación de los productos se realiza mediante procedimientos convencionales que son bien conocidos para un químico especialista habitual en la técnica. Además, siguiendo la química descrita más genéricamente y/o por analogía, un especialista habitual puede proporcionar fácilmente todos los compuestos de acuerdo con la presente invención.

Como se usa en este documento, la expresión "disolvente inerte para la reacción" se refiere a un sistema disolvente en el que los componentes no interactúan con los materiales de partida, reactivos o intermedios de los productos de manera que afecten de forma adversa al rendimiento del producto deseado.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede realizarse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley y Sons, 1981; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley y Sons, 1991.

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Esquema I

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Con respecto al Esquema I, la metalación de alcoxipiridinas tales como un compuesto de fórmula 1 mediante procedimientos conocidos (Comins, D. L; LaMunyon, D. H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 773-776) proporciona un procedimiento de preparación regioselectiva de cetonas tales como un compuesto de fórmula 3 como se muestra mediante reacción con una amida adecuada tal como un compuesto de fórmula 2 (3-ciclopentilcarboxiamida). La reducción (condiciones de Wolff-Kishner), desmetilación y conversión en éster trifluorometanosulfonato proporciona un precursor adecuado para la química de ciclación de Heck como se describe en el documento US 6.462.035. Como tal, una reducción de Wolff-Kishner convencional de ceto-hidrazonas generadas o aisladas in situ (no mostradas) por la acción de hidrazina en un disolvente alcohólico tal como etanol o glicol seguido de reacción con hidróxido sódico o potásico a temperatura elevada en un disolvente adecuado tal como etilenglicol, generalmente a 120-220ºC, preferiblemente a aproximadamente 200ºC, proporciona un compuesto de fórmula 4. La desmetilación puede realizarse con un grupo nucleófilo adecuado tal como un haluro, incluyendo yoduro o bromuro. El reactivo puede elegirse entre yoduro de trimetilsililo, yoduro de hidrógeno, TMS-Cl/NaI, bromuro de hidrógeno, tribromuro de boro y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de reflujo del disolvente, preferiblemente por la acción de TMS-Cl/NaI en acetonitrilo a 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente, proporcionando un compuesto de fórmula 5. Después, el compuesto de fórmula 5 puede convertirse en el éster trifluorometanosulfonato 6 por la acción de anhídrido trifluorometanosulfónico y una base adecuada tal como piridina o 2,5-dimetilpiridina (lutidina) en un disolvente tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -78ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a de -78 a 0ºC. Éste se convierte en un compuesto de fórmula 7 mediante condiciones de Heck convencionales. Los procedimientos para realizar estas transformaciones se describen en el documento US 6.462.035 B1.

De nuevo con respecto al Esquema I, un compuesto de fórmula 7 puede prepararse utilizando una "reacción de ciclación de Heck" a través de la acción de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, trans-bencil(cloro)bis(trifenil-fosfina)paladio (ll), paladio sobre carbono, acetato de paladio, cloruro de paladio, trifluoroacetato de paladio, trisdibencilidenacetona paladio, dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio u otras fuentes de paladio (0) o paladio (II) coordinados. La reacción de 6 puede realizarse en un disolvente tal como hexametilfosforamida (HMPA), N-metilpirrolidona (NMP), etanol, metanol, agua o DMF, DMA, acetonitrilo u otros disolventes adecuados a temperaturas de la temperatura ambiente a 130ºC durante 6-48 horas a una presión de 1-2 atmósferas (101,325-202,65 kPa). Como alternativa, puede ser eficaz acetato de paladio o trifluoroacetato de paladio en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina o tri-o-toluilfosfina y con una sal de amonio cuaternario tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, acetato de tetrabutilamonio en presencia de una base tal como acetato sódico o acetato potásico y en un disolvente tal como DMF o dimetilacetamida (DMA). Como alternativa, la reacción puede realizarse sin añadir sales, y por reacción con una base de amina secundaria o terciaria tal como trietilamina. La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente al punto de reflujo del disolvente. Normalmente, se prefiere una solución de reacción desgasificada ya que puede determinarse por parte de un especialista en la técnica. Una condición preferida incluye la reacción de un compuesto de fórmula 6 y acetato de paladio, 1,3-bis(difenilfosfino)propano y trietilamina en DMF a 100ºC durante aproximadamente 18 horas. Estas condiciones proporcionan un compuesto olefínico bicíclico tal como 7 (para ejemplos y una descripción adicional de estos procedimientos véase el documento US 6.462.035 B1). La olefina tal como 7 puede convertirse mediante los procedimientos apropiados, dando la amina deseada de fórmula I mediante un procedimiento convencional de escisión oxidativa/aminación reductora (véase Coe, J. W. Organic Lett. 2000, 2, 4205-4208). Como tal, esta olefina se convierte primero en su correspondiente diol, un compuesto de fórmula 8, mediante un procedimiento de dihidroxilación convencional (VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M. Org. Synth. 1988, Coll. Vol. 6, 342-348). La escisión oxidativa convencional con NaIO_{4} proporciona un dialdehído intermedio (no mostrado) que puede condensarse con amoniaco o una amina primaria y un agente reductor tal como NaCNBH_{3} o NaBH(OAc)_{3} en un disolvente tal como dicloroetano o diclorometano, proporcionando un compuesto de fórmula 9 (véase (Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). Si el producto deseado carece de un sustituyente en N, la retirada del sustituyente puede realizarse por medios convencionales basados en la selección del radical. Por ejemplo, si el grupo es el grupo bencilo, su retirada puede realizarse mediante procedimientos de retirada reductora convencionales. Igualmente útil es un procedimiento para la introducción de nitrógeno que carece de un radical, después de la escisión del diol tal como en el compuesto 8 en un dialdehído intermedio, mediante la introducción de hidróxido amónico y el tratamiento de la mezcla con un catalizador de hidrogenación de paladio adecuado tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio. La mezcla entera puede ponerse a una presión de hidrógeno de al menos 1 a 10 atmósferas (101,325-1013,25 kPa). En tal caso, la olefina intermedia tal como 7 puede exponerse a tetróxido de osmio catalítico y N-óxido de trimetilamina en diclorometano anhidro durante 36 horas a temperatura ambiente seguido de tratamiento con peryodato sódico en una mezcla de etanol y agua durante dos horas y finalmente la reducción sobre hidróxido de paladio y tres atmósferas (303,975 kPa) de hidrógeno con una fuente de amoniaco tal como hidróxido amónico o bencilamina a temperatura ambiente durante 16-72 horas, proporcionando directamente un compuesto de fórmula 10.

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Esquema II

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Con respecto al Esquema II, se muestra arriba un ejemplo de una metalación isomérica "3-piridilo". Se ha descrito una metodología de "halógeno móvil" (Queguiner, G.; Snieckus, V.; Epsztajn, J. Adv. Heterocyclic Chem. 1991, 52, 189-304 y Bunnett, J. F. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 139) y permite la introducción mediante 3-yodo-2-fluoropiridina 12 del intermedio ciclopentenilcarbonilo 14 como antes. Éste se somete a condiciones de ciclación de Heck (Jeffery, T. Tetrahedron 1996, 52, 10113-10130 y LaRock, R. C. J. Org. Chem. 1989, 54, 2047-50), proporcionando el intermedio bicíclico tal como 15. La conversión en un derivado de alcoxi (no mostrado) puede realizarse por exposición a alcóxido en alcohol, tal como metóxido sódico en metanol. La reducción del carbonilo puede realizarse mediante procedimientos conocidos (véase (a) Caglioti, L. Tetrahedron, 1966, 22, 487-493 y (b) Kabalka, G. W.; Summers, S. T. J. Org. Chem. 1981, 46, 1217-1218), dando un compuesto de fórmula 16. La conversión del compuesto olefínico tal como 16 en una piperidina tal como 17 sigue procedimientos similares a los descritos anteriormente, y en particular similares a los descritos en la bibliografía en una síntesis relacionada (véase, Coe. J. W. Organic Lett. 2000, 2, 4205-4208). Este producto de fórmulas generales I y II, un compuesto de fórmula 17, puede convertirse además si se desea en la piridona 18 por protección del nitrógeno secundario mediante procedimientos convencionales tales como con un resto t-butiloxicarbonilo seguido de desalquilación con TMSI del éter alquílico, tal como éter metílico. Este procedimiento también retira el resto t-butiloxicarbonilo, proporcionando la piridona 18. Como alternativa, el material protegido con t-butiloxicarbonilo puede convertirse en el resto N-alquilpiridona por alquilación, con yoduro de metilo por ejemplo, seguido de desprotección con, por ejemplo, HCl en condiciones convencionales, lo que da un compuesto de fórmula 19.

En cada una de las reacciones analizadas a continuación, e ilustradas en el Esquema II, mostrado anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente, son aceptables las presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas (50,663 kPa) a aproximadamente 5 atmósferas (506,625 kPa), prefiriéndose por cuestión de conveniencia la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera (101,325 kPa).

Con respecto al Esquema II, un compuesto de fórmula 11 puede convertirse en compuestos de fórmula 12 por tratamiento con una base adecuada tal como diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro potásico, bistrimetilsililamiduro sódico, tetrametilpiperidina de litio así como bases tales como n-butillitio, sec-butillitio, fenillitio y mesitillitio. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter, dimetoxietano o dioxano y disolventes tales como tolueno y hexano a una temperatura entre -78ºC y la temperatura ambiente. La yodación puede realizarse con yodo sólido o soluciones de yodo en disolventes anhidros. También puede realizarse con N-yodosuccinimida o monocloruro de yodo. Las condiciones más preferidas usan diisopropilamiduro de litio en THF a -78ºC y yodo. De manera similar, la 3-bromo-2-fluoropiridina relacionada puede prepararse sustituyendo yodo por bromo en la secuencia anterior y puede usarse igual que el yoduro en la preparación del compuesto 15.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, un compuesto de fórmula 14 puede prepararse a partir de 12 (o de 3-bromo-2-fluoropiridina) por tratamiento con una base tal como diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro potásico, bistrimetilsililamiduro sódico tetrametilpiperidina de litio. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter, dimetoxietano o dioxano y disolventes tales como tolueno y hexano a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente. El anión resultante 13 que se forma a través de una transposición de "halógeno móvil" se trata con un agente de acilación tal como metoximetilamida del ácido ciclopent-3-enocarboxílico de fórmula 2 o dimetilamida del ácido ciclopent-3-enocarboxílico o ácido ciclopent-3-enocarboxílico a una temperatura entre -78ºC y la temperatura ambiente. Las condiciones más preferidas implican la formación del anión 13 con diisopropilamiduro de litio y acilación con metoximetilamida del ácido ciclopent-3-enocarboxílico 2 en THF a -78ºC. Si se elige el bromuro para reemplazar el yoduro en 12, entonces el producto 14 también tendrá bromuro en lugar de yoduro. En la síntesis de 15 puede usarse cualquiera de los dos compuestos.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, un compuesto de fórmula 15 puede prepararse utilizando una "reacción de ciclación de Heck" como se ha descrito anteriormente con respecto al Esquema I. Las condiciones más preferidas incluyen reacción de un compuesto de fórmula 14 con acetato de paladio y trifenilfosfina, bromuro de tetrabutilamonio y acetato potásico en DMF a 100ºC durante veinte minutos.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, un compuesto de fórmula 15 en la que el átomo de fluoruro se ha intercambiado por un radical alcoxi, puede prepararse por reacción de 15 en un disolvente tal como metanol con una base tal como metóxido sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico o carbonato ácido sódico. Eligiendo un disolvente y una base diferentes pueden prepararse otros éteres alifáticos y bencílicos de manera similar. Las condiciones más preferidas implican metanol como disolvente con metóxido sódico al punto de reflujo del disolvente.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, un compuesto de fórmula 16 puede prepararse mediante una reducción de Wolff-Kishner convencional de ceto-hidrazonas con hidróxido sódico o potásico. Como alternativa, la cetona puede convertirse en la tosilhidrazona por reacción de la tosilhidrazina en etanol a temperatura de reflujo. La retirada reductora de la hidrazona puede realizarse por reducción de la tosilhidrazona con el aducto obtenido por reacción de 2 equivalentes de ácido benzoico y borano en THF o con catecolborano o por reacción con borohidruro potásico, triacetoxiborohidruro sódico y cianoborohidruro sódico. Esta reducción puede realizarse en un disolvente inerte adecuado tal como cloroformo, diclorometano y dicloroetano a una temperatura entre -25ºC y la temperatura ambiente. El disolvente se retira y el residuo se suspende de nuevo en un disolvente de alto punto de ebullición tal como etilenglicol, se trata con una base adecuada tal como carbonato sódico o potásico y se calienta a 100ºC. Las condiciones preferidas incluyen formación de la tosilhidrazona con tosilhidrazina en etanol a reflujo seguido de reducción de la tosilhidrazona con dibenzoilborano en cloroformo sin alcohol a 0ºC. La etapa final de la reducción se realiza en etilenglicol con carbonato potásico calentado a 100ºC.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, un compuesto de fórmula 17 puede prepararse por reacción de 16 con tetróxido de osmio o permanganato potásico, proporcionando un diol. Específicamente, si se usa tetróxido de osmio en cantidades catalíticas, entonces se necesita un reoxidante. Son reoxidantes adecuados N-óxido de N-metilmorfolina, N-óxido de trimetilamina y peryodato sódico. La reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como diclorometano, THF, dioxano u otros disolventes inertes adecuados a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente usando un tiempo de reacción de 1 a 48 horas. El diol formado anteriormente de esta manera se trata con peryodato sódico o peryodato de tetrabutilamonio en etanol o metanol en presencia de agua a temperatura ambiente durante un período de 1-12 horas. A esto le siguió la introducción de hidróxido amónico y la mezcla se trató con un catalizador de hidrogenación de paladio adecuado tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio. La mezcla entera puede ponerse después a una presión de hidrógeno de al menos 1 a 10 atmósferas (101,325 kPa-1013,25 kPa). Las condiciones más preferidas implican tetróxido de osmio catalítico y N-óxido de trimetilamina en diclorometano anhidro durante 36 horas a temperatura ambiente seguido de tratamiento con peryodato sódico en etanol y agua durante dos horas y finalmente reducción sobre hidróxido de paladio y tres atmósferas (303,97 kPa) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas, proporcionando un compuesto de fórmula 17.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, la protección de nitrógeno de 17 puede completarse con cloruro de CBz en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes y una base. Los disolventes típicos incluyen diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tolueno y agua o una mezcla de éstos con agua. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico o bicarbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina. El grupo t-Boc puede introducirse usando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo, pirocarbonato de di-t-butilo, 2-(t-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (t-Boc-ON), t-Boc-azida, t-Boc-cloruro, t-Boc-fluoruro y 2-(t-butoxicarboniloxi)ftalimida o reactivos similares donde t-Boc se refiere al resto butoxicarbonilo terciario, un grupo protector útil. La reacción se realiza en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, incluyendo, pero sin limitación, los siguientes: diclorometano, acetato de etilo, cloroformo, benceno, tolueno, éter, tetrahidrofurano (THF), dicloroetano y agua con una base adecuada incluyendo, pero sin limitación, las siguientes: carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de sodio, litio y potasio, imidazol, dimetilaminopiridina y trialquilaminas tales como trietilamina. La reacción requiere de 0,5 a 24 horas para completarse. La temperatura no es crítica, realizándose la reacción entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de disolventes. La reacción se realiza generalmente a una presión entre 0,5 y 2,0 atmósferas (50,66 kPa-202,65 kPa), preferiblemente a presión atmosférica. Preferiblemente, se realiza a reflujo durante 1-2 horas con dicarbonato de t-Boc en una mezcla de diclorometano y agua con bicarbonato sódico como base. El grupo protector de t-Boc puede retirarse fácilmente de los productos protegidos descritos anteriormente, formando el compuesto amina libre por tratamiento con un ácido tal como clorhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, acético, nítrico, fluorhídrico, bromhídrico y yodhídrico usando agua como disolvente o co-disolvente o en disolventes orgánicos anhidros tales como metanol, etanol, éter, acetato de etilo, diclorometano y cloroformo o mezclas de los mismos. El producto se obtiene en forma de su sal ácida que después puede tratarse con una base adecuada incluyendo, pero sin limitación, las siguientes: carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de sodio, litio y potasio, generalmente, en agua, proporcionando el material deseado como la forma de base libre.

De nuevo con respecto al Esquema II anterior, un compuesto de fórmula 18 puede prepararse a través de la desprotección simultánea o secuencial de los grupos O-metilo y t-Boc. La O-desmetilación puede realizarse con un grupo nucleófilo adecuado tal como haluro incluyendo yoduro o bromuro. El reactivo puede elegirse entre yoduro de trimetilsililo, yoduro de hidrógeno, TMS-Cl/NaI, bromuro de hidrógeno, tribromuro de boro y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno a temperatura ambiente hasta el punto de reflujo del disolvente. Como alternativa, la reacción con yoduro de metilo proporciona un compuesto N-metilado 19 con escisión simultánea del O-metilo. Las condiciones preferidas para la preparación de compuestos de fórmula 18 implican yoduro de trimetilsililo en dicloroetano a reflujo durante 2 horas. La reacción con yoduro de metilo se realiza preferiblemente en un tubo cerrado herméticamente a 130ºC durante 4 horas, proporcionando compuestos tales como 19 después de la desprotección de t-Boc.

Esquema III

10

Con respecto al Esquema III, pueden aplicarse las condiciones descritas en los Esquemas I y II para la preparación de otros isómeros mediante estrategias de metalación regioselectiva de piridinas adecuadamente sustituidas (Winkle, M. R.; Ronald, R. C. J. Org. Chem. 1982, 46, 2101-2108 y Comins, D. L; LaMunyon, D. H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 773-776). Siguiendo los procedimientos descritos en esos documentos y descritos generalmente en los Esquemas I y II se puede acceder fácilmente a los compuestos de fórmulas 21 y 23, si, por ejemplo, un especialista en la técnica parte de los compuestos de fórmulas 20 y 22, respectivamente.

Esquema IV

11

Con respecto al Esquema IV, un compuesto de fórmula 24 puede convertirse en la amina correspondiente de fórmula 25 que se ha representado anteriormente utilizando tetraacetato de plomo, un reactivo alternativo para la escisión oxidativa, o mediante procedimientos que se han descrito con más detalle en los Esquemas I y II anteriores y en la sección Ejemplos. La desmetilación puede realizarse con un grupo nucleófilo adecuado tal como haluro incluyendo yoduro o bromuro. El reactivo puede elegirse entre yoduro de trimetilsililo, yoduro de hidrógeno, TMS-Cl/NaI, bromuro de hidrógeno, tribromuro de boro y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno a temperatura ambiente hasta el punto de reflujo del disolvente. Las condiciones preferidas para la preparación de compuestos de fórmula 25 en el fenol 26 son por la acción de BCl_{3} en un disolvente tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -78ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a una temperatura de -78 a 0ºC. Después, el compuesto de fórmula 26 puede convertirse en un ceto-éster 28 primero por activación en forma del éster trifluorometanosulfonato 27 mediante la acción de anhídrido trifluorometanosulfónico y una base adecuada tal como piridina en un disolvente tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -78ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de -78 a 0ºC. Esto se convierte en un ceto-éster mediante condiciones de carbonilación de Heck convencionales (véase, por ejemplo, Dolle, R. E.; Schmidt, S. J.; Kruse, L. I. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1987, 904-905). Los procedimientos para realizar estas transformaciones también se describen en el documento US 6.462.035 B1.

Esquema V

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Con respecto al Esquema V, el ceto-éster 28 puede convertirse mediante la acción de NaBH_{4} en un diol intermedio 29 que se oxida fácilmente mediante protocolos convencionales, tales como el sistema reactivo catalítico de TPAP basado en rutenio (perrutenato de tetrapropilamonio)/N-óxido de N-metilmorfolina, en el ceto-aldehído intermedio 30 (véase Ley, S. L. Synthesis 1994, 639 y Aldrichinica Acta 1990, 23, 13). El tratamiento de un compuesto de fórmula 30 con hidrazina en alcohol, preferiblemente etanol, a temperatura ambiente proporciona una preparación útil de un compuesto ftalazina de fórmula 31. Productos como éste pueden utilizarse como se ha descrito en esta invención como tales o pueden convertirse por medios convencionales en el producto correspondiente que carece de sustitución 1-alquilo.

De nuevo con respecto al Esquema V, el tratamiento del ceto-éster 28 directamente con hidrazina o derivados de hidrazina mono-sustituidos según se desee, tales como metilhidrazina, en un disolvente tal como un alcohol, preferiblemente etanol, a una temperatura tal como la temperatura ambiente, proporciona un producto de condensación obtenido de la pérdida de una molécula de agua y una molécula de metanol. En el caso de las reacciones con hidrazina por sí misma, es posible que se produzca la reducción del grupo alilo, ya que es una acción reductora conocida de hidrazina, proporcionando el correspondiente derivado N-propilo de fórmula 32. Pueden usarse otros grupos N-protectores para tener acceso al compuesto tal como 32 que carece del grupo protector. El derivado de alquilhidrazina proporciona la 2-N-alquilftalazin-1-ona de fórmula 33 regioselectivamente.

De nuevo con respecto al Esquema V, la retirada del grupo alilo u otro grupo protector que puede incorporarse si se desea, puede realizarse en protocolos convencionales, tales como por la acción catalítica de RuCl(PPh_{3})_{3} y un disolvente tal como etanol. Esto se realiza normalmente a la temperatura de reflujo en condiciones que permiten la retirada del disolvente y el etil ail éter formado de esta forma u otro éter determinado por el alcohol de elección. Otros procedimientos convencionales para la retirada de grupos protectores son igualmente adecuados, tales como las condiciones que emplean la catálisis de paladio conocida en la técnica. Esta desprotección proporciona un procedimiento de preparación eficaz de un compuesto de fórmula 34.

Esquema VI

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Con respecto al Esquema VI anterior, una cetona fenólica de fórmula 26 puede reducirse, por ejemplo, por la acción de NaBH_{4}, proporcionando un alcohol fenólico de fórmula 35 que es adecuado para una reacción de Ritter. Esto puede usarse por ejemplo para proporcionar la oxazina de fórmula 36 que se ha representado anteriormente. En condiciones ácidas apropiadas, tales como tras exposición a ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido clorhídrico, preferiblemente ácido sulfúrico, en presencia de alquil o arilnitrilos, tales como por ejemplo acetonitrilo, se proporciona la oxazina correspondiente. Esto se realiza típicamente a una temperatura que proporciona la reacción, tal como la temperatura ambiente, pero puede requerir temperaturas inferiores o superiores, dependiendo de la naturaleza exacta de los sustratos de partida implicados.

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Esquema VII

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Con respecto al Esquema VII anterior, un compuesto tal como la cetona fenólica 26 que se ha representado anteriormente es útil para la conversión en el isoxazol correspondiente de fórmula 38. Esto se realiza típicamente mediante oximas intermedias de fórmula 37. Las oximas de este tipo se preparan fácilmente poniendo en contacto hidroxilamina u otros equivalentes, tales como por ejemplo O-sulfonilhidroxilaminas y el ceto-fenol de fórmula 26 en las condiciones apropiadas, tales como en un alcohol, tal como metanol, en presencia o ausencia de un catalizador, tal como por ejemplo carbonato de bario u otras bases apropiadas. Esto se realiza a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del medio, preferiblemente a la temperatura de reflujo. Cuando se obtiene, la oxima tal como 37 puede activarse a menos que se formase a partir de una especie pre-activada, tal como por ejemplo O-sulfonilhidroxilaminas, dando un intermedio adecuado para el cierre del sistema de anillo tetracíclico. Esto se realiza por ejemplo por tratamiento con anhídrido acético, proporcionando la O-acetiloxima (no mostrada). Esto puede realizarse con trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. Después, este material activado puede someterse a condiciones de cierre del anillo, tales como por exposición a una base, por ejemplo NaH en un disolvente polar tal como un disolvente aprótico dipolar tal como DMF. Esto puede realizarse a cualquier temperatura que induzca el cierre, por ejemplo de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente. Estas condiciones proporcionan la conversión en el isoxazol tetracíclico deseado tal como un compuesto de fórmula 38.

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Esquema VIII

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15

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Con respecto al Esquema VIII, el diciclopentadienodiol de fórmula 39 (3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-inden-5,6-diol, véase Freeman, F.; Kappos, J. C. J. Org. Chem. 1989, 54; 2730-2734) puede convertirse a través de un procedimiento convencional de escisión oxidativa/aminación reductora como se ha descrito anteriormente en este documento (Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) generando la piperidina de fórmula 40. El compuesto de fórmula 40 puede convertirse en su diol correspondiente (no mostrado) mediante un procedimiento de dihidroxilación convencional (VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M. Org. Synth. 1988, Coll. Vol. 6, 342-348) descrito anteriormente en este documento, proporcionando un diol de fórmula 41. La oxidación de las olefinas para dar los dioles correspondientes anteriores puede realizarse mediante otros medios convencionales conocidos para los especialistas en la técnica, incluyendo por ejemplo la acción de KMnO_{4}. La escisión oxidativa convencional de 41, por ejemplo con NaIO_{4}, proporciona un dialdehído intermedio (no mostrado). Pueden exponerse sales de ácidos minerales u orgánicos igualmente útiles de un compuesto tal como el de fórmula 40 en alcohol, por ejemplo metanol, o agua, a ozono. Esto producirá los hidroperóxidos intermedios que pueden reducirse por exposición a agentes reductores adecuados tales como sulfuro de dimetilo (sulfuro de metilo), proporcionando directamente la sal del dialdehído intermedio. El dialdehído intermedio se condensa con hidroxilamina u O-alquilhidroxilaminas, proporcionando bisoximas (no mostradas). Éstas se calientan típicamente en ácido, proporcionando la piridina correspondiente de fórmula 42. (Para procedimientos relacionados véase Abood, L. G. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7864). La desbencilación mediante los procedimientos convencionales descritos anteriormente proporciona un compuesto de fórmula 43.

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Esquema IX

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Con respecto al Esquema IX, se presenta un procedimiento para la preparación de aminocetonas bicíclicas de fórmulas 50 y 51. Mediante este enfoque se prepara biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il éster del ácido acético de fórmula 45 mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto 44 y anhídrido acético y una base, tal como piridina o una combinación de una amina terciaria tal como trietilamina y 4-N,N-dimetilaminopiridina catalítica, con o sin disolvente, tal como por ejemplo diclorometano a una temperatura de 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente y en una atmósfera inerte, produce el compuesto de fórmula 45. Después, el compuesto de fórmula 45 puede convertirse como se ha descrito anteriormente en un intermedio diol de fórmula 46 mediante los procedimientos descritos anteriormente (o véase Oberhauser, T.; Bodenteich, M.; Faber, K.; Penn, G.; Griengl, H. Tetrahedron 1987, 43, 3931-3944). Se presenta la conversión de la cetona sustituida con N-bencilamino de fórmula 50 y de nuevo se siguen los procedimientos de escisión oxidativa/aminación reductora descritos en el análisis anterior. El compuesto de fórmula 50 es un precursor útil para los compuestos de la invención que se describen a continuación en los Esquemas XI, XII y XIII. La cetona también puede convertirse en otros intermedios útiles para la preparación de compuestos de la invención, por ejemplo por tratamiento con dimetilformamida dimetilacetal u otras versiones del mismo reactivo, tales como por ejemplo el reactivo de Brederick (HC(NMe_{2})_{3}, puro o en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF, NMP o DMA, a temperaturas desde la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a 100ºC, proporcionando un procedimiento de conversión en la dimetilaminometileno cetona bicíclica de fórmula 51.

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Esquema X

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17

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Con respecto al Esquema X, la química anterior permite la preparación de la cetona homóloga de fórmula 50a. Como tal, el acceso a la cetona 50a es posible a partir de biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol (véase J. Org. Chem. 1954, 19, 381-384), el compuesto de fórmula 44a, mediante los procedimientos descritos en el Esquema IX. Se han demostrado procedimientos alternativos para la preparación de la cetona 50a (véase J. Org. Chem. 1968, 33, 3195-3201). De forma análoga, la cetona 50a también puede convertirse en otros intermedios útiles para la preparación de compuestos de la invención, por ejemplo por tratamiento con dimetilformamida dimetilacetal u otras versiones del mismo reactivo, tales como por ejemplo reactivo de Brederick (HC(NMe_{2})_{3}, puro o en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF, NMP o DMA, a temperaturas desde la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a 100ºC, proporcionando un procedimiento de conversión en la dimetilaminometileno cetona bicíclica de fórmula 51a. Las cetonas de fórmulas 50a y 51a permiten la preparación de compuestos de la invención en los que X es CH_{2}CH_{2}. De manera análoga, estas conversiones pueden realizarse en la cetona relacionada por lo que Z es CH_{2}, dando productos de fórmulas I-VI obtenidos finalmente de esta forma. La cetona 50b proporciona un material de partida útil para estos productos de la invención (véase Reints Bok, T.; Speckamp, W.H.; Tetrahedron 1979, 35, 267-272).

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Esquema XI

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Con respecto al Esquema XI, pueden aplicarse procedimientos convencionales de síntesis de heteroarilo a la preparación de compuestos de fórmulas I-IV, por ejemplo un compuesto de fórmula 53. La síntesis de Friedlander puede aplicarse para preparar estructuras de tipo quinolina (para las condiciones, véase Cheng, C. C; Yan, S. J. en Organic Reactions 28, 37, 1982 y la sección de ejemplos) a partir de un compuesto de fórmula 50, 50a o 50b (para abreviar sólo se representa el compuesto de fórmula 50). La síntesis de indol de Fischer proporciona un procedimiento para la preparación de indoles de fórmulas V-VI (véase B. Robinson, The Fischer Indole Synthesis Wiley, Nueva York, 1982). La conversión de la dimetilaminometileno cetona bicíclica de fórmula 51 en compuestos de la invención de fórmulas I-VI sigue procedimientos bien establecidos que implican condensación con urea, amidinas, guanidinas e hidrazinas. La preparación de piridinas puede realizarse por medios bien establecidos que se describen en J. Org. Chem. 2001, 60.4194.

De nuevo con respecto al Esquema XI, la cetona de fórmula 50 en un disolvente adecuado tal como ácido acético y un catalizador tal como ácido sulfúrico se trata con 2-aminobenzaldehído o variantes carbocíclicas o heterocíclicas sustituidas del mismo. La mezcla puede calentarse a 100ºC durante hasta 7 días, típicamente durante 60 horas, proporcionando un compuesto de fórmula 52. El grupo protector de tipo bencilo se retira mediante los procedimientos descritos previamente, proporcionando un compuesto de fórmula 53.

De nuevo con respecto al Esquema XI, la dimetilaminometileno cetona bicíclica de fórmula 51 en un disolvente adecuado tal como etanol puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico y una amidina o guanidina o una sal de las mismas, siendo un ejemplo ilustrativo, tal como clorhidrato de acetamidina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que se completa, típicamente durante hasta 7 días, preferiblemente durante 24-48 horas, proporcionando un compuesto de fórmula 54. El grupo bencilo puede retirarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por tratamiento en etanol con formiato amónico y un precursor del grupo protector adecuado, tal como carbonato de di-t-butilo y un catalizador tal como un catalizador de paladio o platino, por ejemplo catalizador de Pearlman. La mezcla se calienta a reflujo hasta que se completa, por ejemplo, durante 18 horas. Este procedimiento se realiza para convertir el grupo bencilo en un compuesto de fórmula 55 por lo que el nitrógeno se protege en forma de un grupo t-butilcarbonilo que se retira fácilmente mediante procedimientos bien establecidos en la técnica tales como el tratamiento de una solución de este material con HCl en alcohol, un disolvente clorado, éster o disolventes etéreos, por conveniencia se usa normalmente acetato de etilo o metanol a temperatura ambiente, proporcionando un compuesto de fórmula 56.

De nuevo con respecto al Esquema XI, la dimetilaminometileno cetona bicíclica de fórmula 51 puede tratarse con hidrazina o hidrazinas sustituidas para preparar pirazoles. Por ejemplo, cuando se calienta a reflujo clorhidrato de fenilhidrazina en un disolvente alcohólico durante 24-72 horas, se proporciona un pirazol de fórmula 57. Éste puede desprotegerse como se ha descrito anteriormente, proporcionando un compuesto de fórmula 58. Los ejemplos de éstos se describen en la sección de ejemplos.

Esquema XII

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Con respecto al Esquema XII, los intermedios cetona tales como 50 y las cetonas homólogas preparadas mediante procedimientos conocidos o mediante procedimientos relacionados con los descritos en este documento (50a y 50b, Esquema X) pueden convertirse en compuestos heteroarilo condensados de la invención de fórmulas V-VI en protocolos sintéticos de indol de Fischer. En estas condiciones, tales como por contacto íntimo, con o sin disolvente, preferiblemente sin disolvente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como ácidos minerales, incluyendo ácido sulfúrico o ácidos orgánicos tales como ácido tósico y similares o ácidos de Lewis tales como cloruro de cinc, preferiblemente cloruro de cinc o ácido sulfúrico, en cantidades que varían del 0,1% al 200% del peso de la mezcla de componentes produce el compuesto de fórmula 59. Si el grupo protector es lo suficientemente fuerte y sobrevive al protocolo, requiere una posterior retirada mediante los procedimientos descritos previamente. Sin embargo, si el grupo protector se pierde en la ciclación, el compuesto puede aislarse directamente o por la intermediación de grupos protectores que facilitan la purificación por un especialista en la técnica y el posterior aislamiento de materiales homogéneos de la invención. Por brevedad, se muestra la formación del indol a partir de la fenilhidrazina, aunque se conocen bien otras hidrazinas que participan en esta reacción, tales como piridinilhidrazinas 2, 3 ó 4-sustituidas y pueden usarse para preparar otros compuestos heterocíclicos de fórmulas I, V y VI.

Esquema XIII

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Con respecto al Esquema XIII, un procedimiento más para generar compuestos heterocíclicos condensados de la invención es mediante la conversión de los intermedios cetona tales como 50 y de las cetonas homólogas tales como 50a o 50b preparadas mediante procedimientos conocidos tales como los referidos anteriormente para intermedios reactivos mediante tratamiento con las condiciones de Vilsmeier-Haack (Huet, F. Synthesis 1985, 5, 496-497 y Adam, W.; Richter, M. J. J. Org. Chem. 1994, 59, 3341-3346). Estos procedimientos incluyen pero sin limitación el tratamiento de una solución de cetona en un disolvente reactivo adecuado tal como dimetilformamida, con un cloruro de ácido adecuado tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo o de oxalilo. Esto se realiza típicamente a temperaturas de 0-100ºC, más preferiblemente iniciando la conversión a 0ºC y proporcionando suficiente calor para promover la conversión tal como dejando que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Aunque típicamente se usan ligandos cloruro, pueden usarse otros haluros para esta conversión. Posteriormente, los compuestos halo-aldehído intermedios (se representa 61) producidos de esta manera son útiles en la generación de productos de la invención por exposición a compuestos piridinilo 2, 3 ó 4-aminosustituidos según se desee. En tales casos, la mezcla de estos dos compuestos componentes proporciona un procedimiento de condensación y ciclación térmica para generar compuestos tales como los que se han descrito anteriormente en el Esquema XI en el contexto de la síntesis de Friedlander (véase Heterocycles 1995, 41, 911-19 y J. Org. Chem. 1991, 56, 2268-70). La estructura 61 y las estructuras relacionadas también son intermedios adecuados para la conversión en pirimidinas (con guanidinas) y pirimidonas (con ureas) J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 353-4 y Nippon Kagaku Kaishi 1982, 5, 876-9).

De nuevo con respecto al Esquema XIII, los intermedios de cetona tales como 50 y las cetonas homólogas tales como 50a o 50b pueden convertirse en compuestos heteroarilo condensados de la invención después de la conversión en el derivado alfa-halo-cetona correspondiente tal como 62. El tratamiento de tales cetonas o de sus sales de metales alcalinos con agentes de halogenación tales como con bromo proporciona acceso a 62 (para ejemplos, véase J. Org. Chem. 1986, 51, 2913-27). Estos intermedios se convierten después del tratamiento con compuestos 2-aminoheteroarilo en compuestos heterocíclicos condensados de la invención. Esta conversión puede realizarse mediante procedimientos conocidos (véase Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935-940 y J. Med. Chem. 1999, 42, 3934-3941). Además, se conoce la conversión de halocetonas de este tipo en imidazoles. (Synthesis 2000, 10, 1439-1443).

Como se ha indicado anteriormente, los grupos protectores de amina adecuados que pueden usarse, como alternativa, en los procedimientos descritos a lo largo de este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden retirarse mediante los procedimientos descritos para cada uno de ellos en Greene, y col., Protective Groups in Organic Chemistry, indicados anteriormente. Los ejemplos en los que los grupos protectores se modificarían en las condiciones de reacción, tales como, por ejemplo, un grupo -COOCH_{2}C_{6}H_{5} durante la nitración, aún permiten que dichos procedimientos se realicen como se describe con dichos grupos protectores modificados. La modificación del orden de incorporación de los grupos protectores y/o de los procedimientos de introducción de grupos funcionales o de modificación de los mismos también puede aplicarse cuando sea apropiado.

En cada una de las reacciones analizadas anteriormente, o ilustradas en los Esquemas I-XI anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas (50,66 kPa) a aproximadamente 5 atmósferas (506,625 kPa), prefiriéndose por conveniencia la presión ambiente, es decir, una presión de aproximadamente 1 atmósfera (101,325 kPa).

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos") pueden administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo, a través del uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la administración transdérmica y oral. Estos compuestos se administran, de forma más deseable, en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1500 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg al día en dosis únicas o divididas, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y afección del sujeto a tratar y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día se emplea de forma más deseable. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo del peso y del estado de las personas a tratar y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo durante el cual dicha administración se realiza. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, aunque en otros casos pueden emplearse todavía dosis más altas sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las varias vías indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas para chupar, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones, acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas farmacéuticas a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.

Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como por ejemplo polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden usarse agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse de forma adecuada (preferiblemente a un pH superior a 8), si es necesario, y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.

También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto puede realizarse mediante cremas, un parche, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

La eficacia de los compuestos activos en la supresión de la unión de nicotina a sitios de receptores específicos se determina mediante el siguiente procedimiento que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P.M. y Fernandes, K.G. (en The Binding of L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor Binding of ^{3}H-Cystisine, ^{3}H-Nicotine and ^{3}H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European, J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).

La eficacia de los compuestos activos para suprimir la unión de nicotina a los sitios de receptores específicos se puede determinar mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes, K. G. (en "The Binding of L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en "Nicotinic Receptor Binding of ^{3}H-Cytisine, ^{3}H-Nicotine and ^{3}H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain", European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Se enjaularon ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) de Charles River en grupos en jaulas con alambres de acero inoxidable colgantes y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (período de luz de 7 a.m.-7 p.m.). Recibieron pienso de rata Purina convencional y agua ad libitum. Las ratas se sacrificaron por decapitación. Los cerebros se retiraron inmediatamente después de la decapitación. Las membranas se prepararon a partir del tejido cerebral de acuerdo con los procedimientos de Lippiello y Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Se retiraron los cerebros completos, se aclararon con tampón enfriado con hielo y se homogenizaron a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un Brinkmann Polytron^{TM} (Brinkmann Instruments Inc., Westbury, NY), a potencia 6, durante 30 segundos. El tampón constaba de Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogeneizado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50.000 x g; de 0 a 4ºC). El sobrenadante se retiró por vertido y las membranas se resuspendieron suavemente con el Polytron y se volvieron a centrifugar (10 minutos; 50.000 x g; de 0 a 4ºC). Después de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo convencional fue de Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM y CaCl_{2} 2 mM y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente.

Los ensayos convencionales se realizaron en tubos de ensayo de vidrio con borosilicato. La mezcla de ensayo constaba típicamente de 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres lotes de tubos donde los tubos en cada lote contenían 50 \mul de vehículo, blanco, o solución de compuesto de ensayo, respectivamente. A cada tubo se le añadieron 200 \mul de [^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo seguido de 750 \mul de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo fue de 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue de 1 \muM. El vehículo constaba de agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en el vehículo. Los ensayos se iniciaron agitando vorticialmente después de la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron a una temperatura de 0 a 4ºC en un baño de agua en agitación con hielo. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B^{TM} (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) usando un recolector de tejidos multi-colector Brandel^{TM} (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (5 ml cada vez). Después, los filtros se pusieron en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe^{TM} (Beckman, Fullerton, CA) antes de la cuantificación de la radiactividad. Las muestras se contabilizaron en un contador de centelleo líquida LKB Wallac Rackbeta^{TM} (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) con una eficacia del 40-50%. Todas las determinaciones se realizaron por triplicado.

Cálculos: La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen sólo vehículo y la membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir,

Unión específica = (C) = (A) - (B).

La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).

% de inhibición = (1-((E)/(C)) por 100.

Los compuestos de la invención que se ensayaron en el ensayo anterior mostraron valores de CI_{50} menores de 100 \muM.

Unión de [^{125}I]-Bungarotoxina a receptores nicotínicos en células GH_{4}Cl

Las preparaciones de membrana se realizaron para receptores nicotínicos expresados en la línea celular GH_{4}Cl. En resumen, se homogeneizó 1 g de células en peso húmedo con un polytron en 25 ml de tampón que contenía Hepes 20 mM, NaCl 118 mM, KCl 4,5 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,5. El homogeneizado se centrifugó a 40.000 x g durante 10 minutos a 4ºC, el sedimento resultante se homogeneizó y se centrifugó de nuevo como se ha descrito anteriormente. El sedimento final se resuspendió en 20 ml del mismo tampón. La unión de radioligandos se realizó con [^{125}I] alfa-bungarotoxina de New England Nuclear, con actividad específica de aproximadamente 16 \muCi/\mug, usado a una concentración final 0,4 nM en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas con 25 \mul de fármacos o vehículo para la unión total, 100 \mul de [^{125}I] bungarotoxina y 125 \mul de preparación de tejido. La unión no específica se determinó en presencia de metillicaconitina a una concentración final de 1 \muM. La reacción se finalizó por filtración usando filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B^{TM} tratados con polietilenimina al 0,5% (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) sobre un recolector de células Skatron (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA), con tampón enfriado con hielo, los filtros se secaron durante una noche, y se contabilizaron en un contador Betaplate usando un líquido de centelleo Betaplate (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Los datos se expresan como valores de CI_{50} (concentración que inhibe el 50% de la unión específica) o como un valor de Ki aparente, CI_{50}/1+[L]/KD, [L] = concentración de ligando, KD = constante de afinidad para el ligando [^{125}I] determinada en un experimento separado.

Los compuestos de la invención que se ensayaron en el ensayo anterior mostraron valores de CI_{50} inferiores a 10 \muM.

Unión de [^{125}I]-Bungarotoxina a receptores nicotínicos alfa 1 en membranas Torpedo electroplax

Se resuspendieron membranas Torpedo electroplax congeladas (100 \mul) en 213 ml de tampón que contenía Hepes 20 mM, NaCl 118 mM, KCl 4,5 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,5 con 2 mg/ml de BSA. La unión de radioligando se realizó con [^{125}I] alfa-bungarotoxina de New England Nuclear, a una actividad específica de aproximadamente 16 \muCi/\mug, usada a una concentración final 0,4 nM en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las placas se incubaron a 37ºC durante 3 horas con 250 \mul de fármacos o vehículo para la unión total, 100 \mul de [^{125}I] bungarotoxina y 125 \mul de preparación de tejido. La unión no específica se determina en presencia de alfa-bungarotoxina a una concentración final de 1 \muM. La reacción se finalizó por filtración usando filtros GF/B tratados con polietilenimina al 0,5% sobre un recolector celular Brandel con tampón enfriado con hielo, los filtros se secaron durante una noche y se contabilizaron en un contador Betaplate usando un liquido de centelleo Betaplate.

Los datos se expresan como valores de CI_{50} (concentración que inhibe el 50% de la unión específica) o como una Ki aparente, CI50/1+[L]/KD. [L] = concentración de ligando, KD = constante de afinidad para el ligando [^{125}I] determinada en un experimento separado.

Los siguientes ejemplos experimentales ilustran esta invención, pero no limitan su alcance.

Procedimientos experimentales Ejemplo 1 Preparación de 3-Ciclopent-3-enil-(2-metoxi-piridin-3-il)-metanona

(Basado en Comins, D. L; LaMunyon, D. H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 773-776 y Trecourt, F.; Mallet, M.; Marsais, F.; Queguiner, G. J. Org. Chem. 1988, 53, 1367-1371).

Se agitó bromo-2,4,6-trimetilbenceno (16,9 g, 85 mmol) en THF anhidro (340 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con t-BuLi (100 ml de una solución 1,7 M en pentano, 170 mmol) mediante un embudo de adición durante 30 min. Se forma una suspensión amarilla y se agita durante 1 h. A ésto se le añadió 2-metoxipiridina (8,45 g, 77,3 mmol) en THF anhidro (10 ml) durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a 0ºC, se agitó durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h, después se enfrió de nuevo a -78ºC y se trató con metoxi-metil-amida del ácido ciclopent-3-enocarboxílico (12,4 g, 80 mmol) en THF anhidro (20 ml) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 18 h (el baño se evaporó y la mezcla alcanzó la temperatura ambiente). La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (250 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite (26 g). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con hexano para retirar el mesitileno seguido de Et_{2}O al 10% y después al 20%/hexanos eluye el producto, que se concentró hasta un aceite transparente (12,2 g, 75% bruto). (CCF Et_{2}O al 10%/hexanos R_{f} 0,36); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,28 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,17, (m, 1H), 2,67 (m, 4H); EMCG m/z 203 (M)^{+}.

Preparación de 3-Ciclopent-3-enilmetil-2-metoxi-piridina

Se calentaron ciclopent-3-enil-(2-metoxi-piridin-3-il)-metanona (10,0 g, 49,3 mmol), hidrazina hidrato (6,33 g, 198 mmol) e hidróxido potásico pulverizado (KOH al 85%) (16,8 g, 300 mmol) en etilenglicol (100 ml) hasta que la solución se produjo a 100ºC y después a 180ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua (100 ml) y después se extrajo con EtOAc al 50%/hexanos (3 x 80 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos proporcionó el producto deseado en forma de un aceite 4,75 g (51%). (CCF Et_{2}O al 10%/hexanos R_{f} 0,80); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,61 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); EMCG m/z 189 (M)^{+}. También se aisló 3-ciclopent-3-enil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 4,45 g (49%).

Preparación de Éster de 3-ciclopent-3-enilmetil-1H-piridin-2-ona

Se agitaron 3-ciclopent-3-enilmetil-2-metoxi-piridina (2,1 g, 11,1 mmol) y NaI (4,16 g, 27,8 mmol) en CH_{3}CN seco (25 ml). La dispersión turbia resultante se agitó y se trató con cloruro de trimetilsililo (3,0 g, 27,8 mmol) haciendo que la mezcla se convirtiese en una dispersión blanca. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente y después a 70ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con H_{2}O (50 ml). El producto precipitó y se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (4 x 50 ml), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl. Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta un sólido amarillo, 1,93 g (100%). (CCF EtOAc al 10% R_{f} 0,35); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 2H), 6,22 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 165,1, 138,7, 132,3, 132,0, 129,6, 106,6, 38,7, 36,7, 35,2; EMCG m/z 175 (M)^{+}.

Preparación de 3-Ciclopent-3-enilmetil-piridin-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico

Se agitaron 3-ciclopent-3-enilmetil-1H-piridin-2-ona (1,9 g, 10,9 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (2,21 ml, 19 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC y se trataron gota a gota con anhídrido trifluorometanosulfónico (2,38 ml, 14,1 mmol) durante 1 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se vertió en H_{2}O (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró, proporcionando un aceite (3,1 g, 93%). (CCF EtOAc al 15%/hexanos R_{f} 0,40); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,04 (dd, J = 14,3, 5,0 Hz, 2H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 155,1, 145,8, 141,4, 129,5, 128,0, 124,0, 38,5, 36,9, 35,5. No se observó el carbono de CF_{3}; EMCG m/z 241 (M)^{+}.

Preparación de 3-Aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5,10-tetraeno

Se agitó 3-ciclopent-3-enilmetil-piridin-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (3,1 g, 10,1 mmol) en DMF (20 ml), se desgasificó (3 ciclos de N_{2}/vacío) y después se trató en una atmósfera de N_{2} con trietilamina (1,52 g, 15 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (334 mg, 0,80 mmol) y acetato de paladio (72 mg, 0,32 mmol). Después de 20 min, la mezcla se calentó a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h, momento en el que se consideró que la reacción se había completado en un 90%. Se añadió más trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) y la mezcla se llevó a 110ºC durante 6 h, momento en el que el análisis por CCF indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una solución saturada acuosa saturada al 50% de NaCl (75 ml) y después se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y con una solución acuosa de NaCl (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite, 2,3 g. De este material, se cromatografiaron 1,89 g sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos, proporcionando un aceite (1,07 g, 77%). (CCF EtOAc al 20%/hexanos R_{f}, 0,21); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 5,5, 2,9 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,40 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 162,0, 145,0, 138,2, 138,0, 131,7, 130,1, 121,6, 47,3, 39,5, 37,9, 29,7; EM IQPA m/z 158,1 (M)^{+}.

Preparación de 3-Aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10,11-diol

Se agitaron 3-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5,10-tetraeno (960 mg, 6,1 mmol) y N-óxido de trimetilamina dihidrato (748 mg, 6,73 mmol) en diclorometano (15 ml) y se trataron con tetróxido de osmio (OsO_{4}, 0,2 ml de una solución al 15% en mol en t-butanol) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 18 h, el residuo se vertió en una columna de gel de sílice (5,08 x 15,24 cm (2 x 6 pulgadas)) y se eluyó con hexanos (100 ml) y después con EtOAc, eluyendo el producto en forma de un aceite que cristaliza al reposar (1,16 g, 100%) (CCF EtOAc R_{f} 0,17); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,00 (dd, J = 17,3, 4,8 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,4, 147,6, 138,1, 130,9, 122,3, 77,1, 75,4, 51,6, 42,2, 33,9, 28,5; EM IQPA m/z 192,1 (M)^{+}.

Preparación de 11-Bencil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

Se agitó 3-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10,11-diol (1,16 g, 6,07 mmol) en EtOH (40 ml) y se trató con una solución de NaIO_{4} (1,35 g, 6,07 mmol) en H_{2}O (20 ml). Se forma un precipitado y la mezcla se convierte en una suspensión amarilla. Después de 15 min, la reacción se considera completa (CCF EtOAc R_{f} 0,62), se diluye con agua y se extrae con diclorometano (4 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (5 x 50 ml), después se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un aceite. Este aceite se agitó en DCE (50 ml) y se trató con bencilamina (650 mg, 6,07 mmol) y después con triacetoxiborohidruro sódico NaBH(OAc)_{3} (4,12 g, 19,4 mmol). La mezcla se agitó durante 7 h y después se inactivó mediante la adición a una solución saturada de carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) y EtOAc (\sim75 ml cada uno). Después de agitar durante 20 min, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml) y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración proporcionaron un aceite, 1,2 g que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos, proporcionando el producto puro en forma de un aceite, 802 mg (50%). (CCF EtOAc R_{f} 0,68); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (dd, J = 4,7, 0,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 6,85 (m, 2H), 3,35 (AB c, \DeltaAB = 27,2, J = 13,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 1H), 3,02 (dd, J = 17,3, 7,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 17,3 Hz, 1H) 3,34 (d a, J = 10,6 Hz, 2H), 2,17 (s a, 1H), 1,90 (d, J = 3,0 Hz, 2H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 160,8, 145,6, 139,2, 134,7, 134,2, 128,1, 128,0, 126,6, 121,0, 62,3, 60,8, 58,9, 38,4, 34,2, 29,8, 28,4; EM IQPA m/z 265,1 (M)^{+}.

Preparación de 3,11-Diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

Se disolvieron 11-bencil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno (743 mg, 2,8 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (6 g) en metanol (35 ml) y se trataron con Pd(OH)_{2}/C (al 10% en peso, 210 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se filtró en caliente a través de Celite^{TM} con un aclarado de metanol. El filtrado se destiló, se suspendió en diclorometano y después se filtró a través de un filtro de vidrio poroso. El filtrado se concentró, se disolvió en diclorometano (15 ml), después se trató con t-Boc_{2}O (670 mg, 3,1 mmol) y se agitó durante 18 h. La mezcla se destiló y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 75%/hexanos, proporcionando el producto puro en forma de un aceite (224 mg, 30%). (CCF EtOAc R_{f} 0,53). El material restante era el derivado de N-formilo, 3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno-11-carbaldehído, 360 mg (63%). EMCG m/z 202 (M)^{+}. Se calentaron a reflujo 3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-11-carbaldehído y NaOH (800 mg) en dioxano/H_{2}O (7/3 ml) durante 4 h. Se añadió más NaOH (400 mg) y el calentamiento continuó. Después de 2 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), se trató con t-Boc_{2}O (400 mg, 1,83 mmol) y se agitó durante 2 h. El aislamiento como antes produjo 11-t-Boc-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno, 245 mg.

Se disolvió 11-t-Boc-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno (194 mg) en EtOAc (5 ml) y se trató con HCl 3 N\cdoten EtOAc (2 ml). La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 18 h. Después de la refrigeración, los sólidos se filtraron, se aclararon con hexano y después se secaron al vacío, dando 95 mg de sólidos blancos. P.f. 295-301ºC (desc.); (CCF NH_{3} al \sim0,2%/CH_{3}OH al 10%/diclorometano R_{f} 0,25); RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,58 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 3,51-3,40 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,18 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 2,67 (s a, 1H), 2,33 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 13,6 Hz, 1H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 149,5, 147,5, 140,3, 138,0, 125,7, 48,9, 46,2, 30,9, 30,4, 25,4, 24,4; EMCG m/z 174 (M)^{+}; Anál. calc. para C_{11}H_{14}N_{2}\cdot2HCl: C, 53,45; H, 6,52; N, 11,33; Encontrado C, 53,06; H, 6,49; N, 11,16.

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Ejemplo 2 Preparación de Diclorhidrato de 11-metil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

Se agitó 3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno-11-carbaldehído (75 mg, 0,4 mmol) en complejo de BH_{3} 1 M\cdotTHF (3 ml) a reflujo durante 18 h, momento en el que se introdujo más complejo de BH_{3} 1 M\cdotTHF (3 ml). El calentamiento se continuó durante 3 días, momento en el que la mezcla se enfrió y se trató con HCl 1 N (5 ml) y HCl conc. (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se trató con NaOH sólido para conseguir un pH 10 y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando 48 mg. Este material se disolvió en MeOH y se trató con 1 ml de una solución 3 N de HCl/EtOAc, se agitó y se concentró. Después de la recristalización en MeOH/Et_{2}O, el producto se filtró y se secó, dando sólidos blancos (49 mg 59%). P.f. 260-266ºC; (CCF NH_{3} al \sim0,2%/CH_{3}OH al 5%/diclorometano R_{f} 0,33); RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 3,78-3,15 (m, 7H), 2,82 (s, 3H), 2,74 (s a, 1H), 2,28 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H); EMCG m/z 188 (M^{+}).

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Ejemplo 3 Preparación de 2-fluoro-3-yodopiridina

Se preparó de acuerdo con J. Org. Chem. 1993, 7832: Se preparó una solución de diisopropilamiduro de litio mediante la adición de n-BuLi (46,4 ml, 2,5 M en hexanos, 0,12 mol) a una solución de diisopropilamina (15 ml, 0,12 mol) en THF anhidro (200 ml) a 0ºC. Después de agitar durante diez minutos, la solución se enfrió a -78ºC. Usando una bomba de jeringa, se añadió 2-fluoropiridina (10 ml, 0,12 mol) pura durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a esta temperatura. Se formó un precipitado blanco. Se añadió una solución de yodo (29,5 g, 0,12 mol) en THF anhidro (100 ml) durante 40 min mediante una bomba de jeringa mientras que la reacción se mantenía a -78ºC. Durante esta adición, la mezcla de reacción cambió de color blanco a amarillo y finalmente al color naranja. La mezcla de reacción se inactiva a -78ºC mediante la adición de agua (5 ml) seguido del vertido cuidadoso de la mezcla en una mezcla 1:1 de bicarbonato sódico acuoso saturado y tiosulfato sódico acuoso saturado. El producto se extrajo en éter y la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo 22,2 g (86%), que solidificó, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 9/1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando la 2-fluoro-3-yodopiridina deseada contaminada con 2-fluoro-4-yodopiridina (21 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,17 (m, 2H), 6,95 (m, 1H); EM IQPA m/z 224 (M)^{+}.

Preparación de Ciclopent-3-enil-(2-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-metanona

Se preparó una solución de diisopropilamiduro de litio mediante la adición de n-BuLi (1,79 ml, 2,5 M en hexanos, 4,5 mmol) a una solución de diisopropilamina (589 \mul, 4,5 mmol) en 9 ml de THF anhidro a -78ºC. Después de agitar durante veinte minutos, la solución se trató con 2-fluoro-3-yodopiridina (1 g, 4,5 mmol) en THF anhidro (1,8 ml) mediante una bomba de jeringa durante 10 min. La mezcla se agitó durante una hora a -78ºC. Se formó un precipitado pardo. A esta mezcla se le añadió mediante una bomba de jeringa durante quince minutos metoxi-metil-amida del ácido ciclopent-3-enocarboxílico (695 mg, 4,5 mmol) en THF anhidro (1,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min, tras lo cual la suspensión se transformó en una solución seguido de 2,5 h más a -78ºC. La mezcla de reacción se inactivó a -78ºC mediante la adición de agua (5 ml) seguido del vertido cuidadoso de la mezcla en bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo, 950 mg, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 9/1 de hexano/éter, proporcionando el producto deseado (676 mg, 48%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,88 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,67 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,62 (m, 2H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 202,1, 159,2, 157,0, 148,1, 147,9, 132,7, 128,7, 106,6, 49,5, 34,9; EM IQPA m/z 318 (M + 1)^{+}. También se aisló 2-fluoro-3,4-dyodopiridina (60 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,84 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 5 Hz); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 163,9, 161,0, 147,0, 146,9, 132,2, 123,5, 92,0; EM IQPA m/z 350 (M + 1)^{+}.

Preparación de 6-Fluoro-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2,4,6,10-tetraen-8-ona

Se combinó ciclopent-3-enil-(2-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-metanona (110 mg, 0,35 mmol) preparado anteriormente con bromuro de tetrabutilamonio (112 mg, 0,35 mmol), acetato potásico (102 mg, 1,04 mmol), trifenilfosfina (2 mg, 0,009 mmol) y DMF (4 ml). La mezcla de reacción se desoxigenó con nitrógeno y después se introdujo acetato de paladio (2 mg, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 100ºC durante 20 min. Se observó un precipitado negro después de 7 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió a una mezcla de 1:1:1:1 de acetato de etilo, hexano, salmuera y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera y después se secó y se evaporó. El residuo (60 mg) se usó directamente en la siguiente etapa. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,15 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,65 (m, 1H), 6,19(m, 1H), 3,69 (s a, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,63 (d, 1H, J = 11 Hz); EM IQPA m/z 190 (M + 1)^{+}; EMAR (m/z): (M + H)^{+} calc. para C_{11}H_{8}FNO_{2}: 190,0668; encontrado, 190,0654.

Preparación de 6-Metoxi-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2,4,6,10-tetraen-8-ona

El producto bruto de antes (60 mg, 0,32 mmol) se recogió en metanol, se trató con metóxido sódico (21 mg, 0,38 mmol) y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 85/15 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el material deseado, 42 mg (total 60%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,10 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 3 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 3 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,56 (s a, 1H), 3,43 (s a, 1H), 2,57 (m, 2H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 193,9, 163,5, 159,8, 150,6, 142,1, 132,7, 114,1, 110,4, 57,5, 54,1, 47,2, 46,7; EM IQPA m/z 202 (M + 1)^{+}; EMAR (m/z): (M + H)^{+} calc. para C_{12}H_{11}NO_{2}: 202,0868; encontrado, 202,0880.

Preparación de 6-Metoxi-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2,4,6,10-tetraeno

Un matraz de fondo redondo secado a la llama con entrada de nitrógeno, barra agitadora magnética y un condensador de reflujo se cargó con 6-metoxi-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2,4,6,10-tetraen-8-ona (0,58 g, 2,9 mmol) y tosilhidrazina (0,59 g, 3,2 mmol) en etanol al 100% (5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró. Los sólidos se lavaron con etanol y después se secaron al vacío, proporcionando la tosilhidrazona (0,8 g, 80%). Un segundo matraz de fondo redondo secado a la llama con entrada de nitrógeno y barra agitadora magnética se cargó con cloroformo (6 ml, preparado libre de EtOH haciéndolo pasar a través de una columna de alúmina) seguido de ácido benzoico (1,1 g, 8,65 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con BH_{3} 1 M\cdotTHF (4,3 ml, 4,3 mmol) provocando el desprendimiento vigoroso de gas hidrógeno. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante una hora y después se trató con la tosilhidrazona (0,8 g) preparada anteriormente y se agitó durante una hora más a 0ºC. A esta mezcla se le cargó bromuro de tetrabutilamonio (0,5 g) y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y después se suspendió de nuevo en etilenglicol (5 ml) y se trató con carbonato potásico (0,4 g, 2,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío, proporcionando 330 mg de un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, proporcionando un aceite transparente (260 mg 48%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,84 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,15 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 3 Hz), 5,82 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 3 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,23 (t, 1H, J = 4 Hz), 2,99 (s a, 1H), 2,67 (dd, 1H, J = 18 Hz, J = 5 Hz), 2,34 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,17 (dt, 1H, J = 10 Hz, J = 5 Hz), 1,78 (d, 1H, J = 10 Hz); EM IQPA m/z 188 (M + 1)^{+}.

Preparación de 6-Metoxi-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10,11-diol

A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra agitadora magnética y entrada de nitrógeno se le añadió 6-metoxi-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2,4,6,10-tetraeno (230 mg, 1,23 mmol) preparado anteriormente en 10 ml de diclorometano anhidro. La solución se trató con N-óxido de trimetilamina (150 mg, 1,35 mmol) seguido de OsO_{4} (10 gotas, al 2,5% en t-butanol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h y después se añadió directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó con 98/2 de diclorometano/metanol. Se obtuvo el diol deseado y se usó en la siguiente etapa (0,26 g, 96%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,85 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,00 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H, J = 18 Hz, J = 5 Hz), 2,53 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,45 (m, 1H), 2,24 (dt, 1H, J = 12 Hz, J = 5 Hz), 1,52 (d, 1H, J = 12 Hz); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 143,8, 117,0, 116,5, 112,0, 77,9, 77,6, 53,4, 48,5, 42,2, 30,4, 28,4 ppm; EM IQPA m/z 222 (M + 1)^{+}.

Preparación de 6-Metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

A un frasco Parr de 250 ml se le añadió 6-metoxi-5-aza-triciclo[7.2.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10,11-diol, 250 mg (1,13 mmol), en 3:1 de etanol-agua (12 ml). La solución se trató con peryodato sódico (240 mg, 1,13 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se formó un precipitado blanco. La barra agitadora se retiró y la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de hidróxido amónico (10 ml) y catalizador de Pearlman (50 mg) puesto a una presión de 310,264 kPa (45 psi) de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se purgó y después se filtró a través de Celite^{TM}. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 95/5 de diclorometano/metanol, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite (125 mg, 54%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,88 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 5 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H, J = 14 Hz, J = 3 Hz), 2,96 (s a, 2H), 2,80 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,76 (s a, 2H), 2,56 (d, 1H, J = 19 Hz), 2,07 (s a, 1H), 1,95 (d, 1H, J = 12 Hz), 1,82 (d, 1H, J = 12 Hz). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 161,0, 150,0, 143,0, 121,2, 116,7, 53,9, 53,2, 51,9, 34,9, 29,2, 28,7,27,3; EM IQPA m/z 205 (M + 1)^{+}.

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Ejemplo 4 Preparación de 11-Alil-6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ona

Se agitó 6,7-dihidroxi-1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metan-benzociclohepten-9-ona (2,80 g, 12 mmol) a 0ºC en diclorometano (15 ml) y se trató con tetraacetato de plomo (Pb(OAc)_{4}, 5,35 g, 12 mmol). Después de 30 min. la mezcla se filtró a través de una capa de Celite^{TM} y se aclaró con diclorometano (50 ml). Al filtrado agitado se le añadieron AcOH (3,61 g, 60 mmol) y alilamina (689 mg, 12 mmol). Después de 15 min, la mezcla se trató con NaBH(OAc)_{3} (7,70 g, 36 mmol) y se agitó durante 18 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (2 x 50 ml), H_{2}O (50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5%/hexanos proporcionó el producto en forma de un aceite (885 mg, 29%). (CCF EtOAc al 30%/hexanos R_{f} 0,67).

Preparación de 11-Alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ona

Se enfrió 11-alil-6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ona (1,20 g, 4,66 mmol) en diclorometano (25 ml) a -78ºC y se trató con BCl_{3} (10,3 ml, 1 M en diclorometano). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se trató con una solución acuosa semi-saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y las fases se separaron y se extrajeron con diclorometano (3 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (50 ml) y con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15%/hexanos proporcionó un aceite (500 mg, 44%). (CCF EtOAc al 25%/hexanos R_{f} 0,52); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 3,16 (d a, J = 10,8 Hz, 1H), 3,05 (s a, 1H), 2,85 (d a, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,86 (ddd, J = 12,9, 5,9, 2,9 Hz, 1H); EMCG m/z 243 (M)^{+}.

Preparación de 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico

Se agitaron 11-alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ona (0,5 g, 2,05 mmol) y piridina (326 mg, 4,11 mmol) en diclorometano (25 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2} y se trató gota a gota con anhídrido trifluorometanosulfónico (870 mg, 3,08 mmol) durante 1 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1/2 h, después se vertió en una solución acuosa 1 N de HCl y se agitó. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (50 ml) y con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos, proporcionando un aceite (605 mg, 79%). (CCF EtOAc al 30%/ hexanos R_{f} 0,28).

Preparación de Éster metílico del ácido 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-6-carboxílico

Se disolvió 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (600 mg, 1,60 mmol) en metanol (4 ml) y DMSO (10 ml) en una atmósfera de N_{2} y se trató con trietilamina (356 g, 3,5 mmol), acetato potásico (16 mg, 0,16 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfina)propano (66 mg, 0,16 mmol). Esta mezcla se agitó y se desgasificó (3 ciclos de vacío/purga con N_{2}) y después se trató con acetato de paladio (36 mg, 0,16 mmol). El recipiente de reacción se lavó abundantemente con monóxido de carbono durante 1 minuto (burbujeando a través de una aguja) y después se puso bajo la atmósfera de un globo. Después de 10 min, la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h, se enfrió y se vertió en una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (10 ml), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secó sobre MgSO_{4,} se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos, proporcionando un aceite (260 mg, 57%). (CCF EtOAc al 50%/hexanos R_{f} 0,30); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,88 (ddd, J = 12,8, 5,5, 2,7 Hz, 1H); EMCG m/z 285 (M)^{+}; IR (cm^{-1}) 2941, 2786, 1732, 1685, 1286, 1146, 1142.

Preparación de

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21

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Se disolvieron éster metílico del ácido 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-6-carboxílico (60 mg, 0,21 mmol) e hidrazina en etanol (10 ml) y se agitaron durante 18 h. La reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente en metanol (3 x 25 ml). (CCF EtOAc al 35%/hexanos R_{f} 0,23); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,18 (s a, 1H), 3,09 (s a, 1H), 3,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 4H), 1,11 (m, 2H), 0,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz, base libre) \delta 161,3, 149,8, 142,2, 139,0, 138,7, 129,4, 126,3, 124,1, 59,3, 59,0, 58,6, 36,2, 35,8, 31,9, 19,5, 11,2; EM IQPA m/z 270,2 (M + 1)^{+}. Este material se convirtió en la sal HCl disolviendo en MeOH y tratando con HCl 3 N\cdoten EtOAc, destilando y recristalizando en MeOH/Et_{2}O, proporcionando un sólido cristalino (60 mg, 93%). P.f. 290-292ºC.

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Ejemplo 5a Preparación de

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22

Se disolvieron éster metílico del ácido 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-6-carboxílico (60 mg, 0,21 mmol) y metilhidrazina en etanol (10 ml) y se calentaron a 70ºC durante 1 h. La reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente en metanol (3 x 25 ml) y después se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/diclorometano, proporcionando un aceite (45 mg, 76%). (CCF EtOAc al 40%/hexanos R_{f} 0,27); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,90-4,79 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (s a, 1H), 3,06 (s a, 1H), 3,00 (d a, J = 10,5 Hz, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,04 (m, 2H).

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Ejemplo 5b Preparación de

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23

Se disolvió 4,5-(1-alil-piperidin-3,5-il)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona (45 mg, 0,16 mmol) en EtOH/H_{2}O (95/5, 10 ml) en un matraz equipado con un embudo ecualizador de adición, un tapón de vidrio y una cabeza de destilación. Se introdujo EtOH/H_{2}O (95/5, 20 ml) en el embudo de adición y las soluciones se desgasificaron (4 ciclos de evacuación/purga con N_{2}). Al recipiente de reacción se le añadió RhCl(PPh_{3})_{3} (6 mg, 0,0064 mmol) y la mezcla se calentó para realizar una suave destilación. Se añadió EtOH/H_{2}O desde el embudo de adición para reemplazar el volumen destilado. Después de que se recogieran 15 ml, se añadió más RhCl(PPh_{3})_{3} (20 mg, 0,022 mmol) y se continuó la destilación. Después de que se consumiera completamente el material de partida, el disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 35%/hexanos, proporcionando un sólido. P.f. 320-322ºC; (CCF EtOAc al 35%/hexanos R_{f} 0,23); RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,29 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 12,5, 2,7 Hz, 1H), 3,15 (m, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,89 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,25 (m, 3H); EM IQPA m/z 242,2 (M + 1)^{+}.

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Ejemplo 6 Preparación de 11-Alil-6-hidroximetil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trien-8-ol

Se agitó éster metílico del ácido 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-6-carboxílico (109 mg, 0,40 mmol) en etanol (10 ml) y se trató con NaBH_{4} (15 mg, 0,40 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y se trató con HCl 1 N (50 ml) con agitación. Después de 30 min, la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml), se basificó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando un aceite (90 mg, 90%). (CCF EtOAc al 35%/hexanos R_{f} 0,23); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H). 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,88 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,27 (OH), 3,72 (OH), 3,31 (ddd, J = 12,4, 2,5, 1,7 Hz, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 11,4, 1,7 Hz, 1H), 1,80 (m, 2H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 143,2, 140,3, 139,1, 134,9, 128,9, 127,7, 127,2, 118,5, 68,7, 64,0, 61,5, 59,9, 55,1, 36,3, 33,3, 32,1; IR (cm^{-1}) 3376, 3071, 2920, 2788, 1642, 1468, 1051, 796; EM IQPA m/z 260,2 (M + 1)^{+}.

Preparación de 11-Alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno-6-carbaldehído

Se disolvió 11-alil-6-hidroximetil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trien-8-ol (93 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (8 ml) y se trató con N-óxido de N-metilmorfolina monohidrato (73 mg, 0,54 mmol), tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (180 mg) y TPAP (PERRUTENATO DE TETRAPROPILAMONIO) 6,0 mg, 0,02 mmol). Después de 18 h, la mezcla se destiló, se disolvió en EtOAc y se filtró a través de una capa de gel de sílice. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando un aceite (75 mg, 81%). (CCF EtOAc al 30%/hexanos R_{f} 0,70); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,62 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,82 (m, 3H), 2,73 (s a, 1H), 2,48 (dd, J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,96 (ddd, J = 12,8, 5,4, 2,7 Hz, 1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz, base libre) \delta 202,1, 194,5, 148,3, 138,0, 134,6, 134,0, 132,9, 131,6, 126,2, 117,3, 60,8, 57,8, 57,2, 44,1, 36,6, 32,0.

Preparación de

24

Se agitó 11-alil-8-oxo-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno-6-carbaldehído (75 mg, 0,29 mmol) en EtOH (5 ml) y se trató con hidrazina (9,0 mg, 0,29 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un aceite (40 mg, 55%). (CCF EtOAc al 30%/hexanos R_{f} 0,14); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,37 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 6,5, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 10,1, 1,2 Hz, 1H), 4,72 (dddd, J = 17,2, 5,0, 3,2, 1,5 Hz, 1H), 3,54 (s a, 1H), 3,29 (s a, 1H), 3,13 (d a, J = 10,8 Hz, 1H), 2,84 (d a, J = 10,8 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 2,49 (dd, J 10,8, 2,2 Hz, 1H), 2,16 (m AB, 2H); EM IQPA m/z 252,2 (M + 1)^{+}. Se disolvió una muestra en MeOH, se trató con HCl 3 N en EtOAc y se concentró, dando la sal HCl, p.f. 233-234ºC.

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Ejemplo 7 Preparación de 11-Alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ol

Se agitó 11-alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ona (420 mg, 1,72 mmol) en EtOH (10 ml) y se trató con NaBH_{4} (65 mg, 1,73 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y se trató con HCl 1 N (50 ml) con agitación. Después de 30 min, la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml), se basificó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando un aceite (350 mg, 1,42 mmol, CCF de EtOAc al 30%/hexanos R_{f} 0,34).

Preparación de

25

Se disolvió 11-alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ol (350 mg, 1,42 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) y se trató con H_{2}SO_{4} (0,3 ml), se agitó durante 18 h, se destiló del disolvente y después se agitó en una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (50 ml). Esta fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite. Este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 50%/hexanos, proporcionando 200 mg de un sólido que se recristalizó en éter/hexanos, dando un sólido cristalino (150 mg, 40%). P.f. 208-209ºC; (CCF EtOAc al 30%/hexanos R_{f} 0,50); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,28 (s a, 1H), 3,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,84 (s a, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,73 (d a, J = 10,8 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,65 (d, J = 12,3 Hz, 1H).

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Ejemplo 8 Preparación de 11-Alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trien-8-ona oxima

Se agitaron 11-alil-6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-8-ona (243 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (80 mg, 1,15 mmol) y carbonato de bario (227 mg, 1,15 mmol) y se calentaron a reflujo en metanol (10 ml) durante 18 h. Se introdujeron más clorhidrato de hidroxilamina (30 mg, 0,43 mmol) y carbonato de bario (70 mg, 0,35 mmol) y el calentamiento se continuó durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite^{TM}, se aclaró con metanol, se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), H_{2}O (30 ml) y en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (\sim30 ml) para conseguir un pH 8,5. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un sólido oleoso (275 mg). Este material se trituró con agitación en diclorometano (20 ml) durante 60 h y el sólido naranja resultante se filtró (100 mg, 39%). (CCF EtOAc al 20%/Hex R_{f} 0,28); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (s a, OH), 7,11 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,61 (s a, 3H), 3,24 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,97 (s a, 3H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,35 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 12,5, 1,5 Hz, 1H), 1,74 (ddd, J = 12,5, 5,6, 2,7 Hz, 1H).

Preparación de

26

Se disolvieron 11-alil-6-hidroxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trien-8-ona oxima (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (53 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trataron con anhídrido acético (48 mg, 0,47 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se concentró, se disolvió en DMF (3 ml) y después se trató con NaH (al 60% en aceite, \sim100 mg, 2,5 mmol) en atmósfera de nitrógeno (acetato intermedio, CCF de EtOAc al 5%/diclorometano R_{f} 0,33). La mezcla amarilla espumosa se agitó durante 18 h, se enfrió y se vertió en una solución acuosa saturada al 50% de NaCl (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc al 50%/hexanos (4 x 25 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con agua (H_{2}O) (10 ml), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2%/diclorometano, proporcionando un aceite (71 mg, 76%). (CCF EtOAc al 5%/diclorometano Rf 0,48); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,88 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,81 (m, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,08 (m AB, 2H); EMCG m/z 240 (M)^{+}. Una muestra de este material se disolvió en una cantidad mínima de metanol y después se trató con HCl 3 N en\cdotEtOAc y se concentró hasta un aceite que se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc, después se trató con hexanos hasta que se hizo turbia y se dejó en agitación durante 18 h. El producto se recogió por filtración. P.f. = 205-206ºC.

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Ejemplo 9 Preparación de 9-Bencil-9-aza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undec-3-eno

(Basado en Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; y Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).

Se agitó 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-indeno-5,6-diol (15,7 g, 96 mmol, preparado como se ha descrito por Freeman, F.; Kappos, J. C. J. Org. Chem. 1989, 54; 2730-2734) en H_{2}O (240 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (80 ml) en atmósfera de nitrógeno con un baño de agua fría (\sim10ºC). A esto se le añadieron peryodato sódico (NaIO_{4}) (21,4 g, 100 mmol) y cloruro de trietilbencilamonio (Et_{3}BnNCI) (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 h (ligera exotermia inicial) y después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCE (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (5 x 50 ml o hasta que no se observó reacción al yoduro de almidón en el lavado acuoso) y después se secó a través de un lecho corto de algodón. A esta solución se le añadió bencilamina (11 ml, 100 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 min. Después, se transfirió inmediatamente a una mezcla suspendida de triacetoxiborohidruro sódico NaBH(OAc)_{3} (64,9 g, 0,306 mmol) en DCE (100 ml) agitada a 0ºC (baño de hielo) en un matraz separado durante 40 min. La mezcla naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 75 min.

La reacción se interrumpió cuidadosamente por la adición de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (\sim100 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h (pH 9). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (80 ml) y se secó a través de un lecho corto de algodón. A esta solución se le añadió EtOAc (para hacer una solución al \sim10%) y después la solución se filtró a través de una capa de sílice. Elución adicional con EtOAc al 10% preparado recientemente/diclorometano proporcionó una solución del producto sin material inicial. La evaporación dio un producto oleoso (14,9 g, 66%). (CCF EtOAc al 10%/diclorometano R_{f} 0,30); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,30 (m, 5H), 5,96 (dd, J = 5,6 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,42 (c AB, \DeltaAB = 43,2 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,78 (d a, J = 12,4 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,77 (d a, J = 10,1 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,37-2,14 (m, 5H), 1,82 (d a, J = 10,8 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H); EM IQPA m/z 240,3 (M + 1)^{+}; Anál. calc. para C_{17}H_{21}N: C, 85,30; H, 8,84; N, 5,85; Encontrado C, 84,74; H, 8,52; N, 6,17; Calc. para C_{17}H_{21}N\cdot1/8H_{2}O C, 84,51; H, 8,87; N, 5,80. (Como alternativa, el diciclopentadieno puede convertirse directamente en el dialdehído que se ha producido anteriormente y después puede convertirse como se ha descrito, dando el compuesto del título. Para procedimientos véase Chem. Lett. 1979,443-446).

Preparación de 9-Bencil-9-aza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undecano-3,4-diol

Se agitaron 9-bencil-9-aza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undec-3-eno (6,7 g, 28 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (3,45 g, 29,5 mmol) en acetona (50 ml) y H_{2}O (2 ml). A esto se le añadió tetróxido de osmio (OsO_{4}, 1 ml de una solución en t-butanol al 15% en mol) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 7 h, la solución amarilla se trató con una suspensión de florisil en H_{2}O (5 g en 4 ml) y NaHSO_{3} (2 g). Después de 1 h, la suspensión se filtró a través de una capa de Celite^{TM} y se concentró. El residuo se secó por destilación azeotrópica mediante la adición de metanol y concentración dos veces al vacío, la segunda vez con gel de sílice y el residuo seco se compactó en gel de sílice (7,63 x 12,7 cm (3 x 5 pulgadas)) y se eluyó con EtOAc al 50%/hexano, generando el producto puro en forma de un aceite que cristaliza después de un período de reposo (6,2 g, 80%). (CCF EtOAc R_{f} 0,66); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,20 (m, 3H), 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,34 (c AB, \DeltaAB = 26,5, J = 12,6 Hz, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,65 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,22 (dd, J = 11,3, 1,3 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 139,4, 129,2, 128,1, 127,1, 80,3, 73,7, 63,1, 56,0, 55,4, 51,9, 43,3, 42,3, 35,2, 34,1, 30,6; EMCG m/z 273 (M)^{+}, 256 (M - OH)^{+}.

Preparación de 10-Bencil-4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

Se agitó 9-bencil-9-aza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undecano-3,4-diol (6,0 g, 22 mmol) en dioxano (50 ml) y se trató con una solución acuosa de NaIO_{4} (5,0 g, 23,4 mmol en 50 ml). Se forma una suspensión espesa y se añade H_{2}O (50 ml) para ayudar a la agitación. Después de 30 min, el dialdehído se ha formado completamente (CCF EtOAc R_{f} 0,09) y la mezcla se diluye con H_{2}O (150 ml) y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (50 ml). El dialdehído se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (150 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el producto se aisló por filtración y concentración, proporcionando un aceite naranja (6,14 g).

El aceite anterior se agitó en metanol (75 ml) y H_{2}O (75 ml) y se trató con H_{2}NOCH_{3}\cdotHCl (7,34 g, 87,9 mmol) y NaOAc (12,62 g, 154 mmol). La mezcla se agitó y se calentó en un baño de vapor hasta que la mezcla turbia se volvió transparente (\sim15 min). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Un residuo oleoso se separó y después de la dilución con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando un aceite (5,0 g, 69%), que se llevó a la siguiente etapa. (CCF EtOAc al 15%/hexano R_{f} 0,50 y 0,35).

El aceite anterior se disolvió en dicloroetano (150 ml) y ácido trifluoroacético (17 ml). Después de agitar durante 20 min en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se volvió de color naranja claro y después se calentó a reflujo durante 2 h. La solución parda resultante se destiló hasta un aceite, se disolvió en EtOAc (100 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (70 ml) haciendo que la mezcla se volviera de color naranja claro. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml). Después de otra extracción de la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml), la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite (4,0 g) que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (1,94 g, 51%). (CCF NH_{4}OH al 1%/MeOH al 7%/diclorometano R_{f} 0,75) (CCF EtOAc, R_{f} 0,27); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,25-7,07 (m, 4H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,14 (s a, 1H), 3,07 (s a, 1H), 2,79 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,6 Hz, 1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 155,6, 148,0, 142,0, 138,5, 128,1, 127,9, 126,6, 117,3, 61,2, 55,9, 55,6, 43,6, 41,0, 38,9; EMCG m/z 250 (M)^{+}.

Preparación de Diclorhidrato de 4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

Se disolvieron 10-bencil-4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (900 mg, 3,6 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (4 g) en metanol (35 ml) y se trataron con Pd(OH)_{2}/C (10% en peso, 200 mg). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió, se filtró a través de Celite^{TM} y se aclaró con metanol. El filtrado se destiló, se suspendió en diclorometano y se filtró a través de un filtro de vidrio poroso. El filtrado se concentró y se destiló azeotrópicamente en metanol (2 x 50 ml). Se aisló una muestra de este material y se descubrió que se fundía a 104-105ºC. El material se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N/EtOAc. Éste se concentró y se destiló azeotrópicamente en metanol (2 x 50 ml). Este residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol y después en Et_{2}O hasta que se volvió turbio y se dejó en agitación durante 60 h. El producto se recogió por filtración (370 mg, 52%). (CCF NH_{4}OH al 1%/MeOH al 7%/diclorometano R_{f} 0,18); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,88 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}, base libre) \delta 151,4, 149,5, 144,5, 137,7, 119,7, 45,8, 45,2, 41,0, 38,4, 36,4; EMCG m/z 160 (M)^{+}; Anál. calc. para C_{10}H_{12}N_{2}\cdot2HCl: C, 51,52; H, 6,05; N, 12,02; Encontrado C, 51,35; H, 6,05; N, 12,05.

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Ejemplo 10 Preparación de Éster terc-butílico del ácido 6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-11-carboxílico

A un matraz de fondo redondo equipado con entrada de nitrógeno y barra agitadora se le añadieron el 6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno (100 mg, 0,49 mmol) anterior, dicarbonato de di-terc-butilo (120 mg, 0,54 mmol), NaHCO_{3} (62 mg, 0,74 mmol) en 5 ml de diclorometano y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después las fases se separaron. La fase orgánica se repartió entre diclorometano y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío, proporcionando el producto (142 mg, 96%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, temperatura ambiente) \delta 7,84 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,61 (ensanchamiento debido a rotación lenta d, 1H, J = 5 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,07 (t, 1H), 3,84 (ensanchamiento debido a rotación lenta s, 3H), 3,05 (t a, 1H), 2,90 (t a, 1H), 2,80 (s a, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,10 (ensanchamiento debido a rotación lenta s, 9H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 148,8, 147,0, 143,0, 142,4, 117,0, 116,7, 85,0, 53,1, 51,4, 50,3, 50,1, 49,1, 34,3, 29,3, 28,0, 27,8, 27,7, 27,5, 27,4, 27,3; EM IQPA m/z 305 (M + 1)^{+}.

Preparación de Éster terc-butílico del ácido 5-metil-6-oxo-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dieno-11-carboxílico

A un vial Wheaton con paredes gruesas se le añadieron éster terc-butílico del ácido 6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-11-carboxílico (40 mg, 0,13 mmol) y yoduro de metilo (5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 130ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 98/2 de diclorometano/metanol, proporcionando el producto deseado (22 mg, 56%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, temperatura ambiente) \delta 7,05 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,95 (ensanchamiento debido a rotación lenta, d, 1 H, J = 7 Hz), 4,09 (m, 1H), 3,45 (ensanchamiento debido a rotación lenta, s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (ensanchamiento debido a rotación lenta, s, 9H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 134,0, 107,0, 51,4, 50,0, 49,0, 47,9, 37,0, 34,6, 29,2, 27,9, 27,2; EM IQPA m/z 305 (M + 1)^{+}.

Preparación de 5-Metil-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

A éster terc-butílico del ácido 5-metil-6-oxo-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dieno-11-carboxílico (22 mg, 0,07 mmol) (preparado anteriormente) se le añadió HCl 3 N anhidro en acetato de etilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el sólido blanco resultante se recristalizó en metanol-éter, proporcionando el producto deseado (9 mg, 64%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,53 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,3 (m osc., 4H), 3,08 (s a, 1H), 2,85 (dd, 1H, J = 19 Hz, J = 7 Hz), 2,65 (d, 1H, J = 19 Hz), 2,55 (s a, 1H), 2,08 (d, 1H, J = 13 Hz), 1,89 (d, 1H, J = 13 Hz); EM IQPA m/z 205 (M + 1)^{+}.

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Ejemplo 11 Preparación de 5,11-Diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con entrada de nitrógeno, barra agitadora y condensador de reflujo se le añadió éster terc-butílico del ácido 6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-11-carboxílico (73 mg, 0,24 mmol) (preparado anteriormente) en dicloroetano (5 ml). La mezcla de reacción se trató con yoduro de trimetilsililo (206 \mul, 1,44 mmol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se evaporó al vacío y se reemplazó con metanol. Esta solución se calentó a reflujo durante 2 h antes de la refrigeración a temperatura ambiente y de la evaporación al vacío. El residuo se lavó con éter y la fase de éter se decantó. El residuo oleoso se recogió en metanol, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó al vacío, proporcionando un aceite amarillo (35 mg, 78%). El aceite se recogió en metanol y se trató con gas HCl seguido de precipitación con éter, proporcionando la sal HCl (6 mg). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,3 (m osc., 5H), 2,94 (dd, 1H, J = 19 Hz, J = 7 Hz), 2,72 (d, 1H, J = 19 Hz), 2,60 (s a, 1H), 2,15 (d, 1H, J = 13 Hz), 1,95 (d, 1H, J = 13 Hz); EM IQPA m/z 191 (M + 1)^{+}.

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Ejemplo 12 Preparación de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il éster del ácido acético

A una solución de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ol (25 g) en 200 ml de diclorometano anhidro se le añaden trietilamina (30 ml) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (30 mg). Con agitación a temperatura ambiente y en una atmósfera inerte, a la mezcla de reacción anterior se le añadió gota a gota anhídrido acético puro (35 ml) mientras la reacción se mantenía a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de que se completara la adición del anhídrido, la reacción se dejó durante 3 h, los disolventes se destilaron y la mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,21 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), EM IQPA m/z 153,2 (M + H)^{+}.

Preparación de 5,6-Dihidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido acético

A una solución de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il éster del ácido acético (10 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (22 mmol) en acetona (50 ml) y agua (5 ml) se le añadió tetróxido de osmio (1,2 ml, solución al 2,5% en peso en t-butanol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h y la acetona se destiló. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 1 N de HCl (2 x 50 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite amarillo (8,3 mmol). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,82 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,80-3,55 (s a, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,19 (s, 2H), 0,80 (m, 1H); EM IQPA m/z 187,3 (M + H)^{+}.

Preparación de 3-Bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il éster del ácido acético

A una solución a 0ºC de 5,6-dihidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido acético (8,3 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) y agua (0,4 ml) se le añadió en porciones NaIO_{4} sólido (10,8 mmol) para no dejar que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de completarse la adición y de 4 h de agitación vigorosa, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite^{TM} y las sales se lavaron con más diclorometano (80 ml). El filtrado se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

A la solución anterior de 2,4-diformil-ciclopentil éster del ácido acético se le añadieron a temperatura ambiente bencilamina (5,8 mmol) y ácido acético (5,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (25 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los disolventes se retiraron por rotavapor y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando un aceite amarillo (3,6 mmol). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 5,15-4,95 (m, 1H), 3,63-3,35 (m, 2H), 2,84-2,55 (m, 2H), 2,25- 2,15 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,62-1,25 (m, 2H); EM IQPA m/z 260,2 (M + H)^{+}.

Preparación de 3-Bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ol

A una solución de 3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il éster del ácido acético (8 mmol) en metanol (50 ml) y agua (20 ml) se le añadió hidróxido potásico (32 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El metanol se retiró al vacío y el producto se extrajo con diclorometano acuoso (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se destilaron, proporcionando un rendimiento cuantitativo de un aceite. EM IQPA m/z 218,2 (M + H)^{+}.

Preparación de 3-Bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona

Una solución de 3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ol (8 mmol) en diclorometano anhidro a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se trató con N-óxido de N-metilmorfolina (12 mmol), 1 equivalente en peso de tamices de 4 angstrom secados en una estufa y TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) (0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 h más. La reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo y después se destiló hasta un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluída con acetato de etilo al 15%/hexanos produjo un aceite (7,7 mmol). EM IQPA m/z 216,2 (M + H)^{+}.

Preparación de 3-Bencil-7-dimetilaminometilen-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona

Se recogió 3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona (3,2 mmol) en reactivo de Brederick (tris-(N,N-dimetilamino)metano, 10 ml) y se calentó durante 8 h a 100ºC. El exceso de Brederick se retiró al vacío y el producto bruto se usó como tal en las siguientes etapas. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 5H), 3,56 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 2,40-2,20 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,56 (m, 2H); EM IQPA m/z 271,3 (M + H)^{+}.

Preparación de 5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencil-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

A una solución de 3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona (2,58 mmol) en ácido acético (3 ml) y ácido sulfúrico (0,14 ml) se le añadió 2-aminobenzaldehído (2,58 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 60 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre NaOH acuoso 2 N y diclorometano. La fase de diclorometano se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se destiló, formando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH al 10%/acetato de etilo produjo el producto (0,9 mmol). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,06 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1 H), 7,10 (m, 3H), 6,80 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,84 (m, 1H); EM IQPA m/z 301,2 (M + H)^{+}.

Preparación de Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

Una solución de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencilhexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano (0,50 mmol) en cloroformiato de cloroetilo (4 ml) se llevó a 100ºC durante 18 h. El exceso de disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se llevó a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y los disolventes se retiraron al vacío, produciendo un sólido oleoso. Los sólidos se trituraron con éter dietílico y se recogieron, dando el producto (0,45 mmol). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,80 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 3,80 (d a, 2 H), 2,75-2,50 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,62 (m, 1 H), 2,40 (m, 1H); EM IQPA m/z 211,2 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 13 Preparación de 10-Bencil-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

A una solución de 3-bencil-7-dimetilaminometilen-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona (1,42 mmol) en etanol se le añadieron carbonato potásico (3,8 mmol) y clorhidrato de acetamidina (1,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración, los disolventes se retiraron y se añadieron diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase de diclorometano se separó y se secó hasta un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluída con acetato de etilo dio el producto (0,23 mmol). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,25 (s, 1H), 7,18 (s a, 3H), 6,85 (s a, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,79 (m, 1 H), 2,70 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,70 (m, 1H); EM IQPA m/z 266,2 (M + H)^{+}.

Preparación de Éster terc-butílico del ácido 4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico

A una solución de 10-bencil-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (0,23 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron formiato amónico (1,15 mmol), carbonato de di-t-butilo (2,3 mmol) y catalizador de Pearlman (3 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió y se filtró a través de una capa de Celite^{TM} que se lavó con metanol. Al filtrado se le destiló el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, dando el producto (0,1 mmol). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,35 (s, 1H), 4,15-3,95 (m, 2H), 3,30- 3,00 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,25 (s a, 9H); EM IQPA m/z 276,2 (M + H)^{+}.

Preparación de 4-Metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (0,1 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió una solución de HCl 1 N en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron, dejando un sólido (0,1 mmol). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,40 (s, 1H), 4,20-3,80 (m, 2H), 3,40-3,00 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 0,80 (s a, 1H); EM IQPA m/z 176,2 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 14 Preparación de 9-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

A una solución de 3-bencil-7-dimetilaminometilen-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona (0,6 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-hidrazina (0,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se concentró y el residuo se trató con diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó y se destiló, proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos, dando el producto (0,23 mmol). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,55 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,20-6,90 (m, 7H), 3,50 (s a, 2H), 3,25 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 2,95-2,6.

Preparación de 3-(4-Fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

A una solución de 9-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno (0,23 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió una solución de HCl 1 N en éter dietílico (2 ml). La mezcla se agitó durante 45 min. y el disolvente se retiró, produciendo un sólido. En un matraz separado se combinaron piperidina (1,5 mmol) y ácido fórmico (0,69 mmol) en metanol (2 ml). A esta solución se le añadió una solución de la sal HCl de 9-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno en metanol (3 ml). A esta solución resultante se le añadió catalizador de Pearlman (8 mg, al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h y después se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite^{TM} retirando los sólidos y la capa se lavó con metanol. El filtrado resultante se condensó hasta una goma que se recoge en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y la fase orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4}. Los sólidos se retiraron por filtración al vacío y el disolvente se retiró, proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución al 0,1% de hidróxido amónico en metanol al 10%/diclorometano, produciendo un aceite que se trató con HCl 1 N en éter etílico. La trituración de los sólidos produjo un sólido gomoso (0,082 mmol). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,60 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (a, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 5H), 2,20 (m, 1H), 0,80 (s a, 1H); EM IQPA m/z 244,2 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 15 Preparación de 5,7-Dibromo-3,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencilhexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, se convirtieron 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencilhexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano y 3,5-dibromo-2-aminobenzaldehído en el compuesto del título con un rendimiento total del 30%. EM IQPA m/z 369,0 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 16 Preparación de 3,5,10-Triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamina

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, se convirtieron 10-bencil-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno y acetato de formamidina en el compuesto del título con un rendimiento total del 18%. EM IQPA m/z 177,1 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 17 Preparación de 4-Fenil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, se convirtieron 10-bencil-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno y fenilamidina en el compuesto del título con un rendimiento total del 9%. EM IQPA m/z 238,1 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 18 Preparación de 4-Piridin-4-il-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, se convirtieron 10-bencil-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno e isonicotinamidina en el compuesto del título con un rendimiento total del 7,5%. EM IQPA m/z 239,1 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 19 Preparación de 3-terc-Butil-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, se convirtieron 3-bencil-7-dimetilaminometilen-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona y t-butilhidrazina en el compuesto del título con un rendimiento total del 7,5%. EM IQPA m/z 206,2 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 20 Preparación de 3-Piridin-2-il-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, se convirtieron 3-bencil-7-dimetilaminometilen-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ona y 2-piridilhidrazina en el compuesto del título con un rendimiento total del 7,6%. EM IQPA m/z 227,2 (M + H)^{+}.

Claims (13)

1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula II:

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27

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en la que

A, B, C y D son independientemente C, N, O o S, con la condición de que:

(a)

al menos uno de A, B, C y D sea N, O o S,

(b)

ningún par adyacente de los mismos conste sólo de O y

(c)

A, B y C no sean todos S o N; o

en la que sólo están presentes A, B y C por lo que se proporciona un anillo de cinco miembros;

en la que el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado;

X es alquileno (C_{1}-C_{3});

Z es (CH_{2})_{m}, CF_{2} o C(=O), donde m es 0, 1 ó 2;

R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, Y'C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -CH_{2}CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), donde Y' es alquileno (C_{1}-C_{4});

R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}) donde q es cero, uno o dos, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, aril-alquilo (C_{1}-C_{3})- o aril-alquilo (C_{1}-C_{3})-O-, donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3})- o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3})-O-, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, donde X^{2} está ausente o X^{2} es alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-, y donde los restos alquilo (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- de dicho X^{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- contienen al menos un átomo de carbono y donde de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquilo (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- pueden estar reemplazados opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualquiera de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y donde cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- pueden estar opcionalmente sustituidos con dos a siete átomos de flúor, y donde uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquilo (C_{1}-C_{3})- y de dicho heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3})- pueden estar reemplazados opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, bromo, yodo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};

o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, donde de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo aromático, pueden estar reemplazados opcional e independientemente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino y (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -X'C(=O)R^{13};

cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina donde el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo ABCD de fórmula II, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado entre los siguientes:

28

en los que R^{10} y R^{17} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, donde el número total de átomos de carbono en el alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})- no pasa de seis y donde cualquiera de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, fenilo y heteroarilo monocíclico, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y A, D, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} están definidos como en la reivindicación 1.

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3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo ABCD de fórmula II, forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo ABCD de fórmula II, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado entre los siguientes:

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29

290

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en los que A, D, R^{10} y R^{17} se definen como en la reivindicación 1, y m es cero, uno o dos.

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5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada entre:

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30

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en las que:

E, F y G son independientemente C, N, O o S, con la condición de que:

(a)

al menos uno de E, F, y G sea N, O o S,

(b)

ningún par adyacente de los mismos conste únicamente de O, y

(c)

E, F, y G no sean todos S o N;

el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado; y

A, B, C, D, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X se definen como en la reivindicación 1.

\newpage

6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura:

31

en las que:

D, E, F y G son independientemente C, N, O o S, con la condición de que

(a)

al menos uno de D, E y F sea N, O o S,

(b)

ningún par adyacente de los mismos conste únicamente de O, y

(c)

E y F no sean ambos S o N;

el círculo discontinuo representa un anillo aromático, un doble enlace aislado, dos o tres dobles enlaces, conjugados o no conjugados, o un anillo completamente saturado; y

A, B, C, D, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X se definen como en la reivindicación 1.

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7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R^{1} es hidrógeno, metilo o bencilo.

8. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o metilo.

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9. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

(+)-4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-6,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-4,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamina

(+)-11-metil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(+)-6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(+)-5-metil-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(+)-3-terc-butil-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(+)-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(+)-3-piridin-2-il-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(+)-4-fenil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-4-piridin-4-il-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(+)-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(+)-5,7-dibromo-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencil-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(+)-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(+)-isómeros de los siguientes compuestos:

32

(-)-4,10-diaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-6,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]deca-2(7),3,5-trieno

(-)-4,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-4-metil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-ilamina

(-)-11-metil-3,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(-)-6-metoxi-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno

(-)-5-metil-5,11-diaza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3-dien-6-ona

(-)-3-terc-butil-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(-)-3,14-diazatetraciclo [10.3.1.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(-)-3-piridin-2-il-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(-)-4-fenil-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-4-piridin-4-il-3,5,10-triaza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno

(-)-3-(4-fluoro-fenil)-3,4,9-triaza-triciclo[5.3.1.0^{2,6}]undeca-2(6),4-dieno

(-)-5,7-dibromo-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-14-bencil-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(-)-3,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11},0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano

(-)-isómeros de los siguientes compuestos:

33

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para usarlo como medicamento.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o a reducir el consumo de tabaco en un mamífero.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas, dependencias o adicciones a la nicotina (o a productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína, dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto cerebral múltiple, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastorno de déficit de atención (TDA), síndrome de piernas inquietas (SPI), deterioro cognitivo leve, mejora cognitiva en la esquizofrenia, síntomas extrapiramidales inducidos por drogas, trastorno de la conducta, trastorno oposicional definido, ansiedad en fumadores ansiosos, riesgo cardiovascular en el embarazo, eyaculación retrasada, emesis, síntomas debidos a una lesión infligida por guerra biológica, diarrea, adicción a chicles de nicotina, impedimento del sueño, isquemia y síndrome de Tourette en un mamífero.