ES2306250T3 - Derivados de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta(a)indan-7-ona que se unen a sitios receptores nicotinicos neuronales especificos de acetilcolina y son utiles para modular la funcion colinergica. - Google Patents

Derivados de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta(a)indan-7-ona que se unen a sitios receptores nicotinicos neuronales especificos de acetilcolina y son utiles para modular la funcion colinergica. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R p es hidrógeno, alquilo(C1-C6) o bencilo; R es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, amino, halo, ciano, arilo, en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, -SOqalquilo(C1-C6) o -SOqarilo(C1-C6) en el que q es cero, uno o dos, alquil(C1-C6)amino-, [alquil(C1-C6)]2amino-, -CO2R 1 , -CONR 2 R 3 , -SO2NR 4 R 5 , -C(=O)R 6 , -XC(=O)R 6 en el que X es alquileno(C1-C6), arilalquilo(C0-C3)- o arilalquilo(C0-C3)-O-, heteroarilalquilo(C0-C3)- o heteroarilalquilo(C0-C3)-O- y X 2 alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)-, en el que X 2 está ausente o X 2 es alquil(C1-C6)amino- o [alquil(C1-C6)]2amino-, y en el que el resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- de dicho X 2 alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6)- puede estar sustituido opcionalmente con de dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C0-C3)- y dicho heteroarilalquilo(C0-C3)- puede estar sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los anteriores grupos alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, halo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C1-C6)amino-, [(alquil(C1-C6)]2amino-, -CO2R 1 , -CONR 2 R 3 , -SO2NR 4 R 5 , -C(=O)R 6 y -XC(=O)R 6 ; cada uno de los R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C1-C6), o R 2 y R 3 o R 4 y R 5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C1-C6)piperizina o tiomorfolina, o un anillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona; cada X es, independientemente, alquileno(C1-C6); y n es un número entero de 0 a 2; o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.

Description

Derivados de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta[a]indan-7-ona que se unen a sitios receptores nicotínicos neuronales específicos de acetilcolina y son útiles para modular la función colinérgica.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de biciclopirrolidina piridona condensados, como se define más específicamente por la siguiente fórmula I. Los compuestos de fórmula I se unen a lugares receptores específicos para acetilcolina nicotínica neuronal y son útiles para modular la función colinérgica. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos adictivos tales como el uso de tabaco u otros productos que contengan nicotina y también para el tratamiento y prevención de síntomas de abandono causados por el cese del uso crónico o a largo plazo de productos de tabaco. Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y mentales relacionados con una disminución de la función colinérgica tales como Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno de déficit de atención (ADD), demencia multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerativa.
Los compuestos de esta invención pueden usarse también en combinación con un antidepresivo tal como un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI), con el fin de tratar la declinación cognitiva y la depresión asociadas con la enfermedad de Alzheimer (AD), PD, apoplejía, Corea de Huntington o daño cerebral traumático (TBI); en combinación con agonistas muscarínicos con el fin de estimular receptores muscarínicos y nicotínicos centrales para el tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declinación cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, Corea de Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos tales como NGF con el fin de maximizar el aumento colinérgico para el tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declinación cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, Corea de Huntington y TBI; o en combinación con agentes que retardan o detienen AD tales como aumentadores de la cognición, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de quinasa tau, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia de tipo
estrógeno.
Se hace referencia a otros compuestos que se unen a lugares de receptores nicotínicos neuronales en la Solicitud de patente de los Estados Unidos 08/963.852, que se presentó el 4 de Noviembre de 1997, y en la Solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/070.245, que se presentó el 31 de Diciembre de 1997. Ambas solicitudes anteriores son del solicitante, así como la presente solicitud, y se incorporan ambas aquí por referencia en su integridad.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de biciclopirrolidina piridona condensados que tienen la fórmula I:
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en la que
R^{p} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo;
R es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, halo, ciano, arilo, en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, -SO_{q}alquilo(C_{1}-C_{6}) o -SO_{q}arilo(C_{1}-C_{6}) en el que q es cero, uno o dos, alquil(C_{1}-C_{6})amino-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(=O)R^{6}, -XC(=O)R^{6} en el que X es alquileno(C_{1}-C_{6}), arilalquilo(C_{0}-C_{3})- o arilalquil(C_{0}-C_{3})-O-, heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- o heteroarilalquil(C_{0}-C_{3})-O- y X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-, en el que X^{2} está ausente o X^{2} es alquil(C_{1}-C_{6})amino- o [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, y en el que el resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquiol(C_{0}-C_{6})- de dicho X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- puede estar sustituido opcionalmente con de dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C_{0}-C_{3})- y dicho heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- puede estar sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los anteriores grupos arilo y heteroarilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, halo seleccionado entre cloro, fluoro, bromo e yodo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino-, [(alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(=O)R^{6} y -XC(=O)R^{6};
cada uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{2} y R^{3} o R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C_{1}-C_{6})piperizina o un anillo tiomorfolina, o un anillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona;
cada X es, independientemente, alquileno(C_{1}-C_{6}); y
n es un número entero de 0 a 2; o una sal aceptable farmacéuticamente de tal compuesto.
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En otro aspecto, la presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula I en la que R^{P} es un grupo protector seleccionado entre t-butoxicarbonilo (t-Boc), trifluoroacetilo, CBz, FMOC, Bz, metilo y acetilo.
Las realizaciones preferidas incluyen el compuesto en el que R es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), CF_{3}O, acetilo, C(=O)R^{6}, halo, ciano, fenilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo es piridilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo.
Salvo indicación en contrario, el término "halo" según se usa aquí incluye fluoro, cloro, bromo e yodo.
Salvo indicación en contrario, el término "alquilo" según se usa aquí incluye recto, ramificado o cíclico, y puede incluir restos alquilo rectos y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos.
El término "alcoxi" según se usa aquí significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se ha definido antes.
El término "alquileno" según se usa aquí significa un radical alquilo que tiene dos lugares de unión disponibles (es decir, -alquil-), en el que "alquilo" es como se ha definido antes.
El término "alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración recta o ramificada que comprenden uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo tendrán típicamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono.
El término "alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración recta o ramificada que comprenden uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo tendrán típicamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono.
El término "arilo" pretende incluir grupos que, según la teoría de Hückel, tienen un sistema de electrones pi (4n + 2) deslocalizado cíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, arenos y sus productos de sustitución, por ejemplo, fenilo, naftilo y toluilo, entre numerosos otros.
El término "heteroarilo" pretende incluir grupos heterocíclicos aromáticos e incluye los ejemplos no limitativos tiofenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo, entre otros.
Salvo indicación en contrario, la expresión "uno o más sustituyentes", según se usa aquí, se refiere a de uno al número máximo de sustituyentes posible en base al número de lugares de unión disponibles.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y pueden tener lugar por tanto en diferentes configuraciones enantiómeras. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros permisibles estructuralmente y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, así como mezclas racémicas y otras de ellos.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica de uso para reducir la adicción a nicotina o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que sea eficaz para reducir la adicción a nicotina o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco y un vehículo aceptable farmacéutica-
mente.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para reducir la adicción a nicotina o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que sea eficaz para reducir la adicción a nicotina o ayudar al cese o aminoración del uso del tabaco.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o estado seleccionado entre enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, colitis ulcerativa, pyoderma gangrenosum y enfermedad de Crohn), síndrome de intestino irritable, distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, silosis celíaca, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, jet lag, esclerosis lateral amilotrópica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a, nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (TBI), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con ausencia de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que sea eficaz para tratar tal trastorno o estado.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado entre enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, colitis ulcerativa, pyoderma gangrenosum y enfermedad de Crohn), síndrome de intestino irritable, distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, silosis celíaca, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, jet lag, esclerosis lateral amilotrópica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a, nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (TBI), psicosis, Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con ausencia de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Esta invención se refiere también a sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de las sales de adición aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido acético, ácido maleico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según los procedimientos de los Esquemas 1-4. Excepto indicación en contrario, R y R^{1} a R^{6} en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue se definen como antes. Salvo indicación en contrario, las condiciones de reacción incluyen una atmósfera inerte usada comúnmente en la técnica tal como nitrógeno o argón.
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Esquema 1
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2 
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Esquema 2
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Esquema 3
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4 
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Esquema 4
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5 
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Esquema 5
6 
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuesto precursor X, usado en la preparación de compuestos de fórmula I o Ia, a partir de compuestos de fórmulas XII y XIII. Los compuestos XII y XIII están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos muy conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica.
En la etapa 1 del Esquema 1, se prepara un compuesto de fórmula XI sustituyendo el grupo halo de un compuesto de fórmula XIII con un grupo trialquilsilaniletinilo tratando el compuesto de fórmula XIII con un (trialquilsilil)acetileno, preferiblemente (trimetilsilil)acetileno, fórmula XII, en un disolvente alquilamina terciaria, preferiblemente trietilamina, con cantidades catalíticas de una mezcla de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y haluro CuI a alrededor de 80ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo de trietilamina, durante alrededor de 1,5 horas a aproximadamente 3,5 horas, preferiblemente alrededor de 2,5 horas. El procedimiento puede realizarse con un compuesto que lleve I en lugar de Br. Otros catalizadores que pueden usarse incluyen PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd(dppf)_{2}Cl_{2}, Pd(dppe)_{2}Cl_{2}, Pd/C y Pd(PPh_{3})_{4}.
En la etapa 2 del Esquema 1, se prepara un compuesto de fórmula X tratando un compuesto de fórmula XI con un alquillitio acomplejado con un haluro de litio, preferiblemente metillitio acomplejado con bromuro de litio en un disolvente de reacción inerte, preferiblemente un disolvente etéreo tal como dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano (THF), más preferiblemente THF, a una temperatura de alrededor de -80ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente añadiendo lentamente el complejo de alquillitio haluro de litio a aproximadamente -78ºC, y calentando después a aproximadamente 0ºC durante alrededor de 10 minutos a aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se enfría después a alrededor de -10ºC a aproximadamente -30ºC, preferiblemente -20ºC aproximadamente, y se apaga después con una cantidad aproximadamente equivalente de haloformiato de alquilo, preferiblemente cloroformiato de metilo, y se la deja después calentarse a temperatura ambiente.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuesto precursor VIII, usado en la preparación de compuestos de fórmula I o Ia, a partir de un compuesto de fórmula IX. El compuesto IX está disponible comercialmente o puede prepararse por métodos muy conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. Un compuesto de fórmula VIII puede prepararse tratando un compuesto de fórmula IX con formaldehído a una temperatura de alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 5 a aproximadamente 25 minutos, preferiblemente 10 minutos aproximadamente y tratando después con metanol seguido por un exceso de carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato potásico, agitando durante alrededor de 0,5 a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1 hora aproximadamente y separando después la fase líquida. Puede añadirse a la fase líquida carbonato de metal alcalino adicional, preferiblemente carbonato potásico, y agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante hasta aproximadamente 72 horas para asegurar que se complete la reacción.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula I en la que n = 0. En la etapa 1 del Esquema 3, se prepara un compuesto de fórmula VII, que es un precursor del compuesto I, a partir de un compuesto de fórmula X y un compuesto de fórmula VIII, mezclando el compuesto de fórmula X con el compuesto de fórmula VIII en un disolvente hidrocarburo clorado tal como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno. La mezcla agitada se enfría a alrededor de -5ºC a aproximadamente 5ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, y se trata después con ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente hidrocarburo clorado tal como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno, y se mantiene a alrededor de -5ºC a aproximadamente 5ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente 20 minutos aproximadamente. Se deja después calentarse la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante alrededor de 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente 2 horas aproximadamente.
En la etapa 2 del Esquema 3, se prepara un compuesto de fórmula VI reduciendo el doble enlace del compuesto de fórmula VII, preferiblemente por hidrogenación catalítica usando técnicas estándares que son muy conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede efectuarse la reducción del doble enlace con hidrógeno gaseoso (H_{2}) usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), hidróxido de paladio, platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de alrededor de 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de alrededor de 10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, págs. 31-63. Se prefieren las siguientes condiciones: hidrogenación en metanol en presencia de un catalizador de hidróxido de paladio/carbono activado a alrededor de 2,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 3,5 kg/cm^{2}, preferiblemente alrededor de 2,8 kg/cm^{2} y alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, durante alrededor de 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas, preferiblemente 2 horas aproximadamente.
En la etapa 3 del Esquema 3, se prepara un compuesto de fórmula V reduciendo el grupo éster del compuesto de fórmula VI a un grupo metilenhidroxi con un agente reductor hidruro, preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado tal como dietiléter, dioxano o THF, preferiblemente dietiléter, a alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 1 hora a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1,5 horas aproximadamente. Otros agentes reductores hidruros posibles incluyen borohidruro de litio, Dibal-H®, Red-Al® y Vitride®.
En la etapa 4 del Esquema 3, se prepara un compuesto de fórmula III tratando el compuesto de fórmula V con una amina terciaria, preferiblemente una alquilamina terciaria impedida y un haluro de alquil o arilsulfonilo en un disolvente de reacción inerte seco para formar un éster sulfónico intermedio del que es ejemplo en compuesto de fórmula IV, que se cicla después al compuesto de fórmula III. Los disolventes adecuados incluyen cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, u otros disolventes hidrocarburos clorados, preferiblemente cloruro de metileno. Las aminas terciarias adecuadas incluyen trietilamina, tributilamina, dimetilaminopiridina y N,N-diisopropiletilamina, preferiblemente una alquilamina terciaria impedida tal como N,N-diisopropiletilamina. Los haluros de sulfonilo adecuados incluyen cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de metilsulfonilo, preferiblemente cloruro de metilsulfonilo. La temperatura de la reacción antedicha en la que se añade a un haluro de sulfonilo a una mezcla del compuesto de fórmula V, amina terciaria y disolvente, está en el intervalo de alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1 hora aproximadamente. Se deja después calentarse la mezcla de reacción a alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, y se agita durante alrededor de 3 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 16 horas aproximadamente.
En la etapa 5 del Esquema 3, se prepara un compuesto de fórmula II por hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula III en presencia de dicarbonato de di-butilo terciario (anhídrido Boc) con el fin de separar el grupo bencilo protector y sustituirlo con un grupo t-BOC. Los catalizadores, disolventes y condiciones de reacción adecuados para la separación de grupos bencilo protectores por hidrogenación catalítica son muy conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones preferidas son como sigue: hidróxido de paladio sobre carbono activado, disolvente metanol a alrededor de 2,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 4,2 kg/cm^{2}, más preferiblemente 3,2 kg/cm^{2} aproximadamente y alrededor de 25ºC a aproximadamente 75ºC, más preferiblemente 50ºC, durante alrededor de 30 minutos a aproximadamente 2,5 horas, más preferiblemente 1 hora aproximadamente.
En la etapa 6 del Esquema 3, se trata una solución del compuesto de fórmula II con ácido en un disolvente, según procedimientos conocidos en la técnica para separar un grupo protector Boc, a fin de formar un compuesto de fórmula I en la que n = 0. Los ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos o minerales fuertes, preferiblemente HCl. Los disolventes adecuados incluyen disolventes alcohólicos de alquilo inferior tales como metanol, etanol, 1 o 2 propanol, ésteres tales como acetato de metilo, etilo o butilo, o éteres tales como THF, dioxano o mezclas de ellos, preferiblemente una mezcla de metanol y acetato de etilo para el compuesto de fórmula II y metanol para HCl. La temperatura de la reacción antedicha es de alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, durante alrededor de 3 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente 16 horas aproximadamente. Para asegurar que se completa la reacción, se añade una cantidad adicional de ácido, preferiblemente HCl, al final de este tiempo y se calienta la mezcla de reacción a alrededor de 40ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente 50ºC durante alrededor de 2 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente 4 horas aproximadamente. Después de procedimientos estándares, se aísla el compuesto de fórmula I como una sal, preferiblemente la sal hidrocloruro.
El Esquema 4 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula I en la que n = 1, denominado 1a en el Esquema 4. En la etapa 1 del Esquema 4, se prepara un compuesto de fórmula XIV tratando un compuesto de fórmula VII con un compuesto de metileno reactivo en un disolvente adecuado para convertir el doble enlace del compuesto VII en un puente de ciclopropano. Los compuestos de metileno reactivos adecuados incluyen iluros tales como iluro de trifenilfosfonio, iluro de dimetilsulfoxonio y diazometano, preferiblemente iluro de dimetilsulfoxonio preparado usando técnicas estándares que son muy conocidas por los expertos en la técnica. Los disolventes adecuados incluyen THF, dietiléter y dioxano, preferiblemente THF. La temperatura de la reacción antedicha es de alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, durante alrededor de 1 hora a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1,5 horas aproximadamente.
En la etapa 2 del Esquema 4, se prepara un compuesto de fórmula XV reduciendo el grupo éster del compuesto de fórmula XIV a un grupo metilenhidroxi con un agente reductor hidruro, preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado tal como dietiléter, dioxano o THF, preferiblemente dietiléter, a alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 1 hora a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1,5 horas aproximadamente. Otros agentes reductores útiles para la reacción incluyen borohidruro de litio, Dibal-H®, Red-Al® y Vitride®.
En la etapa 3 del Esquema 4, se prepara un compuesto de fórmula XVI por hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula XV en presencia de dicarbonato de di-butilo terciario (anhídrido Boc) con el fin de separar el grupo bencilo protector y sustituirlo con un grupo t-BOC. Los catalizadores, disolventes y condiciones de reacción adecuados para la separación de grupos bencilo protectores por hidrogenación catalítica son muy conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones preferidas son como sigue: hidróxido de paladio sobre carbono activado, disolvente metanol a alrededor de 2,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 4,2 kg/cm^{2}, más preferiblemente 3,2 kg/cm^{2} aproximadamente y alrededor de 25ºC a aproximadamente 75ºC, más preferiblemente 50ºC, durante alrededor de 30 minutos a aproximadamente 2,5 horas, más preferiblemente 1 hora aproximadamente.
En la etapa 4 del Esquema 4, se prepara un compuesto de fórmula XVIII tratando el compuesto de fórmula XVI con una amina terciaria, preferiblemente una alquilamina terciaria impedida y un haluro de alquilo o arilsulfonilo en un disolvente de reacción inerte seco para formar un éster sulfónico intermedio del que es ejemplo el compuesto de fórmula XVII, que se cicla después al compuesto de fórmula XVIII. Los disolventes adecuados incluyen cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno, u otros disolventes hidrocarburos clorados, preferiblemente cloruro de metileno. Las aminas terciarias adecuadas incluyen trietilamina, tributilamina, dimetilaminopiridina y N,N-diisopropiletilamina, preferiblemente una alquilamina terciaria impedida tal como N,N-diisopropiletilamina. Los haluros de sulfonilo adecuados incluyen cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de metilsulfonilo, preferiblemente cloruro de metilsulfonilo. La temperatura de la reacción antedicha en la que se añade a un haluro de sulfonilo a una mezcla del compuesto de fórmula V, amina terciaria y disolvente, está en el intervalo de alrededor de -10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente 0ºC aproximadamente, durante alrededor de 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 1 hora aproximadamente. Se deja después calentarse la mezcla de reacción a alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, y se agita durante alrededor de 3 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 16 horas aproximadamente.
En la etapa 5 del Esquema 4, se trata una solución del compuesto de fórmula XVIII con ácido en un disolvente, según procedimientos conocidos en la técnica para separar un grupo protector Boc, a fin de formar un compuesto de fórmula Ib (compuesto I en el que n = 1). Los ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos o minerales fuertes, preferiblemente HCl. Los disolventes adecuados incluyen disolventes alcohólicos de alquilo inferior tales como metanol, etanol, 1 o 2 propanol, ésteres tales como acetato de metilo, etilo o butilo, o éteres tales como THF, dioxano, disolventes hidrocarburos de alquilo inferior tales como hexanos o mezclas de ellos, preferiblemente una mezcla de hexanos y acetato de etilo para el compuesto de fórmula XVIII y metanol para HCl. La temperatura de la reacción antedicha es de alrededor de 15ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 25ºC, durante alrededor de 3 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente 16 horas aproximadamente. Para asegurar que se completa la reacción, se añade una cantidad adicional de ácido, preferiblemente HCl, al final de este tiempo y se calienta la mezcla de reacción a alrededor de 40ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente 50ºC durante alrededor de 2 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente 4 horas aproximadamente. Después de procedimientos estándares, se aísla el compuesto de fórmula Ib como una sal, preferiblemente la sal hidrocloruro.
El Esquema 5 muestra cómo se preparan compuestos de la invención en los que n = 2. Las condiciones de reacción se determinan fácilmente en base a policicloadiciones [2 + 2] similares conocidas en la técnica. Lo, P. et al., Org. Lett., 3, 2819 (2001); Crimmins, M.T. et al., Tetrahedron Lett., 35, 1657-60 (1994); Herzog, H. et al., Tetrahedron, 42, 3547-58 (1986); Tobe, Y. et al., Tetrahedron Lett., 27, 2905-06 (1986).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{P} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo pueden producirse tratando compuestos de fórmulas Ia y Ib con haluros de alquilo(C_{1}-C_{6}) y haluros de bencilo por métodos muy conocidos en la técnica.
En cada una de las reacciones discutidas antes, o ilustradas en los Esquemas 1-4 anteriores, la presión no es crítica salvo que se indique otra cosa. Son generalmente aceptables presiones de alrededor de 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, prefiriéndose por razones de conveniencia presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera.
Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente (en adelante "los compuestos activos") pueden administrarse por vías oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefieren las administraciones transdérmica y oral. Estos compuestos se administran, más preferiblemente, en dosificaciones variables de alrededor de 0,25 mg hasta aproximadamente 1.500 mg por día, preferiblemente de alrededor de 0,25 a aproximadamente 300 mg por día en dosis simples o divididas, aunque tendrán lugar necesariamente variaciones dependiendo del peso y el estado del sujeto tratado y de la vía particular de administración escogida. Sin embargo, se emplea más deseablemente un nivel de dosificación que esté en el intervalo de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día. Pueden tener lugar no obstante variaciones dependiendo del peso y el estado de las personas tratadas y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y del período e intervalo de tiempo durante el que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antedicho, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente por cualquiera de las varias vías indicadas previamente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos inertes aceptables farmacéuticamente en forma de pastillas, cápsulas, parches transdérmicos, comprimidos, pastillas pequeñas, dulces duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o saborizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración variables de alrededor del 5,0% hasta aproximadamente el 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse pastillas que contengan diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglomerantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, pueden usarse con fines de formación de pastillas agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean para administración oral suspensiones acuosas y/o elixires, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saporíferos, materia colorante y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de ellos.
Para administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8), si es necesario, y hacerse primero el diluyente líquido isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares muy conocidas por los expertos en la técnica.
También es posible administrar los compuestos activos tópicamente, y esto puede hacerse mediante cremas, un parche, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar.
Ensayo biológico
La eficacia de los compuestos activos para suprimir la unión de nicotina a lugares de receptor específicos se determina por el siguiente procedimiento, que es una modificación de los métodos de Lippiello, P.M. y Fernandes, K.G. (en The binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29; 448-54, (1986)) y Anderson, D.J. y Americ, S.P. (en Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Procedimiento
Se alojaron en grupos ratas Sprague-Dawley machos (200-300 g) de Charles River en jaulas de alambre de acero inoxidable colgadas y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (período de luz 7 a.m. - 7 p.m.). Recibieron Purina Rat Chow estándar y agua ad libitum.
Las ratas se sacrificaron por decapitación. Se separaron inmediatamente los cerebros tras la decapitación. Se prepararon membranas de tejido de cerebro según los métodos de Lippiello y Fernandez (Molec. Pharmacol, 29, 448-454, 1986) con alguna modificación. Se separaron los cerebros completos, se enjuagaron con tampón enfriado con hielo y se homogeneizaron a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un Brinkmann Polytron®, ajuste 6, durante 30 segundos. El tampón consistía en Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogenado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50.000 x g; 0 a 4ºC). Se trasegó el sobrenadante y las membranas se resuspendieron suavemente con el Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50.000 x g; 0 a 4ºC). Después de la segunda centrifugación, se resuspendieron las membranas en tampón de ensayo con una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo estándar fue Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM, y tiene un pH de 7,4 a temperatura ambiente.
Se realizaron ensayos rutinarios en tubos de ensayo de vidrio borosilicato. La mezcla de ensayo consistía típicamente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres grupos de tubos en los que los tubos de cada grupo contenían 50 \mul de vehículo, testigo o solución de compuesto de ensayo, respectivamente. Se añadieron a cada tubo 200 \mul de [^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo seguidos por 750 \mul de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo fue 0,9 nM. La concentración final de citisina en el testigo fue 1 \muM. El vehículo consistía en agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en vehículo. Se iniciaron los ensayos por formación de torbellino tras la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron entre 0 y 4ºC en un baño de agua de sacudidas enfriado. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B® usando un cosechador de tejido multi-tubuladuras Brandel®. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, se lavaron dos veces los filtros con tampón de ensayo enfriado con hielo (5 ml cada vez). Se pusieron después los filtros en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe® (Beckman) antes de cuantificar la radioactividad. Se contaron las muestras en un contador de escintilación líquida LKB Wallach Rackbeta® con el 40-50% de eficacia. Todas las determinaciones fueron por triplicado.
Cálculos
La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que sólo contienen vehículo y la membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir,
Unión específica = (C) = (A) - (B)
La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).
% de Inhibición = (1-((E)/(C)) por 100.
Los compuestos de la invención que se ensayaron en el ensayo anterior presentaban valores IC_{50} inferiores a 9 \muM, y mayores que 1 \muM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran pero no limitan el alcance de esta invención.
Ejemplo 1 1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta[a]inden-7-ona (sal hidrocloruro) A) 2-Metoxi-6-trimetilsilaniletinil-piridina
A un matraz de fondo redondo con tres bocas de 300 ml equipado con un condensador y entrada de nitrógeno se añadieron 5 g (26,6 mmoles) de 2-bromo-6-metoxipiridina, 4,2 g (42,9 mmoles) de (trimetilsilil)acetileno y 120 ml de trietilamina. La solución anterior se trató con 479 mg (0,685 mmoles) de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2}, seguido por adición de 235 mg (1,26 mmoles) de CuI. La mezcla de reacción se calentó después bajo reflujo durante 2,5 horas y se dejó enfriar después a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. La cromatografía répida 40 (40-L) eluyendo con 20% de cloruro de metileno/hexanos proporcionó 4,42 g del producto como un aceite amarillo, 81%. Espectro de masas (APCI) m/e 206 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,47 (dd, J = 7,1 Hz, 7,5 Hz, J = 18,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 0,235 (s, 9H) ppm.
B) Éster de metilo de ácido 3-(6-metoxipiridin-2-il)-prop-2-inoico
A un matraz de fondo redondo de 1.000 ml bajo nitrógeno se añadieron 30,1 g (151 mmoles) de 2-metoxi-6-trimetilsilaniletinilpiridina y 450 ml de THF. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se trató con adición gota a gota de 105 ml (158 mmoles) de metillitio acomplejado con bromuro de litio, solución 1,5 M en dietiléter. Se dejó calentarse la mezcla de reacción a 0ºC y se enfrió después a -20ºC, en cuyo punto se apagó con 11,7 ml (151 mmoles) de cloroformiato de etilo. Se dejó calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se repartió después entre una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se secó la reacción con sulfato sódico y se evaporó el disolvente. La cromatografía rápida produjo 18,39 g (96,2 mmoles) del sólido amarillo, 64%. Espectro de masas (APCI) m/e 192 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,53 (dd, J1 = 7,1 Hz, 7,5 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm.
C) Bencilmetoximetiltrimetilsilanilmetil-amina
Se cargaron a un matraz de fondo redondo de 300 ml 57,2 g (698 mmoles) de formaldehído al 30 por ciento en peso, que se enfrió a 0ºC. Se añadieron al formaldehído frío 89,92 g (485 mmoles) de bencilmetoximetiltrimetilsilanilmetilamina. Después de 10 min, se añadieron gota a gota 60 ml de metanol, seguido por carbonato potásico en exceso (105 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se separó después la fase líquida. Se añadió a la fase líquida (20 g) más carbonato potásico y se permitió agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el metanol en exceso. El líquido se purificó por destilación bajo vacío para producir 51,3 g (216 mmoles) de líquido claro, 69%. Espectro de masas (APCI) m/e 238 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,34-7,30 (m, 5H), 4,01 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 0,054 (s, 9H) ppm.
D) Éster de metilo de ácido 1-bencil-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 15 ml se añadieron 205 mg (1,07 mmoles) de éster de metilo de ácido 3-(6-metoxipiridin-2-il)prop-2-inoico, 305 mg (1,29 mmoles) de bencilmetoximetiltrimetilsilanilmetilamina y 5 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron a 0ºC a la mezcla de reacción 107 microlitros de TFA 1 M en cloruro de metileno. Se permitió agitarse la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 min, se separó el baño de hielo y se permitió calentarse la solución a temperatura ambiente. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó después el disolvente. Se realizó cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 295 mg (1,10 mmoles) del aceite amarillo, 85%. Espectro de masas (APCI) m/e 325 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,54 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 6H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,86 (s, 5H), 3,71 (s, 3H) ppm.
E) Éster de metilo de ácido 1-bencil-4-(6-metoxi-piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico
Se cargaron en un matraz Parr de 150 ml 1,21 g (3,75 mmoles) de éster de metilo de ácido 1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico disueltos en 5 ml de metanol. Se añadieron al matraz 245 mg de hidróxido de paladio del 20% en carbono activado. La mezcla de reacción se puso en un aparato Parr, se purgó el gas del matraz y se sometió la mezcla de reacción a 2,8 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 2 horas. Se realizó cromatografía rápida con 20% a 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 504 mg (0,647 mmoles) del aceite amarillo, 41%. Espectro de masas (APCI) m/e 327 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,40 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m, 5H), 6,67 (dd, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 3H), 3,42 (dd, J = 2,1 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 3,26-3,19 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,00 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.
F) [1-Bencil-4-(6-metoxi-piridin-2-il)pirrolidin-3-il]metanol
Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 10 ml 203 mg (0,622 mmoles) de éster de metilo de ácido 1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico y 3 ml de éter etílico. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 996 microlitros de hidruro de litio y aluminio 1 M en éter etílico. Se agitó la solución a 0ºC durante 1,5 horas y se trató después con una suspensión de sulfato sódico decahidrato mezclado 1:1 con tierra de diatomeas en éter. Se filtró después la mezcla a través de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción cruda se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 0,5% de hidróxido amónico/10% de metanol/diclorometano para proporcionar 806 mg (0,240 mmoles) del aceite amarillo, [1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-il]metanol, 67%. Espectro de masas (APCI) m/e 299 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,5 (dd, J = 7,47 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 6H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,42-3,24 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 3H), 2,77-2,69 (m, 2H) ppm.
G) 2-Bencil-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta[a]inden-7-ona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml se añadieron 597 mg (2,00 mmoles) de [1-bencil-4-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-il]metanol y 10 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con 1,03 g (8,00 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, seguido por adición de 344 mg (3,00 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se la dejó después calentarse a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y se repartió después entre bicarbonato sódico y diclorometano. La mezcla de reacción cruda se secó con sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. Se realizó cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con 5-10% de metanol/acetato de etilo para producir 40 mg (1,28 mmoles) del aceite amarillo, 64%. Espectro de masas (APCI) m/e 267 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,3 (dd, 1H), 7,25-7,17 (m, 5H), 6,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,1 Hz, J = 13,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,50 (t, 1H) ppm.
H) Éster de ter-butilo de ácido 7-oxo-3a,7,8,8a-tetrahidro-1H,3H-2,7a-diaza-ciclopenta[a]indeno-2-carboxílico
A un matraz Parr de 150 ml se añadieron 37,5 mg (0,141 mmoles) de 2-bencil-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diazaciclopenta[a]inden-7-ona disueltos en 3 ml de metanol. Se añadieron al matraz 10 mg de hidróxido de paladio al 20 por ciento en peso sobre carbono activado y 123 mg (0,563 mmoles) de carbamato de di-ter-butilo. El matraz se purgó de gas en un aparato Parr, y la mezcla de reacción se sometió a 3,2 kg/cm^{2} de hidrógeno a 50ºC durante 2 horas. La TLC tomada en este punto mostró que no transcurría la reacción. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, y se añadieron de nuevo las cantidades anteriores de hidróxido de paladio sobre carbono activado y carbamato de di-ter-butilo. La mezcla de reacción se sometió a las condiciones de hidrogenación anteriores. La reacción fue completa después de 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol/diclorometano proporcionó un rendimiento cuantitativo. Espectro de masas (APCI) m/e 277 p+1. ^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 MHz)_7,55 (dd, 1H), 6,42 (dd, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 4,00 (t, 1H), 3,76-3,70 (m, 3H), 3,31 (s, obsc.), 3,04 (dd, J = 6,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H) ppm.
I) 1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta[a]inden-7-ona (sal hidrocloruro)
Se añadieron a un vial de 3,7 ml 18 mg (0,065 mmoles) de éster de ter-butilo de ácido 7-oxo-3a,7,8,8a-tetrahidro-1H,3H-2,7a-diaza-ciclopenta[a]indeno-2-carboxílico disueltos en 20% de metanol/acetato de etilo. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de HCl 1 N en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió un ml adicional de HCl 1 N y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC. Después de 4 horas, la reacción fue completa. Se evaporó el disolvente para proporcionar un rendimiento cuantitativo de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diazaciclopenta[a]inden-7-ona (sal hidrocloruro). Espectro de masas (APCI) m/e 177 p+1. ^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 MHz)_7,80 (dd, J = 7,5 Hz, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79(d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,48-4,38 (m, 2H), 4,28(dd, 1H), 3,75-3,51 (m, 5H), 3,33 (m, obsc., 1H) ppm.
Ejemplo 2 A) Éster de metilo de ácido 3-bencil-5-(6-metoxi-piridin-2-il)-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico Preparación de iluro de dimetilsulfoxonio
Se añadieron a un matraz de fondo redondo y tres bocas de 100 ml 5,00 g (38,9 mmoles) de cloruro de trimetilsulfoxonio y 38,9 ml de THF. La solución se puso bajo nitrógeno y se añadieron después al matraz 5,72 g (42,8 mmoles) de hidróxido potásico del 30% en peso. La solución se calentó bajo reflujo durante 4 horas y se filtró después. No se hicieron enjuagues con THF para mantener una solución madre aproximadamente 1 M del iluro.
Preparación de éster de metilo de ácido 3-bencil-5(6-metoxi-piridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico
Se añadieron a un matraz de fondo redondo y tres bocas de 50 ml, bajo nitrógeno, 4,48 g (13,8 mmoles) de éster de metilo de ácido 3-bencil-5(6-metoxipiridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico y 20 ml de la solución de iluro de dimetilsulfoxonio 1 M (anterior). Se dejó agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se trató con 20 ml de agua y se extrajo después con éter etílico. El aceite crudo se secó con sulfato sódico y se evaporó el disolvente. Se hizo cromatografía en 40-L rápida eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2,86 g (8,45 mmoles) de éster de metilo de ácido 3-bencil-5(6-metoxipiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico, 61%. Espectro de masas (APCI) m/e 339 p+1. ^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 MHz)_7,52 (dd, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 6,87(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,08-2,97 (m, 4H), 1,94 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 4,1 Hz, 1H) ppm.
B) [3-Bencil-5-(6-metoxi-piridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]metanol
Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 10 ml 296 mg (0,874 mmoles) de éster de metilo de ácido 3-bencil-5(6-metoxipiridin-2-il)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico y 3 ml de éter. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 1,4 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M en dietiléter. La mezcla de reacción se trató con una suspensión de sulfato sódico decahidrato:tierra de diatomeas 1:1 en éter etílico. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. Se hizo cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con 0,5% de hidróxido amónico/5% de metanol/diclorometano, proporcionando 258 mg (1,20 mmoles) del alcohol, 95%. Espectro de masas (AP) m/e 311 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,48 (t, 1H), 7,30-7,19 (m, 5H), 6,86(d, J = 0,83 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 4,1 Hz, 1H) ppm.
C) Éster de ter-butilo de ácido 1-hidroximetil-5-(6-metoxi-piridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico
En un matraz Parr de 150 ml, se combinaron 59,0 mg (0,190 mmoles) de [3-bencil-5-(6-metoxipiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]metanol disueltos en 10 ml de metanol con 14 mg de hidróxido de paladio sobre carbono activado (20% p) y 166 mg (0,76 mmoles) de carbamato de di-ter-butilo. El matraz Parr se purgó de gas en un aparato de hidrogenación Parr, y la mezcla de reacción se sometió a 3,2 kg/cm^{2} de hidrógeno a 50ºC. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó el disolvente. Se realizó cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 56,9 mg (0,178 mmoles) de éster de ter-butilo de ácido 1-hidroximetil-5-(6-metoxipiridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico, 94%. Espectro de masas (AP) m/e 321 p+1. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)_7,5 (t, 1H), 6,94(d, J = 0,83 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 3,95-3,90 (m, obsc.), 3,90 (s, 3H), 3,81 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,04 (J = 5,0 Hz, 1H) ppm.
D) Ciclopropano BOC-protegido ciclado
A un matraz de fondo redondo de 5 ml se añadieron 53,9 mg (0,168 mmoles) de éster de ter-butilo de ácido 1-hidroximetil-5-(6-metoxi-piridin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico y 1,5 ml de diclorometano. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 117 microlitros (0,672 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina seguidos por 19,6 microlitros (0,253 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, y se dejó después calentarse a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y se repartió después entre bicarbonato sódico saturado y cloruro de metileno. La mezcla de reacción se secó con sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. Se realizó cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2,5% de MeOH/EtOAc para proporcionar 39,8 mg (0,138 mmoles) del producto ciclado deseado, 82%. Espectro de masas (APCI) m/e 289 p+1. 7,51 (t, 1H), 6,35 (t, 1H), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 1,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (d, J = 5,8 Hz, 1H) ppm.
E) Ciclopropano ciclado (sal hidrocloruro)
Se cargaron en un vial de 3,7 ml 13 mg, 0,045 mmoles, del sustrato disuelto en una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de HCl 1 N en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción 1 ml adicional de HCl 1 N en metanol y se calentó la solución a 50ºC. Después de cuatro horas se completó la reacción y se evaporó el disolvente para proporcionar un rendimiento cuantitativo. Espectro de masas (APCI) m/e 189 p+1. 7,75 (t, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,81-3,63 (m, 4H), 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ppm.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{p} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo;
\quad
R es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, halo, ciano, arilo, en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
\quad
-SO_{q}alquilo(C_{1}-C_{6}) o -SO_{q}arilo(C_{1}-C_{6}) en el que q es cero, uno o dos, alquil(C_{1}-C_{6})amino-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}ami- no-, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3},
\quad
-SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(=O)R^{6}, -XC(=O)R^{6} en el que X es alquileno(C_{1}-C_{6}), arilalquilo(C_{0}-C_{3})- o arilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-, heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- o heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})-O- y X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})-, en el que X^{2} está ausente o X^{2} es alquil(C_{1}-C_{6})amino- o [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, y en el que el resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- de dicho X^{2}alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de tales heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6})- puede estar sustituido opcionalmente con de dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C_{0}-C_{3})- y dicho heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})- puede estar sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los anteriores grupos alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, halo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino-, [(alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(=O)R^{6} y
\quad
-XC(=O)R^{6};
\quad
cada uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{2} y R^{3} o R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C_{1}-C_{6})piperizina o tiomorfolina, o un anillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona;
\quad
cada X es, independientemente, alquileno(C_{1}-C_{6}); y
\quad
n es un número entero de 0 a 2;
\quad
o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{P} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, halo, ciano, fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
2-Bencil-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza ciclopenta[a]inden-7-ona;
1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-2,7a-diaza ciclopenta[a]inden-7-ona;
2,3-Dihidro-1H,6H-3a,9b-metapirrolo[3,4-a]indolizin-6-ona;
2-Bencil-2,3-dihidro-1H,6H-3a,9b-metapirrolo[3,4-a]indolizin-6-ona; y
6-Oxo-2,3-dihidro-1H,6H-3a,9b-metapirrolo[3,4-a]indolizin-2-carboxilato de t-butilo.
5. Un compuesto de fórmula I en la que n, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X y X^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{P} es un grupo protector seleccionado del grupo constituido por t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, CBz, FMOC, Bz, metilo y acetilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para usar como medicamento.
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a nicotina o ayudar en el cese o aminoración del uso del tabaco en un mamífero.
9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno adictivo o un trastorno neurológico o mental relacionado con una disminución de la función colinérgica de un sujeto.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o estado seleccionado entre Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno de déficit de atención (ADD), demencia multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerativa, en un mamífero.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para usar en la reducción de la adicción a nicotina o ayudar en el cese o aminoración del uso del tabaco en un mamífero.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para usar en el tratamiento de un trastorno adictivo o un trastorno neurológico o mental relacionado con una disminución de la función colinérgica de un mamífero.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para usar en el tratamiento de un trastorno o estado seleccionado entre Corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno de déficit de atención (ADD), demencia multi-infarto, declinación cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerativa, en un mamífero.
ES05811074T 2004-12-07 2005-11-30 Derivados de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-2,7a-diaza-ciclopenta(a)indan-7-ona que se unen a sitios receptores nicotinicos neuronales especificos de acetilcolina y son utiles para modular la funcion colinergica. Active ES2306250T3 (es)

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