DK170166B1 - N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo(3,3,1)non-3-yl)-1-m ethylindazol-3-carboxamid med 5-HT-antagonist-aktivitet, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen samt dens anvendelse som et farmaceutisk middel - Google Patents

N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo(3,3,1)non-3-yl)-1-m ethylindazol-3-carboxamid med 5-HT-antagonist-aktivitet, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen samt dens anvendelse som et farmaceutisk middel Download PDF

Info

Publication number
DK170166B1
DK170166B1 DK191186A DK191186A DK170166B1 DK 170166 B1 DK170166 B1 DK 170166B1 DK 191186 A DK191186 A DK 191186A DK 191186 A DK191186 A DK 191186A DK 170166 B1 DK170166 B1 DK 170166B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
compound according
treatment
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
DK191186A
Other languages
English (en)
Other versions
DK191186A (da
DK191186D0 (da
Inventor
Francis David King
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289173&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170166(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858510752A external-priority patent/GB8510752D0/en
Priority claimed from GB858525913A external-priority patent/GB8525913D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of DK191186D0 publication Critical patent/DK191186D0/da
Publication of DK191186A publication Critical patent/DK191186A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170166B1 publication Critical patent/DK170166B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i DK 170166 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt forbindelse med nyttige farmakologiske egenskaber, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen samt dens anvendelse som et farmaceutisk middel.
5 I GB A 2.100.259, GB A 2.125.398 og GB A 2.145,416 beskrives benzoater og benzamider, der har en azabicyclisk sidekæde og udøver 5-HT (5-hydroxytryptamin)antagonistvirkning.
Der er nu blevet fundet en hidtil ukendt, strukturelt forskellig forbindelse. Denne forbindelse har 5-HT-antagonistvirkning.
10 Den foreliggende opfindelse angår således N-(endo-9-methyl-9-aza-
bicyclo[3,3,l]non-3-yl)-l-methylindazol-3-carboxamid med formlen I
PT
15 II N / T» {I) \ ch3 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
20 De farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I om fatter syreadditionssalte med konventionelle syrer såsom saltsyre, brom-brintesyre, borsyre, phosphorsyre, svovlsyre og farmaceutisk acceptable organiske syrer såsom eddikesyre, vinsyre, maleinsyre, citronsyre, ravsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, methansulfonsyre, α-ketoglutarsyre, a- 25 glycerophosphorsyre og glucose-l-phosphorsyrer.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I er sædvanligvis syreadditionssalte med syrer såsom saltsyre, brombrinte-syre, phosphorsyre, svovlsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre og eddikesyre.
30 Syreadditionssaltet er fortrinsvis hydrochloridsaltet.
Opfindelsen angår også N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]non-3-yl)-1-methyli ndazol-3-carboxami d,monohydrochlorid.
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte omfatter også kvater-nære derivater af forbindelsen med formlen I såsom de forbindelser, der 35 kvaterniseres af forbindelser Rjq-T, hvor Rjq er Cj_g-alkyl, phenyl-Cj g-alkyl eller Cg^-cykloalkoxy, og T er en syreanion. Hensigtsmæssige eksempler på RJ0 omfatter methyl, ethyl, n- og isopropyl, benzyl og phenethyl. Hensigtsmæssige eksempler på T omfatter et halogenid såsom DK 170166 B1 2 chlorid, bromid og iodid.
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I er også interne salte såsom farmaceutisk acceptable N-oxider.
Forbindelsen med formlen I og dens farmaceutisk acceptable salte ' % 5 (herunder kvaternære derivater og N-oxider) kan også danne farmaceutisk acceptable sol vater såsom hydrater, som er omfattet, når der i nærværen- * de beskrivelse og patentkrav henvises til sådanne forbindelser og salte.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte deraf,
10 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
COQ, 15 ^ ^ (II) C H3
omsættes med en forbindelse med formlen III
20 /^V7NCH3 -ft ^ (III) 25 hvor Qj er en enhed, der kan erstattes med et nukleofil, og derefter om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt af forbindelsen med formlen I.
30 Eksempler på fraspaltelige enheder Qp der kan erstattes af et nukleofil, omfatter halogen, såsom chlor og brom, hydroxy, carboxylisk acyloxy såsom Cj^-alkanoyloxy eller Cj_4-alkoxycarbonyloxy og aktiveret hydrocarbyloxy såsom pentachlorphenoxy.
Hvis en gruppe Qj er et halogenid, udføres omsætningen fortrinsvis ».
35 ved ikke-ekstreme temperaturer i et inert ikke-hydroxylisk opløsningsmiddel såsom benzen, dichlormethan, toluen, diethylether, THF (tetra-hydrofuran) eller DMF (dimethylformamid). Den udføres også fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor såsom en organisk base, især en tertiær DK 170166 B1 3 amin såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin eller picolin, hvoraf nogle også kan fungere som opløsningsmiddel. Alternativt kan syreaccep-toren være uorganisk såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat eller kali-carbonat. Temperaturer på 0-100°C, især 10-80°C, er hensigtsmæssige.
5 Hvis en gruppe Qj er hydroxy, udføres omsætningen generelt i et inert ikke-hydroxyl i sk opløsningsmiddel såsom dichlormethan, THF eller DMF, eventuelt i nærværelse af en dehydratiseringskatalysator såsom et carbodiimid, fx dicyclohexylcarbodiimid. Reaktionen kan udføres ved en hvilken som helst ikke-ekstrem temperatur såsom fra -10°C til 100°C, fx 10 0-80°C. Generelt anvendes højere reaktionstemperaturer ved mindre aktive forbindelser, medens lavere temperaturer anvendes ved mere aktive forbindelser.
Hvis en gruppe Qj er carboxyl i sk acyloxy, udføres omsætningen fortrinsvis på i det væsentlige samme måde som omsætningen, når Qj er halo-15 genid. Hensigtsmæssige eksempler på fraspaltelige acyloxygrupper omfatter Cj ^-alkanoyloxy og Cj^-alkoxycarbonyloxy, i hvilket tilfælde omsætningen fortrinsvis udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid ved en ikke-ekstrem temperatur, fx omgivelsestemperatur, i nærværelse af en syreacceptor såsom triethylamin. Fraspaltelige Cj 20 alkoxycarbonyloxygrupper kan genereres in si tu ved behandling af den tilsvarende forbindelse, hvor Qj er hydroxy, med et Cj^-alkylchlorfor-miat.
Hvis en gruppe Qj er aktiveret hydrocarbyloxy, udføres omsætningen fortrinsvis i et inert polært opløsningsmiddel' såsom dimethyl formamid.
25 Det foretrækkes også, at den aktiverede hydrocarboxyloxygruppe er penta-chlorphenylester, og at omsætningen udføres ved omgivelsestemperatur.
Farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen ifølge opfindelsen kan dannes på konventionel måde.
Saltene kan fx dannes ved omsætning af baseforbindelsen med form-30 len I med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre.
Forbindelserne med de almene formler II og III er kendte forbindelser.
Forbindelsen ifølge opfindelsen er en 5-HT-antagonist, og det antages derfor, at den generelt kan anvendes til behandling eller pro-35 fylakse af migræne, clusterhovedpine og trigeminusneuralgi og også som enti-emetikum, især til forebyggelse af opkastning og kvalme i forbindelse med cancerterapi samt transportsyge. Eksempler på en sådan cancerterapi omfatter anvendelse af cytotoxiske midler såsom cisplatin, doxo- DK 170166 B1 4 rubicin og cyclophospamid, samt strålingsbehandling; især cisplatin.
Forbindelser, som er 5-HT-antagonister, kan muligvis også anvendes til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet såsom angst og psykose, arytmi, obesitas og irritabel tarmsyndrom.
5 Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, hvilket præ
parat er ejendommeligt ved, at det omfatter en forbindelse med formlen I
« eller farmaceutisk acceptable salte deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Sådanne præparater fremstilles ved blanding og er hensigtsmæssigt 10 indrettet til oral eller parenteral administration og kan til dette formål være i form af tabletter, kapsler, orale flydende præparater, pulvere, granuler, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injicerbare og iti-fuserbare opløsninger eller suspensioner eller suppositorier. Oralt administrerbare præparater foretrækkes, da de er mere hensigtsmæssige til 15 generel anvendelse.
Tabletter og kapsler til oral administration foreligger sædvanligvis i enhedsdosisform og indeholder konventionelle excipienser såsom bindemidler, fyldstoffer, fortyndingsmidler, tabletteringsmidler, glittemidler, desintegrationsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og be-20 fugtningsmidler. Tabletterne kan overtrækkes i henhold til velkendte metoder inden for området, fx med et enterisk overtræk.
Egnede fyldstoffer, der kan anvendes, omfatter cellulose, mannitol, lactose og andre lignende midler. Egnede desintegrationsmidler omfatter stivelse, polyvinyl polypyrrol idon og stivelsesderivater såsom 25 natriumsti velsesglycollat.- Egnede glittemidler omfatter fx magnesium-stearat.
Egnede farmaceutisk acceptable befugtningsmidler omfatter natrium-laurylsulfat. Orale flydende præparater kan fx være i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller 30 eliksirer eller kan foreligge som et tørt produkt til rekonstitution med vand eller en anden hensigtsmæssig bærer for anvendelse. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom * suspensionsmidler, fx sorbitol, sirup, methyl cellulose, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, altminiumstearatgel eller 35 hydrogenerede spiselige fedtstoffer; emulgatorer, fx lecithin, sorbitan-monooleat eller acaciagummi; ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige olier), fx mandel olie, fraktioneret kokosnøddeolie, olieagtige estere såsom estere af glycerol, propylenglycol eller ethyl al kohol; kon- DK 170166 B1 5 serveringsmi dl er, fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbin-syre; og om ønsket konventionelle smags- eller farvestoffer.
Orale flydende præparater er sædvanligvis i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller el ik-5 sirer eller foreligger som et tørt produkt til rekonstitution med vand eller en anden hensigtsmæssig bærer før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom suspensionsmidler, emulgatorer, ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige olier), konserveringsmidler og smags- eller farve-10 stoffer.
De orale præparater kan fremstilles ved konventionelle blandings-, påfyldnings- eller tabletteringsmetoder. Gentagen blanding kan anvendes for at fordele aktivstoffet i de præparater, ved hvilke der anvendes store mængder fyldstoffer. Sådanne operationer er naturligvis konven-15 tionelle inden for området.
Til parenteral administration fremstilles flydende enhedsdosisformer, der indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen og en steril bærer. Afhængigt af bæreren og af koncentrationen kan forbindelsen enten være suspenderet eller opløst. Parenterale opløsninger fremstilles 20 normalt ved at opløse forbindelsen i en bærer og filtersterilisere før påfyldning i et egnet hætteglas eller en ampul og forsegling. Adjuvanser såsom et lokalanæstetikum, konserveringsmidler og puffermidler opløses med fordel også i bæreren. For at forbedre stabiliteten kan præparatet fryses ned efter påfyldning i hætteglasset, og vandet kan fjernes i 25 vakuum.
Parenterale suspensioner fremstilles på i det væsentlige samme måde med den undtagelse, at forbindelsen suspenderes i bæreren i stedet for at blive opløst og steriliseres ved udsættelse for ethylenoxid før suspension i den sterile bærer. Et overfladeaktivt middel eller et be-30 fugtningsmiddel inkluderes med fordel i præparatet for at lette ensartet fordeling af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Opfindelsen angår endvidere anvendelse af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af migræne, clusterhovedpine, trigeminusneu-35 ralgi, emesis, opkastning og kvalme induceret af et cytotoxisk middel samt forstyrrelser i centralnervesystemet.
En mængde, der er virksom til behandling af ovennævnte lidelser, afhænger af de omhandlede forbindelsers relative effektivitet, arten og DK 170166 Bl 6 sværhedsgraden af den lidelse, der behandles, og af pattedyrets vægt.
Imidlertid indeholder en enhedsdosis for en voksen på 70 kg normalt 0,5-1000 mg, fx 1-500 mg, af forbindelsen ifølge opfindelsen. Enhedsdoser kan administreres en eller flere gange dagligt, fx 2, 3 eller 4 gange 5 dagligt, mere sædvanligt 1-3 gange dagligt, dvs. i området ca. 0,001-50 mg/kg/dag, mere sædvanligt 0,002-25 mg/kg/dag.
Ingen ugunstige toksikologiske virkninger er angivet i nogen af de * ovenfor nævnte doseringsområder.
Opfindelsen angår endelig forbindelsen med formlen I eller et 10 farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som en aktiv terapeutisk substans samt forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til behandling af migræne, clusterhovedpine, trigeminusneuralgi, opkastning og kvalme induceret af et cytotoxisk middel samt forstyrrelser i centralnervesystemet.
15 Nedenstående eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen med formlen I.
Nomenklaturen er baseret på Chemical Abstracts Index Guide 1977, udgivet af the American Chemical Society.
20 EKSEMPEL
N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]non-3-yl)-l-methylindazol-3-carbox-amid,monohydrochlorid_
25 O
^ i_r77 f %—/ ^ -hci (I j \\ (E6) 30 )
Me
En omrørt opløsning af 0,77 g l-methylindazol-3-carboxylsyrechlo-rid i 50 ml dichlormethan blev behandlet med en opløsning af 0,7 g endo- 35 9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3-amin og 0,7 ml triethylamin i 30 ml dichlormethan. Efter 2 timer blev reaktionsblandingen vasket med 100 ml mættet vandigt NaHCOg og tørret (KgCOg). Den olie, der blev tilbage efter afdampning af opløsningsmidlet, blev oprenset ved søjlechromato- 7 DK 170166 B1 grafi (TLC-aluminiumoxid, CHC1^) og behandlet med hydrogenchlorid, hvilket gav titel forbindelsen (E6), smeltepunkt 290-292°C.
^-NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz): 8 (ppm) = 8,30 (d, IH), 7,50-7,20 (m, 4H), 5 4,80-4,50 (m, IH), 4,12 og 4,10 (2s, 3H), 3,75-3,55 (m, 2H) 2,99 og 2,91 (2s, 3H), 2,82-2,40 (m, 4H), 10 2,20-2,00 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 4H).
FARMAKOLOGI
15 Antagonisme af von Bezold-Jarisch-refleksen
Forbindelsen blev undersøgt for antagonisme af von Bezold-Jarisch-refleksen, der fremkaldes af 5-HT hos anæstetiserede rotter, ved følgende metode: 20 Hanrotter med en vægt på 250-350 g blev anæstetiseret med urethan (1,25 g/kg intraperitonealt), og blodtrykket og hjertefrekvensen blev registreret som beskrevet af J. Cardiovasc. Pharmacol., bind 2, 1980, J.R. Fozard et al., side 229-245. En submaksimal dosis af 5-HT (sædvanligvis 6 mg/kg) blev givet intravenøst gentagne gange, og ændringer i 25 hjertefrekvensen blev kvantificeret. Forbindelsen blev givet intravenøst, og den koncentration, der krævedes for at reducere det af 5-HT fremkaldte respons til 50% af kontrol responset (ED^q), blev derefter bestemt.
Resultaterne var som følger: 30
Forbindelse nr._ED^ (mg/kg) E 6 0,0007 35

Claims (14)

1. N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]non-3-yl)-l-methylindazol- 3-carboxamid med formlen I 4 * 5 /-^nch, ch3 og farmaceutisk acceptable salte deraf. 15 2. N-(endo-9-methyl-9-azabi cyclo [3,3,1] non -3 -yl) -1-methyl i ndazol- 3-carboxami d,monohydrochlorid.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kende-20 t e g n e t ved, at en forbindelse med den almene formel II COQ, (Π)
25. I CH3 omsættes med en forbindelse med formlen III 30 HjN /1 (III) _ i 35 hvor Qj er en enhed, der kan erstattes med et nukleofil, og derefter, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt af forbindelsen med formlen I. DK 170166 B1 9
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
5. Præparat ifølge krav 4 til parenteral administration.
6. Præparat ifølge krav 4 til oral administration.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som en aktiv 10 terapeutisk substans.
8. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til behandling af emesis.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til behandling af opkastning 15 og kvalme induceret af et cytotoxisk middel.
10. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til behandling af migræne, clusterhovedpine og trigeminusneuralgi.
11. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til behandling af forstyr relser i centralnervesystemet.
12. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af emesis. 25
13. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af opkastning og kvalme induceret af et cytotoxisk middel.
14. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til frem stilling af et lægemiddel til behandling af migræne, clusterhovedpine og trigeminusneuralgi. 1 Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til frem- 35 stilling af et lægemiddel til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet.
DK191186A 1985-04-27 1986-04-24 N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo(3,3,1)non-3-yl)-1-m ethylindazol-3-carboxamid med 5-HT-antagonist-aktivitet, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen samt dens anvendelse som et farmaceutisk middel DK170166B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8510752 1985-04-27
GB858510752A GB8510752D0 (en) 1985-04-27 1985-04-27 Compounds
GB858525913A GB8525913D0 (en) 1985-10-21 1985-10-21 Compounds
GB8525913 1985-10-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK191186D0 DK191186D0 (da) 1986-04-24
DK191186A DK191186A (da) 1986-10-28
DK170166B1 true DK170166B1 (da) 1995-06-06

Family

ID=26289173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK191186A DK170166B1 (da) 1985-04-27 1986-04-24 N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo(3,3,1)non-3-yl)-1-m ethylindazol-3-carboxamid med 5-HT-antagonist-aktivitet, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen samt dens anvendelse som et farmaceutisk middel

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4886808A (da)
EP (2) EP0200444B1 (da)
JP (1) JP2696457B2 (da)
AU (1) AU594670B2 (da)
BG (1) BG61324B2 (da)
CA (1) CA1296004C (da)
CY (1) CY1721A (da)
CZ (1) CZ286325B6 (da)
DE (2) DE3650772T2 (da)
DK (1) DK170166B1 (da)
ES (1) ES8707948A1 (da)
GR (1) GR861103B (da)
HK (1) HK66993A (da)
IE (1) IE58313B1 (da)
NZ (1) NZ215945A (da)
PT (1) PT82463B (da)
SG (1) SG39393G (da)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0247266B1 (en) * 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
WO1988003801A1 (en) * 1986-11-21 1988-06-02 Glaxo Group Limited Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
DE3752062T2 (de) * 1986-12-17 1997-09-11 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterozyklischen Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
DE3788057T2 (de) * 1986-12-17 1994-03-03 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Depressionen.
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
DE3852145T2 (de) * 1987-02-18 1995-04-06 Beecham Group Plc Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
US4918080A (en) * 1987-04-14 1990-04-17 Glaxo Group Limited Imidazollyl containing ketone derivatives
DE3881950T2 (de) * 1987-04-25 1993-09-30 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
AU616706B2 (en) * 1987-11-14 1991-11-07 Beecham Group Plc 5-ht3 receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
AU611976B2 (en) * 1987-12-24 1991-06-27 John Wyeth & Brother Limited Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds
US4950759A (en) * 1988-07-07 1990-08-21 Duphar International Research B.V. Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
DE69028934T2 (de) * 1989-02-02 1997-03-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-Derivate
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8916682D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
US4992461A (en) * 1989-09-11 1991-02-12 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo(3.3.0)octane amides of aromatic acids, compositions, and methods of use thereof
US5180728A (en) * 1989-09-25 1993-01-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB8923209D0 (en) * 1989-10-14 1989-11-29 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9009389D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Smith Kline French Lab Treatment
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
AU7618991A (en) * 1990-05-14 1991-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel tricyclic compounds
US5202318A (en) * 1990-05-14 1993-04-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
GB9020927D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5200415A (en) * 1990-11-01 1993-04-06 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical use
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
GB9101221D0 (en) * 1991-01-19 1991-02-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5929059A (en) * 1991-01-19 1999-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical compositions containing granisetron and dexamethasone
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
EP0517984A1 (en) * 1991-06-11 1992-12-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
JPH06509574A (ja) * 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
JPH0557982A (ja) * 1991-09-02 1993-03-09 Canon Inc キヤリツジ駆動方法
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
WO1993014745A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Use of 5-ht4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
GR1001378B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου.
ES2056728B1 (es) * 1992-10-28 1995-05-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4
GB9305593D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
CN1039623C (zh) * 1993-10-22 1998-09-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种防治运动病综合征的药物组合物及其制备方法
GB9404055D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9406857D0 (en) * 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9412995D0 (en) * 1994-06-28 1994-10-26 Prendergast Kenneth F Safety enhancing pharmaceutical compositions of an active indazole
EP0784044B1 (en) * 1994-09-29 2001-11-21 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Process for producing monocarboxylic and/or dicarboxylic acids
GB9502582D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9502583D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2124162B1 (es) * 1995-03-01 1999-11-16 Smithkline Beecham Plc Un nuevo procedimiento para preparar compuestos farmaceuticamente activos.
GB9504078D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9506119D0 (en) * 1995-03-25 1995-05-10 Smithkline Beecham Plc Chemical process
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
GB9602862D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9602866D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6294548B1 (en) * 1998-05-04 2001-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
KR20010112673A (ko) * 2000-06-09 2001-12-21 김환기 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법
ES2197001B1 (es) * 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
RU2391341C2 (ru) 2002-09-25 2010-06-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение
JP5690461B2 (ja) * 2002-11-15 2015-03-25 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム 化学療法誘導嘔吐を治療するためのパロノセトロン
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
US7060841B2 (en) 2003-06-03 2006-06-13 Chemagis Ltd. Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid
PT1697378E (pt) 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
US20060167072A1 (en) * 2004-01-30 2006-07-27 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
NZ550534A (en) 2004-03-25 2009-07-31 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
CA2567977A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1745046B1 (en) 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
AU2005319248A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US7868016B2 (en) 2005-07-13 2011-01-11 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US8911751B2 (en) 2005-10-11 2014-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
WO2007054784A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of granisetron hydrochloride
WO2007088557A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Natco Pharma Limited Process for highly pure crystalline granisetron base
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
RS50842B (sr) * 2006-10-24 2010-08-31 Helsinn Healthcare S.A. Meke kapsule koje sadrže palonosetron hlorovodonik koji ima poboljšanu stabilnost i bioraspoloživost
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
ES2573324T3 (es) * 2007-06-13 2016-06-07 Inke, S.A. Forma polimórfica de Granisetrón base, procedimientos para su obtención y formulación que la contiene
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
WO2010133663A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
JP7055017B2 (ja) 2014-09-29 2022-04-15 武田薬品工業株式会社 結晶形の１－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｎ－（（１ｒ，５ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－１ｈ－インドール－３－カルボキサミド
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2017044693A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2100909A1 (fr) * 1970-07-15 1972-03-24 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Amides de l'acide indazole-3-carboxylique et procedes de preparation
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8510752D0 (en) * 1985-04-27 1985-06-05 Beecham Group Plc Compounds
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2696457B2 (ja) 1998-01-14
PT82463A (en) 1986-05-01
EP0200444A3 (en) 1988-12-14
ES8707948A1 (es) 1987-09-01
JPH05194508A (ja) 1993-08-03
HK66993A (en) 1993-07-16
AU594670B2 (en) 1990-03-15
EP0498466A1 (en) 1992-08-12
AU5657986A (en) 1986-11-06
BG61324B2 (bg) 1997-05-30
US5034398A (en) 1991-07-23
CA1296004C (en) 1992-02-18
DE3687080T2 (de) 1993-03-25
DE3687080D1 (de) 1992-12-17
NZ215945A (en) 1990-04-26
DK191186A (da) 1986-10-28
PT82463B (pt) 1988-10-14
SG39393G (en) 1993-06-11
IE861099L (en) 1986-10-27
DE3650772T2 (de) 2003-04-03
EP0200444B1 (en) 1992-11-11
EP0498466B1 (en) 2002-07-24
IE58313B1 (en) 1993-09-08
US4886808A (en) 1989-12-12
DE3650772D1 (de) 2002-08-29
CS332391A3 (en) 1992-06-17
GR861103B (en) 1986-08-11
CY1721A (en) 1994-05-06
CZ286325B6 (cs) 2000-03-15
EP0200444A2 (en) 1986-11-05
DK191186D0 (da) 1986-04-24
ES554405A0 (es) 1987-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170166B1 (da) N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo(3,3,1)non-3-yl)-1-m ethylindazol-3-carboxamid med 5-HT-antagonist-aktivitet, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen samt dens anvendelse som et farmaceutisk middel
AP401A (en) Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists.
US5552398A (en) Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
EP0255297B1 (en) Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
EP0254584B1 (en) Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
EP0378111B1 (en) Isoxazole derivatives having anti-serotonin activity, their preparation process and compositions containing them
JPH02202890A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH05310747A (ja) チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5556851A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
JP2831464B2 (ja) ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物
EP0566609A1 (en) Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
WO1994008998A1 (en) Imidazopyridine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
NZ240938A (en) Azabicyclic-substituted benzodioxans and analogues; pharmaceutical compositions thereof
JPH0478636B2 (da)
WO1995004737A1 (en) Condensed indole derivatives as 5-ht4-receptor antagonists
US5712284A (en) Azalicyclooctane derivatives as anti-arrhythmic agents
PT100990A (pt) Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica
US20010031751A1 (en) Pharmaceuticals
JPS62155277A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired