RS50842B

RS50842B - Meke kapsule koje sadrže palonosetron hlorovodonik koji ima poboljšanu stabilnost i bioraspoloživost

Info

Publication number: RS50842B
Application number: RSP-2009/0222A
Authority: RS
Inventors: Daniele Bonadeo; Giorgio Calderari; Enrico Braglia; Riccardo Braglia
Original assignee: Helsinn Healthcare S.A.
Priority date: 2006-10-24
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2010-08-31
Also published as: NZ576237A; AR063362A1; SI1940366T1; US20170035748A1; NO20091945L; CA2666512C; CA2666512A1; EA016455B1; UA97653C2; ATE427742T1; CY1109914T1; MX2009004461A; CR10728A; CN101573106A; NO342353B1; AU2007308378B2; TWI367212B; JP5144527B2; CO6160289A2; AU2007308378A1

Abstract

Meka želatinasta kapsula za oralnu primenu sadrži:a) meki želatinasti spoljašnji omotač koji ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"3 mlcm/(cm2-24hr.atm); ib) lipofilnu tečnu unutrašnju kompoziciju za punjenje koja sadrži:i) više od oko 50 mas. % jedne ili više lipofolnih komponenti;ii) od oko 1 do 20 mas. % mešljive u vodi ili homogenizovane navedene jedne ili više lipofilnih komponenti;iii) od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona kao palonosetron hlorovodonik rastvoren ili dispergovan u navedenoj vodi; iiv) površinski aktivne supstance,gde navedena kapsula pokazuje farmakokinetiku kada se proguta oralno u čvrstom stanju koja su bioekvivalentna za formulaciju koja ima više od 95 % apsolutne bioraspoloživosti, gde je bioekvivalencija utvrđena pomoću 90 % intervala pouzdanosti za AUC koja je između 80 % i 125 %.Prijava sadrži još 26 patentnih zahteva.

Description

MEKE KAPSULE KOJE SADRŽE

PALONOSETRON HLOROVODONIK

KOJI IMA POBOLJŠANU STABILNOST I

BIORASPOLOŽTVOST

OBLAST TEHNIKE

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na palonosetron, a naročito na čvrste oralne dozne oblike palonosetron hlorovodonika koji ispunjavaju zahtevne osobine stabilnosti pri čuvanju.

STANJE TEHNIKE

[0002]Mučnina i sporedni efekti koji teraju na povraćanje prilikom anti-kancorogene hemoterapije i radioterapije su široko rasprostanjeni i dugogodišnji problem. Možda manje poznati ali ne manje značajni su mučnina i povraćanje posle operacije, koji mogu imati fiziološke mehanizme koji su povezani sa efektima koji su viđeni kod hemoterapije. Palonosetron hlorovodonik se skoro pojavio kao jako efikasan protiv mučnine i povraćanja za primenu sa sredstvima koji teraju na povraćanje prilikom anti-kancoregenih hemoterapija.

(Macciocchi, A., et al., "A Phase II dose-ranging study to assesses single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highlv emetogenic chemotherapv-induced nausea and vomiting," Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002; Apstract 1480). Palonosetron takođe sprečava mučninu i povraćanje posle operacije. (Chelly, J., et al., "Oral RS-25259 prevents postoperative nausea and vomiting follovving laparoscopic surgerv," Anesthesiol., 85 (Suppl. 21): apstract br 3A (1996)). Postupci tretiranja hemoterapije koja izaziva mučninu i povraćanje (CINV) i radijacije koja izaziva mučninu i povraćanje (RINV) sa palonosetronom su opisani u PCT objavi WO 2004/045615 od strane Helsinn Healthcare SA. Postupci lečenja mučnine i povraćanje posle operacije (PONV) sa palonosetronom su opisani u PCT objavi 2004/073714, takođe od strane Helsinn Healthcare SA.

[0003]Palonosetron je selektivan, pokazujući visoki afinitet kao antagonist za prekursor 5-hidroksiltriptamin 3 receptor (5-HT3receptor), i pokazujući niski afinitet za druge receptore kao što su dopamin receptori (Wong, E.H.F., i saradnici, "The interaction of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with 5-HT3 receptors, in vitro," Br. J Pharmacol., 114: 851-859 (1995); Eglen, R.M., i saradnici, "Pharmacological characterization of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with 5-HT3 receptors, in vivo," Br. J Pharmacol., 114: 860-866 (1995)). Palonosetron je sintetsko jedinjenje koje postoji kao pojedinačni izomer, i primenjuje se kao hlorovodonična so, kao što je predstavljeno sledećom strukturom: Zvanični hemijski naziv za lek je (3aS)-2-[(S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1-okso-1H-benz[de]izohinolin hlorovodonik (CAS br. 119904-90-4); njegova empirijska formula je C19H24N2O HC!, a njegova molekulska težina je 332.87. Postupci sinteze jedinjenja su opisani u U.S. Patentima br. 5,202,333 i 5,510,486.

[0004]Palonosetron hlorovodonik se prodaje kao sterilna ubrizgavajuća tečnost u Sjedinjenim Državama kao ALOXI® od strane MGI Pharma i Helsinn Healthcare SA. Intravenozna tečnost je bistra, bezbojna, ne-pirogenska, u izotoničnom, pufernom rastvoru. Stabilni izotonični rastvor palonosetrona za ubrizgavanje je opisan u Helsinn-ovoj PCT objavi WO 2004/067005.

[0005]Uprkos raznim kliničkim beneficijama i prednostima ove intravenozne formulacije, uopšteno je prepoznatljivo da sistem oslobađanja ubrizgavajućeg leka predstavlja specijalan problem u pogledu na period čuvanja i stabilnosti aktivnog agensa. Takođe su nepogodne kada se same primenjuju, i imaju povećani rizik kontaminacije i čovekove greške. Stoga opcija oralne primene palonosetrona, naročito u čvrstom obliku, bi bio naročito atraktivan. Postupci za poboljšanje stabilnosti i očuvanja palonosetron formulacija bi takođe bili poželjni.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006]Razvila se meka-gelasta kapsula palonosetrona koja pokazuje odličnu bioraspoloživost kada se oralno proguta, stabilnost kada se čuva duži period. Spoljašnji omotač kapsule je u osnovi želatinast, a unutrašnje punjenje kapsule je kontinualna lipofilna faza koja sadrži palonosetron rastvoren u vodenoj komponenti, mešljiv ili homogenizovan u lipofilnoj fazi od strane minimalne količine površinki aktivne supstance. Formulacija predstavlja odličan napon rastvora uobičajeno posmatran između:

• vodenog punjenja i želatinaste stabilnosti

• površinski aktivne supstance i degradacije palonosetrona; i

• stabilnosti palonosetrona i koncentracije palonosetrona

[0007] U prvom osnovnom rešenju, prema tome, pronalazak obezbeđuje meku želatinastu kapsulu za oralnu primenu koja sadrži: (a) spoljašni želatinasti omotač koji ima propustvljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"<3>mlcm/(cm2-24 h.atm); (b) kompoziciju lipofilnog tečnog unutrašnjeg punjenja koja sadrži: (i) više od oko 50 mas. % jednog ili više lipofilnih komponenti; (ii) od oko 1 do oko 20 mas. % mešljive u vodi ili homogenizovane navedene jedne ili više lipofilnih komponenti; (iii) od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona u vidu palonosetron hlorovodonika rastvorenog ili dispergovanog u navedenoj vodi; i (iv) od oko 0.5 do oko 5 mas. % površinski aktivne supstance.

[0008] Formulacije i postupci proizvodnje su takođe razvijeni tako da se mogu definisati količinom koncentracije palonosetrona u doznom obliku, i degradacijom lateralnog proizvoda unutar doznog oblika. Jedna takva degradacija proizvoda je degradacija proizvoda posredstvom kiseonika, a ovde se odnosi kao "Cpd1".

[0009] Dozni oblici palonosetrona, uključujući i postupke proizvodnje, su takođe razvijeni sa povećanom stabilnošću usled njihove zaštite od kiseonika i degradacije posredstvom kiseonika. Na osnovu ovih otkrića i razvoja, dozni oblici su razvijeni tako da se mogu definisati sa jednom ili više sledećih fizičkih osobina: • omotač ili obloga koji je bitno neporbojan na kiseonik; • primena tečnog punjenja unutar kapsule omotača, poželjno koja sadrži vodu; • minimalni sadržaj kiseonika u tečnom punjenju; • hemijska sredstva za prevenciju degradacije kiseonikom;

• pakovanje otporno na vlažnost koje je otporno na zasićenje kiseonikom; i/ili

• primena potrošnje kiseonika iz okoline tokom proizvodnje doznog oblika.

[0010] Ovi dozni oblici imaju odličnu stabilnost tokom dužeg vremenskog perioda, odličnu otpornost na degradaciju kiseonikom, i odličnu bioraspoloživost kada se oralno proguta. Ovi dozni oblici se mogu primenjivati u lečenju raznih obolenja za koje palonosetron ima kliničku upotrebnu vrednost, ali se prvenstveno koriste za lečenje mučnina.

[0011] U drugom osnovnom rešenju, prema tome, pronalazak obezbeđuje dozni oblik kapsule za oralnu primenu koji sadrži: (a) spoljašnji omotač koji ima propustljivost na kiseonik manju od oko 1.0 x 10<3>mlcm/(cm<z->24 h.atm); (b) kompoziciju lipofilnog tečnog unutrašnjeg punjenja koja sadrži: od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona u vidu palonosetron hlorovodonika, gde navedeni palonosetron sadrži Cpd1 u količini manjoj od 1.0 mas. %, gde ne više od 5.0 mas. % navedenog palonosetron hlorovodonika se smanjuje kada je navedeni dozni oblik skladišten tri meseca ili više na 40°C i 75% RH.

[0012]Naravno, pronalazak bi mogao biti praktičan primenom doznog oblika koji je drugačiji od kapsula, i u drugom rešenju pronalazak obezbeđuje čvrsti oralni dozni oblik koji sadrži: (a) spoljašnji omotač koji ima propustljivost na kiseonik manju od oko 1.0 x 10~<3>mlcm/(cm<2->24 h.atm); (b) kompoziciju lipofilnog tečnog unutrašnjeg punjenja koja sadrži: od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona u vidu palonosetron hlorovodonika, gde navedeni palonosetron sadrži Cpd1 u količini manjoj od 1.0 mas. %, gde ne više od 5.0 mas. % navedenog palonosetron hlorovodonika se smanjuje kada je navedeni dozni oblik skladišten tri meseca ili više na 40°C i 75% RH.

[0013]Takođe su razvijeni i postupci za proizvodnju palonosetron doznih oblika koji imaju smanjenu količinu nečistoća i proizvoda degradacije posredstvom kiseonika, i palonosetron doznih oblika koji su proizvedeni ovim postupcima. Stoga, u još jednom rešenju pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju doze palonosetrona doznih oblika koji imaju smanjenu količinu nečistoća i proizvoda degradacije posredstvom kiseonika koji obuhvataju: (a) mešanje palonosetron hlorovodonika i jednog ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenata za obrazovanje smeše; (b) proizvodnju navedene smeše u više doznih oblika; i (c) testiranje jednog ili više navedenih finalnih doznih oblika na Cpd1. Ovaj postupak se može praktikovati sa bilo kojim doznim oblikom, uključujući kapsulu, gel-kapsulu ili ampule ispunjenje tečnošću.

[0014]Dodatna prednost pronalaska bi bila postignuta u delu opisa koji sledi, a delom bi bila očigledna iz opisa, ili bi se naučilo uvežbavanjem pronalaska. Prednosti pronalska će biti realizovane i dostignute nizom elemenata i kombinacija koje su naročito istaknute u dodatim zahtevima. Treba se shvatiti da oba prethodna opšta opisa i sledeći detaljan opis služe samo kao primer i objašnjenje, a ne ograničavaju pronalazak, kao što je zahtevano.

Opis slika

[0015]Slika 1 prikazuje farmakokinetiku koja je proučavana kod pacijenata iz studija bioekvivalencije, gde b1 predstavlja lečenje sa kliničkom Formulacijom A, b2 predstavlja lečenje sa komercijalnom Formulacijom B, a b3 predstavlja lečenje sa Aloxi® i.v. Slika 2 prikazuje farmakokinetiku koja je proučavana kod pacijenata iz studija bioekvivalencije, gde b1 predstavlja kliničku formulaciju A, a b2 predstavlja komercijalnu formulaciju B.

[0016]Obe slike prikazuju aritmetičku srednju plazma koncentraciju palonosetrona (ng/ml) naspram vremena (H) na linearnoj skali Both (n=33).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017]Predmetni pronalazak se može shvatiti mnogo više upućivanjem na sledeće detalje opisa poželjnog rešenja pronalaska i Primere koji su ovde obuhvaćeni.

Definicije i korišćenje pojmova

[0018]Kao što je korišćeno u ovoj specifikaciji i u zahtevima koji slede, pojedinačne forme obuhvataju višestruke reference ukoliko kontekst diktira drugačije. Prema tome, na primer, referenca "sastojak" obuhvata smešu sastojaka, referenca "aktivni farmaceutski agens obuhvata više od jednog aktivnog farmaceutskog agensa, i slično.

[0019]"Tretiranje" ili "lečenje" obolenja obuhvata (1) sprečavanje obolenja da se manifestuje kod životinja koje mogu biti predisponirane obolenju ali još uvek ne osečaju i ne iskazuju simptome obolenja, (2) sprečavanje obolenja, odn. zaustavljaju njegov razvoj, ili (3) ublažavanje obolenja, odn. izazivaju regresiju obolenja.

[0020]Kao što je ovde korišćeno, okolina se odnosi na okolinu koja trenutno okružuje element ili postupak, tipično gasovitu okolinu, gde je element ili postupak u kontaktu i komunikaciji.

[0021]"Povraćanje" za svrhe ove prijave, će imati značenje koje je znatno šire nego što je normalna, definicija u rečniku i obuhvata ne samo povraćanje, nego i mučninu i povraćanje.

[0022]"Umerena emetična hemoterapija" se odnosi na hemoterapiju gde je emetični (lekovito sredstvo za povraćanje) potencijal sličan ili ekvivalentan emetičnom potencijalu karboplatina, cisplatina £ 50 mg/m2, ciklofosfamida < 1500 mg/m2, doksorubicina > 25 mg/ms, epirubicina, irinotekana, ili metotreksata > 250 mg/m2.

[0023]"Visoko emetična hemoterapija" se odnosi na hemoterapiju gde je emetični potencijal sličan ili ekvivalentan emetičnom potenicjalu cisplatina<3>60 mg/m2, ciklofosfamida > 1500 mg/m2, ili dakarbazina.

[0024]"Farmaceutski prihvatljiv" znači da je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije koja je uopšteno sigurna, ne-toksična i ni biološki ni drugačije nepoželjna i obuhvata daje prihvatljiva za veterinasku primenu kao i za primenu u ljudskoj farmaciji.

[0025]"Terapeutski efikasna količina" znači da količina koja, kada se primenjuje na životinje za lečenje obolenja, je dovoljna da deluje na takvo lečenje obolenja.

[0026]"Minimalna" količina kiseonika se odnosi na količinu kiseonika koji dozvoljava ne više od oko 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, ili 3.0 mas. % navedenog palonosetrona da se degradira (poželjno definisan degradacijom do Cpd1) kada se čuva na sobnoj temperaturi u uslovima okoline na šest, dvanaest, osamnaest, dvadest četri, trideset ili trideset šest meseci.

[0027]Stabilnost omotača, za svrhe ovog pronalaska, je izmerena čuvanjem doznog oblika u svom pakovanju na 40 °C, na relativnoj vlažnosti od 75%, ili pod uslovima okoline, na tri, šest, dvanaest, osamnaest, dvadeset četiri, trideset ili trideset šest meseci. Stabilna je ona fomulacija u kojoj se ne više od oko 0.5, 1.0, 15, 2.0, 2.5, 3.0, ili 5.0 mas. % palonosetrona u doznom obliku degradira (poželjno definisan degradacijom na jedan ili više degradacionih proizvoda koji su ovde opisani).

[0028] Kada su dati opsezi, navođenjem donje granice opsega koja je odvojena od gornje granice opsega, shvatiće se da se opseg može definisati selektivnom kombinacijom bilo kog sa promenjivom donjom granicom sa bilo kojim sa promenjivom gornjom granicom koja je matematički moguća.

[0029]Kada se koristi pojam "oko" ili "ka." će kompenzirati za promenjivost koja je dozvoljena u farmaceutskoj industriji i u farmaceutskim proizvodima, kao što su razlike u otpornosti proizvoda zbog proizvodnih varijacija vremenom izazvane degradacije proizvoda. Pojam dozvoljava za bilo koju varijaciju koja u farmakološkoj praksi da se proizvod proceni kako bi se smatrao bioekvivalentnim na navedenoj sposobnosti zahtevanog proizvoda,

[0030]Pojam "apsolutna biorapoloživost" se odnosi na sposobnost aktivnog leka u kruženju sistemom posle ne intravenozne primene (odn., posle oralne, rektalne, transdermalne, podkožne primene). U cilju da se odredi apsolutna bioraspoloživost leka, farmakokinetička studija mora biti tako urađena da se dobije plazma lek koncentracije naspram osnovnog vremena za lek posle intravenozne (IV) i ne-intravenozne primene. Apsolutna bioraspoloživost je dozno-korekciono područje ispod krive (AUC) ne-intravenozne raspodele od strane AUC intravenozno. Za formulaciju se kaže da je bioraspoloživa u uslovima apsolutne bioraspoloživosti navedene formulacije kada je ustanovljeno 90% pouzdanog intervala AUC(0-°°) koji je između 80% i 125%, u odnosu na stepen bioraspoloživosti za navedenu formulaciju.

[0031]Kada su parametri farmakokinetike ovde dati (odn. Tmax, apsolutna bioraspoloživost, itd.), biće shvaćeno da se mogu odnositi na glavne, srednje, ili pojedinačno posmatrane farmakokinetike, i da su glavne farmakokinetike određene kada su tražene ukoliko nije drugačije navedeno. Farmakokinetički parametar će takođe biti shvaćen kada se posmatra u brzom stanju, ukoliko drugačije nije naznačeno.

Diskusija

[0032]Kao što je navedeno gore, pronalazak obezbeđuje čvrste oralne dozne oblike koji imaju poboljšanu stabilnost i otpornost na degradaciju kiseonikom, zasnovanu na nekoliko tehnika formulacije, uključujući primenu obloge ili omotača koji je bitno nepropustan za kiseonik, ili primenu lipofilnog tečnog punjenja koji je onda homogenizovan ili mešljiv sa vodom. U prvom osnovnom rešenju pronalazak obezbeđuje čvrsti oralni dozni oblik koji sadrži: (a) spoljašnji omotač ili oblogu koja ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"<3>mlcm/(cm<2->24 hr.atm); i (b) unutrašnju kompoziciju za punjenje koja sadrži: od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona kao palonosetron hlorovodonik, gde navedeni palonosetron sadrži Cpd1 u količini manjoj od 1.0 mas.%; gde navedeni dozni oblik pokazuje stabilnost omotača, prvenstveno definisan tako da se ne više od 5.0 mas.% navedenog palonosetron hlorovodonika degradira kada je navedeni dozni oblik čuvan tri meseca ili više na 40 °C i 75% RH (relativna vlažnost). Pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja povraćanja koji obuhvata oralnu primenu kod pacijenta koji pati od povraćanja, ili kod rizika za povraćanje, doznog oblika predmetnog pronalaska.

[0033]Pronalazak se može uvežbavati sa bilo kojim tipom čvrstog oralnog doznog oblika, definisanog kao bilo koji dozni oblik, a koji se primenjuje preko oralnog pravca i koji uključuje gutanje, na primer, kapsule ili gel-kapsule (odn. kapsule ispunjene sa tečnošću). U poželjnom rešenju dozni oblik je kapsula, a čak u više poželjnom rešenju dozni oblik je gel-kapsula ispunjena sa tečnošću.

[0034]Koji god je dozni oblik, poželjno je da ima spoljašnji omotač ili oblogu koja ima minimalnu propustljivost za kiseonik. U poželjnom rešenju pronalaska, obloga ili omotač ima propustljivost kiseonika koja je manja od oko 1.0 x 10"<3>, 5.0 x 10"4, 1.0 x 10"\ 5.0 x 10"<5>, ili čak 2.0 x 10"<5>mlcm/(cm<2->24 hr. atm).

[0035]Prvenstveno dozni oblik za predmetni pronalazak je kapsula koja ima spoljašnji omotač koji se rastvara u stomačnoj tečnosti. Kapsula ispunjena sa tečnošću, koja prvenstveno sadrži vodu, je posebno poželjna zbog ujednačenog sadržaja i doze kada se radi sa tečnostima, i sposobnosti da minimizuje izlaganje doznog oblika kiseonikom tokom proizvodnje i čuvanja doznog oblika duži vremenski period.

[0036]Od dostupnih spoljašnjih omotača, poželjnija je ona struktura omotača koja je meka zbog njegove sposobnosti da zadrži tečnost i spreći prenos kiseonika. Poželjni materijali za spoljašnji "gel-kapsula" omotač obuhvataju, na primer, želatin, celulozu, škrob, ili HPMC. U poželjnom rešenju, omotač sadrži želatin, i opciono jedan ili više ekscipijenata omotača odabrani od glicerina, sorbitola i titanijum dioksida.

[0037]Tečna kompozicija koja ispunjava kapsulu je prvenstveno (1) pretežno lipofilna, i (2) predstavljena kao kontinualna tečna faza (odn. gde su tečne komponente ili mešljive ili potpuno homogenizovane/emulgovane). Kontinualna faza je prvenstveno za laku proizvodnju i kompozicionu jednolikost. Tečno punjenje uključuje ekscipijentnu osnovu i aktivni sastojak jednako raspodeljeni kroz tečno punjenje. Dalje, aktivni sastojak je prvenstveno rastvoren ili dispergovan kao mikroemulzija u ekscipijentnoj osnovi. Ukupna težina kompozicije za punjenje može biti u opsegu poželjno većem od oko 50, 75, or 100 mg, a ako je poželjno manje od oko 500, 250, 200, or 150 mg, a naročito od oko 100 do oko 150 mg.

[0038]Tečno punjenje je prvenstveno sastavljeno uglavnom od jedne ili više lipofilnih komponenti u količini od oko 50 mas. % do oko 99 mas. %, prvenstveno od oko 75 mas. % do oko 98 mas. %. Poželjne lipofilne komponente obuhvataju, na primer, mono- i di-gliceride masnih kiselina, pogotovo obuhvatajući mono- i di-gliceride kapril/kaprinske kiseline. Tečno punjenje takođe može da sadrži glicerin, poželjno u količini od oko 1 do oko 15 mas. %, naročito od oko 2 do oko 10 mas. %. U jednom poželjnom rešenju, omotač i unutrašnja punjiva kompozicija obuhvataju glicerin. U drugom poželjnom rešenju, tečno punjenje obuhvata 0.25, 0.35 mg ili više palonosetrona u vidu palonosetron hlorovodonika (odn. 0.50 ili 0.75 mg.); rastvorljiv u rastvorljivoj efikasnoj količini tečnosti koja sadrži lipofilni ekscipijent i vodu.

[0039]Punjiva kompozicija može sadržati razna sredstva kako bi olakšala transport palonosetrona iz doznog oblika do gastrointestinalne tečnosti Gl trakta, tako da palonosetron može biti lakše apsorbovan u krvotok. Na primer, tečna punjiva kompozicija može sadržati površinski aktivnu supstancu, opciono u količini od oko 0.1 mas. % do oko 6 mas. %, od oko 0.5 mas. % do oko 5 mas. %, ili od oko 1.0 mas. % do oko 3.0 mas. %. Tečna punjiva kompozicija poželjno sadrži više od 0.1, 0.5, ili 1.0 mas. % površinski aktivne supstance, a manje od 10, 8, 5, 4, ili čak 4 mas. % površinski aktivne supstance. Naročito poželjna površinski aktivna supstanca je poligliceril oleat.

[0040] Alternativno ili u dodatku, prenosna sredstva za tečno punjivu kapsulu mogu sadržati vodu koja formira pojedinačnu fazu ili mikroemulziju sa drugim tečnim sastojkom u ekscipijentnoj osnovi. Tečna kompozicija za punjenje poželjno sadrži od oko 0.05 mas. % do oko 30 mas. % vode, od oko 1 mas. % do oko 20 mas. % vode, ili od oko 2 mas. % do oko 10 mas. % vode. Tečno punjenje prvenstveno sadrži više od 0.1, 0.5 ili 1.0 mas. % vode, a manje od 20, 15,10, 8 ili 5 mas. % vode.

[0041] Ipak, bazni ekscipijent može sadržati jedan ili više hemijskih agenasa kako bi sprečili degardaciju palonosetrona u doznom obliku posredstvom kiseonika. Na primer, osnovni ekscipijent može sadržati helatni agens kao stoje etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), antioksidans kao što je butilatni hidroksianizol (BHA), ili redukcioni agens, u količini koja se kreće od oko 0.005 mas. % do oko 2.0 mas. %, naročito od oko 0.01 mas. % do oko 1.0 mas. % ili od oko 0.05 mas.% do oko 0.5 mas. %. U poželjnom rešenju bazni ekscipijent sadrži antioksidans.

[0042] Aktivni agens, koji je prvenstveno palonosetron hlorovodonik, je poželjno prisutan kompoziciji za punjenje u količini koja se kreće od oko 0.01 do oko 10.0 mas.%, od oko 0.05 do oko 5.0 mas. %, ili od oko 0.1 mas. % do oko 2.0 mas. %. Alternativno, naročito su pronađene stabilne formulacije gde je koncentracija palonosetrona premašila 0.3 %, prvenstveno pri koncentraciji ne većoj od oko 1 mas.%.

[0043] Naročito važno svojstvo unutrašnje kompozicije za punjenje, koja je poželjna u bilo kom rešenju ovog pronalska, bez obzira na dozni oblik ili tip punjenja ili postupak proizvodnje, je minimalni sadržaj kiseonika. U poželjnom rešenju, unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži kiseonik u količini koja degradira ne više od oko 3.0 mas. %, 2.5 mas. %, 2.0 mas.%, 1.5 mas.%, 1.0 mas.%, ili 0.5 mas.%, navedenog palonosetrona, kada se dozni oblik čuva pri testiranoj stabilnosti tokom vremena čuvanja, na primer tri meseca na 40°C i 75% RH. Ova količina je prvenstveno izmerena na osnovu količine Cpd1 u ovoj kompoziciji.

[0044] Još jedno važno svojstvo formulacija predmetnog pronalaska je njihova farmakokinetika. Utvrđeno je da dozni oblici sadašnjeg pronalska imaju apsolutnu bioraspoloživost koja je približno 100%, u okviru granice bioekvivalencije. Stoga, na primer, s obzirom na to da 0.75 mg ubrizgavajućeg palonosetrona daje srednju vrednost AUC(q.-) u iznosu od ka. 58285 (ng- hr/L), 0.75 mg gel kapsula daje srednju vrednost AUC(0--) u iznosu od ka. 57403 (ng- hr/L). Suprotno, srednja vrednost Cmaxza 0.75 mg gel kapsule je oko 1224 ng/L, s obzirom na to da 0.75 mg injekcije daje srednju vrednost Cmaxod oko 1665 ng/L. 0.50 mg gel kapsule je pokazalo da srednja vrednost AUC(0.-) iznosi ka. 38176 (ng- hr/L), a srednja vrednost Cmaxod oko 810 ng/L, stoga pokazuje srazmernu farmakokinetiku.

[0045]U raznim rešenjima, prema tome, dozni oblik predmetnog pronalaska ima prinos veći od 90, 95, ili čak 98 % apsolutne bioraspoloživosti kao aritmetička srednja vrednost, ponovo unutar granice bioekvivalencije. Alternativno ili dodatno, 50 mg gel kapsule daje srednju vrednost Cmaxod oko 700 do oko 950 ng/ml, ili od oko 750 do oko 875 ng/ml. U najpoželjnjijem rešenju, 50 mg gel kapsule daje Cmaxod 800 do 820 ng/L, prvenstveno unutar granice bioraspoloživosti. Zbog toga što dozni oblici predmetnog pronalaska pokazuju dozu srazmernu farmakokinetici, shvatiće se da ove Cmaxvrednosti mogu biti standardizovane na osnovu jačine doznog oblika, i da Cmaxvrednosti se mogu prepisati na alternativne jačine zasnovane na osnovu takve standardizacije.

[0046]Ipak još jedno važno svojstvo doznih oblika predmetnog pronalaska, koje je takođe i poželjnije u bilo kom rešenju predmetnog pronalaska, pripada rastvaranju doznog oblika, i u poželjnom rešenju ne manje od oko 75% palonosetrona u doznom obliku se rastvara za 30 ili 45 minuta kada se testira u mešalici za rastvaranje tipa II prema U.S. Farmakopeji, pri 75 rpm i na 37 °C, u 500 ml 0.01 N HCI.

[0047]Ipak još jedno svojstvo doznih oblika predmetnog pronalaska, koji je takođe poželjan u bilo kom rešenju predmetnog pronalaska, bez obzir na dozni oblik ili tip punjenja ili postupak proizvodnje, je taj da dozni oblik oseti ne više od 5 mas. %, 3 mas. %, ili 2 mas. % degradacije palonosetrona kada je dozni oblik u svom pakovanju koje je otporno na vlagu izložen okolini na 25 °C i 60% RH, ili 40 °C i 75% RH, na period koji je jednak ili prelazi 3 meseca, šest meseci, 9 meseci ili čak i godinu dana.

Palonosetron Hlorovodonik i Slična Jedinjenja

[0048]Palonosetron koji je korišćen u predmetnom pronalasku može biti palonosetron kao baza ili farmaceutski prihvatljiva so, ali je prvenstveno palonosetron hlorovodonik. Dodatno, palonosetron je poželjno prisutan u količini koja se kreće od oko 0.02 mg do oko 10 mg po doznom obliku, još poželjnije od oko 0.05 ili 0.15 do oko 2 mg po doznom obliku, a naročito od oko 0.2 do oko 1.0 mg po doznom obliku, na osnovu težine baze kada je prisutna u vidu farmaceutske prihvatljive soli. Naročito poželjne doze su 0.25 mg, 0.50, i 0.75 mg palonosetrona ili njegove soli, na osnovu težine baze. Naročito su pronađene stabilne formulacije primenom količine palonosetrona u tečnoj gel-kapsuli ne veće od oko 0.25, 0.35 ili 0.45 mg, prvenstveno manjoj od oko 2.0 mg.

[0049]Palonosetron hlorovodonik koji je korišćen za dobijanje doznog oblika, ili koji je sadržan u konačnom doznom obliku, može takođe biti okarakterisan sa prisustvom raznih odgovarajućih jedinjenja palonosetrona, uključujući jedinjenja Cpd3, Cpd2, i/ili Cpd1 kao što je opisano sledećom hemijskom strukturom:

[0050]Jedinjenja Cpd2 i Cpd3 su tipično prisutni, u pojedinačnoj ili kombinovanoj osnovi povezanoj sa palonosetron hlorovodonikom, u količini manjoj od 1.0 mas. %, 0.75 mas. % ili 0.5 mas. %, i/ili većoj od oko 0.05 mas. %, 0.075 mas. % ili 0.1 mas. %. Cpd2 i Cpd3 se mogu izmeriti u doznom obliku ili u sirovom materijalu palonosetrona koji je korišćen kako bi se napravio dozni oblik. Jedinjenje Cpd1 je tipično prisutno, u pojedinačnoj osnovi u zavisnosti na palonosetron hlorovodonika, u količini većoj od oko 0.05 mas. %, 0.1 mas. % ili 0.2 mas. %, i/ili manjoj od oko 3.0 mas. %, 2.5 mas. %, 2.0 mas. %, 1.5 mas. %, 1.0 mas. %, ili 0.5 mas. %. Cpd1 je prvenstveno izmeren u doznom obliku pošto je izmerena degradacija posredstvom kiseonika. U jednom poželjnom rešenju, dozni oblici su definisani sa stabilnošću gde ne više od oko 5.0 mas. %, 4.0 mas. %, 3.0 mas. %, 2.5 mas. %, 2.0 mas. %, 1.5 mas. %, 1.0 mas.%, ili 0.5 mas. % jedinjenja Cpd1, je formirano kada je dozni oblik u njegovom pakovanju otpornom na vlagu izložen okolini na 25 °C i 60% RH, ili 40 °C i 75% RH, na period koji je jednak ili prevazilazi 3 meseca, 6 meseci, 9 meseci ili čak jednu godinu.

[0051]Stoga, u drugom rešenju pronalazak obezbeđuje čvrsti oralni dozni oblik koji sadrži: (a) od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; (c) Cpd1 u količini manjoj od oko 3.0 mas. % na osnovu težine palonosetrona. U drugom rešenju pronalazak obezbeđuje čvrsti oralni dozni oblik koji sadrži: (a) od oko 0.05 do oko 2.0 mg. palonosetrona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; (c) Cpd2 ili Cpd3, u količini manjoj od oko 1.0 mas. %, na osnovu težine palonosetrona ili njegove prihvatljive farmaceutske soli. U oba ova rešenja, dozni oblik može opciono da sadrži sredstva za sprečavanje degradacije navedenog palonosetrona posredstvom kiseonika.

[0052]Druga slična jedinjenja se mogu prikazati u kompozicijama koje uključuju Cpd4, Cpd5, Cpd6 i Cpd7, kao što je opisano dole:

Postupci proizvodnje

[0053]Pronalazak takođe predviđa postupke dobijanja doznih oblika palonosetrona. Prema tome, u još jednom rešenju pronalazak predviđa postupak proizvodnje grupe doznih oblika palonosetrona koji imaju smanjeni kvantitet nečistoća i proizvoda degradacije posredstvom kiseonika obuhvatajući: (a) smešu palonosetron hlorovodonika i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za formiranje smeše; (b) obradu navedene smeše u više finalnih doznih oblika; i (c) testiranje jednog ili više navedenih finalnih doznih oblika za jedan ili više srodnih jedinjenja palonosetrona odabrani iz Cpd2, Cpd1, i Cpd3. "Obrada" se odnosi na korake pripreme farmaceutske formulacije i finalnog doznog oblika iz definisanog seta sastojaka, i isključuje postupak hemijski sintetisanih sastojaka koji se koriste u formulaciji. Ovo rešenje se proširuje na sve dozne oblike palonosetrona, uključujući pojedinačne dozne jedinice ampula palonosetrona koje su napunjene, na primer, sa sterilnom ubrizgavajućom tečnošću. Prema tome, na primer, pronalazak se može proširiti na postupke punjenja doznih jedinica ampula ili posuda sa sterilnim ubrizgavajućim rastvorima palonosetrona, prvenstveno u vodenom medijumu, i poželjno formulisan kao što je opisano u WO 2004/067005 od strane Calderari i saradnika. U ovom kontekstu, "ampula" predstavlja malu zatvorenu posudu medikamenta koji se koristi samo jedanput, i obuhvata lomljivo i ne-lomljivo staklo ampule, lomljive plastične ampule, minijaturne teglice koje se otvaraju na vrhu odvrtanjem, i bilo koji drugi tip posuda čija veličina je u mogućnosti da drži samo jednu doznu jedinicu palonosetrona (tipično oko 5 mls.).

[0054]Drugo rešenje obuhvata balans koji je postignut formulacijama predmetnog pronalska, a koji se odnosi na bioraspoloživost i stabilnost, i u ovom rešenju pronalazak predviđa postupak optimizacije bioraspoloživosti i stabilnosti želatinaste kapsule palonosetrona koja obuhvata: (a) obezbeđivanje mekog želatinastog omotača koji ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"<3>mlcm/(cm<2->24 hr. atm); i (b) pripremanje kompozicije punjenja nizom koraka koji obuhvataju: (i) obezbeđivanje od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona u vidu palonosetron hlorovodonika, gde navedeni palonosetron obuhvata Cpd1 u količini manjoj od 1.0 mas. % na osnovu težine navedenog palonosetrona; (ii) rastvaranje ili dispergovanje navedenog palonosetrona u vodi kako bi se formirala vodena pred-smeša; (iii) mešanje naveden vodene pred-smeše sa jednim ili više lipofilnih ekscipijenata, pri težinskom odnosu vodene pred-smeše i lipofinih ekscipijetnata manjem od 50:50. 40:60, 30:70, ili 20:80, kako bi se formirala mešljiva ili homogena lipofilna kompozicija za punjenje; (iv) mešanje površinski aktivnih supstanci sa navedenom vodom, navedenom vodenom pred-smešom, ili navedenom kompozicijom za punjenje; i (v) uravnotežavanje količine površinski aktivne supstance i vode u navedenoj kompozicija za punjenje kako bi se omogućila bioraspoloživost palonosetrona iz navedene želatinaste kapsule kada se oralno guta, i smanjio stepen degradacije palonosetrona; i (c) punjenje navedenog spoljašnjeg omotača sa navedenom kompozicijom za punjenje.

[0055]Ipak još jedan postupak predmetnog pronalaska obuhvata postupak pakovanja doznog obilka palonosetrona koji obuhvata: (a) obezbeđivanje praznog omotača; i (b) punjenje navedenog omotača sa kompozicijom za punjenje u sredini koja je iscrpljena kiseonikom, gde navedena kompozicija za punjenje obuhvata: (i) definisanu količinu aktivnog sastojka kompozicije koja obuhvata palonosetron ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so; i (ii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. "Okolina iscrpeljena kiseonikom" je prvenstveno ona koja je definisana sa sadržajem kiseonika koji je manji od oko10 % kiseonika, 5 % kiseonika, ili čak 1 % ili 0.1 % kiseonika (na težinskoj ili zapreminskoj osnovi). U čak poželjnijem rešenju, postupci dobijanja ili pakovanja doznih oblika predmetnog pronalaska su izvedena pod azotnim pokrivačem ili sredstvom, u okolini bogatoj azotom koja iznosi više od 90 %, 95 %, ili 98 % azota (na težinskoj ili zapreminskoj osnovi).

[0056]U još jednom naročitom rešenju, postupak je definisan sa raznovrsnim aktivnim sastojcima između doznih oblika, gde je obezbeđen postupak dobijanja raznovrsnih čvrstih doznih oblika koji obuhvataju. (a) obezbeđivanje omotača kapsule; (b) punjenje navedenog omotača sa kompozicijom za punjenje koja sadrži: (i) definisanu količinu palonosetrona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (ii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (c) ponovljive korake (a) i (b) jednom ili nekoliko puta, gde navedena definisana količina ima kapsulu u odnosu na raznolikost kapsule menju od oko 3, 2, 1, 0.5 ili 0.1 mas. %.

[0057]U bilo kom gore navedenom rešenju, postupak dobijanja može takođe dalje obuhvatati pakovanje navedenog doznog oblika ili više doznih oblika u zatvorene posude koje su otporne na vlagu. Materijal koji se koristi za dobijanje zatvorene posude koja je otporna na vlagu prvenstveno ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"<2>, 1.0 x 10"<3>, 1.0 x 10~<4>ili čak 5.0 x 10"<5>mlcm/(cm<2->24 hr. atm). Alternativno ili dodatno, pakovanje može biti okarakterisano kao "čvrsta posuda" pod standardima koji su opisani u USP <671>

(odn. ne više od jedne do deset testiranih posuda je prekoračilo 100 mg po danu po L u propustljivosti vlage, a ni jedna nije 200 mg po danu po ml). Ipak dalje, posuda može biti definisana količinom vlage koja dozvoljava doznim oblicima pronalska da apsorbuju tokom čuvanja. Na primer, u raznim poželjnim rešenjima, posuda sprečava navedeni dozni oblik da apsorbuje ne više od 1.0, 0.1 ili čak 0.05 mas. % vlage u tri meseca kada se čuva na 40 °C i 75% relativne vlažnosti. Blister pakovanje je naročito poželjan način pakovanja.

Meke Želatinaste Kapsule

[0058]Tečno jezgro farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska su kapsulirane u meki želatinasti omotač opisan dole. Želatin je prvenstveno komponenta mekog želatinasti omotača predmetnog pronalska. Polazni želatinasti materijal se može dobiti parcijalnom hidrolizom kolagenskog materijala, kao što je kože, sa vezujućim tkivima, ili kostima životinja. Želatinasti materijal se može klasifikovati kao želatin Tipa A, koji je dobijen iz svinjske kože kiselinskim postupkom i iskazuje izoelektričnu tačku između pH 7 i pH 9; i želatin Tipa B, koji je dobijen iz kostiju i životinjske (goveđe) kože alkalnim postupkom i iskazuje izoelektričnu tačku između pH 4.7 i pH 5.2. Mešavine želatina Tipa A i Tipa B se mogu koristiti za dobijanje želatina potrebne viskoznosti i međuproizvodne jačine karakteristične za proizvodnju kapsule. Želatin pogodan za proizvodnju kapsule je komercijalno dostupan od strane Sigma Chemical Companv, St. Louis, Mo. Za opšti opis želatina i kapsule želatinske osnove, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 izdanje, Mack Publishing Companv, Easton, Pa. (1980), strana 1245 I strane 1576-1582; i U.S. Pat. Br. 4,935,243, od strane Borkan i saradnika, izdat Jun 19, 1990; ove dve reference su ovde u potpunosti uključene.

[0059]Ovi meki želatinasti omotači mogu sadržati od oko 20 % do oko 60 % želatina. Želatin može biti Tip A ili Tip B, ili njihova smaša sa brojem međuproizvoda koji se kreće od oko 60 do oko 300. Meki želatinasti omotač takođe može sadržati i plastifikator. Korisni plastifikatori obuhvataju glicerin, sorbitan, sorbitol, ili slične poliole niske molekulske težine, i njihove smeše. Poželjni plastifikator koji je koristan u predmetnom pronalasku je glicerin. Meki želatinasti omotač predmetnog pronalaska takođe može sadržati i vodu. Bez da se ograničava, za vodu se veruje da potpomaže bržem rastvaranju ili kidanju mekog želatinastog omotača pri kontaktu sa gastrointestinalnom tečnošću u telu.

[0060]Meke želatinaste kapsule i postupak kapsuliranja su opisani u P. K. VVilkinson i saradnici, "Softgels: Manufacturing Considerations", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Deliverv Svstems), P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp. 409-449; F. S. Horn i saradnici, "Capsules, Soft", Encvclopedia of Pharmaceutical Techno)ogy, vol. 2; J. Svvarbrick i J. C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp. 269-284; M. S. Patel i saradnici, "Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 7, pp. 26-28 (July 1989); M. S. Patel i saradnici, "Softgel Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 8, pp. 47-49 (August 1989); R. F. Jimerson, "Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update", Drug Development and Industrial Pharmacy (lnterphex '86 Conference), vol. 12, no. 8 & 9, pp. 1133-1144 (1986); i W. R. Ebert, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form", Pharmaceutical Technology, vol. 1, no. 5, pp. 44-50 (1977); ove reference su ovde u potpunosti uključene. Rezultujuća meka želatinasta kapsula je rastvorljiva u vodi i gastrointestinalnoj tečnosti. Tokom gutanja kapsule, želatinasti omotač se brzo rastvara ili kida u gastrointestinalnom traktu tako da uvodi farmaceutske aktivne delove iz tečnog jezgra u telo.

Postupci Lečenja

[0061]Ipak u drugom rešenju, pronalazak predviđa postupke lečenja emeze (povraćanje) primenom jednog ili više doznih oblika koji su ovde opisani. Povraćanje može biti emeza akutne faze (odn. iskusiti povraćanje u okviru 24 sata od događaja koji izaziva povraćanje), ili odložena emeza (odn. iskusiti povraćanje posle akutne faze, ali u okviru sedam, šest, pet ili četiri dana od odgađaja koji izaziva povraćanje). Emeza može biti prouzrokovana hemoterapijom koja izaziva mučninu i povraćanje ("CINV"), umerenom ili jakom emetogenskom hemoterapijom, terapijom radijacije koja izaziva mučninu i povraćanje ("RINV"), ili posle-operativnom mučninom ili povraćanjem ("PONV").

Testiranje Bioraspoloživosti

[0062] Kada se za proizvod kaže da iskazuje određene farmaceutske parametere "u granici bioraspoloživosti," shvatiće se da je proizvod bioraspoloživ na testirani lek upotrebom biraspoloživog testiranja koji je ovde naveden. Testiranje bioraspoloživosti tipično zahteva in vivo test kod ljudi gde je koncentracija aktivnog sastojka ili aktivnog dela, i, kada je odgovarajuće, aktivnog metabolita, u celoj krvi, plazmi, serumu, ili drugim odgovarajućim biološkim tečnostima izmerena kao funkcija vremena. Definisan kao relativna bioraspoloživost ("BA"), bioekvivalencija ("BE") obuhvata poređenje između testiranog i referentnog lekovitog proizvoda, lako su BA i BE usko povezani, poređenje BE se normalno odnosi na (1) kriterijum, (2) interval pouzdanosti za kriterijum, i (3) unapred određenu granicu BE.

[0063] Standard in vivo BE projekta studija je zasnovan na primeni ili pojedinačne doze ili više testiranih doza i pozivnih proizvoda na zdravom subjektu u odvojenim slučajevima, sa nasumičnim prenosom na dve moguće sekvence lekovitog proizvoda koji se primenjuje. Statistička analiza farmakokinetičkih merenja, kao što je ispod krive (AUC) i vrha koncentracije (Cmax), je poželjno zasnovana na takozvanom "postupku dva ograničena testa" kako bi se odredilo da li su prosećne vrednosti za farmakokinetičko merenje određene posle primene testa i pozivnih proizvoda uporedive. Ovaj prilaz označava prosečnu bioraspoloživost i uključuje računanje 90 % intervala pouzdanosti za odnos prosečnih (srednja populacijska deometrija) merenja za test i pozivne proizvode. Kako bi se odredio BE, izračunati interval pouzdanosti bi trebao pasti unutar BE granice, odn. 80-125 % za odnos prosečnog proizvoda. Stoga, na primer, za bioekvivalenciju se kaže da je određena pod datim setom uslova od strane 90 % intervala pouzdanosti za AUC koji je između 80 % i 125 %, i 90 % intervala pouzdanosti za Cmaxkoji je između 80 % i 125 %.

[0064] Dalji detalji koji se odnose na postupke BE se mogu pronaći u FDA-u Jul 1992 Vodiču pod naslovom "Statistica! Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design," čiji sadržaj je ovde uključen.

PRIMERI

[0065]Sledeći primeri su stavljeni kako bi oni sa običnim veštinama bili opskrbljeni potpunim otkrićem i opisom kako su ovde zahtevana jedinjenja napravljena i procenjena, i imaju nameru da budu čisto kao primer pronalaska, a nemaju nameru da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju njihovim pronalaskom. Trud je napravljen kako bi osigurao preciznost u pogledu na brojeve (npr., iznosi, temperature, itd.), ali neke greške i deviacije bi trebale biti objašnjene. Ukoliko nije drugačije ukazano, delovi su delovi po težini, temperatura je u°Cili je na sobnoj temperaturi, a pritisak je na ili bilzu atmosferskog.

Primer 1 - Reprezentativna Formulacija Gel- kapsule

[0066]Tabela 1 opisuje reprezentativne formulacije za čvrsti oralni dozni oblik gel-kapsule koja sadrži 0.25, 0.50 i 0.75 mg palonosetrona.

Primer 2 - Protokol Proizvodnje

[0067]Postupak mešanja obuhvata formulacije dve odvojene smeše, sporedna smeša sadrži aktivni sastojak, glicerin i vodu, a glavna smeša sadrži preostale ekscipijente. Postupak počinje sa dve odvojene smeše koje se kasnije spajaju kako bi za kapsulaciju obrazovale konačni rastvor za punjenje. Rastvor za punjenje je obložen sa azotom tokom faze mešanja i kapsulacije.

Primer 3 - Reprezentativni Protokol Testa Rastvaranja

[0068]Primerni postupak rastvaranja za Palonosetron Oralne Kapsule, 0.25 mg, 0.50 mg, i 0.75 mg koristi USP Aparate 2 (lopatice) pri 75 rpm u 500 ml_ 0.01 N HCI sa temperaturom rastvaranja od 37.0 ± 0.5°C. Kriterijum prihvatljivosti je "Ne manji od 75 % za 45 minuta".

[0069]Šest mekih gel-kapsula su pojedinačno određene. Meke gel-kapsule su postavljene u svaku posudu, i uzorkovane na 15, 30, 45, i 60 minuta. Uzorkovanje na 15, 30, 60 minuta je samo informativno. Uzorkovani rastvori su povučeni i filtrirani kroz povezane filtere u testiranu cev ili HPLC posudice. Uzorci su analizirani primenom HPLC sistema sa UV detektorom.

Primer 4 - Hemijska i Fizička Stabilnost

[0070]Tabela 3 predstavlja rezultate hemijske i fizičke stabilnosti koja je testirana za 0.75 mg palonosetrona meke gelaste formulacije prikazanog u Primeru 1, pakovan u 2x5 Blister Jedinica (Formirajući: LM 15088, Staniol: Revnolds 701).

Primer 5 - Hemijska i Fizička Stabilnost

[0071]Tabela 4 pokazuje rezultate hemijske i fizičke stabilnosti koja je testirana za 0.50 mg meke gelaste formulacije palonosetrona u Primeru 1, pakovan u 2x5 Blister Jedinica (Formirajući: LM 15088, Staniol: Reynolds 701).

Primer 6 - Hemiiska i Fizička Stabilnost

[0072]Tabela 5 pokazuje rezultate hemijske i fizičke stabilnosti koja je testirana za 0.25 mg meke gelaste formulacije palonosetrona u Primeru 1, pakovan u 2x5 Blister Jedinica (Formirajući: LM 15088, Staniol: Revnolds 701).

Primer 7 - Reprezentativna Ubrizgavajuća Formulacija

[0073] Sledeća Tabela 6 opisuje reprezentativnu ubrizgavajuću formulaciju koja sadrži palonosetron.

Primer 8 - Identifikacija i Analiza Palonosetrona u Palonosetron HCI mekom gelu uz pomoć

HPLC sa UV Detektorom

Procedura Testiranja

[0074] Pripremiti Uzorak i Standardne rastvore pri Palonosetron HCI nominalnoj koncentraciji od 6.25 Pg/mL u HCI 0.01 N.

Filtrirati rastvor i ubaciti u HPLC sistem.

Primer 9 - Određivanje Srodnih Jedinjenja Palonosetrona u Palonosetron HCI Mekim

gelovima i Analiza Proizvodnje Rastvora za Punjenje Mekog gela

Postupak Testiranja

[0075]Pripremiti Uzorak i Standardne rastvore pri Palonosetron HCI nominalnoj koncentraciji od 0.15 mg/mL u Metanolu.

Ubrizgavati rastvore direktno u HPLC sistem.

Primer 10 - Određivanje Srodnih Jedinjenja Palonosetrona u Palonosetron HCI Mekim

gelovima primenom Hiral HPLC sa UV Detektorom

Postupak Testiranja

[0076]Pripremiti Uzorak rastvora pri Palonosetron HCI nominalnoj koncentraciji od 0.34 mg/mL u Metanolu.

Pripremiti Cpd2 Standardni rastvor pri nominalnoj koncentraciji od 5.6 Pg/mL.

Pripremiti razdvojeno rastvore, u metanolu kao rastvaraču, pri nominalnoj koncentraciji od 8 Pg/mL: Cpd2, Cpd4, Cpd5, Cpd6 i Cpd7 približne koncentracije 0.4 Pg/mL.

Ubrizgavati rastvore direktno u HPLC sistem.

Primer 11 - Rastvaranje Palonosetron HCI Mekih gelova sa Analizom primenom HPLC

Postupak testiranja

[0077]Pripremiti Standardni rastvor pri Palonosetron HCI nominalnoj koncentraciji od 1 Pg/mL u HCI 0.01 N.

Uzorci rastvora: postaviti jednu meku gelastu kapsulu u posudu koja sadrži 500 mL 0.01 N

HCI.

Filtrirati rastvore i ubrizgati u HPLC sistem.

Primer 12 - Bioekvivalencija 0. 75 mg gel ka psule i ubrizgavanje doznih oblika

[0078]Bioekvivalencija i apsolutna bioraspoloživost su testirani u pojedinačnoj oralnoj dozi dve formulacije od 0.75 mg palonosetrona kod zdravog volontera. Studija je predstavljala tri tretmana, tri perioda, dve sekvence prelaznih studija.

[0079]Tretman A predstavlja pojedinačnu dozu od 0.75 mg palonosetrona u kliničkoj formulaciji gel-kapsule opisanoj u Tabeli 1.

[0080]Tretman B predstavlja pojedinačnu dozu od 0.75 mg palonosetrona u komercijalnoj formulaciji gel-kapsule u Tabeli 1.

[0081]Tretman IV se sastoji od tri uzastopne bolus injekcije Aloxi 25 mg.

[0082]Farmakokinetički parametri su prikazani u Tabeli 7:

[0083]Farmakokinetike su takođe prikazane na slici 1, gde b1 predstavlja lečenje sa Formulacijom A, b2 predstavlja lečenje sa Formulacijom B, a b3 predstavlja lečenje sa Aloxi i.v. Slika prikazuje aritmetičku srednju koncentraciju plazme palonosetrona (ng/ml) naspram vremena (H) na linearnoj skali (n=33).

Primer 13 - Bioekvivalencija od 50 mg kliničkih i komercijalnih formulacija gel kapsula

[0084] Studija bioevivalentnosti je urađena kako bi se procenile pojedinačne oralne doze dve formulacije (Formulacija A i Formulacija B) palonosetrona 0.50 mg. Meke gelaste kapsule kod zdravog muškog i ženskog subjekta. Studija je obuhvatala dva lečenja, dva perioda, dve sekvence, otvorenu oznaku, nasumična prelazna studija.

[0085] Farmakokinetički rezultati su prikazani u Tabeli 8.

[0086]Farmakokinetički parametri su takođe prikazani na slici 2, gde b1 predstavlja kliničku formulaciju A, a b2 predstavlja komercijalnu formulaciju B. Slika prikazuje aritmetičku srednju plazmu koncentracije palonosetrona (ng/ml) prema vremenu (H) na linearnoj skali (n=33).

Claims

1. Meka želatinasta kapsula za oralnu primenu sadrži: a) meki želatinasti spoljašnji omotač koji ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"<3>mlcm/(cm<2->24hr.atm); i b) lipofilnu tečnu unutrašnju kompoziciju za punjenje koja sadrži: i) više od oko 50 mas. % jedne ili više lipofolnih komponenti; ii) od oko 1 do 20 mas. % mešljive u vodi ili homogenizovane navedene jedne ili više lipofilnih komponenti; iii) od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona kao palonosetron hlorovodonik rastvoren ili dispergovan u navedenoj vodi; i iv) površinski aktivne supstance, gde navedena kapsula pokazuje farmakokinetiku kada se proguta oralno u čvrstom stanju koja su bioekvivalentna za formulaciju koja ima više od 95 % apsolutne bioraspoloživosti, gde je bioekvivalencija utvrđena pomoću 90 % intervala pouzdanosti za AUC koja je između 80 % i 125 %.

2. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži: a) od 0.5 do 1.0 mg palonosetrona kao palonosetron hlorovodonik; i b) rastvorljivu efikasnu količinu tečnosti koja sadrži lipofilni ekscipijent i vodu.

3. Meka želatinasta kapsula prema zahtevu 1 sadrži glicerin u navedenom spoljašnjem omotaču i navedenoj unutrašnjoj kompoziciji za punjenje.

4. Meka želatinasta kapsula prema zahtevu 1, u kojoj: a) navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži antioksidans ili agens za redukciju; b) navedeni palonosetron sadrži manje od oko 1 mas. % (3S)-3-[(3aS)-1-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-benzo[de]izohinolin-2-il]-1-azo-niabiciklo[2.2.2]oktan-1-olata.

5. Kapsula prema zahtevu 1 pokazuje farmakokinetiku kada se proguta oralno u čvrstom stanju koja je bioekvivalentna za formulaciju koja ima više od 95% apsolutne bioraspoloživosti, i Cm3xod 800 do 820 ng/L, gde je bioekvivalencija utvrđena sa: a) 90 % intervala pouzdanosti za AUC koja je između 80 % i 125 %, i b) 90 % intervala pouzdanosti za Cmaxkoja je između 80 % i 125 %.

6. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži kiseonik u količini koja degradira ne više od oko 3.0 mas. % posredstvom kiseonika kada je navedeni dozni oblik čuvan na tri meseca na 40"C i 75% RH (relativna vlažnost).

7. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj ne manje od oko 75% navedenog palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli rastvara za 45 minuta kada se testira u aparatu za rastvaranje sa lopaticama tipa II prema U.S. Farmakopeji, na 75 rpm i 37°C, u 500 ml 0.01 N HCI.

8. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj ne manje od oko 75% navedenog palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli rastvara za 30 minuta kada se testira u aparatu za rastvaranje sa lopaticama tipa II prema U.S. Farmakopeji, na 75 rpm i 37°C, u 500 ml 0.01 N HCI.

9. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj navedeni omotač ima propustljivost kiseonika ne manju od oko 1.0 x 10"<4>ml cm/(cm2-24hr.atm).

10. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži od 0.5 do 4 mas. % površinski aktivne supstance.

11. Kapsula prema zahtevu 1 u kojoj navedeni palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sadrži (3S)-3-[(3aS)-1-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1 H-benzo[de]iso-hinolin-2-il]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-1-olat njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini manjoj od 1.0 mas. % zasnovanoj na težini navedenog palonosetrona, i gde navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži kiseonik u količini koja proizilazi iz ne više od oko 3.0 mas. % degradacije kiseonika navedenog palonosetrona ili njegove farmaceutske prihvatljive soli kada se navedeni dozni oblik čuva tri meseca ili više na 40°C i 75% RH.

12. Kapsula prema zahtevu 11 pokazuje farmakokinetiku kada se proguta oralno u čvrstom stanju koja su bioekvivalentna za formulaciju koja ima više od 90 % apsolutne bioraspoloživosti, gde je bioekvivalencija utvrđena pomoću 90 % intervala pouzdanosti za AUC koja je između 80 % i 125 %.

13. Kapsula prema zahtevu 11 u kojoj navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži od oko 1 mas. % do oko 20 mas. % vode.

14. Kapsula prema zahtevu 11 pokazuje farmakokinetiku kada se proguta oralno u čvrstom stanju koja je bioekvivalnetna za formulaciju koja ima više od 95 % apsolutne bioraspoloživosti, i Cmaxod 800 do 820 ng/L, gde je bioekvivalencija utvrđena sa: a) 90 % intervala pouzdanosti za AUC koja je između 80 % i 125 %, i b) 90 % intervala pouzdanosti za Cmaxkoja je između 80 % i 125 %.

15. Kapsula prema zahtevu 11 u kojoj ne manje od oko 75% navedenog palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli rastvara za 45 minuta kada se testira u aparatu za rastvaranje sa lopaticama tipa II prema U.S. Farmakopeji, na 75 rpm i 37°C, u 500 ml 0.01 N HCI.

16. Kapsula prema zahtevu 11 u kojoj navedeni omotač ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 104mlcm/(cm<2->24hr.atm).

17. Kapsula prema zahtevu 11 u kojoj: a) navedena unutrašnja kompozicija za punjenje sadrži glicerin; i b) navedeni omotač sadrži glicerin.

18. Kapsula prema zahtevu 11 u kojoj navedeni omotač sadrži želatin, celulozu, škrob ili HPMC.

19. Postupak optimizacije bioraspoloživosti i stabilnosti palonosetrona u palonosetron želatinastoj kapsuli obuhvata: a) obezbeđivanje mekog želatinastog spoljašnjeg omotača koji ima propustljivost kiseonika manju od oko 1.0 x 10"<3>m!cm/(cm<2->24 hr.atm); i b) obezbeđivanje kompozicije za punjenje u fazama koje obuhvataju: i) obezbeđivanje od oko 0.05 do oko 2.0 mg palonosetrona kao palonosetron hlorovodonik gde navedeni palonosetron sadrži (35)-3-[(3aS)-1-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-benzo[de]izohinolin-2-il]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-1-olata u količini manjoj od 3.0 mas. %; ii) rastvaranje ili dispergovanje navedenog palonosetrona u vodi kako bi se obrazovala vodena predsmeša; iii) mešanje navedene vodene predsmeše sa jednim ili više lipofilnih ekscipijenata, u težinskom odnosu vodene predsmeše u odnosu na lipofilni ekscipijent manjem od 30:70, kako bi se formirala mešljiva ili homogenovana lipofilna kompozicija za punjenje; iv) mešanje površinski aktivne supstance sa navedenom vodom, navedenom vodenom predsmešom, ili navedenom kompozicijom za punjenje; i v) balansiranje količine površinski aktivne supstance i vode u navedenoj kompoziciji za punjenje kako bi se omogućila bioraspoloživost palonosetrona iz navedene želatinaste kapsule kada se oralno guta, i kako bi se smanjio stepen degradacije palonosetrona; i c) punjenje navedenog spoljašnjeg omotača sa navedenom kompozicijom za punjenje.

20. Postupak prema zahtevu 19 gde navedena kompozicija za punjenje sadrži od oko 0.1 do oko 10.0 mas. % površinski aktivne supstance, i od oko 0.1 do oko 20 mas. % vode.

21. Postupak prema zahtevu 19 gde navedena kompozicija za punjenje sadrži od oko 0.5 do oko 4 mas. % površinski aktivne supstance, i od oko 1 do oko 10 mas. % vode.

22. Postupak prema zahtevu 19 gde navedeni spoljašnji omotač dalje sadržati glicerin, dalje sadržati smešu navedene vodene predsmeše sa glicerinom, pre ili posle formiranja navedene lipofilne kompozicije za punjenje.

23. Postupak proizvodnje palonosetron doznog oblika sa škrobom koji ima smanjeni kvantitet nečistoća i proizvoda degradacije posredstvom kiseonika obuhvata: a) mešanje palonosetron hlorovodonika i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kako bi se obrazovala smeša prema zahtevu 1; b) obrada navedene smeše u više finalnih doznih oblika prema zahtevu 1, i c) testiranje jednog ili više navedenih finalnih doznih oblika na jedan ili više srodnih jedinjenja palonosetrona odabrani iz (3S)-3-f(3a5)-1-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1 H-benzo[de]izohinolin-2-il]-1 -azonia-biciklo[2.2.2]oktan-1 -olat, 2-[(3-S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[de]izohinolin-1-on hlorovodonik i (3aR)-2-[(S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1-okso-1H-benz[de]izohinolin hlorovodonik, ili njegove hlorovodonične soli.

24. Postupak prema zahtevu 23 obuhvata testiranje na (3S)-3-[(3aS)-1-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-benzo[de]izohinolin-2-il]-1-azoniabiciklo-[2.2.2]oktan-1-oiata ili njegovu hlorovodoničnu so.

25. Postupak prema zahtevu 23 obuhvata testiranje na 2-[(3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2,4,5,6-tetrahidro-1/-/-benzo[de]izohinolin-1-on hlorovodonika ili njegovu hlorovodoničnu so.

26. Postupak prema zahtevu 23 obuhvata testiranje na (3aR)-2-[(S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro1-okso-1H-benzo[de]izohinolin hlorovodonika ili njegovu hlorovodoničnu so.

27. Postupak prema zahtevu 23, dalje obuhvata testiranje navedenog palonosetron hlorovodonika ili navedenog doznog oblika na jedno ili više jedinjenja odabrani iz (3S)-3-(1-okso-2,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[de]izohinolin-2-il)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-1-olata, (3aR)-2-[(R)-1-azabiciklo-[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1-okso-1H-benz-[dejizohinolin hlorovodonika, (3aS)-2-[(R)-1-azabicik!o[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksa-hidro-1-okso-1H-benz[de]izohinolin hlorovodonika; ili (3aS)-2-[(S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1-okso-1H-benz[de]izohinoiin hlorovodonika, ili njihove hlorovodonične soli.