KR102503428B1 - 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재 - Google Patents

두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재 Download PDF

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Abstract

본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서, 상기 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는 포장재에 관한 것이다. 상기 포장재는 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형의 장기간 보관 시에도 제형의 성상이 변하지 않고 제형의 붕해 안정성 및 약물의 용출 안정성을 개선하는 바, 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재{PACKAGE FOR ORAL SOFT CAPSULE FORMULATION COMPRISING DUTASTERIDE}
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형의 보관 안정성을 개선시킨 포장재에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 두타스테라이드(화합물명: 17β-N-(2,5비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제하는 이중 5-알파 환원효소 억제제이다. 이 화합물은 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(미국 특허 제5,565,467호 참조).
[화학식 1]
Figure 112015126031924-pat00001
두타스테라이드와 같이 용해도가 낮은 약물을 제제화할 경우, 생체흡수성 및 보관안정성을 개선하기 위해 자가 유화 약물전달 시스템(Self-emulsifying drug delivery system)이 널리 이용되고 있다. 그러나, 두타스테라이드의 경우 자가 유화 약물전달 시스템을 이용하여 가용화하더라도, 특정 조건에서 보관 시 성상의 변화 및 용출시 터짐(burst) 현상이 발생할 수 있다. 특히 호박산 젤라틴을 사용한 연질 캡슐의 경우 보관 조건에 따라 붕해 속도의 차이를 보이기 때문에 용출 안정성 확보를 위해 적절한 포장 용기를 사용하는 것이 중요하다. 또한, 난용성인 두타스테라이드의 경우 젤라틴 피막의 수분이 내용액으로 유입됨에 따라 주성분의 용해도가 낮아질 수 있고, 그 결과 생체 이용률이 낮아질 수 있기 때문에 이를 개선할 수 있는 새로운 방법이 요구된다.
이에 본 발명자들은 종래기술의 문제점을 보완하고자 연구하던 중, 포장재의 수분투습도를 조절함으로써 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형의 보관 안정성을 개선할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
미국 등록특허 제 5,565,467호
따라서, 본 발명의 목적은 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형의 성상 및 붕해 안정성, 및 약물의 용출 안정성을 개선할 수 있는 포장재를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 포장재로 구성된 포장용기 및 두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형을 포함하는 의약용 물품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서, 상기 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는 포장재를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도를 갖는 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된, 두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형을 포함하는 의약용 물품을 제공한다.
본 발명에 따른 포장재는 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형의 장기간 보관 시에도 제형의 성상이 변하지 않고 제형의 붕해 안정성 및 약물의 용출 안정성을 개선하는 바, 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서 매우 적합하다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 3의 제형을 온도 40℃ 및 상대습도(RH) 75%의 조건하에서 0개월(초기) 및 6개월 보관한 후의 성상을 나타낸 사진이고, 도 2는 실시예 1 및 비교예 3의 제형을 온도 40℃ 및 RH 90%의 조건하에서 초기 및 4주 보관한 후의 성상을 나타낸 사진이다.
도 3은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 제형을 온도 40℃ 및 RH 75%의 조건하에서 0개월 보관한 경우(초기)의 두타스테라이드 용출률을 나타낸 그래프이고, 도 4는 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 제형을 온도 40℃ 및 RH 75%의 조건하에서 6개월간 보관한 경우의 두타스테라이드 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 제형의 온도 40℃ 및 RH 90% 조건하에서의 보관 기간별 붕해시간을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 제형의 온도 40℃ 및 RH 90% 조건하에서의 보관 기간별 연질 캡슐의 수분량을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명에 사용된 용어를 정의한다.
본원에서 사용된 용어 “포장재”는 약학적 제형, 예를 들면 정제, 캡슐 등을 유통시키기 위해 이를 포장하는데 사용되는 재료를 의미하며, “두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재” 또는 “두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재”는 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형을 포장하는데 사용되는 재료를 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 “포장용기”는 상기 포장재를 일부 또는 전부 이용하여 제조된, 약학적 제형을 포장하는 용기를 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 “수분투습도(WVTR)”는 단위 면적의 시간당 투과된 수분의 양을 의미하며, 본원에서의 WVTR 값은 38℃, 90% 상대습도(RH) 조건에서 투과된 수분의 양/단위면적/단위시간을 의미한다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서, 상기 포장재가 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 약 0.005g/m2/일 내지 약 0.75g/m2/일의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 한다. 이러한 수분투습도를 만족시키기 위해, 구체적으로는 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 재질을 이용하여 포장재를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 PVDC-Al, PCTFE-Al, PVC-Al+Al, PP-Al, PVC-Al, PO-Al, PO-Al-Al 등의 다양한 조합으로 이루어진 재질을 이용하여 포장재를 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 유리, HDPE, PP, PVC, PVDC, PCTFE, COP, COC, PO 및 Al은 약학적 분야에서 의약용 물품의 포장에 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 HDPE는 중량평균분자량이 약 50,000 내지 150,000이고, 밀도가 약 0.941g/㎤ 내지 0.965g/㎤일 수 있다. 상기 PP는 중량평균분자량이 약 200,000 내지 600,000일 수 있고, 상기 PVC는 분자량 분포(Mw/Mn)가 약 1.7 내지 2.0이고 밀도가 약 1.16g/㎤ 내지 1.35g/㎤일 수 있다. 상기 PVDC는 밀도가 약 65g/㎤ 내지 1.72g/㎤일 수 있고, 상기 PCTFE는 비중이 약 2.12일 수 있으며, 상기 PO, COP 및 COC는 밀도가 약 1.02g/㎤이하일 수 있다.
두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형은 전술한 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 약 0.005g/m2/일 내지 약 0.75g/m2/일의 수분투습도를 갖는 포장재에 보관 시 제형의 성상 및 붕해 속도, 및 약물의 용출율이 안정하게 유지된다. 약물의 효능이 용출률 및 제형의 붕해속도와 밀접한 관련성이 있다는 점을 고려할 때, 본 발명의 포장재를 사용하여 두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형의 약리적 특성을 오랜 기간 유지할 수 있다는 점은 매우 획기적이다.
본 발명에 따른 포장재는 포장용기를 구성하는 재료로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 포장재를 이용하여 제조될 수 있는 용기로는 병, 블리스터 또는 파우치를 들 수 있다.
예를 들어 상기 병은 HDPE 재질의 병으로 이루어질 수 있다. 상기 블리스터는 PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 포함하는 상판과, Al 재질을 포함하는 하판으로 이루어질 수 있다. 상기 상판 및/또는 하판은 단일 구조이거나 2중 이상의 구조를 가질 수 있다. 상기 블리스터가 PVC 재질을 사용하는 경우에는, PVC를 단독으로 사용하지 않고 PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 접합하여 사용하거나, 상기 블리스터를 파우치에 밀봉, 또는 상기 PVC상판을 Al 재질의 필름으로 감싼 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로 상기 블리스터는 상판이 Al 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 상판이 PO 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 상판이 PVDC 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 또는 상판이 PCTFE 재질을 포함하고 하판이 Al 재질을 포함하는 것일 수 있다. 이 때, 상기 PO는 상판의 형상 유지를 위해 포함될 수 있는 고분자로서, PO 대신 PVC 재질이 대신 사용될 수 있다. 나아가, 상기 블리스터의 상판으로 이용되는 Al, PVDC 또는 PCTFE는, PVC 또는 PO 재질의 필름 위에 Al, PVDC 또는 PCTFE가 코팅 또는 필름 형태로 접합된 Al-PVC, PVDC-PVC, PCTFE-PVC 또는 Al-PO, PVDC-PO, PCTFE-PO 등의 2중 구조(duplex)일 수 있다. 또는 블리스터의 용이한 성형 및 필름 간의 접착력을 높이기 위해 PVC 필름 위에 PVDC-PE, PVDC-PP 또는 PCTFE-PE가 코팅 또는 필름 형태로 접합된 PVDC-PE-PVC, PVDC-PP-PVC, PCTFE-PE-PVC 등의 3중 구조(triplex)일 수도 있으며, 또는 그 이상의 구조일 수 있다. 한편, 상기 블리스터의 상판은 PVC 재질의 필름을 Al재질의 필름으로 감싼 형태일 수 있다. 나아가, 상기 PVC는 PP, PE, COP, COC, PO 등의 재질이 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예로는, 상기 블리스터 상판의 두께는 50μm 내지 600μm일 수 있고, 구체적으로는 75μm 내지 600μm, 100μm 내지 500μm 또는 150μm 내지 400μm일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로는, 상기 PVC 필름의 두께는 15μm 내지 500μm일 수 있고, 자세하게는 15μm 내지 300μm, 30μm 내지 300μm 또는 30μm 내지 250μm일 수 있다. 이 때, 상기 두께 범위에 해당하는 PVC 필름을 포함하는 2중 구조 또는 3중 구조 전체의 두께는 100μm 내지 600μm일 수 있고, 자세하게는 150μm 내지 600μm, 150μm 내지 500μm 또는 150μm 내지 400μm일 수 있다.
또한, 상기 Al의 두께는 10μm 내지 100μm, 15μm 내지 85μm 또는 15μm 내지 70μm일 수 있고, 자세하게는 15μm 내지 50μm, 또는 10μm 내지 40μm, 보다 자세하게는 15μm 내지 30μm일 수 있다.
나아가, 상기 파우치는 블리스터 포장 후 추가적으로 밀봉하기 위한 용기로, 예를 들면 알루미늄 재질의 필름을 사용하여 상기 블리스터 포장재를 추가적으로 밀봉하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도를 갖는 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된 두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형을 포함하는 의약용 물품을 제공한다. 상기 포장재 및 포장용기는 전술한 바와 같다.
한편, 상기 연질 캡슐 제형은 충진 내용물 및 연질 캡슐 피막으로 구성될 수 있다.
상기 충진 내용물은 활성성분으로서 두타스테라이드를 포함하며, 상기 두타스테라이드 이외에 오일 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
상기 오일은 지방산과 1가 내지 3가 알칸올의 에스테르 화합물, 예컨대 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드; 및 유리지방산 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80을 포함하는 폴리소르베이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류(예를 들어, Span® 20, 40, 60, 65, 80, 85), 폴리옥실 캐스터 오일과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor®) 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 카프릴산/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체 등일 수 있으며, 본 발명의 일 구체예로는 폴록사머 407일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 두타스테라이드는 충진 내용물의 총량을 기준으로 0.1 내지 1 중량%의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 0.3 내지 0.7 중량%의 양으로 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 나아가 상기 오일은 충진 내용물의 총량을 기준으로 50 내지 98 중량%의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 60 내지 96 중량%의 양으로 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 65 내지 95 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 계면활성제는 충진 내용물의 총량을 기준으로 1 내지 40 중량%의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 4 내지 40 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 4 내지 35 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 충진 내용물에 산화 방지제 등의 약제학적으로 허용되는 첨가제들을 추가적으로 포함시킬 수 있다.
상기 산화 방지제는 친유성인 토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔; 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨 및 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.
상기 산화 방지제는 충진 내용물의 총량을 기준으로 0.05 내지 0.5 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 연질 캡슐 피막은 호박산 젤라틴, 가소제 및 가교형성 억제제를 포함할 수 있다.
상기 호박산 젤라틴은 알칼리 처리하여 얻은 젤라틴을 무수 호박산과 반응시켜 얻을 수 있으며, 일반 젤라틴의 아미노기(-NH3 +)를 숙시닐화(succinylation)시켜 카르복실기(-COOH)로 치환시킨 형태의 화학적 구조를 지닌다. 따라서, 아미노산 간의 가교를 형성하지 않아 두타스테라이드의 용출을 향상시킬 수 있다. 상기 호박산 젤라틴은 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 50 내지 90 중량%, 구체적으로는 60 내지 75 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 연질 캡슐의 기제로서 사용되는 가소제는 호박산 젤라틴에 탄성력을 부여하여 호박산 젤라틴의 경화현상을 방지하고, 유연성을 유지하는 역할을 한다. 상기 가소제의 예로는 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 당알코올, 단당류, 이당류, 올리고당류 등을 들 수 있으며 이들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 가소제는 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 5 내지 45 중량%, 구체적으로는 20 내지 40 중량%, 더욱 구체적으로는 23 내지 37 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 연질 캡슐의 기제로서 사용되는 가교형성 억제제는 일반적으로 젤라틴 간의 가교를 막기 위해 사용하며, 본 발명의 경우 호박산 젤라틴의 카르복실기로 치환이 되지 않은 부분에 작용하여 가교를 억제하는 역할을 한다. 상기 가교형성 억제제의 예로는 글리신, 구연산 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 가교형성 억제제는 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 연질캡슐 피막의 총량을 기준으로 0.7 내지 3 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 가교형성 억제제가 상기 범위 내에서 사용되면 연질 캡슐 제형의 붕해 시간 및 용출률을 목적하는 범위로 조절하는 데에 유리하다.
본 발명에 따른 연질 캡슐은 전술한 포장재를 사용한 포장용기에 보관 시, 약 37℃ ± 0.5℃, 2% 소듐라우릴설페이트(SLS)함유 0.1N 염산 용액 900ml를 용출액으로 하고, 미국약전 용출 시험법 2법(패들법)의 장비를 사용하여 75rpm 조건으로 용출시험을 진행할 경우, 활성 성분인 두타스테라이드가 10분에 20% 이하로 용출되고, 15분에 50% 이상으로 용출되는 것을 특징으로 한다. 구체적으로는 10분에 15% 이하, 10% 이하 또는 8% 이하로 용출되고, 15분에 55% 이상 또는 60% 이상으로 용출되는 것을 특징으로 한다(시험예 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 연질 캡슐은 전술한 포장재를 사용한 포장용기에 보관 시, 대한약전 일반시험법 붕해시험법 중 일반 방출제제 시험법에 따라 시험할 경우 5 내지 7분, 구체적으로는 5 내지 6분의 붕해 시간을 갖는 것을 특징으로 한다(시험예 4 참조).
따라서, 본 발명에 따른 연질 캡슐 제형은 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도를 갖는 포장재에 포장됨으로써 약물의 용출 안정성 및 제형의 붕해 안정성이 장기간 유지되는바, 두타스테라이드의 보관에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 두타스테라이드를 포함하는 연질 캡슐 제형의 제조
<캡슐 충진 내용물의 제조>
하기 표 1에 기재된 함량을 이용하여, 두타스테라이드(MSN Laboratories Ltd)를 카프물(Capmul®) MCM 오일(Abitech)에 용해시킨 후, 나머지 성분을 차례로 첨가하고 녹여서 자가 유화액을 얻었다.
<연질 캡슐 피막의 제조>
하기 표 1에 기재된 함량을 이용하여, 글리세린, 글리신 및 정제수를 젤라틴 용해 탱크에 넣어 호모믹서로 균질하게 현탁시킨 후, 여기에 호박산 젤라틴과 정제수를 넣고 습윤시켰다.
상기 제조된 충진 내용물을 대한약전 제제 총칙 중 연질 캡슐 항의 제조방법에 따라 연질 캡슐 성형기(보창, BCM-GB)를 사용하여 연질 캡슐에 동일한 양의 내용물을 충진하여 연질 캡슐 제형을 제조하였다. 이때, 연질 캡슐 성형 전 상태인 젤라틴 고체 시트(sheet)를 조정하여 성형 후 피막 두께를 0.8 mm로 조정하였다.
구성 성분(mg/제형) 제조예1
충진 내용물 두타스테라이드 0.5
카프물 MCM 90
폴록사머 407 20
연질 캡슐 피막 호박산 젤라틴 82.6
글리세린 36.5
글리신 0.96
정제수 적량
중량 230.56
실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 4: 두타스테라이드 -함유 연질캡슐 제형의 다양한 포장재로의 포장 및 수분 투습도의 측정
상기 제조예 1에서 제조된 두타스테라이드를 포함한 연질캡슐을 하기 표 2에 기재한 바와 같이, Al-Al, HDPE, PVDC-Al, PCTFE-Al, PVC-Al+Al, LDPE, PP-Al 및 PVC-Al 소재의 포장재를 이용하여, 블리스터, 병, 파우치 등의 형태로 포장하였다.
상기 Al은 상품명: TEKNILID 1207, 입수처: Tekniplex, HDPE은 상품명: DB161, 입수처: Duma, PVDC은 상품명: TEKNIFLEX®VDC 250-40, 입수처: Tekniplex, PCTFE은 상품명: TEKNIFLEX®VA1060, TEKNIFLEX®VA10200, 입수처: Tekniplex, PVC는 상품명: PureTherm®1001C, 입수처: Tekniplex, LDPE은 상품명: VP020/002, 입수처: Vivek polymer, PP는 상품명: TEKNIFLEX®PP250, 입수처: Tekniplex로부터 입수하였다.
하기 표 2에서, 실시예 1은 두께 50.8μm의 PO 재질의 가소성 접합부 필름 위에 두께 25.4μm의 Al이 접합된 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터(Blister)로 포장된 의약용 물품, 실시예 2는 두께 508μm, 밀도 0.960g/㎤의 HDPE 재질로 이루어진 병(Bottle)으로 포장된 의약용 물품, 실시예 3은 두께 250μm의 PVC 재질의 필름 위에 40g/㎡(단위면적 당 도포량)의 PVDC가 접합된 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품, 실시예 4는 두께 254μm의 PVC 재질의 필름 위에 두께 15μm의 PCTFE가 필름 형태로 접합된 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품, 실시예 5는 두께 254μm의 PVC 재질의 필름 위에 두께 51μm의 PCTFE가 필름 형태로 접합된 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품, 실시예 6은 두께 250μm의 PVC 재질의 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터 포장에 Al재질의 필름으로 밀봉된 의약용 물품을 의미한다.
나아가, 비교예 1은 두께 1,500μm, 밀도 0.920g/㎤의 LDPE 재질로 이루어진 병으로 포장된 의약용 물품, 비교예 2는 두께 250μm의 PP 재질의 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품, 비교예 3은 두께 250μm의 PVC 재질의 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품을 의미하고, 비교예 4는 포장재 없이 연질캡슐을 대기 중에 노출시킨 상태를 의미한다.
그 후, 상기 연질 캡슐 제형 함유 의약용 물품에 대하여 미국 약전 Container-Permeation 항의 Single unit containers and unit-does containers for capsules and tablets method II 법을 이용하여 38℃ 및 90%의 상대습도에서 1일간 수분투습도(WVTR)를 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
활성
약물		 두타스테라이드
실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 비교예1 비교예
2		 비교예3 비교예4
포장재 종류 Al-Al HDPE
(실리카겔첨가)		 PVDC-Al
(40g/㎡)		 PCTFE-Al
(15μm)		 PCTFE-Al
(51μm)		 PVC-Al+
Al파우치
(250μm)		 LDPE PP-Al
(250μm)		 PVC-Al
(250μm)		 포장재없음
포장
형태		 블리
스터		 병 블리
스터		 블리
스터		 블리
스터		 블리
스터		 병 블리
스터		 블리
스터		 노출
WVTR
(g/m2/일 at 38℃
/90%RH)		 0.005 0.75 0.65 0.39 0.11 0.005 0.80 1.00 3.10 N/A
나아가, 상기 표 2에 기재된 포장재 외에도 하기 표 3에 기재한 바와 같이, 상기 제조예 1에서 제조된 두타스테라이드를 포함한 연질캡슐을 다양한 형태의 포장재를 이용해 블리스터 형태로 포장하여 의약용 물품을 제조하였다.
하기 표 3에서, 실시예 7은 두께 250μm의 PVC 재질의 필름을 두께 25μm의 Al 필름이 감싸는 형태의 상판과 두께 25μm의 Al재질의 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품이다. 이 때, 실시예 7의 PVC 재질의 필름 대신 PP, PE, COC, COP, PO 등의 재질의 필름이 사용될 수도 있다.
나아가, 실시예 8 내지 10은 PVC 재질의 필름 위에 접합된 PVDC 재질의 단위면적당 도포량을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조된 의약용 물품이며, 실시예 11 내지 14는 PVC 재질의 필름 위에 접합된 PCTFE 재질의 필름 두께를 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 제조된 의약용 물품이다.
그 후, 상기 연질캡슐 제형 함유 의약용 물품에 대하여 상기 동일한 방법으로 수분투습도(WVTR)를 측정하고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
활성
약물		 두타스테라이드
실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
포장재 종류 Al-PVC-Al PVDC-Al
(60g/㎡)		 PVDC-Al
(90g/㎡)		 PVDC-Al
(120g/㎡)		 PCTFE-Al
(20μm)		 PCTFE-Al
(23μm)		 PCTFE-Al
(76μm)		 PCTFE-Al
(102μm)
포장 형태 블리스터 블리스터 블리스터 블리스터 블리스터 블리스터 블리스터 블리스터
WVTR
(g/m2/일 at 38℃
/90%RH)		 0.005 0.50 0.31 0.20 0.29 0.23 0.07 0.056
상기 표 2 및 3의 결과로부터 볼 수 있듯이, 실시예의 포장재는 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도를 나타낸 반면, 비교예의 포장재들은 0.80g/m2/일 이상으로 측정되거나 측정이 불가하였다.
비교예 5 내지 10 : 상이한 활성 약물-함유 연질캡슐 제형의 다양한 포장재로의 포장 및 수분 투습도의 측정
두타스테라이드 대신에 동량의 피나스테라이드(Finasteride) 또는 탐수로신(Tamsulosin)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법과 동일하게 수행하여 활성 약물이 상이한 연질 캡슐 제형을 제조하였다.
나아가, 상기 연질 캡슐 제형을 하기 표 4에 기재한 바와 같이 Al-Al, HDPE 및 PVC-Al 소재의 포장재를 이용하여 블리스터, 병 등의 형태로 포장하여 의약용 물품을 제조하였다. 이 때, Al-Al은 실시예 1과 동일한 재질의 상판 및 하판으로 이루어진 블리스터로 포장된 의약용 물품이다.
그 후 상기 연질 캡슐 제형을 포함하는 의약용 물품에 대하여 실시예 1의 방법과 동일하게 수행하여 수분투습도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
활성약물 피나스테라이드 탐수로신
비교예
5		 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
포장재 종류 Al-Al
 HDPE(실리카겔첨가) PVC-Al
(250μm)		 Al-Al
 HDPE(실리카겔첨가) PVC-Al
(250μm)
포장 형태 블리스터 병 블리스터 블리스터 병 블리스터
WVTR
(g/m2/일 at 38℃/90%RH)
 0.005 0.75 3.10 0.005 0.75 3.10
상기 표 4의 결과로부터 피나스테라이드 또는 탐수로신-함유 연질캡슐 제형을 포함하는 의약용 물품들은 포장재의 종류에 따라서 0.005g/m2/일 내지 3.10g/m2/일 범위의 다양한 수분투습도를 나타내었다.
시험예 1: 포장재에 따른 제형의 성상 안정성 평가
실시예 1 및 비교예 3의 각각의 의약용 물품을 40℃, 상대습도(RH) 75% 조건, 또는 40℃, RH 90% 조건 하에 6개월 또는 4주간 각각 보관한 후 연질 캡슐 제형의 성상 변화 양상을 관찰하고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1은 40℃, RH 75% 하에서 6개월간 의약용 물품을 보관한 후 제형의 성상 변화를 관찰한 사진이고, 도 2는 40℃, RH 90% 하에서 4주간 의약용 물품을 보관한 후 제형의 성상 변화를 관찰한 사진이다.
도 1 및 도 2의 결과로부터, 본 발명에 따른 수분투습도를 가지는 포장재를 사용한 실시예의 의약용 물품에 포함된 제형은 6개월 및 4주 후에도 초기의 성상을 유지하고 있는 반면, 비교예의 의약용 물품에 포함된 연질 캡슐 제형은 초기의 성상을 유지하지 못하고 있는 것을 알 수 있다.
시험예 2: 포장재에 따른 약물의 용출 안정성 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 각각의 의약용 물품을 40℃, 상대습도(RH) 75% 하에서 0개월(초기), 3개월 또는 6개월간 보관하였다. 이후, 미국약전 용출 제2법(패들법)에 따라 회전속도 75rpm 및 용출액으로서 0.1N 염산 900 mL에 용해된 2% SLS를 사용하여 용출 시험을 실시한 후, 5, 10, 15, 30, 45 및 60분에 각각 검액을 취하여 두타스테라이드의 용출률을 확인하였다. 각 실시예 및 비교예의 의약용 물품에 대해서, 40℃, RH 75%의 조건 하에서 0개월간 보관(초기)한 것은 “0M”, 3개월간 보관한 것은 “3M”, 6개월간 보관한 것은 “6M”의 기호를 붙여 각각 지칭한다. 결과를 하기 표 5 내지 7, 및 도 3 및 도 4에 나타내었다.
샘플시간
(분)		 실시예
1-0M		 실시예
2-0M		 실시예
3-0M		 실시예
4-0M		 실시예
5-0M		 실시예
6-0M		 비교예
1-0M		 비교예
2-0M		 비교예
3-0M		 비교예
4-0M
5 2.3 1.8 0.7 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
10 4.9 4.1 7.8 6.0 3.4 5.1 6.8 4.0 3.7 3.4
15 64.5 73.6 62.5 71.2 68.9 67.4 58.3 71.0 69.4 70.0
30 97.4 96.8 98.1 97.2 97.6 97.6 97.8 96.7 97.2 94.6
45 98.3 98.0 98.3 98.2 98.4 98.7 98.6 98.9 98.7 97.5
60 98.5 98.7 99.1 98.9 99.3 99.2 99.0 99.5 99.2 98.5
샘플시간
(분)		 실시예
1-3M		 실시예
2-3M		 실시예
3-3M		 실시예
4-3M		 실시예
5-3M		 실시예
6-3M		 비교예
1-3M		 비교예
2-3M		 비교예
3-3M		 비교예
4-3M
5 1.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.3 0.8 1.2 N/A
10 4.5 2.6 6.5 3.7 4.9 4.7 6.7 8.3 9.2
15 66.9 68.4 69.2 71.0 68.9 67.3 70.6 75.3 80.6
30 96.8 92.5 97.4 94.4 95.1 96.5 93.5 94.2 93.7
45 98.3 97.8 98.0 98.1 97.2 97.1 95.9 95.6 94.2
60 98.5 98.2 98.2 98.6 98.0 99.0 97.2 97.0 95.9
샘플시간
(분)		 실시예
1-6M		 실시예
2-6M		 실시예
3-6M		 실시예
4-6M		 실시예
5-6M		 실시예
6-6M		 비교예
1-6M		 비교예
2-6M		 비교예
3-6M		 비교예
4-6M
5 0.0 0.0 1.2 0.0 0.0 0.0 3.9 4.6 12.4 N/A
10 0.0 6.7 3.8 5.1 4.2 5.1 64.2 74.1 84.5
15 74.1 73.8 66.5 62.1 68.6 68.4 89.3 91.2 88.7
30 92.3 92.7 94.3 95.6 96.2 97.7 94.6 93.7 91.6
45 93.7 94.1 98.7 97.4 98.1 98.6 96.0 94.9 93.4
60 98.3 97.9 98.9 98.0 99.0 99.1 97.2 96.8 95.4
표 5 내지 7, 및 도 3 및 4에 나타난 바와 같이, 0.75g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재를 사용한 실시예 1 내지 6의 경우, 포장 상태 및 보관 기간에 관계없이 일정한 용출률을 나타내었다. 이에 비해, 포장재를 사용하지 않은 비교예 4의 경우에는 젤라틴 연질캡슐이 녹아 용출이 불가능하여 추가 시험을 진행하지 않았다. 0.80g/m2/일 이상의 수분투습도를 갖는 포장재를 사용한 비교예 1 내지 3의 경우, 포장 상태에 따라 차이는 있지만 RH 75%, 40℃의 조건 하에서 6개월 동안 보관 후, 10분 이내에 갑자기 용출이 빨라지며 최종 용출율이 초기값 대비 감소하는 것을 확인하였다.
이러한 현상의 원인 파악을 위해 실시예 1-6M과 비교예 3-6M의 연질 캡슐 제형에 대하여, 각각 침전 발생 유무(육안 관찰), 연질캡슐 수분(대한약전 건조감량법), 내용액 수분(Karl fischer) 및 함량값을 측정하고 그 결과를 표 8에 나타내었다.
실시예1-6M 비교예3-6M
연질 캡슐 수분(LOD) 7.5 9.4
내용액 수분(Karl fischer) 2.4 4.5
함량(%) 100.1 100.3
침전 발생 유무 침전 발생 없음 흰색 침전 발생
침전물 제외 함량(%) N/A 91.3
실험 결과, 실시예 1-6M은 비교예 3-6M보다 연질 캡슐 수분 및 내용액 수분의 함량이 적었고, 침전이 발생하지 않은 것을 확인할 수 있었다. 반면, 비교예 3-6M은 연질 캡슐 기재의 수분 증가로 인해 초반 용출 속도가 빨라졌으며, 연질 캡슐의 내용액 수분이 실시예 1-6M에 비해 약 1.88배 증가함과 동시에 침전이 발생하는 것을 확인하였다. 이로부터, 포장재의 수분투과율에 따라 제형의 성상 및 약물의 용출 안정성에 문제가 발생할 수 있음을 알 수 있고, 나아가 포장재의 수분투과율이 0.75g/m2/일 이하일 때 수분 침투에 의한 주성분 석출을 막아 우수한 생체 이용률을 유지할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 3: 상이한 활성 약물-함유 연질캡슐 제형의 안정성 평가
실시예 1 및 2, 및 비교예 3, 비교예 5 내지 10의 의약용 물품을 40℃, RH 90% 조건 하에서 0주(초기), 또는 4주간 각각 보관한 후, 연질 캡슐 제형에 대하여, 각각 침전 발생 유무(육안 관찰), 연질캡슐 수분(대한약전 건조감량법), 내용액 수분(Karl fischer) 및 함량값을 측정하였다.
각 실시예 및 비교예의 의약용 물품에 대해서, 40℃, RH 90%의 조건 하에서 0주간 보관(초기)한 것은 “0W”, 4주간 보관한 보관한 것은 “4W”의 기호를 붙여 각각 지칭한다. 결과를 하기 표 9 및 10에 나타내었다.
활성약물 두타스테라이드 피나스테라이드 탐수로신
실시예
1-0W		 실시예
2-0W		 비교예
3-0W		 비교예
5-0W		 비교예
6-0W		 비교예
7-0W		 비교예
8-0W		 비교예
9-0W		 비교예
10-0W
연질 캡슐 수분(LOD) 7.5 7.5 7.5
내용액 수분
(Karl fischer)		 2.4 2.4 2.3
함량(%) 100.3 100.1 100.3
침전 발생 유무 N/D N/D N/D
침전물 제외 함량(%) N/A N/A N/A
활성약물 두타스테라이드 피나스테라이드 탐수로신
실시예
1-4W		 실시예
2-4W		 비교예
3-4W		 비교예
5-4W		 비교예
6-4W		 비교예
7-4W		 비교예
8-4W		 비교예
9-4W		 비교예
10-4W
연질 캡슐 수분(LOD) 7.5 8.6 10.8 7.5 8.6 10.5 7.5 8.6 10.6
내용액 수분
(Karl fischer)		 2.4 2.6 5.3 2.4 2.6 5.2 2.4 2.6 5.3
함량(%) 100.3 100.2 100.2 100.1 100.2 100.1 100.3 100.3 100.3
침전 발생 유무 N/D N/D 침전발생 N/D N/D N/D N/D N/D N/D
침전물 제외 함량(%) 100.3 100.2 90.4 100.1 100.2 100.1 100.3 100.3 100.3
상기 표 9 및 10으로부터, 피나스테라이드 또는 탐수로신을 포함하는 연질 캡슐의 경우 내용액의 수분량이 증가하여도 침전이 발생하지 않는 것을 확인하였다. 반면에 두타스테라이드를 포함하는 연질 캡슐의 경우에는 다른 약물들과 달리 수분투과도가 0.80g/m2/일 이상인 포장재를 사용한 비교예 3에서만 침전이 발생하였다. 이것은 두타스테라이드의 물에 대한 용해도가 다른 주성분에 비해 매우 낮기 때문으로 생각되며, 이를 통해, 두타스테라이드를 포함하는 연질캡슐의 경우 포장재의 수분투과도가 더욱 중요한 요소임을 확인하였다.
시험예 4: 포장재에 따른 성상 및 붕해 안정성 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 의약용 물품을 40℃, RH 90% 조건 하에서 0주(초기), 2주, 또는 4주간 각각 보관하였다. 이후, 각각의 연질 캡슐 제형에 대하여 대한약전 일반시험법 붕해시험법 중 일반 방출제제 시험법에 따라 정제수에서 각 제형의 붕해 시간을 측정하였다. 구체적으로, 붕해 시간은 검체의 잔류물이 유리관 안에 없을 때 또는 유리관 안에 있더라도 분명하게 원형을 나타내지 않는 연질의 물질일 때, 또는 불용성의 제피 또는 캡슐 피막의 단편일 때, 검체가 붕해된 것으로 판단하여 붕해 시간을 결정하였다. 각 실시예 및 비교예의 의약용 물품에 대해서, 40℃, RH 90%의 조건 하에서 0주간 보관(초기)한 것은 “0W”, 2주간 보관한 것은 “2W”, 4주간 보관한 것은 “4W”의 기호를 붙여 각각 지칭한다. 상기 결과를 하기 표 11 내지 13 및 도 5에 나타내었다.
실시예
1-0W		 실시예
2-0W		 실시예3-0W 실시예4-0W 실시예5-0W 실시예
6-0W		 비교예
1-0W		 비교예
2-0W		 비교예
3-0W		 비교예
4-0W
붕해 시간 1회 5.7 5.5 5.7 5.6 5.6 5.6 5.7 5.6 5.7 5.6
2회 5.6 5.6 5.6 5.4 5.5 5.6 5.5 5.6 5.6 5.7
3회 5.6 5.5 5.6 5.7 5.5 5.5 5.6 5.6 5.6 5.5
평균(분) 5.6 5.5 5.6 5.6 5.5 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6
실시예1-2W 실시예2-2W 실시예3-2W 실시예4-2W 실시예5-2W 실시예
6-2W		 비교예
1-2W		 비교예
2-2W		 비교예
3-2W		 비교예
4-2W
붕해 시간 1회 5.6 5.6 5.7 5.5 5.6 5.6 5.0 5.0 4.9 N/A
2회 5.7 5.5 5.6 5.5 5.7 5.6 5.2 5.0 4.8
3회 5.6 5.6 5.5 5.5 5.4 5.7 5.1 5.1 4.8
평균(분) 5.6 5.6 5.6 5.5 5.6 5.6 5.1 5.0 4.8
실시예1-4W 실시예2-4W 실시예3-4W 실시예4-4W 실시예5-4W 실시예
6-4W		 비교예
1-4W		 비교예
2-4W		 비교예
3-4W		 비교예
4-4W
붕해 시간 1회 5.6 5.0 5.5 5.4 5.6 5.7 3.7 3.8 3.4 N/A
2회 5.7 5.0 5.5 5.5 5.6 5.6 3.9 3.6 3.4
3회 5.6 5.2 5.4 5.6 5.5 5.6 4.0 3.6 3.3
평균(분) 5.6 5.1 5.5 5.5 5.6 5.6 3.9 3.7 3.4
표 11 내지 13 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 0.75g/m2/일 이하의 수분투습도를 가지는 포장재를 사용한 실시예 1 내지 6의 경우, 포장 상태와 보관 기간에 관계없이 일정한 붕해시간을 나타내었다. 이에 비해, 0.80g/m2/일 이상의 수분투습도 값을 가지는 포장재를 사용한 비교예 1 내지 3의 경우, 포장재의 재질과 포장 형태에 따라 차이는 있지만, 온도 40℃ 및 상대습도 90%의 조건에서 4주 동안 보관 시, 두타스테라이드 연질 캡슐의 붕해 시간이 70% 수준으로 감소하는 것을 확인하였다.
시험예 5: 포장재에 따른 보관 기간별 연질 캡슐의 수분량 측정
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 의약용 물품을 초기, 2주 및 4주간 각각 보관한 후, 각각의 연질 캡슐 제형의 수분량을 대한약전 건조감량법에 따라 측정하였다. 결과를 하기 표 14 및 도 6에 나타내었다.
단위(%) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4
측정시점 초기 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
2주 7.5 7.9 7.7 7.6 7.6 7.5 8.6 8.7 8.9 N/A
4주 7.5 8.6 8.3 8.1 7.8 7.5 9.8 10.2 10.8
상기 표 14 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 비교예 1 내지 4의 연질 캡슐 제형은 2주 보관 후 연질 캡슐 제형의 수분량이 8.6% 이상으로 올라가면서 붕해 속도가 급격히 증가하기 시작하였다. 상기 결과로부터, 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서 수분투습도가 0.75g/m2/일 이하인 것을 사용해야만 연질 캡슐의 수분량 증가 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재로서,
    상기 포장재는 상판과 하판으로 이루어진 블리스터 포장형태를 갖고,
    상기 상판은 제1층 및 이의 상부에 접합된 제2층의 2중 구조를 가지며, 상기 제1층의 재질이 폴리올레핀(PO), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 또는 사이클로올레핀코폴리머(COC)이고, 상기 제2층의 재질이 알루미늄(Al)이고,
    상기 하판은 알루미늄(Al) 재질을 포함하며,
    상기 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 내지 0.75g/m2/일의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는, 포장재.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 블리스터의 상판이 50μm 내지 600μm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 포장재.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 PVC가 15μm 내지 300μm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 포장재.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 Al이 10μm 내지 100μm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 포장재.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 블리스터 포장형태는 추가적으로 파우치로 밀봉되고,
    상기 파우치가 Al재질을 포함하는 형태로 이루어진 것을 특징으로 하는, 포장재.
  10. 제 1 항에 따른 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된 두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형을 포함하는, 의약용 물품.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 두타스테라이드-함유 경구용 연질 캡슐 제형이 37℃±0.5℃의 2% 소듐라우릴설페이트(SLS) 함유 0.1N 염산 용액 900ml를 용출액으로 하고, 미국약전 용출시험법 2법(패들법)의 장비를 사용하여 75rpm으로 용출시험을 진행하는 경우, 두타스테라이드가 10분에 20% 이하, 15분에 50% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는, 의약용 물품.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 연질 캡슐이 대한약전 일반시험법 붕해시험법 중 일반 방출제제 시험법에 따라 시험할 때 5 내지 7분의 붕해 시간을 갖는 것을 특징으로 하는, 의약용 물품.
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