KR100200438B1 - 3,9-디아자비시클로(3,3.1) 노난-7-일 유도체, 이들의 제조를 위한 방법 및 중간체 및 이들을 함유한 제약학적 조성물 - Google Patents

3,9-디아자비시클로(3,3.1) 노난-7-일 유도체, 이들의 제조를 위한 방법 및 중간체 및 이들을 함유한 제약학적 조성물 Download PDF

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KR100200438B1 KR1019930700921A KR930700921A KR100200438B1 KR 100200438 B1 KR100200438 B1 KR 100200438B1 KR 1019930700921 A KR1019930700921 A KR 1019930700921A KR 930700921 A KR930700921 A KR 930700921A KR 100200438 B1 KR100200438 B1 KR 100200438B1
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Abstract

5-HT3수용기 길항질 활성을 갖는 일반식(I)화합물 :
상기 식에서 X는 페닐기 또는 모노시클릭 5또는 6원 헤테로아릴기이며, 이들 기 중 하나는 포화 또는 불포화 5-7원 카르복시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 임의적으로 융합되고 ; A는 연결 성분이고 ; Z는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬 C1-4알킬, 페닐, 나프틸, 페닐 C1-4알킬 또는 나프틸 C1-4알킬이며 이때 페닐 또는 나프틸 성분은 하나 이상의 할로,C1-6알콕시 또는 C1-6알킬에 의해 임의적으로 치환되며 ; R은 수소 또는 메틸이다.

Description

[발명의 명칭]
3,9-디아자비시클로 (3.3.1)노난-7-일 유도체, 이들의 제조를 위한 방법 및 중간체 및 이들을 함유한 제약학적 조성물
[발명의 간단한 설명]
본 발명은 약물학적 활성을 갖는 신규 화합물, 이들의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 약물로서 이들의 사용에 관한 것이다.
EP-A-158265, EP-A-200444, EP-A-247266, EP-A-235878, EP-A-254584, EP-A-255297, EP-A-289170, EP-A-315390 및 PCT/GB91/00 636(비아참그룹 피이. 엘. 사이), EP-A-158532(에이.에이치.로빈스 컴퍼니, Inc.), EP-A-67770(메르렐토라우드 에 컴파니), GB 2125398A 및 GB 2145416A(산도즈 리미티드), EP-A-322016 및 EP-A-436245(듀파트 인터내쇼날 리서어치 비이.브이.), EP-A-307172(엘리 릴리 앤드 컴퍼니), EP-A-323077, EP-A-306148, GB 2208385A 및 W091/05738 (존 웨드 앤드 브라더 리미트드), EP-A-234872 (아드리아 레버러토리즈 Inc.), EP-A-294292(아디르 에 컴파니), EP-A-339950(로레르 인터내쇼날 (해외), Inc.), EP-A-309423(인스티튜토 드 앵켈리 에스.피이.에이), EP-A-313393 및 EP-A-407137(요쉬토미 파아머 슈우티컬 인더스트리즈 리미티드), EP-A-328200 및 EP-A-337547(메르크 샤아프 앤드 도흐메 리미티드), EP-A-329932(메르렐 다우 파아머슈우티컬즈 Inc.), WO 90/06039 및 WO 91/04738 (로fp르 인터내쇼날(해외), Inc.), EP-A-37811(잠본 그룹 에스.피이.에이.), EP-A-430190(신렉스(U. S. A) Inc.), 및 USA 특허 4920219 및 4920227(로fp르 파아머슈우티컬 코오포레이션)은 트토파닐, 그라나틸 또는 키누클리디닐과 같은 포화 아자비시클릭 성분을 갖고, 5-HT3수용기 길항질인 화합물의 부류를 공개한다.
포화 아자비시클릭 부분이 엔도-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-일인신규 화합물의 부류가 이제 공개되었다. 상기 화합물들은 5-HT3수용기길항질 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 5-HT3수용기 길항질 활성을 갖는 하기 일반식(I)화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서
X는 페닐기 또는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴, 기이며, 이들기중 하나는 포화 또는 불포화 5-7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 임의적으로 융합되고;
A는 연결성분이고;
Z는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬, C1-4일킬, 페닐, 나프틸, 페닐 C1-4일킬 또는 나프틸 C1-4알킬이며 이때 페닐 또는 나프틸 성분은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 메틸이다.
X는 보통 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬리오, C1-6알킬, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-7알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환 될 수 있고, 또는 (융합될 때) X상의 2개의 치환기가 연결되어 포화 또는 불포화 임의 치환 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
X내의 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기를 위한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다.
할로는 브로모, 클로로 및 플루오로를 포함한다.
X는 방향족 탄소 원자에 의해, 또는, (X가 융합될 때), 카르보시클릭 고리 탄소 원자에 의해, 또는 헤테로시클릭 고리 탄소 또는 질소 원자에 의해 A에 결합될 수 있다. X가 융합되고, A가 방향족 탄소 원자에서 결합될 때, 그것은 바람직하게 일반식(I)내 헤테로 시클릭 고리의 헤테로 원자에 결합되는, '융합'탄소 원자에 인접한 방향족 탄소에서 결합된다. 아자그라나탄 측쇄는 '스피로'배치내의 A에 결합될 수 있다.
X는 또한 Y-R10이 N-B=N일 때, 이하 일반식(IA)에 정의된 바와같이 A에 부가적으로 결합될 수 있다.
X의 적당한 예는 5-HT3수용기 길항질에 관하여 전술한 특허 공보에 기술된 바와 같으며, 이들의 내용은 본 명세서에서 참고로 첨부된다.
A 의 적당한 예는 CONH(아미드), COO(에스 테르), NHCONH(우레이드), CONHCONH(연장된 우레이드), 또는 하기 구조식(j)의 기를 포함한다:
이때 점원은 5원 고리내 임의 위치에서의 2개의 이중결합을 나타내고; G,H 및 I중 둘은 산소, 황, 질소 및 탄소로부터 선택되고 나머지는 산소, 황 또는 질소이며; E는 결합이거나 페닐 또는 히드록시에 의해 임의적으로 치환된 C1-5알킬렌이고; 또는 E는 부재하고 구조식(j)내에 헤테로사이클은, G가 질소이고, H가 메틸렌이며 I가 산소 또는 황일 때, '스피로'배치에서 아자그라나탄에 결합된다.
의혹을 피하기 위해, 참고의 특허공보에 기술된 일반식(I)내 적당한 X상당물은 포화 아자비시클릭 성분 및 A(이때 A는 상기 기입된 적당한 예중 하나임)가 무시될 때 남아있는 구조부분이다.
Z는 종종 벤질, n-또는 이소-부틸, n-또는 이소-프로필, 에틸 또는 메틸, 바람직하게 이소프로필 또는 에틸이다.
R은 바람직하게 메틸이다.
Z가 일반식(I)에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐 C1-4알킬인 일반식(I)내에 화합물의 기가 있다.
특별한 양상에서, 본 발명은 일반식(IA)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서 Y는 NH 또는 0이고 (또는 하기된 바와 같은 R10에 결합되고);
X1은 하기 일반식⒜,⒝,⒞,⒟,⒠,⒡, 또는 ⒢ 또는 ⒣의 기이고:
상기 식에서
Ra 내지 Re 및 Rg 내지 Rh는 수소, 할로겐 또는 히드록시로부터 선택되고;
R1은 수소이고 R2은 수소 또는 C1-4알킬이거나;
R1은 R2는 함께 결합이고;
R3내지 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R2와 함께 R4는 R1이 수소일 때, -0-결합에 의해 중단된 C2-6폴리메틸렌 또는 C2-7폴리메틸렌일 수 있고;
R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나 R8및 R9는 함께 -0-결합에 의해 중단된 C2-5폴리메틸렌 또는 C2-6폴리메틸렌이고;
R10은 수소, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬옥시 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알킬옥시이거나;
R10은 Y-R10이 B가 N 또는 CH인 N-B=N이도록 Y에 결합되고;
R11은 수소, 할로, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고; 또는 R10및 R11은 결합되어 -OCH(R15R16)-E-을 형성하며 이때 E는 n이 1 또는 2이고 m이 0 또는 1인 (CH2)n또는 NR17CO(CH2)m이고 R15, R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-6알콕시 또는; C1-6알킬기에 의해 임의적으로 치환된 아미노이거나, R12은 알카노일아미노이며; R13은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오이고;
R14는 수소 또는 C1-6알킬이고;
일반식⒣에서:
CO-Y-는 1-위치에 있고, R15는 3위치에 있고 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나, R15는 4-위치에 있고 수소, 할로겐, CF3, C1-6알킬, C1-7아실, C1-7아실아미노, 1 또는 2개의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐, 또는 1 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬 기에 의해 또는 C4-5폴리메틸렌에 의해, 또는 페닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시 또는 니트로에 의해 임의적으로 치환된, 아미노, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐이고; 또는 CO-Y-는 3-위치에 있고, R15는 1- 위치에 있고 수소, C1-6, 알킬 또는 C1-6알콕시이거나 R15는 4-위치에 있고 수소 또는 C1-6알콕시이고;
L은 CH 또는 N이며;
Z 및 R은 일반식(I)에 정의된 바와 같다.
알킬내의 또는, Z내에 또는 R1내지 R15내에 기를 함유한 알킬내의 성분의 예는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로핀, n-, 이소-, 이차- 및 삼차-부틸, 바람직하게 메틸을 포함한다. 시클로알킬 성분은 C3, C4, C5, C6, C7및 C8시클로알킬을 포함한다. 할로 성분은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
결합될 때 R2및 R4또는 R8및 R9의 적당한 예는 C2,C3, C4, C5또는 C6폴리메틸렌, 바람직하게 C2,C3, C4또는 C5폴리메틸렌을 포함한다. Ra 내지 Re 및 Rg 내지 Rh는 바람직하게 수소, 플루오로, 클로로 및 히드록시, 가장 바람직하게 수소로부터 선택된다. Rb는 5-,6- 또는 7-클로로 또는 플루오로일 수 있다.
X가 부-일반식⒜로서, R1및 R3중 하나는 바람직하게 수소이고, R2및 R4모두 또는 그중 하나(가장 바람직하게는 모두)는 메틸과 같은 알킬기이거나, 결합되어 C2-7폴리메틸렌을 형성하고; 또는 R2및 R4중 하나가 수소일 때, 나머지는 바람직하게는 에틸 또는 n- 또는 이소-프로필이다.
X가 부-일반식⒝로부터 R5는 바람직하게 수소 또는 메틸 또는 에틸 기이다.
X가 부-일반식⒞로서, 부-일반식⒞에 묘사된 바와 같이, CO-Y 및 R6중 하나는 1-위치에 결합되고 나머지는 3-위치에 결합되며, R3는 바람직하게 메틸 또는 에틸이다.
X가 부-일반식⒟로서, R7은 바람직하게 메틸이다.
X가 부-일반식⒠로서, R8및 R9은 바람직하게 모두 메틸기이다.
X가 부-일반식⒡로서, R10이 C1-6알콕시이거나 Y에 결합될 때, R12는 바람직하게 아미노이고 R13은 바람직하게 클로로 또는 브로모, 가장 바람직하게 클로로이다. R10은 C1-6알콕시일 때 바람직하게 메톡시이다.
X가 부-일반식 ⒡로서, R10이 수소일 때, R9및 R11은 바람직하게 클로로 또는 메틸이고 R10은 바람직하게 수소이다.
관심있는 부-일반식⒡내에서 X의 그밖의 상당물은 EP-A-307172(엘리릴리 앤드 컴퍼니) 및 EP-A-313393(요쉬토미 파아머슈우티컬 인더스트리즈 리미티드)에 기술된 것들이다.
X가 부-일반식⒢로서, R14는 바람직하게 수소 또는 메틸이다.
X가 부-일반식⒣이고, CO-Y 가 1-위치 내에 있을 때, 4-위치에 있는 R15의 적당한 예는 하기를 포함한다: 수소, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, n- 및 이소-부티릴아미노, 아미노설포닐, 및 아미노와 같은 C1-4알카노일아미노, 및 1 또는 2개의 메틸, 에틸, n-또는 이소-프로필, n-, 이차-, 이소- 또는 삼차-부틸또는 페닐기에 의해 임의적으로 치환된 아미노설포닐; 니트로, n- 및 이소-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, n- 및 이소-프로필티오, 히드록시, 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하거나 R15가 3-위치에 있을 때 적당한 예는 하기 기들, 수소, 메틸, 에틸, n-또는 이소-프로필, 메톡시, 및 에톡시를 포함한다.
X가 부-일반식⒣이고, CO-가 3-위치에 있을 때, 1-위치에 있는 R15의 적당한 예는 수소, 메틸, 에틸, n-또는 이소-프로필을 포함하거나, R15가 4-위치에 있을 때 적당한 예는 하기를 포함한다: 수소, 메톡시 및 에톡시.
상기 특정된 어떠한 위치에서의, 바람직한 R15기는 수소, 메틸 및 메톡시를 포함한다. CO-Y-는 바람직하게 1-위치에 있다. Y는 바림직하게 NH이다.
일반식(I) 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 염산, 취화 수소산, 봉산, 인산, 황산 및 아세트, 타르타르, 말레인, 시트르, 숙신, 벤조, 아스코르브, 메탄설폰, α-케토글루타르, α-글리세로포스포르, 및 글루코스-1-포스포르 산과 같은 제약학적으로 허용 가능한 유기산과 같은 통상적인 산과의 산 부가염을 포함한다.
일반식(I)화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 보통 염산, 취화수소산, 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 락트산 및 아세트산과 같은 산과의 산 부가염이다.
바람직하게 산 부가염은 염산의 부가염이다.
제약학적으로 허용가능한 염의 예는, RX가 C1-6알킬, 페닐-C1-6알킬 또는 C5-7시클로알킬이고, T가 산의 음이온에 해당하는 라디칼인 화합물 RX-T에 의해 4요소로 이루어진 화합물과 같은 일반식(I)화합물의 제4유도체를 포함한다. RX의 적당한 예는 메틸, 에틸 및 n- 및 이소-프로필; 및 벤질 및 펜에틸을 포함한다. T의 적당한 예는 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 할로겐화물을 포함한다.
또한 제약학적으로 허용가능한 염의 예는 N-산화물과 같은 내부염을 포함한다.
아자그라나란 측쇄에 염화할 수 있는 2개의 질소의 존재로 인하여 모노-또는 다-염이 형성될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
일반식(I)화합물, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염,(제4유도체 및 N-산화물 포함)은 또한 수화물과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매화합물을 형성할 수 있으며, 본 명세서에서 일반식(I)화합물 또는 이의 염이 언급된 곳은 어디든지 이들을 포함한다.
물론 일반식(I)화합물의 몇몇은 부제 또는 전부제(prochiral)중심을 갖고 따라서 에난티오머를 포함한 많은 입체이성질체 형태에 존재할 수 있다는 것을 깨달을 것이다. 본 발명은 상기 입체 이성질체 형태(에난티오머 포함)의 각각에 까지, 및 이들의 혼합물(라세미체 포함)에 까지 확대 해석한다. 상이한 입체이성질체 형태들은 통상적 방법에 의해 서로 다른 것과 분리될 수 있다.
또한 본 발명은, 화합물 X1-A1과 하기 일반식(II)화합물;
(상기 식에서 A1및 A2는 보통 아미드 또는 에스테르 커플링에 의해, 또는 축합에 의해 함께 반응하여 상기에 정의한 바와 같은 헤테로사이클(j)를 형성하는, 즉 정의된 바와 같은 A를 형성하는 성분들이고; X1은 X 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이고 R1및 Z1은 정의된 바와 같은 R 및 Z이거나 가수소분해할 수 있는 보호기임)를 반응시키고; 이후에 원하거나 필요하다면, X1을 X로 전환시키고, R1/Z1를 R/Z와 다를 때, R/Z로 전환시키며, 임의적으로 일반식(I)화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것으로 구성된 방법인 일반식(I)화합물 제조방법을 제공한다.
A1및 A2의 적당한 상당물은 전술한 특허 공보에 기술된 바와 같다.
일반식 X1-A1의 중간체는 전술한 특허 공보/참고문헌으로부터 일반적으로 공지되거나, 구조적으로 관련된 공지 화합물에 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다.
일반식(II)의 중간체는 하기 설명에 기술된 바와 같이, 적당한 2,6-이치환 피페라진 유도체로서의 축합/사이클화에 의해 제조된 하기 일반식(III)화합물:
로부터 일반적으로 제조된다.
특별한 양상에서, 본 발명은 또한 일반식(IV)화합물:
을 일반식(V)화합물:
또는 Y가 0일 때, 이의 반응성 유도체(상기 식에서 X1 1은 X1또는 그것으로 전환할 수 있는 기이고; Q1은 이탈기이고; R1은 정의된 바와 같은 R, 또는 가수소분해할 수 있는 보호기이며; 나머지 변수들은 상기에 정의된 바와같음)와 반응시키고 그후 임의의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh 또는 R10, R11, R12, R13, R14또는 R15기의 또 다른 상기 기로의 전환을 포함하는, X1 1을 X1으로 임의적으로 전환시키고, R1/Z1를, R/Z와 다를 때, R/Z로 전환시키며; 임의적으로 결과의 일반식(IA)화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것으로 구성된 방법인, 일반식(IA)화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
친핵체에 의해 치환할 수 있는, 이탈기 Q1의 예는, 클로로 및 브로모같은 할로겐, CH3O 및 C2H5O-와 같은 C1-4알콕시, PhO-, 또는 Cl5C6O-또는 Cl3CO-와 같은 활성화 히드로카르빌옥시를 포함한다.
기 Q1이 할로겐화물이라면, 그 반응은 바람직하게 벤젠, 디클로메탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸포름 아미드(DMF)와 같은 불활성 비-히드록실 용매의 극단적이지 않은 온도에서 바람직하게 실행된다. 또한 유기 염기, 특히 삼차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 또는 피콜린, (이들중 몇은 용매로서 작용할 수도 있음)과 같은 산 수용체의 존재하에서 바람직하게 실행된다. 대안적으로, 산수용체는 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기일 수 있다. 0°-100℃, 특히 10-80℃의 온도가 적당하다.
기 Q1이 C1-4알콕시, 페녹시 또는 활성화 히드로카르빌옥시라면 그 반응은 바람직하게 톨루엔 오르디메틸포름아미드와 같은 불활성 극성 용매내에서 실행된다. 또한 기 Q1이 Cl3CO-이고 반응이 환류 온도의 톨루엔내에서 실행되는 것이 바람직하다.
Y가 0일 때 일반식(V)화합물은, 종종 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은, 염인 그의 반응성 유도체 형태일 수 있다.
보통, X1 1은 X1일 것이지만, 일반식(IA)에서, R10이 Y에 결합될 때, X1 1은 EP-A-315390에 기술된 바와 같이 Y에 연속해서 될 수 있는, R10이 니트로 또는 아미노인 부-일반식⒡이다.
Ra, 내지 Re,Rg,Rh 또는 R10내지 R15기가 또 다른 상기 기로 전환될 수 있는 것을 함유한 일반식(IA)화합물은 유용한 신규 중간체임이 명백해질 것이다. 즉 수소 치환체는 통상적인 할로겐화제를 사용한 할로겐화에 의해 할로겐 치환체로 전환될 수 있고; 또는 C1-7알카노일아미노 치환체는 통상적인 가수분해에 의해 아미노로 전환될 수 있다.
R/Z과는 다른 R1/Z1은 할로, C1-4알콕시 및 C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의적으로 치환된 벤질인 가수소분해할 수 있는 보호기일 수 있다. 예를 들면, 상기 벤질기는 Ra 내지 Re,Rg,Rh,R11내지 R15가 할로겐이 아닐 때, 통상적인 전이금속 촉매 가수소분해에 의해 제거되어 R1/Z1이 수소인 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
그러므로 일반식(I)화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 부가의 제조 방법은 R/Z이 수소인 일반식(I)화합물을 N-알킬화하고 임의 적으로 결과의 일반식(I)화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것으로 구성된다. 본 발명의 부가의 방법에서 'N-알킬화'는 상기 정의된 바와 같은 기 R/Z에 의한 아자비시클릭 N-원자의 치환으로 구성된다. 이것은 R 및 Z이 상기 정의된 바와 같고 Q3이 이탈기인 화합물 RQ3또는 ZQ3와의 반응에 이해 이루어질 수 있다. Q3에 대한 적당한 상당물은 Cl,Br,I,OSO2CH3또는 OSO2C6H4PCH3와 같은 친핵체에 의해 치환된 기를 포함한다. Q3에 대한 유리한 상당물은 Cl,Br 및 I를 포함한다. 반응은 예를 들면, 탄산칼륨과 같은 산수용체의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내 통상적인 알킬화 조건하에서 실행될 수 있다. 일반적으로 반응은 극단적이지 않은 온도 예컨대 주위 또는 약간 높은 온도에서 실행된다. 대안적으로, 'N-알킬화'는 통상적인 환원성 알킬화 조건하에서 초래될 수 있다.
일반식(IV)화합물과의 커플링전에 일반식(V)화합물내 R 또는 Z를 상호전환하는 것도 가능하다. 그러한 상호 전환은 상기 조건하에서 편리하게 초래된다. 상호전환전에, 임의의 아민 관능을 C2-7알카노일 기와 같은, 산분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 기로 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 일반식(V)화합물의 제조에서 메틸렌 기가 -CO-에 의해 치환되고, 또는 R 또는 Z가 메틸인 경우, 메틸기가 알콕시 카르보닐에 의해 치환된 상응하는 화합물을 제조하는 것이 종종 편리하다. 그런다음 상기 화합물을 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 강한 환원제를 사용하여 상응하는 일반식(IV)화합물로 환원시킬 수 있다.
일반식(IV)화합물은 공지되거나 공지 화합물과 유사하게, 또는 그로부터 상례적으로 제조될 수 있다.
정의된 바와 같이 R1이 R이고, Z1이 Z인 일반식(I)화합물은 신규하고 본 발명의 한 양상을 형성한다.
또한 일반식(I)화합물은 전술한 유럽 특허 공보들에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
일반식(I)화합물에서 -A-결합은 그것이 결합된 비시클릭성분의 고리에 관해서 엔도 배향을 갖는다는 것을 깨달을 것이다. 일반식(I)화합물의 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물을 비-입체특이적으로 합성할 수 있고 그로부터 통상적으로 예컨대 크로마토그래피에 의해 원하는 이성질체를 분리할 수 있고; 또는 대안적으로 엔도 이성질체를 원한다면 일빈식(II)화합물의 상응하는 엔도 형태로부터 합성할 수 있다.
상기 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 형성될 수 있다.
염은 예를 들면 일반식(I)의 염기화합물의 제약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기산과의 반응에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT3수용기 길항질이고 따라서 그것은 일반적으로 통증, 구토, CNS 장해 및 위장장해의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다고 믿어진다. 통증은 편두통, 복합두통, 삼차신경통 및 내장통을 포함하고; 구토는 특히, 암요법과 관련된 구토 및 구기(嘔氣)수술후 그토 및 편두통과관련된 구기를 예방하는 것을 포함한다. 상기 암용법의 예는 시스플라틴, 및 또한 독소루비신 및 시클로포스파미드, 특히 시스플라틴을 포함하는 백금 복합체와 같은 세포독소제 사용; 및 또한 방사선 치료를 포함한다. CNS장해는 연령 관련 기억력감퇴(AAMT) 및 노인성 치매와 같은 인식장해, 정신병, 불안, 및 약물 의존 상태를 포함한다. 위장장해는 감음성 장 증후군 및 설사를포함한다.
또한 5-HT3수용기 길항질은 비만증 및/또는 부정맥의 치료에 사용할 가능성이 있을 수 있다.
또한 발명의 몇몇 화합물은, 예를 들면 R14가 C1-6알킬일 때, 위장장해의 치료에 유용한 위 프로키네틱 활성을 갖을 수 있다.
또한 본 발명은 일반식(I)화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 제약학적 조성물을 제공한다.상기 조성물은 혼합에 의해 제조되고 보통 경구 또는 비경구 투여용으로 개작되며, 그러한 것으로서 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 함당정제, 재구성할 수 있는 분말, 주사할 수 있고 주입할 수 있는 용액 또는 현탁액 또는 좌약의 형태일 수 있다. 경구 투여할 수 있는 조성물은, 이들이 일반적으로 사용하기에 보다 편리하므로 바람직하다.
경구투여용 정제 및 캡슐제는 보통 단위 투여량으로 제공되고, 결합제, 부형약, 희석제, 정제화제, 윤활제, 팽화제(膨化劑), 착색제, 향미 및 습윤제와 같은 통상적인 기초첨가제를 함유한다.
정제는 당 분야에 잘 공지된 방법에 따라, 예를들면 장용피로 코우팅 될 수 있다.
사용하기 적당한 부형약은 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 그밖의 유사한 약품을 포함한다. 적당한 팽화제는 전분, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체를 포함한다. 적당한 윤활제는, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
적당한 제약학적으로 허용가능한 습윤제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 경구 액체 제제는, 예를들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전에 그밖의 적당한 부형액 또는 물로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 침전방지제, 예를들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀루로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가 식용지방; 유화제, 예를들면 레시틴, 소르비탄 모노올 리에이트, 또는 아라비아 고무; 비-수성 부형액(식용유를 포함할 수 있음), 예를들면, 아몬드유, 분별화 야자유, 글리세린의 에스테르같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를들면 메틸 또는 프로필 P-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원한다면 통상적인 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 액체 제제는 보통 수성 또는 유성현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시트의 형태일 수 있거나 사용전에 물 및 그밖의 적당한 부형액으로 재구성하기 위한 건조 생설물로서 제공된다. 상기 액체 제제는, 침전방지제, 유화제, 비-수성 부형액(식용유를 포함할수 있음), 방부제, 및 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 조성물은 배합, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 배합 작업을 사용하여 다량의 부형약을 사용한 상기 조성물 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다.
상기 작업은, 물론, 당 분야에 통상적이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 살균 부형액을 함유한 유체 단위 투여량 형태가 제조된다. 부형액 및 농도에 따라, 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구 용액은 표준적으로 화합물을 부형액에 용해시키고 여과 살균한 후에 적당한 작은병 또는 앰플에 충전하고 봉함으로써 제조된다. 유리하게 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조약들도 부형액에 용해된다. 안전성을 향상시키기 위해, 조성물은 작은 병에 충전된 후 동결되고 물은 감압하에 제거될 수 있다.
비경구 현탁액은 화합물이 살균 부형액에 현탁되기 전에 산화 에틸렌의 노출에 의해 용해되고 살균되는 대신 부형액에 현탁되는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 유리하게, 계면활성제 도는 습윤제는 조성물에 포함되어본 발명의 화합물의 고른 분포를 용이하게 한다.
더욱이 본 발명은 효과적인 양의 일반식(I)화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 투여로 구성된 사람과 같은 포유류에 있어서, 통증, 구토, CNS 장해 및/또는 위장장해의 치료 또는 예방방법을 제공한다.
상기 기술된 장해들을 치료하기에 효과적인 양은 본 발명의 화합물의 상대적 효능, 치료될 장해의 본질 및 심각성 및 포유류의 체중에 따라 결정된다. 그러나, 70Kg 성인의 단위 투여량은 표준적으로 본 발명의 화합물 0.05 내지 1000mg 예를 들면 0.5 내지 500mg을 함유할 것이다. 대략 0.0001 내지 50mg/kg/일, 보다 통례로 0.0002 내지 25mg/kg/일의 범위인 단위 투여량은 하루에 1회이상, 예를들면, 하루에 2,3 또는 4회, 보다 통례로 하루에 1 내지 3회 투여될 수 있다.
전술한 임의의 투약량 범위에서는 어떠한 해로운 독물학적 효과도 나타나지 않았다.
본 발명은 또한 통증, 구토, CNS 장해 및/또는 위장장해의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 효과적인 비-독성 양의 일반식(I)화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 치료 물질로서 사용하기 위한, 특히 통증, 구토, CNS 장해 및/또는 위장 장해의 치료에 사용하기 위한 일반식(I)화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하기 실시예들은 일반식(I)화합물의 제조를 설명하고; 하기 설명들은 중간체의 제조를 설명한다.
일반식(III)' 및 (V)'의 중간체
[설명 1]
3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민
a) Et20(200ml) 내 에틸 4-브로모크로토네이트(25g)을 교반하고 0℃에서 냉각시킨후 Et20(50ml) 내 벤질아민(12.6ml)을 적가했다. 반응물을 실온에서 2일동안 교반하고, 여과시킨후 여액을 H2O로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4) 농축시켰다.
1:3Et20:가솔린으로 용리시키는 실리카 상에서 잔여물을 컬럼크로마토그래피하여 디에틸-4,41-벤질이미노 디-트란스-2-부테노에이트(15g)을 얻었다.
b)0℃에서 MeOH(300ml)에 용해된 상기 디에스테르(29g)을 IMS(5.7ml) 내 33% MeNH2용액으로 처리했다. 반응 혼합액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하고 1:1 Et20 : 가솔린으로 용리시키는 실리카를 통해 잔여물을 여과시켜 디메틸-4-벤질-1-메틸-피폐라지날-2,6-디아세테이트(D1b)(13.9g)을 얻는다.
c)톨루엔(150ml) 내 디에스테르(13.9g)을 역류할때까지 열처리된 톨루엔(600ml)내 ButOK(12.9g)의 교반 현탁액(suspension)에 1시간동안 적가했다. 30분 더 가열시킨 후 TLC에 의해 알 수 있듯이 더 이상 출발물질이 남아 있지 않았다. 냉각시킨 즉시, 중간체 β-케토 에스테르를 5N HCl(200ml) 내로 추출시키고, 산성 추출물을 5시간 동안 격렬이 역류할때까지 가열했다. 반응 혼합액을 농축시키고 잔여물을 중화시키고 나서, K2CO3로 포화시킨 후에 생성물을 CHCl3내로 추출시켰다. 농축유기 추출물을 5% MeOH/CHCl3로 용리시키는 실리카 상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은 (D1c)(3.7g)을 얻었다.
d) EtOH(50ml) 내 케론(D1c)(2g)을 H2NOH.HCl(0.65g)과 함께 1시간 동안 역류할때까지 가열했다. 반응혼합액을 냉각시키고, 농축시켜 대략 원 부피의 1/3정도되게 한 후 에테르를 조금처리하여 옥심의 염산염을 모아 건조시켰다(1.7g).
옥심 염산염(0.9g)을 역류시 아밀 알콜(50ml)내 나트륨(1.2g)으로 환원시켰다. 모든 나트륨을 용해시킨 후 혼합액을 90℃로 냉각시키고, 물(4ml)를 조심스럽게 첨가한 후, 상온으로 재 냉각시켰다. 수성층을 분리하고 아밀 알콜을 과량의 5N HCl로 추출했다. 산성 추출물을 농축하고 중화하고 다시 K2CO3로 포화시켜 생성물을 CHCl3내로 추출하면 엔도 및 엑소 이성질체들의 조 혼합물로서 농축된 표제 화합물(D1d)(0.46g)을 얻었다.
[설명 2]
엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민
a) 0℃에서 디에틸 에테르(20ml)내 벤질아민(22ml)를 디에틸 에테르(500ml)내 메틸-4-브로모 크로토네이트(50g)에 적가했다. 반응 혼합액을 실온에서 72시간동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 제거시키고 여액을 물(75ml)로 세척했다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 용매를 감압하에서 증발시키고 경유 및 디에틸에테르로 용리시키는 실리카 상의 프레시 크로마토그래피를 사용한 잔여물의 정제는 디메틸-4,41-벤질이미노 디-트란스-2-부테노 에이트(17.1g)를 산출하였다.
b) 메탄올(250ml)내 디메틸-4,41-벤질이미노 디-트란스-2-부테노에이트(17.1g)에 0℃에서 메틸 아민(7.5ml, IMS 내 33% w/w)를 적가했다. 반응 혼합액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 용리제로서 경우 및 디에틸에테르를 사용한 실리카 상에서 크로마토그래피하여 디메탈-1-벤질-4-메틸 피페라지닐-3,5-디아세테이트를 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물(9.29g)으로 얻을 수 있다.
c) 톨루엔(150ml)내 디메틸-4-벤질-1-메틸 피페라지닐-2,6-디아세테이트(9.26g)을 질소 분위기하 실온에서 톨루엔내(350ml)칼륨3차-부톡시드(9.76g)에 첨가했다. 반응 혼합액을 3시간 동안 역류시까지 가열시켰다. 반응 혼합액을 냉각시키고 5N HCl(4x75ml)로 세척하였다. 합한 수성 추출물은 13시간 동안 역류시까지 가열시켰다. 반응 혼합액을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 농축시키며 잔여물을 고체 칼슘 탄산염으로 포화시켰다. 생성물을 클로로포름(4x75ml)내로 추출시키고, 유기상을 건조시키며(MgSO4)용매를 감압하에서 증발시켰다. 에탄올로 부피증가(10%까지)된 클로로포름을 용리제로 사용한 실리카 상의 플레시 크로마토그래피는 3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은 (D2c)(1.8g)를 얻었다.
d ) 에탄올(50ml)내 상기 케론(1.80g)의 교반 용액에 하이드록실아민 염산염(0.54g)을 첨가했다. 그런다음 반응 혼합액을 2시간 동안 역류시까지 가열했다. 반응 혼합액을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 배산하여 3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은 옥심 염산염(1.87g)을 얻었다. 알라닌[건조하 THF(30ml)내 리튬 알루미늄 수소화물(0.88g)에 진한 황산(0.93ml)을 반응시켜 얻음]의 교반 용액에 3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은 옥심[3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은 옥심 염산염에 칼륨 탄산염을 처리함으로서 얻음]을 첨가했다. 그런다음 반응 혼합액을 질소분위기하에서 밤새 역류시까지 가열했다. 반응 혼합액을 냉각시키고 40% NaOH 수용액(2ml) 및 물(1ml)를 적가했다. 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하고 혼합액을 1시간동안 교반했다. 결과의 침전물을 케이젤구허를 통한 여과에 의해 제거시키고 여액을 감압하 농축시켜 조 표제 화합물(D2d)(0.90g)을 얻을 수 있다. 설명 1과 2, 부 a) 내지 c)에 개요된 과정에 따라 하기 중간체를 얻었다:
3-이소프로필-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D3c);
3-n-프로필-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D4c);
3-이소부틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D5c);
3-n부틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D6c);
9-메틸-3-페닐-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D7c);
9-메틸-3-(1-나프틸메틸)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D8c);
3,9-디메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D9c);
3-메틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D10c);
9-메틸-3-(2-펜에틸)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D11c);
3-시클로헥실메틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-은(D12c);
설명 1d) 와 2d)에 개요된 과정에 따라 하기 중간체를 얻었다:
엔도-3-이소프로필-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D3d);
엔도-3-n프로필-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D4d);
엔도-3-이소부틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D5d);
엔도-3-부틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D6d);
엔도-9-페닐-3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D7d);
엔도-9-1-나프틸메틸-3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D8d);
엑소/엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D9d);
엔도-3-에틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D10d);
엔도-9-메틸-3-(2-펜에틸)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D11d);
엔도-3-시클로헥실메틸-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D12d);
[실시예]
[실시예 1]
CH2Cl2(20ml) 내 Et3N(0.4ml) 및 조 아민(D1d)(0.64g)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(50ml)내 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일 염화물(0.75g)의 교반용액에 첨가했다. 밤새 교반한 후 반응 혼합액을 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔여물을 1:1 CHCl3: 가솔린으로 용리시키는 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3획분들을 얻었다.
획분 1 ; 엑소 이성질체 0.24g
획분 2 ; 엔도/엑소 이성질체의 혼합물 0.46g
획분 3 ; (주로)화합물 E1의 엔도 이성질체 0.23g
주로 엔도 이성질체(E1a), (획분 3)(0.23g)을 2시간동안 가열된 EtOH(20ml) 및 물(5ml)내 10%NaOH 용액(1.0ml)로 가수분해했다. 용매는 제거하고 잔여물을 CHCl3내로 추출했다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔여물 CHCl3로 용리시키는 알루미나를 통해 여과하여 20%엑소 이성질체를 함유하는 mp145-162℃의 원하는 생성물 E2(0.12g)을 얻었다.
MS M+428, 430
1H NMR(CDCl3); δ:9.8(brd 1H), 8.15(s, 0.2H), 7.7(s, 0.8H), 7.5-6.8(m, 5H), 6.29(s, 0.2H), 6.21(s, 0.8H), 5.7-5.5(m, 0.2H), 4.65-4.5(m, 0.8H), 4.35(brs, 0.4H), 4.24(brs, 1.6H), .86(s, 0.6H), 3.78(s, 2.4H). 3.5(s, 2H), 3.0-2.3(2.5를 함유하는 m 9H, s, 3H), 1.42(3, 1.6H).
[실시예 2]
표제 화합물을 실시예 1에서 서술한 바와유사한 방법으로, 3,9-디메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D9d)로부터 제조하였다.
[실시예 3]
CH2Cl2(40ml)내1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산(0.50g)의 교반현탁액에 염화옥살릴(0.25ml) 및 DMF 3방출을 첨가했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐 염화물을 얻을 수 있었다.
CH2Cl2(20ml)내1-메틸-1H-인다졸-3-염화카르보닐(127mg)용액에 CH2Cl2(5ml)내 트리에틸아민(90㎕) 및 엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D2d)(160mg)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합액을 실온에서 밤새 교반했다. 결과의 용액을 포화NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키며 (MgSO4)용매를 감압하에서 제거하여 조 생성물을 얻을 수 있었다. 용리제로서 클로로포름과 에탄올을 사용한 실리카 상의 플레시 크로마토그래피하여 mp 173-176°의 표제화합물(E3)(33mg)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD)400MHz;***:1.51(d, 2H), 2.48(s, 3H), 2.51-2.60(m, 2H), 2.63(dd, 2H), 2.80(d, 2H), 2.87-2.92(m, 2H), 3.92(s, 5H), 4.50-4.59(m, 1H), 7.09-7.18(m, 3H), 7.29(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.47(t, 1H), 7.57(d, 2H), 8.22(d, 1H).
5M+403
[실시예 4-12]
실시예3에 개요된 일반 과정에 따라, 하기 화합물을 얻었다 :
mp 180-184℃
1H NMR(CDCl3)250 MHz ; δ :1.27(d, 6H), 1.49(d, 2H), 2.45-2.59(m,5H), 2.65-2.81(m, 3H), 2.85(d, 2H), 4.08(s, 3H), 4.63-4.77(m, 1H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.36-7.47(m, 2H), 8.42(d, 1H), 10.62(d, 1H).
M+355
mp 147-149℃
1H NMR(CDCl3)250MHz;δ:0.97(t, 3H), 1.50(d, 2H), 1.70-1.88(m, 2H), 2.43-2.63(m, 2H), 2.81-2.96(m, 4H), 4.07(s, 3H), 4.63-4.77(m, 1H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.35-7.48(m, 2H), 8.41(d, 1H), 10.70(d, 1H).
M+355
mp 107-109℃
1H NMR(CDCl3)250 MHz ;δ:0.89(d, 6H), 1.58(d, 2H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.40-2.74(m, 9H), 2.87(d, 2H), 2.92-3.05(m, 2H), 4.09(s, 3H), 4,68-4.81(m, 1H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 8.34(d, 1H), 10.25(d, 1H).
MH+370
mp 91-93℃
1H NMR (CDCl3)250MHz ; δ : 0.93(t, 3H), 1.30-1.44(m, 2H), 1.52(d, 2H), 1.62-1.78(m, 2H), 2.47-2.68(m, 9H), 2.88(d, 2H), 2.91-2.99(m, 2H), 4.06(s, 3H), 4.65-4.78(m, 1H), 7.22-7.30(m, 1H), 35-7.47(m, 2H), 8.41(d, 1H), 10.67(d, 1H).
MH+370
mp 131-134℃
1H NMR (CDCl3)250MHz ; δ : 1.69(d, 2H), 2.61(s, 3H), 3.11-3.21(m, 2H), 3.23-3.34(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.43-3.60(m, 4H), 4.69-4.72(m, 1H), 6.98(t, 1H), 7.08(d, 2H), 7.15-7.41(m, 5H), 8.31(d, 1H), 9.45(d, 1H).
M+389
Mp 89-92℃
1H NMR (CDCl3)250MHz ; δ : 1.55(d, 2H), 2.44-2.61(m, 5H), 2.71-2.82(m, 2H), 2.83-3.00(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.45(s, 2H), 4.68-4.79(m, 1H), 7.17(t, 1H), 7.24-7.53(m, 5H), 7.64(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 8.20-8.28(m, 1H), 8.43(d, 1H), 10.87(d, 1H).
MH+454
mp 140-143℃
1H NMR (CDCl3)250MHz ; δ : 1.30(t, 3H), 1.52(d, 2H), 2.45-2.70(m, 9H), 2.85(d, 2H), 2.95(brs, 2H), 4.08(s, 3H), 4.60-4.75(m, H), 7.20-7.30(m, H), 7.35-7.46(m, 2H), 8.42(d, H), 10.85(d, H).
MS M+=341
mp 129-131℃
1H NMR(CDCl3)250MHz ; δ : 1.57(d, 2H), 2.50-2.68(m, 5H), 2.70-2.84(m, 2H), 2.85-3.05(m, 6H), 3.06-3.18(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.68-4.80(m, H), 7.15-7.48(m, 8H), 8.40(d, H), 10.56(d, H).
MS M+=417
mp 82-85℃
1H NMR(CDCl3)250MHz ; δ : 0.75-1.15(m, 4H), 1.40-1.72(m, 8H), 2.45(d, 2H), 2.48-2.72(m, 7H), 2.80(d, 2H), 2.94(brs, 2H), 4.10(s, 3H), 4.62-4.79(m, H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.35-7.48(m, 2H), 8.32(d, H), 10.21(d, H).
MS (E1)M+ =409
[실시예 13]
CH2Cl2(15ml)내트리에틸아민(1.42ml) 및 3,3-디메틸인돌린 (1.5g)의 용액을 CH2Cl2(15ml) 내포스겐(9ml, 톨루엔내 12.5% w/w)의 냉각 교반 용액에 적가했다. 반응 혼합액을 0℃에서 한시간 동안 교반한 다음 펜탄(100ml)내에 붓고, 5N 황산(5ml) 및 염수(5ml)로 세척했다. 유기층을 건조시키고(MgSO4)용매를 감압하에서 증발시켜 조1-(2,3-디히드로-3,3-디메틸)인돌릴카르보닐 염화물(1.7g)을 얻었다.
주위온도에서 CH2Cl2(15ml) 내1-(2,3-디히드로-3,3-디메틸)인돌릴카르보닐 염화물(771mg)의 교반 용액에 CH2Cl2(15ml)내 트리에틸아민(512ml) 및 엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-아민(D2d)(902mg)을 첨가했다. 반응 혼합액을 실온에서 밤새 교반했다. 결과의 용액을 NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조시키며(MgSO4)용매를 회전 증발에 의해 제거했다. 용리제로서 클로로포롬과 에탄올을 사용한 실리카상의 플레시 크로마토그래피로 mp 188-191℃의 표제 화합물(E 13)(360mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)250MHz ; δ : 1.29(s, 6H), 1.48(d, 2H), 2.40-2.57(m, 5H), 2.62-2.78(m, 4H),2.83-2.90(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.39-4.42(m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.05-7.46(m, 8H), 7.81(d, 1H), 8.78(d, 1H).
[실시예 14-20]
실시예 13에서 개요된 일반과정에서 따라 하기 화합물을 얻었다:
염산염의 경우, 자유 염기를 에테르상의 HCl로 처리함으로서 얻었다.
mp 109-111℃
1H NMR (CDCl3)250MHz; δ : 1.05(d, 6H), 1.33(s, 6H), 1.47(d, 2H), 2.41-2.75(m, 10H), 2.88-2.96(m, 2H), 3.65(s, 2H), 4.24-4.38(m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.06-7.19(m, 2H), 7.80(d, 1H), 8.58(d, 1H).
MH+ 371
mp 173-175℃
1H NMR (CDCl3) 400MHz; δ : 1.34(s, 6H), 1.45(d, 2H), 2.31(s, 3H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.69(d, 2H), 2.88(brs, 2H), 3.54(s, 2H), 4.25-4.36)(m, H), 6.90(t, H), 7.07(d, H), 7.15(t, H), 7.93(d, H), 9.15(d, H).
MS M+=342
mp 150°
1H NMR (CDCl3)250MHz; δ : 1.05(t, 3H), 1.35(s, 6H), 1.46(d, 2H), 2.40-2.60(m, 9H), 2.75(d, 2H), 2.90(brs, 2H), 3.60(s, 2H), 4.25-4.40(m, H), 6.90(t, H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.85(d, H), 8.95(d, H).
MS MH+=357
mp 139-142℃
1H NMR(CDCl3)250 MHz;자유염기 δ:0.80(t, 3H), 1.32(s, 6H), 1.45(d, 2H), 1.62-1.79(m, 2H), 2.26-2.46(m, 2H), 2.47-2.57(m, 7H), 2.74(d, 2H), 2.82-2.89(m, 2H), 3.58(s, 2H), 4.21-4.33(m, 1H), 6.89(t, 1H), 7.01-7.19(m, 2H), 7.89(d, 1H), 9.02(d, 1H).
MH+371(자유염기)
mp 135-138℃
1H NMR(CDCl3)250 MHZ-자유염기 ; δ : 0.85(t, 3H), 1.15-1.52(m, 12H), 2.30-2.56(m, 9H), 2.76(d, 2H), 2.83-2.92(m, 2H), 3.59(s, 2H), 4.23-4.37(m, 1H), 6.60(t, 1H), 7.06-7.20(m, 2H), 7.80(d, 1H), 9.00(d, 1H).
MH+385 (자유염기)
mp 141-144℃
1H NMR (CDCl3)250 MHZ(자유염기); δ : 0.69(d, 6H), 1.30(s, 6H), 1.49(d, 2H), 2.17(d, 2H), 2.39-2.55(m, 8H), 2.65-2.78(m, 2H), 2.81-2.90(m, 2H), 3.64(s, 2H), 4.25-4.37(m, 1H), 6.88(t, 1H), 6.98-7.15(d, 1H), 7.51(d, 1H), 8.69(d, 1H).
MH+385 (자유염기)
mp 130°
1H NMR(CDCl3)250MHz; δ : 0.55-0.80(m, 2H), 0.85-1.38(m, 8H), 1.33을 함유하는 (s, 6H), 1.40-1.90(m, 10H), 2.22(d, 2H), 2.40-2.59(m, 2.50)을 함유하는 7H(s, 3H), 2.74(d, 2H), 2.85(brs, 2H), 3.65(s, 2H), 4.29-4.43(m, H), 6.90(t, H), 7.05-7.19(m, 2H), 7.62(d, H).
MS M+=425
[실시예 21]
엔도-N-3,3-디메틸인돌린-1-일-(3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)카르복사미드(E 21)(350 mg)을 5% pd/c 촉매상의 메탄올 내 대기압에서 4 시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 표제화합물(E 21)(149mg)을 얻었다.
mp 248-251℃
1H NMR (CDC13) 250 MHz ; δ : 1.35 (s, 6H), 1.68(d, 2H), 2.50-2.67(m, 3H), 2.75(s, 3H), 2.99(d, 2H), 3.17-3.26(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.61-3.71(m, 2H), 4.37-4.49(m, 1H), 6.89-6.97(m, 1H), 7.06-7.20(m, 2H), 7.88(m, 1H).
M+329
하기 방법에 따라 마취된 쥐에서 5-HT 에 의해 유발된 폰벤졸트-야리쉬 반사(Von Benzold-Jarish reflex)의 길항작용에 관하여 화합물을 평가한다:
250-350g의 수컷 쥐를 우레탄으로 마취시키고 (복강내에 1.25g/kg)혈압 및 심박도수를 포자르트 제이. 아아르.(Fozard J. R.)일행의 J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 229-245(1980) 에 기술된 바와 같이 기록한다. 5-HT의 최대 이하의 투여량(보통 6Mg/Kg)을 정맥내 경로에 의해 반복적으로 제공하고 식박도수의 변화량을 계산한다. 화합물을 정맥내에 제공한 다음 5-HT-유발반응을 대조표준 반응의 50%(ED50)까지 감소시키기 위해 요구되는 농도를 결정한다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    상기 식에서, X는 페닐기, 또는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 기이며, 이들 기중 하나는 포화 또는 불포화 5-7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 X내의 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기를 위한 헤테로 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되며, X는 방향족 탄소원자에 의해, 또는 X가 융합되었을 때는 카르보시클릭 고리의 탄소 원자에 의해, 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 또는 질소 원자에 의해 A에 결합할 수 있으며; A는 CONH, COO, NHCONH, CONHCONH 또는 하기 구조식(j) :
    (상기 식에서 점원은 5원 고리 내 임의 위치에서의 2개의 이중 결합을 나타내고; G, H 및 I중 들은 산소, 황 질소 및 탄소로부터 선택되고 나머지는 산소, 황, 또는 질소이며; E는 결합(bond)이거나 페닐 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-5알킬렌이고)의 기이고; Z는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-4알킬, 페닐, 나프틸, 페닐 C1-4알킬 또는 나프틸 C1-4알킬이며, 이때 페닐 또는 나프틸 성분은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않고; R은 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(IA) 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염인 화합물 :
    상기 식에서, Y는 NH 또는 O (또는 하기에 정의된 바와 같은 R10에 결합됨)이고; X1은 하기 일반식 ⒜,⒝,⒞,⒟,⒠,⒡ 또는 ⒢또는 ⒣:
    의 기로서, 상기 식에서 Ra내지 Re 및 Rg내지 Rh는 수소, 할로겐 또는 히드록시로 부터 선택되고; R1은 수소이고 R2은 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R1및 R2은 함께 하나의 결합이고; R3내지 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며; R4는 R2와 함께 R1이 수소일 때 -O-결합이 끼어든 C2-6폴리메틸렌 또는 C2-7폴리메틸렌일 수 있고; R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9는 함께 -O- 결합이 끼어든 C2-5폴리메틸렌 또는 C2-6c폴리메틸렌이고; R10은 수소, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬옥시 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알킬옥시 중 하나이거나; 또는 R10은 Y-R10이 B가 N 또는 CH인 N-B=N이도록 Y에 결합되며; R11은 수소,할로,C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이거나;또는 R10및 R11은 결합하여 -OCH(R15R16)-E-를 형성하며, 이때 E는 n이 1또는 2이고 m이 0 또는 1인 (CH2)n또는 NR17CO(CH2)m이고, R15,R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로 부터 선택되고; R12은 수소; 또는 C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노이거나, R12는 알카노일아미노이며; Rs13은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C-16알킬티오이고; R14는 수소 또는 C1-6알킬이며; 일반식⒣에서: CO-Y-는 1-위치에 있고 또한 R15는 3위치에 있으면서 수소, C1-6알킬 또는 CS1-6c알콕시이거나, 또는 R15는 4-위치에 있으면서 수소, 할로겐, CF3,C1-6알킬, C1-7아실, C1-7아실아미노, 1 또는 2개의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 1 또는 2개의 C1-6알킬 똔느 C3-8시클로알킬 기에 의해, 또는 C4-5폴리메틸렌에 의해, 또는 페닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐이거나; 또는 CO-Y-는 3-위치에 있고, R15는 1-위치에 있으면서 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나, 또는 R15는 4-위치에 있으면서 수소 또는 C1-6알콕시이고; L은 CH또는 N이며; Z 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, X가 부-일반식⒜로서 R1및 R3중 하나는 수소이고 R2는 C1-4알킬이며 R4는 C1-6알킬기이거나, 또는 R2및 R4 가 결합하여 C2-7폴리메틸렌을 형성하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X가 부-일반식⒝로서, R5는 수소 또는 메틸 또는 에틸기인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, X가 부-일반식 ⒟로서, R7d이 메틸인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X가 부-일반식⒡로서 이때, R10은 매톡시이고 R12는 아미노이며 R13은 클로로 또는 브로모인 화합물.
  7. 제1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, Z가 벤질, n-또는 이소-부틸, n-또는 이소-프로필, 에틸 또는 메틸인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
  9. 화합물X'-A1을 하기 일반식(II):
    (상기 식에서 A1및 A2는 아미드 또는 에스테르 커플링에 의해, 또는 제2항에서 청구한 바와 같은 헤테로사이클(j)를 형성하는 축합에 의해 함께 반응하여 제1항에서 정의한 바와 같은 A를 형성하는 성분이고; X'는 X이며, R' 및 Z'는 제1항에서 정의한 바와 같은 R 및 Z이거나 또는 가수소분해될 수 있는 보호기임)의 화합물과 반응시키고; 그후, R/Z가 아닌 R'/Z'를 R/Z로 전환시키거나 전화시키지 않고, 또한 일반식(I)화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 형성하거나 형성하지 않는 것을 포함하며 구성되는, 제1항에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법.
  10. 하기 일반식(IV):
    의 화합물을 하기 일반식(V):
    상기 식에서, X1'는 X1이고, Q1은 이탈기이며; R'은 제1항에서 정의된 바와 같은 R이거나 또는 가수소분해될 수 있는 보호기이며, 나머지 변수들은 제1항에서 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 Y가 0일 때 이것의 반응성 유도체와 반응시키고; 그후 임의의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh 또는 R10, R11, R12, R13, R14또는 R15기의 또다른 상기 기로의 전환을 포함하여 R/Z가아닌 R'/Z'를 R/Z로 전환시키거나 전환시키지 않고; 결과의 일반식(IA)화합물을 제약학적으로 허용가능한 염으로 형성하거나 형성하지 않는 것을 포함하여 구성되는, 제3항에 따른 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 일반식(V)화합물의 R'는 R이고 Z'는 Z인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 일반식(V)화합물이
  13. 하기 일반식(III)'의 화합물:
    상기 식에서, Z 및 R은 제1항에 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서,
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