ES2306250T3 - Derivados de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta(a)indan-7-ona que se unen a sitios receptores nicotinicos neuronales especificos de acetilcolina y son utiles para modular la funcion colinergica. - Google Patents
Derivados de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta(a)indan-7-ona que se unen a sitios receptores nicotinicos neuronales especificos de acetilcolina y son utiles para modular la funcion colinergica. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R p es hidrógeno, alquilo(C1-C6) o bencilo; R es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, amino, halo, ciano, arilo, en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, -SOqalquilo(C1-C6) o -SOqarilo(C1-C6) en el que q es cero, uno o dos, alquil(C1-C6)amino-, [alquil(C1-C6)]2amino-, -CO2R 1 , -CONR 2 R 3 , -SO2NR 4 R 5 , -C(=O)R 6 , -XC(=O)R 6 en el que X es alquileno(C1-C6), arilalquilo(C0-C3)- o arilalquilo(C0-C3)-O-, heteroarilalquilo(C0-C3)- o heteroarilalquilo(C0-C3)-O- y X 2 alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)-, en el que X 2 está ausente o X 2 es alquil(C1-C6)amino- o [alquil(C1-C6)]2amino-, y en el que el resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- de dicho X 2 alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- puede estar sustituido opcionalmente con de dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C0-C3)- y dicho heteroarilalquilo(C0-C3)- puede estar sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los anteriores grupos alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, halo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C1-C6)amino-, [(alquil(C1-C6)]2amino-, -CO2R 1 , -CONR 2 R 3 , -SO2NR 4 R 5 , -C(=O)R 6 y -XC(=O)R 6 ; cada uno de los R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C1-C6), o R 2 y R 3 o R 4 y R 5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C1-C6)piperizina o tiomorfolina, o un anillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona; cada X es, independientemente, alquileno(C1-C6); y n es un número entero de 0 a 2; o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
Description
Derivados de
1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta[a]indan-7-ona
que se unen a sitios receptores nicotínicos neuronales específicos
de acetilcolina y son útiles para modular la función
colinérgica.
Esta invención se refiere a compuestos de
biciclopirrolidina piridona condensados, como se define más
específicamente por la siguiente fórmula I. Los compuestos de
fórmula I se unen a lugares receptores específicos para acetilcolina
nicotínica neuronal y son útiles para modular la función
colinérgica. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de
trastornos adictivos tales como el uso de tabaco u otros productos
que contengan nicotina y también para el tratamiento y prevención
de síntomas de abandono causados por el cese del uso crónico o a
largo plazo de productos de tabaco. Estos compuestos también son
útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y mentales
relacionados con una disminución de la función colinérgica tales
como Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía,
dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno de déficit de atención
(ADD), demencia multi-infarto, declinación
cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, demencia senil del
tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit
de atención con hiperactividad (ADHD), ansiedad, obesidad, síndrome
de Tourette y colitis ulcerativa.
Los compuestos de esta invención pueden usarse
también en combinación con un antidepresivo tal como un
antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la
reabsorción de serotonina (SRI), con el fin de tratar la declinación
cognitiva y la depresión asociadas con la enfermedad de Alzheimer
(AD), PD, apoplejía, Corea de Huntington o daño cerebral traumático
(TBI); en combinación con agonistas muscarínicos con el fin de
estimular receptores muscarínicos y nicotínicos centrales para el
tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declinación
cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, Corea de
Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos tales
como NGF con el fin de maximizar el aumento colinérgico para el
tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declinación
cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, Corea de
Huntington y TBI; o en combinación con agentes que retardan o
detienen AD tales como aumentadores de la cognición, inhibidores de
la agregación amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de
quinasa tau, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia de
tipo
estrógeno.
estrógeno.
Se hace referencia a otros compuestos que se
unen a lugares de receptores nicotínicos neuronales en la Solicitud
de patente de los Estados Unidos 08/963.852, que se presentó el 4 de
Noviembre de 1997, y en la Solicitud de patente provisional de los
Estados Unidos 60/070.245, que se presentó el 31 de Diciembre de
1997. Ambas solicitudes anteriores son del solicitante, así como la
presente solicitud, y se incorporan ambas aquí por referencia en su
integridad.
Esta invención se refiere a compuestos de
biciclopirrolidina piridona condensados que tienen la fórmula I:
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en la
que
R^{p} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo;
R es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino,
halo, ciano, arilo, en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo
y naftilo, heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona
entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de
uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y
azufre, -SO_{q}alquilo(C_{1}-C_{6}) o
-SO_{q}arilo(C_{1}-C_{6}) en el que q
es cero, uno o dos,
alquil(C_{1}-C_{6})amino-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-,
-CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-C(=O)R^{6}, -XC(=O)R^{6} en el que X es
alquileno(C_{1}-C_{6}),
arilalquilo(C_{0}-C_{3})- o
arilalquil(C_{0}-C_{3})-O-,
heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- o
heteroarilalquil(C_{0}-C_{3})-O-
y
X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-,
en el que X^{2} está ausente o X^{2} es
alquil(C_{1}-C_{6})amino- o
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, y en
el que el resto
alcoxi(C_{0}-C_{6})alquiol(C_{0}-C_{6})-
de dicho
X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-
contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres
átomos de carbono de dicho resto
alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-
pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo de oxígeno,
nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de
tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de
carbono y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho
alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-
puede estar sustituido opcionalmente con de dos a siete átomos de
flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los
restos alquilo de dicho
arilalquilo(C_{0}-C_{3})- y dicho
heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- puede
estar sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en
el que cada uno de los anteriores grupos arilo y heteroarilo puede
estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes,
preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados
independientemente entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, halo seleccionado
entre cloro, fluoro, bromo e yodo,
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro,
ciano, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})amino-,
[(alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-,
-CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
-C(=O)R^{6} y -XC(=O)R^{6};
cada uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se selecciona, independientemente, entre
hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}), o
R^{2} y R^{3} o R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina,
azetidina, piperizina,
-N-alquil(C_{1}-C_{6})piperizina
o un anillo tiomorfolina, o un anillo tiomorfolina en el que el
azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona;
cada X es, independientemente,
alquileno(C_{1}-C_{6}); y
n es un número entero de 0 a 2; o una sal
aceptable farmacéuticamente de tal compuesto.
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En otro aspecto, la presente invención se
refiere también a un compuesto de fórmula I en la que R^{P} es un
grupo protector seleccionado entre t-butoxicarbonilo
(t-Boc), trifluoroacetilo, CBz, FMOC, Bz, metilo y
acetilo.
Las realizaciones preferidas incluyen el
compuesto en el que R es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), CF_{3}O, acetilo,
C(=O)R^{6}, halo, ciano, fenilo y heteroarilo, en el que
dicho heteroarilo es piridilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo o
isotiazolilo.
Salvo indicación en contrario, el término
"halo" según se usa aquí incluye fluoro, cloro, bromo e
yodo.
Salvo indicación en contrario, el término
"alquilo" según se usa aquí incluye recto, ramificado o
cíclico, y puede incluir restos alquilo rectos y cíclicos así como
restos ramificados y cíclicos.
El término "alcoxi" según se usa aquí
significa "alquil-O-", en el que "alquilo"
es como se ha definido antes.
El término "alquileno" según se usa aquí
significa un radical alquilo que tiene dos lugares de unión
disponibles (es decir, -alquil-), en el que "alquilo" es como
se ha definido antes.
El término "alquenilo" pretende incluir
cadenas de hidrocarburos de configuración recta o ramificada que
comprenden uno o más enlaces carbono-carbono
insaturados que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo
largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Los grupos
alquenilo tendrán típicamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de
carbono.
El término "alquinilo" pretende incluir
cadenas de hidrocarburos de configuración recta o ramificada que
comprenden uno o más triples enlaces
carbono-carbono que pueden tener lugar en cualquier
punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y
propinilo. Los grupos alquinilo tendrán típicamente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más típicamente de 2 a
aproximadamente 8 átomos de carbono.
El término "arilo" pretende incluir grupos
que, según la teoría de Hückel, tienen un sistema de electrones pi
(4n + 2) deslocalizado cíclico. Los ejemplos de grupos arilo
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, arenos y sus productos de
sustitución, por ejemplo, fenilo, naftilo y toluilo, entre numerosos
otros.
El término "heteroarilo" pretende incluir
grupos heterocíclicos aromáticos e incluye los ejemplos no
limitativos tiofenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, oxazolilo,
isooxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo, entre otros.
Salvo indicación en contrario, la expresión
"uno o más sustituyentes", según se usa aquí, se refiere a de
uno al número máximo de sustituyentes posible en base al número de
lugares de unión disponibles.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
quirales y pueden tener lugar por tanto en diferentes
configuraciones enantiómeras. La invención incluye todos los
enantiómeros, diastereómeros permisibles estructuralmente y otros
estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente, así como mezclas racémicas y
otras de ellos.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica de uso para reducir la adicción a nicotina
o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, que sea eficaz para reducir la adicción a
nicotina o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco y un
vehículo aceptable farmacéutica-
mente.
mente.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para reducir la adicción a nicotina o ayudar al cese
o aminoración del uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de
un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, que sea eficaz para reducir la adicción a
nicotina o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno o estado seleccionado entre
enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo, aunque sin limitarse
a ellas, colitis ulcerativa, pyoderma gangrenosum y enfermedad de
Crohn), síndrome de intestino irritable, distonia espástica, dolor
crónico, dolor agudo, silosis celíaca, pouchitis, vasoconstricción,
ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar,
autismo, trastornos del sueño, jet lag, esclerosis lateral
amilotrópica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia,
anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida
gástrica, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular
progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo,
dependencias de, o adicciones a, nicotina (y/o productos del
tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o
cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático
(TBI), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía,
hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia
multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con
la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con ausencia de pequeño
mal, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson
(PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y
síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar a
un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un
compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, que sea eficaz para tratar tal trastorno o
estado.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado
seleccionado entre enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo,
aunque sin limitarse a ellas, colitis ulcerativa, pyoderma
gangrenosum y enfermedad de Crohn), síndrome de intestino irritable,
distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, silosis celíaca,
pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico,
depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, jet
lag, esclerosis lateral amilotrópica (ALS), disfunción cognitiva,
hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas,
hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, parálisis
supramuscular progresiva, dependencias y adicciones químicas (por
ejemplo, dependencias de, o adicciones a, nicotina (y/o productos
del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o
cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático
(TBI), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía,
hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia
multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con
la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con ausencia de pequeño
mal, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson
(PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y
síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de
un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Esta invención se refiere también a sales de
adición de ácido aceptables farmacéuticamente de los compuestos de
fórmula I. Los ejemplos de las sales de adición aceptables
farmacéuticamente de los compuestos de fórmula I son las sales de
ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
acético, ácido maleico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
tartárico, malato, ácido
di-p-toluoiltartárico y ácido
mandélico.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
según los procedimientos de los Esquemas 1-4.
Excepto indicación en contrario, R y R^{1} a R^{6} en los
esquemas de reacción y en la discusión que sigue se definen como
antes. Salvo indicación en contrario, las condiciones de reacción
incluyen una atmósfera inerte usada comúnmente en la técnica tal
como nitrógeno o argón.
\newpage
Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
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\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuesto precursor X, usado en la preparación de compuestos de
fórmula I o Ia, a partir de compuestos de fórmulas XII y XIII. Los
compuestos XII y XIII están disponibles comercialmente o pueden
prepararse por métodos muy conocidos por los de experiencia
ordinaria en la técnica.
En la etapa 1 del Esquema 1, se prepara un
compuesto de fórmula XI sustituyendo el grupo halo de un compuesto
de fórmula XIII con un grupo trialquilsilaniletinilo tratando el
compuesto de fórmula XIII con un (trialquilsilil)acetileno,
preferiblemente (trimetilsilil)acetileno, fórmula XII, en un
disolvente alquilamina terciaria, preferiblemente trietilamina, con
cantidades catalíticas de una mezcla de
PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y haluro CuI a alrededor
de 80ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo de trietilamina, durante alrededor de 1,5
horas a aproximadamente 3,5 horas, preferiblemente alrededor de 2,5
horas. El procedimiento puede realizarse con un compuesto que lleve
I en lugar de Br. Otros catalizadores que pueden usarse incluyen
PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2},
Pd(dppf)_{2}Cl_{2},
Pd(dppe)_{2}Cl_{2}, Pd/C y
Pd(PPh_{3})_{4}.
En la etapa 2 del Esquema 1, se prepara un
compuesto de fórmula X tratando un compuesto de fórmula XI con un
alquillitio acomplejado con un haluro de litio, preferiblemente
metillitio acomplejado con bromuro de litio en un disolvente de
reacción inerte, preferiblemente un disolvente etéreo tal como
dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano (THF), más preferiblemente
THF, a una temperatura de alrededor de -80ºC a aproximadamente 0ºC,
preferiblemente añadiendo lentamente el complejo de alquillitio
haluro de litio a aproximadamente -78ºC, y calentando después a
aproximadamente 0ºC durante alrededor de 10 minutos a
aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se enfría después a
alrededor de -10ºC a aproximadamente -30ºC, preferiblemente -20ºC
aproximadamente, y se apaga después con una cantidad
aproximadamente equivalente de haloformiato de alquilo,
preferiblemente cloroformiato de metilo, y se la deja después
calentarse a temperatura ambiente.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de
compuesto precursor VIII, usado en la preparación de compuestos de
fórmula I o Ia, a partir de un compuesto de fórmula IX. El compuesto
IX está disponible comercialmente o puede prepararse por métodos
muy conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. Un
compuesto de fórmula VIII puede prepararse tratando un compuesto de
fórmula IX con formaldehído a una temperatura de alrededor de -10ºC
a aproximadamente 10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante
alrededor de 5 a aproximadamente 25 minutos, preferiblemente 10
minutos aproximadamente y tratando después con metanol seguido por
un exceso de carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato
potásico, agitando durante alrededor de 0,5 a aproximadamente 2
horas, preferiblemente 1 hora aproximadamente y separando después la
fase líquida. Puede añadirse a la fase líquida carbonato de metal
alcalino adicional, preferiblemente carbonato potásico, y agitarse
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante hasta
aproximadamente 72 horas para asegurar que se complete la
reacción.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de un
compuesto de fórmula I en la que n = 0. En la etapa 1 del Esquema
3, se prepara un compuesto de fórmula VII, que es un precursor del
compuesto I, a partir de un compuesto de fórmula X y un compuesto
de fórmula VIII, mezclando el compuesto de fórmula X con el
compuesto de fórmula VIII en un disolvente hidrocarburo clorado tal
como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno,
preferiblemente cloruro de metileno. La mezcla agitada se enfría a
alrededor de -5ºC a aproximadamente 5ºC, preferiblemente 0ºC
aproximadamente, y se trata después con ácido trifluoroacético (TFA)
en un disolvente hidrocarburo clorado tal como cloroformo,
dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro
de metileno, y se mantiene a alrededor de -5ºC a aproximadamente
5ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 10
minutos a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente 20 minutos
aproximadamente. Se deja después calentarse la mezcla a temperatura
ambiente y se agita durante alrededor de 1 hora a aproximadamente 3
horas, preferiblemente 2 horas aproximadamente.
En la etapa 2 del Esquema 3, se prepara un
compuesto de fórmula VI reduciendo el doble enlace del compuesto de
fórmula VII, preferiblemente por hidrogenación catalítica usando
técnicas estándares que son muy conocidas por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, puede efectuarse la reducción del doble enlace
con hidrógeno gaseoso (H_{2}) usando catalizadores tales como
paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario
(Pd/BaSO_{4}), hidróxido de paladio, platino sobre carbono (Pt/C)
o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador
de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol,
THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de alrededor de 1 a
aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de alrededor de 10ºC
a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic Hydrogenation
in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San
Diego, 1979, págs. 31-63. Se prefieren las
siguientes condiciones: hidrogenación en metanol en presencia de un
catalizador de hidróxido de paladio/carbono activado a alrededor de
2,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 3,5 kg/cm^{2}, preferiblemente
alrededor de 2,8 kg/cm^{2} y alrededor de 20ºC a aproximadamente
25ºC, durante alrededor de 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas,
preferiblemente 2 horas aproximadamente.
En la etapa 3 del Esquema 3, se prepara un
compuesto de fórmula V reduciendo el grupo éster del compuesto de
fórmula VI a un grupo metilenhidroxi con un agente reductor hidruro,
preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente
adecuado tal como dietiléter, dioxano o THF, preferiblemente
dietiléter, a alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC,
preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 1 hora a
aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1,5 horas aproximadamente.
Otros agentes reductores hidruros posibles incluyen borohidruro de
litio, Dibal-H®, Red-Al® y
Vitride®.
En la etapa 4 del Esquema 3, se prepara un
compuesto de fórmula III tratando el compuesto de fórmula V con una
amina terciaria, preferiblemente una alquilamina terciaria impedida
y un haluro de alquil o arilsulfonilo en un disolvente de reacción
inerte seco para formar un éster sulfónico intermedio del que es
ejemplo en compuesto de fórmula IV, que se cicla después al
compuesto de fórmula III. Los disolventes adecuados incluyen
cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, u otros
disolventes hidrocarburos clorados, preferiblemente cloruro de
metileno. Las aminas terciarias adecuadas incluyen trietilamina,
tributilamina, dimetilaminopiridina y
N,N-diisopropiletilamina, preferiblemente una
alquilamina terciaria impedida tal como
N,N-diisopropiletilamina. Los haluros de sulfonilo
adecuados incluyen cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de
bencenosulfonilo y cloruro de metilsulfonilo, preferiblemente
cloruro de metilsulfonilo. La temperatura de la reacción antedicha
en la que se añade a un haluro de sulfonilo a una mezcla del
compuesto de fórmula V, amina terciaria y disolvente, está en el
intervalo de alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC,
preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 30
minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1 hora
aproximadamente. Se deja después calentarse la mezcla de reacción a
alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de
alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, y se agita durante
alrededor de 3 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 16
horas aproximadamente.
En la etapa 5 del Esquema 3, se prepara un
compuesto de fórmula II por hidrogenación catalítica del compuesto
de fórmula III en presencia de dicarbonato de
di-butilo terciario (anhídrido Boc) con el fin de
separar el grupo bencilo protector y sustituirlo con un grupo
t-BOC. Los catalizadores, disolventes y condiciones
de reacción adecuados para la separación de grupos bencilo
protectores por hidrogenación catalítica son muy conocidos por los
expertos en la técnica. Las condiciones preferidas son como sigue:
hidróxido de paladio sobre carbono activado, disolvente metanol a
alrededor de 2,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 4,2 kg/cm^{2}, más
preferiblemente 3,2 kg/cm^{2} aproximadamente y alrededor de 25ºC
a aproximadamente 75ºC, más preferiblemente 50ºC, durante alrededor
de 30 minutos a aproximadamente 2,5 horas, más preferiblemente 1
hora aproximadamente.
En la etapa 6 del Esquema 3, se trata una
solución del compuesto de fórmula II con ácido en un disolvente,
según procedimientos conocidos en la técnica para separar un grupo
protector Boc, a fin de formar un compuesto de fórmula I en la que
n = 0. Los ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos o minerales
fuertes, preferiblemente HCl. Los disolventes adecuados incluyen
disolventes alcohólicos de alquilo inferior tales como metanol,
etanol, 1 o 2 propanol, ésteres tales como acetato de metilo, etilo
o butilo, o éteres tales como THF, dioxano o mezclas de ellos,
preferiblemente una mezcla de metanol y acetato de etilo para el
compuesto de fórmula II y metanol para HCl. La temperatura de la
reacción antedicha es de alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC,
preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC,
durante alrededor de 3 horas a aproximadamente 18 horas,
preferiblemente 16 horas aproximadamente. Para asegurar que se
completa la reacción, se añade una cantidad adicional de ácido,
preferiblemente HCl, al final de este tiempo y se calienta la mezcla
de reacción a alrededor de 40ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente 50ºC durante alrededor de 2 horas a aproximadamente
6 horas, preferiblemente 4 horas aproximadamente. Después de
procedimientos estándares, se aísla el compuesto de fórmula I como
una sal, preferiblemente la sal hidrocloruro.
El Esquema 4 se refiere a la preparación de un
compuesto de fórmula I en la que n = 1, denominado 1a en el Esquema
4. En la etapa 1 del Esquema 4, se prepara un compuesto de fórmula
XIV tratando un compuesto de fórmula VII con un compuesto de
metileno reactivo en un disolvente adecuado para convertir el doble
enlace del compuesto VII en un puente de ciclopropano. Los
compuestos de metileno reactivos adecuados incluyen iluros tales
como iluro de trifenilfosfonio, iluro de dimetilsulfoxonio y
diazometano, preferiblemente iluro de dimetilsulfoxonio preparado
usando técnicas estándares que son muy conocidas por los expertos en
la técnica. Los disolventes adecuados incluyen THF, dietiléter y
dioxano, preferiblemente THF. La temperatura de la reacción
antedicha es de alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC,
preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC,
durante alrededor de 1 hora a aproximadamente 2 horas,
preferiblemente 1,5 horas aproximadamente.
En la etapa 2 del Esquema 4, se prepara un
compuesto de fórmula XV reduciendo el grupo éster del compuesto de
fórmula XIV a un grupo metilenhidroxi con un agente reductor
hidruro, preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un
disolvente adecuado tal como dietiléter, dioxano o THF,
preferiblemente dietiléter, a alrededor de -10ºC a aproximadamente
10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 1
hora a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1,5 horas
aproximadamente. Otros agentes reductores útiles para la reacción
incluyen borohidruro de litio, Dibal-H®,
Red-Al® y Vitride®.
En la etapa 3 del Esquema 4, se prepara un
compuesto de fórmula XVI por hidrogenación catalítica del compuesto
de fórmula XV en presencia de dicarbonato de
di-butilo terciario (anhídrido Boc) con el fin de
separar el grupo bencilo protector y sustituirlo con un grupo
t-BOC. Los catalizadores, disolventes y condiciones
de reacción adecuados para la separación de grupos bencilo
protectores por hidrogenación catalítica son muy conocidos por los
expertos en la técnica. Las condiciones preferidas son como sigue:
hidróxido de paladio sobre carbono activado, disolvente metanol a
alrededor de 2,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 4,2 kg/cm^{2}, más
preferiblemente 3,2 kg/cm^{2} aproximadamente y alrededor de 25ºC
a aproximadamente 75ºC, más preferiblemente 50ºC, durante alrededor
de 30 minutos a aproximadamente 2,5 horas, más preferiblemente 1
hora aproximadamente.
En la etapa 4 del Esquema 4, se prepara un
compuesto de fórmula XVIII tratando el compuesto de fórmula XVI con
una amina terciaria, preferiblemente una alquilamina terciaria
impedida y un haluro de alquilo o arilsulfonilo en un disolvente de
reacción inerte seco para formar un éster sulfónico intermedio del
que es ejemplo el compuesto de fórmula XVII, que se cicla después
al compuesto de fórmula XVIII. Los disolventes adecuados incluyen
cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, u otros
disolventes hidrocarburos clorados, preferiblemente cloruro de
metileno. Las aminas terciarias adecuadas incluyen trietilamina,
tributilamina, dimetilaminopiridina y
N,N-diisopropiletilamina, preferiblemente una
alquilamina terciaria impedida tal como
N,N-diisopropiletilamina. Los haluros de sulfonilo
adecuados incluyen cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de
bencenosulfonilo y cloruro de metilsulfonilo, preferiblemente
cloruro de metilsulfonilo. La temperatura de la reacción antedicha
en la que se añade a un haluro de sulfonilo a una mezcla del
compuesto de fórmula V, amina terciaria y disolvente, está en el
intervalo de alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC,
preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 30
minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1 hora
aproximadamente. Se deja después calentarse la mezcla de reacción a
alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de
alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, y se agita durante
alrededor de 3 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 16
horas aproximadamente.
En la etapa 5 del Esquema 4, se trata una
solución del compuesto de fórmula XVIII con ácido en un disolvente,
según procedimientos conocidos en la técnica para separar un grupo
protector Boc, a fin de formar un compuesto de fórmula Ib
(compuesto I en el que n = 1). Los ácidos adecuados incluyen ácidos
orgánicos o minerales fuertes, preferiblemente HCl. Los disolventes
adecuados incluyen disolventes alcohólicos de alquilo inferior tales
como metanol, etanol, 1 o 2 propanol, ésteres tales como acetato de
metilo, etilo o butilo, o éteres tales como THF, dioxano,
disolventes hidrocarburos de alquilo inferior tales como hexanos o
mezclas de ellos, preferiblemente una mezcla de hexanos y acetato
de etilo para el compuesto de fórmula XVIII y metanol para HCl. La
temperatura de la reacción antedicha es de alrededor de 15ºC a
aproximadamente 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20ºC a
aproximadamente 25ºC, durante alrededor de 3 horas a aproximadamente
18 horas, preferiblemente 16 horas aproximadamente. Para asegurar
que se completa la reacción, se añade una cantidad adicional de
ácido, preferiblemente HCl, al final de este tiempo y se calienta
la mezcla de reacción a alrededor de 40ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente 50ºC durante alrededor de 2 horas a aproximadamente
6 horas, preferiblemente 4 horas aproximadamente. Después de
procedimientos estándares, se aísla el compuesto de fórmula Ib como
una sal, preferiblemente la sal hidrocloruro.
El Esquema 5 muestra cómo se preparan compuestos
de la invención en los que n = 2. Las condiciones de reacción se
determinan fácilmente en base a policicloadiciones [2 + 2] similares
conocidas en la técnica. Lo, P. et al., Org. Lett., 3, 2819
(2001); Crimmins, M.T. et al., Tetrahedron Lett., 35,
1657-60 (1994); Herzog, H. et al.,
Tetrahedron, 42, 3547-58 (1986); Tobe, Y. et
al., Tetrahedron Lett., 27, 2905-06 (1986).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{P} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo pueden
producirse tratando compuestos de fórmulas Ia y Ib con haluros de
alquilo(C_{1}-C_{6}) y haluros de bencilo
por métodos muy conocidos en la técnica.
En cada una de las reacciones discutidas antes,
o ilustradas en los Esquemas 1-4 anteriores, la
presión no es crítica salvo que se indique otra cosa. Son
generalmente aceptables presiones de alrededor de 0,5 atmósferas a
aproximadamente 5 atmósferas, prefiriéndose por razones de
conveniencia presión ambiental, es decir, aproximadamente 1
atmósfera.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
aceptables farmacéuticamente (en adelante "los compuestos
activos") pueden administrarse por vías oral, transdérmica (por
ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual,
rectal, parenteral o tópica. Se prefieren las administraciones
transdérmica y oral. Estos compuestos se administran, más
preferiblemente, en dosificaciones variables de alrededor de 0,25 mg
hasta aproximadamente 1.500 mg por día, preferiblemente de
alrededor de 0,25 a aproximadamente 300 mg por día en dosis simples
o divididas, aunque tendrán lugar necesariamente variaciones
dependiendo del peso y el estado del sujeto tratado y de la vía
particular de administración escogida. Sin embargo, se emplea más
deseablemente un nivel de dosificación que esté en el intervalo de
alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal
y por día. Pueden tener lugar no obstante variaciones dependiendo
del peso y el estado de las personas tratadas y de sus respuestas
individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación
farmacéutica escogida y del período e intervalo de tiempo durante
el que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser
más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo antedicho, mientras que en otros casos
pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto
secundario dañino, siempre que tales dosis mayores se dividan
primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del
día.
Los compuestos activos pueden administrarse
solos o en combinación con vehículos o diluyentes aceptables
farmacéuticamente por cualquiera de las varias vías indicadas
previamente. Más particularmente, los compuestos activos pueden
administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de
dosificación, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos
inertes aceptables farmacéuticamente en forma de pastillas,
cápsulas, parches transdérmicos, comprimidos, pastillas pequeñas,
dulces duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos,
medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no
tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden
edulcorarse y/o saborizarse convenientemente. En general, los
compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación
en niveles de concentración variables de alrededor del 5,0% hasta
aproximadamente el 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
pastillas que contengan diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
bicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglomerantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente, pueden usarse con fines de formación de pastillas
agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato
sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un
tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se desean para administración oral suspensiones acuosas y/o
elixires, el ingrediente activo puede combinarse con diversos
agentes edulcorantes o saporíferos, materia colorante y, si así se
desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes
tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de ellos.
Para administración parenteral, puede emplearse
una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete
o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse
adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8), si es necesario, y
hacerse primero el diluyente líquido isotónico. Estas soluciones
acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las
soluciones aceitosas son adecuadas con fines de inyección
intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas
estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente
por técnicas farmacéuticas estándares muy conocidas por los expertos
en la técnica.
También es posible administrar los compuestos
activos tópicamente, y esto puede hacerse mediante cremas, un
parche, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la
práctica farmacéutica estándar.
La eficacia de los compuestos activos para
suprimir la unión de nicotina a lugares de receptor específicos se
determina por el siguiente procedimiento, que es una modificación de
los métodos de Lippiello, P.M. y Fernandes, K.G. (en The binding of
L-[3H]Nicotine To A Single Class of
High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,
Molecular Pharm., 29; 448-54, (1986)) y Anderson,
D.J. y Americ, S.P. (en Nicotinic Receptor Binding of
3H-Cystisine, 3H-Nicotine and
3H-Methylcarmbamylcholine in Rat Brain, European J.
Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Se alojaron en grupos ratas
Sprague-Dawley machos (200-300 g) de
Charles River en jaulas de alambre de acero inoxidable colgadas y
se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (período de
luz 7 a.m. - 7 p.m.). Recibieron Purina Rat Chow estándar y agua
ad libitum.
Las ratas se sacrificaron por decapitación. Se
separaron inmediatamente los cerebros tras la decapitación. Se
prepararon membranas de tejido de cerebro según los métodos de
Lippiello y Fernandez (Molec. Pharmacol, 29,
448-454, 1986) con alguna modificación. Se separaron
los cerebros completos, se enjuagaron con tampón enfriado con hielo
y se homogeneizaron a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un
Brinkmann Polytron®, ajuste 6, durante 30 segundos. El tampón
consistía en Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente.
El homogenado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50.000 x
g; 0 a 4ºC). Se trasegó el sobrenadante y las membranas se
resuspendieron suavemente con el Polytron y se centrifugaron de
nuevo (10 minutos; 50.000 x g; 0 a 4ºC). Después de la segunda
centrifugación, se resuspendieron las membranas en tampón de ensayo
con una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de
ensayo estándar fue Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM, y tiene un pH de 7,4 a temperatura
ambiente.
Se realizaron ensayos rutinarios en tubos de
ensayo de vidrio borosilicato. La mezcla de ensayo consistía
típicamente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de
incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres grupos de tubos en
los que los tubos de cada grupo contenían 50 \mul de vehículo,
testigo o solución de compuesto de ensayo, respectivamente. Se
añadieron a cada tubo 200 \mul de
[^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo seguidos por
750 \mul de la suspensión de membrana. La concentración final de
nicotina en cada tubo fue 0,9 nM. La concentración final de
citisina en el testigo fue 1 \muM. El vehículo consistía en agua
desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de
agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en
vehículo. Se iniciaron los ensayos por formación de torbellino tras
la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se
incubaron entre 0 y 4ºC en un baño de agua de sacudidas enfriado.
Las incubaciones se terminaron por filtración rápida bajo vacío a
través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B® usando un
cosechador de tejido multi-tubuladuras Brandel®.
Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, se lavaron
dos veces los filtros con tampón de ensayo enfriado con hielo (5 ml
cada vez). Se pusieron después los filtros en viales de recuento y
se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe® (Beckman) antes
de cuantificar la radioactividad. Se contaron las muestras en un
contador de escintilación líquida LKB Wallach Rackbeta® con el
40-50% de eficacia. Todas las determinaciones fueron
por triplicado.
La unión específica (C) a la membrana es la
diferencia entre la unión total en las muestras que sólo contienen
vehículo y la membrana (A) y la unión no específica en las muestras
que contienen la membrana y citisina (B), es decir,
Unión
específica = (C) = (A) -
(B)
La unión específica en presencia del compuesto
de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia
del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir,
(E) = (D) - (B).
% de Inhibición
= (1-((E)/(C)) por
100.
Los compuestos de la invención que se ensayaron
en el ensayo anterior presentaban valores IC_{50} inferiores a 9
\muM, y mayores que 1 \muM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran
pero no limitan el alcance de esta invención.
A un matraz de fondo redondo con tres bocas de
300 ml equipado con un condensador y entrada de nitrógeno se
añadieron 5 g (26,6 mmoles) de
2-bromo-6-metoxipiridina,
4,2 g (42,9 mmoles) de (trimetilsilil)acetileno y 120 ml de
trietilamina. La solución anterior se trató con 479 mg (0,685
mmoles) de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2}, seguido por
adición de 235 mg (1,26 mmoles) de CuI. La mezcla de reacción se
calentó después bajo reflujo durante 2,5 horas y se dejó enfriar
después a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a
través de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. La
cromatografía répida 40 (40-L) eluyendo con 20% de
cloruro de metileno/hexanos proporcionó 4,42 g del producto como un
aceite amarillo, 81%. Espectro de masas (APCI) m/e 206 p+1. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,47 (dd, J = 7,1 Hz, 7,5 Hz, J =
18,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
3,91 (s, 3H), 0,235 (s, 9H) ppm.
A un matraz de fondo redondo de 1.000 ml bajo
nitrógeno se añadieron 30,1 g (151 mmoles) de
2-metoxi-6-trimetilsilaniletinilpiridina
y 450 ml de THF. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se trató
con adición gota a gota de 105 ml (158 mmoles) de metillitio
acomplejado con bromuro de litio, solución 1,5 M en dietiléter. Se
dejó calentarse la mezcla de reacción a 0ºC y se enfrió después a
-20ºC, en cuyo punto se apagó con 11,7 ml (151 mmoles) de
cloroformiato de etilo. Se dejó calentarse la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, y se repartió después entre una solución
saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se secó la
reacción con sulfato sódico y se evaporó el disolvente. La
cromatografía rápida produjo 18,39 g (96,2 mmoles) del sólido
amarillo, 64%. Espectro de masas (APCI) m/e 192 p+1. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz)_7,53 (dd, J1 = 7,1 Hz, 7,5 Hz, J = 8,2
Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91
(s, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm.
Se cargaron a un matraz de fondo redondo de 300
ml 57,2 g (698 mmoles) de formaldehído al 30 por ciento en peso,
que se enfrió a 0ºC. Se añadieron al formaldehído frío 89,92 g (485
mmoles) de bencilmetoximetiltrimetilsilanilmetilamina. Después de
10 min, se añadieron gota a gota 60 ml de metanol, seguido por
carbonato potásico en exceso (105 g). La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora y se separó después la fase líquida. Se añadió
a la fase líquida (20 g) más carbonato potásico y se permitió
agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72
horas. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el metanol en
exceso. El líquido se purificó por destilación bajo vacío para
producir 51,3 g (216 mmoles) de líquido claro, 69%. Espectro de
masas (APCI) m/e 238 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400
MHz)_7,34-7,30 (m, 5H), 4,01 (s, 2H), 3,77
(s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 0,054 (s, 9H) ppm.
A un matraz de fondo redondo de 15 ml se
añadieron 205 mg (1,07 mmoles) de éster de metilo de ácido
3-(6-metoxipiridin-2-il)prop-2-inoico,
305 mg (1,29 mmoles) de bencilmetoximetiltrimetilsilanilmetilamina
y 5 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0ºC. Se
añadieron a 0ºC a la mezcla de reacción 107 microlitros de TFA 1 M
en cloruro de metileno. Se permitió agitarse la mezcla de reacción
a 0ºC durante 20 min, se separó el baño de hielo y se permitió
calentarse la solución a temperatura ambiente. Se agitó la solución
a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó después el
disolvente. Se realizó cromatografía rápida con 20% de acetato de
etilo/hexanos para proporcionar 295 mg (1,10 mmoles) del aceite
amarillo, 85%. Espectro de masas (APCI) m/e 325 p+1. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz)_7,54 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
7,40-7,25 (m, 6H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08
(t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,86 (s, 5H), 3,71 (s, 3H) ppm.
Se cargaron en un matraz Parr de 150 ml 1,21 g
(3,75 mmoles) de éster de metilo de ácido
1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico
disueltos en 5 ml de metanol. Se añadieron al matraz 245 mg de
hidróxido de paladio del 20% en carbono activado. La mezcla de
reacción se puso en un aparato Parr, se purgó el gas del matraz y se
sometió la mezcla de reacción a 2,8 kg/cm^{2} de hidrógeno
durante 2 horas. Se realizó cromatografía rápida con 20% a 50% de
EtOAc/hexanos para proporcionar 504 mg (0,647 mmoles) del aceite
amarillo, 41%. Espectro de masas (APCI) m/e 327 p+1. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz)_7,40 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 7,1 Hz,
1H), 7,33-7,19 (m, 5H), 6,67 (dd, J = 7,0 Hz, 1H),
3,84 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 3H), 3,42 (dd, J = 2,1
Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 3,26-3,19 (m, 3H), 3,23 (s,
3H), 3,00 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.
Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 10
ml 203 mg (0,622 mmoles) de éster de metilo de ácido
1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico
y 3 ml de éter etílico. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con
996 microlitros de hidruro de litio y aluminio 1 M en éter etílico.
Se agitó la solución a 0ºC durante 1,5 horas y se trató después con
una suspensión de sulfato sódico decahidrato mezclado 1:1 con
tierra de diatomeas en éter. Se filtró después la mezcla a través
de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. La mezcla de
reacción cruda se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 0,5%
de hidróxido amónico/10% de metanol/diclorometano para proporcionar
806 mg (0,240 mmoles) del aceite amarillo,
[1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-il]metanol,
67%. Espectro de masas (APCI) m/e 299 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3},
400 MHz)_7,5 (dd, J = 7,47 Hz, J = 8,3 Hz, 1H),
7,38-7,21 (m, 6H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,59
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 2H),
3,63-3,59 (m, 1H), 3,42-3,24 (m,
2H), 3,05-2,97 (m, 3H), 2,77-2,69
(m, 2H) ppm.
A un matraz de fondo redondo de 35 ml se
añadieron 597 mg (2,00 mmoles) de
[1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-il]metanol
y 10 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con
1,03 g (8,00 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina,
seguido por adición de 344 mg (3,00 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora y se la dejó después calentarse a temperatura ambiente. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas
y se repartió después entre bicarbonato sódico y diclorometano. La
mezcla de reacción cruda se secó con sulfato magnésico y se evaporó
el disolvente. Se realizó cromatografía rápida en gel de sílice
eluyendo con 5-10% de metanol/acetato de etilo para
producir 40 mg (1,28 mmoles) del aceite amarillo, 64%. Espectro de
masas (APCI) m/e 267 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400
MHz)_7,3 (dd, 1H), 7,25-7,17 (m, 5H), 6,35
(d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,1 Hz,
J = 13,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,60 (d,
J = 12,9 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,54 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,50 (t, 1H) ppm.
A un matraz Parr de 150 ml se añadieron 37,5 mg
(0,141 mmoles) de
2-bencil-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diazaciclopenta[a]inden-7-ona
disueltos en 3 ml de metanol. Se añadieron al matraz 10 mg de
hidróxido de paladio al 20 por ciento en peso sobre carbono
activado y 123 mg (0,563 mmoles) de carbamato de
di-ter-butilo. El matraz se purgó de
gas en un aparato Parr, y la mezcla de reacción se sometió a 3,2
kg/cm^{2} de hidrógeno a 50ºC durante 2 horas. La TLC tomada en
este punto mostró que no transcurría la reacción. Se filtró la
mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, y se añadieron
de nuevo las cantidades anteriores de hidróxido de paladio sobre
carbono activado y carbamato de
di-ter-butilo. La mezcla de reacción
se sometió a las condiciones de hidrogenación anteriores. La
reacción fue completa después de 1 hora. Se filtró la mezcla de
reacción a través de tierra de diatomeas y se evaporó el
disolvente. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con
5% de metanol/diclorometano proporcionó un rendimiento
cuantitativo. Espectro de masas (APCI) m/e 277 p+1. ^{1}H NMR
(CD_{3}OD, 400 MHz)_7,55 (dd, 1H), 6,42 (dd, 2H),
4,20-4,11 (m, 2H), 4,00 (t, 1H),
3,76-3,70 (m, 3H), 3,31 (s, obsc.), 3,04 (dd, J =
6,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H) ppm.
Se añadieron a un vial de 3,7 ml 18 mg (0,065
mmoles) de éster de ter-butilo de ácido
7-oxo-3a,7,8,8a-tetrahidro-1H,3H-2,7a-diaza-ciclopenta[a]indeno-2-carboxílico
disueltos en 20% de metanol/acetato de etilo. La mezcla de reacción
se trató con 2 ml de HCl 1 N en metanol y se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió un ml adicional de HCl 1 N y la
mezcla de reacción se calentó a 50ºC. Después de 4 horas, la
reacción fue completa. Se evaporó el disolvente para proporcionar
un rendimiento cuantitativo de
1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diazaciclopenta[a]inden-7-ona
(sal hidrocloruro). Espectro de masas (APCI) m/e 177 p+1. ^{1}H
NMR (CD_{3}OD, 400 MHz)_7,80 (dd, J = 7,5 Hz, J = 8,7 Hz,
1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79(d, J = 7,1 Hz, 1H),
4,48-4,38 (m, 2H), 4,28(dd, 1H),
3,75-3,51 (m, 5H), 3,33 (m, obsc., 1H) ppm.
Se añadieron a un matraz de fondo redondo y tres
bocas de 100 ml 5,00 g (38,9 mmoles) de cloruro de
trimetilsulfoxonio y 38,9 ml de THF. La solución se puso bajo
nitrógeno y se añadieron después al matraz 5,72 g (42,8 mmoles) de
hidróxido potásico del 30% en peso. La solución se calentó bajo
reflujo durante 4 horas y se filtró después. No se hicieron
enjuagues con THF para mantener una solución madre aproximadamente 1
M del iluro.
Se añadieron a un matraz de fondo redondo y tres
bocas de 50 ml, bajo nitrógeno, 4,48 g (13,8 mmoles) de éster de
metilo de ácido
3-bencil-5(6-metoxipiridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico
y 20 ml de la solución de iluro de dimetilsulfoxonio 1 M
(anterior). Se dejó agitarse la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se trató con 20 ml
de agua y se extrajo después con éter etílico. El aceite crudo se
secó con sulfato sódico y se evaporó el disolvente. Se hizo
cromatografía en 40-L rápida eluyendo con 20% de
acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2,86 g (8,45 mmoles) de
éster de metilo de ácido
3-bencil-5(6-metoxipiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico,
61%. Espectro de masas (APCI) m/e 339 p+1. ^{1}H NMR (CD_{3}OD,
400 MHz)_7,52 (dd, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H),
6,87(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s,
3H), 3,67 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,08-2,97 (m, 4H),
1,94 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 4,1 Hz, 1H) ppm.
Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 10
ml 296 mg (0,874 mmoles) de éster de metilo de ácido
3-bencil-5(6-metoxipiridin-2-il)-3-aza
biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico
y 3 ml de éter. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 1,4 ml de
hidruro de litio y aluminio 1 M en dietiléter. La mezcla de
reacción se trató con una suspensión de sulfato sódico
decahidrato:tierra de diatomeas 1:1 en éter etílico. La mezcla de
reacción cruda se filtró a través de tierra de diatomeas y se
evaporó el disolvente. Se hizo cromatografía rápida en gel de sílice
eluyendo con 0,5% de hidróxido amónico/5% de metanol/diclorometano,
proporcionando 258 mg (1,20 mmoles) del alcohol, 95%. Espectro de
masas (AP) m/e 311 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400
MHz)_7,48 (t, 1H), 7,30-7,19 (m, 5H),
6,86(d, J = 0,83 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 3,93
(d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,42
(d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 2,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,68 (d, J
= 3,7 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 4,1 Hz, 1H) ppm.
En un matraz Parr de 150 ml, se combinaron 59,0
mg (0,190 mmoles) de
[3-bencil-5-(6-metoxipiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]metanol
disueltos en 10 ml de metanol con 14 mg de hidróxido de paladio
sobre carbono activado (20% p) y 166 mg (0,76 mmoles) de carbamato
de di-ter-butilo. El matraz Parr se
purgó de gas en un aparato de hidrogenación Parr, y la mezcla de
reacción se sometió a 3,2 kg/cm^{2} de hidrógeno a 50ºC. La mezcla
de reacción cruda se filtró a través de tierra de diatomeas y se
evaporó el disolvente. Se realizó cromatografía rápida en gel de
sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 56,9 mg (0,178 mmoles) de éster de
ter-butilo de ácido
1-hidroximetil-5-(6-metoxipiridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico,
94%. Espectro de masas (AP) m/e 321 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3},
400 MHz)_7,5 (t, 1H), 6,94(d, J = 0,83 Hz, 1H), 6,93
(d, J = 0,83 Hz, 1H), 3,95-3,90 (m, obsc.), 3,90
(s, 3H), 3,81 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,43
(s, 9H), 1,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,04 (J = 5,0 Hz, 1H) ppm.
A un matraz de fondo redondo de 5 ml se
añadieron 53,9 mg (0,168 mmoles) de éster de
ter-butilo de ácido
1-hidroximetil-5-(6-metoxi-piridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico
y 1,5 ml de diclorometano. La solución se enfrió a 0ºC y se trató
con 117 microlitros (0,672 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina seguidos por 19,6
microlitros (0,253 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La
reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, y se dejó después calentarse a
temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 16 horas y se repartió después entre bicarbonato sódico
saturado y cloruro de metileno. La mezcla de reacción se secó con
sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. Se realizó
cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2,5% de MeOH/EtOAc para
proporcionar 39,8 mg (0,138 mmoles) del producto ciclado deseado,
82%. Espectro de masas (APCI) m/e 289 p+1. 7,51 (t, 1H), 6,35 (t,
1H), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
3,90-3,82 (m, 2H), 3,65-3,53 (m,
2H), 1,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (d, J = 5,8 Hz,
1H) ppm.
Se cargaron en un vial de 3,7 ml 13 mg, 0,045
mmoles, del sustrato disuelto en una mezcla 1:1 de acetato de
etilo/hexanos. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de HCl 1 N en
metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añadió a la mezcla de reacción 1 ml adicional de HCl 1 N en metanol
y se calentó la solución a 50ºC. Después de cuatro horas se
completó la reacción y se evaporó el disolvente para proporcionar un
rendimiento cuantitativo. Espectro de masas (APCI) m/e 189 p+1.
7,75 (t, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J =
2,9 Hz, 2H), 3,81-3,63 (m, 4H), 1,85 (d, J = 7,1 Hz,
1H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ppm.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{p} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo;
- \quad
- R es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, halo, ciano, arilo, en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
- \quad
- -SO_{q}alquilo(C_{1}-C_{6}) o -SO_{q}arilo(C_{1}-C_{6}) en el que q es cero, uno o dos, alquil(C_{1}-C_{6})amino-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}ami- no-, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3},
- \quad
- -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(=O)R^{6}, -XC(=O)R^{6} en el que X es alquileno(C_{1}-C_{6}), arilalquilo(C_{0}-C_{3})- o arilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-, heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- o heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})-O- y X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-, en el que X^{2} está ausente o X^{2} es alquil(C_{1}-C_{6})amino- o [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, y en el que el resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- de dicho X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- puede estar sustituido opcionalmente con de dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C_{0}-C_{3})- y dicho heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- puede estar sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los anteriores grupos alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, halo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino-, [(alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(=O)R^{6} y
- \quad
- -XC(=O)R^{6};
- \quad
- cada uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{2} y R^{3} o R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C_{1}-C_{6})piperizina o tiomorfolina, o un anillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona;
- \quad
- cada X es, independientemente, alquileno(C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- n es un número entero de 0 a 2;
- \quad
- o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{P} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino,
halo, ciano, fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo,
piridazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
2-Bencil-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza
ciclopenta[a]inden-7-ona;
1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-2,7a-diaza
ciclopenta[a]inden-7-ona;
2,3-Dihidro-1H,6H-3a,9b-metapirrolo[3,4-a]indolizin-6-ona;
2-Bencil-2,3-dihidro-1H,6H-3a,9b-metapirrolo[3,4-a]indolizin-6-ona;
y
6-Oxo-2,3-dihidro-1H,6H-3a,9b-metapirrolo[3,4-a]indolizin-2-carboxilato
de t-butilo.
5. Un compuesto de fórmula I en la que n, R,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X y X^{2}
son como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{P} es un grupo
protector seleccionado del grupo constituido por
t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, CBz, FMOC, Bz,
metilo y acetilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, para usar como medicamento.
8. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para reducir
la adicción a nicotina o ayudar en el cese o aminoración del uso
del tabaco en un mamífero.
9. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para tratar
un trastorno adictivo o un trastorno neurológico o mental
relacionado con una disminución de la función colinérgica de un
sujeto.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para tratar
un trastorno o estado seleccionado entre Corea de Huntington,
disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia,
analgesia, trastorno de déficit de atención (ADD), demencia
multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con
la edad, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad
de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (ADHD), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y
colitis ulcerativa, en un mamífero.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, para usar en la reducción de la adicción a
nicotina o ayudar en el cese o aminoración del uso del tabaco en un
mamífero.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, para usar en el tratamiento de un trastorno
adictivo o un trastorno neurológico o mental relacionado con una
disminución de la función colinérgica de un mamífero.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, para usar en el tratamiento de un trastorno o
estado seleccionado entre Corea de Huntington, disquinesia tardía,
hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno
de déficit de atención (ADD), demencia
multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con
la edad, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad
de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (ADHD), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y
colitis ulcerativa, en un mamífero.
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