CN108473242B - 一种包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料，所述包装材料在38℃，90％的相对湿度下，水蒸气渗透率(WVTR)为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天。所述包装材料，即使在包含度他雄胺的口服软胶囊制剂长时间储存的情况下，其制剂的性状也不发生改变，并显示出优异的制剂崩解稳定性和药物溶出稳定性，因此非常适合作为包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料。

Description

一种包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料
技术领域
本申请主张基于2015年12月22日韩国专利申请第10-2015-0184221号的优先权的利益，同时，所述韩国专利申请文献中所揭示的全部内容作为本说明书的一部分包含在本说明书中。
本发明涉及一种包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料，更具体来说，涉及一种具有改善包含度他雄胺的软胶囊制剂的保管稳定性的包装材料。
背景技术
用以下化学式表示的度他雄胺(化学名称：17β-N-(2,5双(三氟甲基))苯基氨基甲酰胺-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，是一种双重5-α还原酶抑制剂，可抑制睾酮转化为双氢睾酮(DHT)。已知该化合物可用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性脱发(见美国专利第5,565,467号)。
[化学式1]
Figure GDA0001898323670000011
在配制低溶解度的药物如度他雄胺时，自乳化药物递送系统(Self-emulsifyingdrug delivery system)被广泛用于改善生物可吸收性和储存稳定性。然而，对于度他雄胺，即使使用自乳化药物递送系统，在长期储存期间也可能发生性状变化和溶出时破裂(burst)。尤其，使用琥珀酸明胶的软胶囊根据储存条件表现出崩解速率的差异，因此使用合适的包装容器以确保溶出稳定性是很重要的。此外，对于具有难溶解性的度他雄胺，由于明胶膜的水分渗入到内容液，可使主成分的溶解度降低，从而降低生物利用度，因此需要新的方法来改善这个问题。
因此，本发明的发明人为了改善传统技术存在的问题进行了研究，证实通过控制包装材料的水蒸气渗透率可改善包含度他雄胺的口服软胶囊制剂的储存稳定性，从而完成了本发明。
[现有技术文献]
美国专利第5,565,467号
发明内容
【技术课题】
因此，本发明的目的是提供能够提高包含度他雄胺的口服软胶囊制剂的性状和崩解稳定性以及药物的溶出稳定性的包装材料。
本发明的另一个目的是提供一种医药用品，包括由所述包装材料构成的包装容器和包含度他雄胺的口服软胶囊制剂。
【技术解决方法】
为了实现所述目的，本发明提供一种包含度他雄胺、油和表面活性剂的口服软胶囊制剂用包装材料，所述包装材料在38℃，90％的相对湿度下，水蒸气渗透率(WVTR)为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天。
此时，所述包装材料可以选自玻璃、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚烯烃(PO)、铝(Al)及其组合的群。
此时，所述包装材料的包装形式可以采用选自瓶、泡罩和小袋组合的群。
此时，所述泡罩可以由顶板和底板组成，其中顶板包含从聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚烯烃(PO)、铝(Al)及其组合的群中选择的材料，底板包含铝(Al)材料。
此时，所述顶板可以具有双重以上的结构。
此时，所述顶板具有第1层及与其顶部相粘合的第2层的双重结构，所述第1层的材料可以是聚烯烃(PO)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)；所述第2层的材料可以是铝(Al)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)。
此时，所述泡罩由聚氯乙烯(PVC)材料的顶板和包含铝(Al)材料的底板组成，并且可以进一步用铝(Al)材料制成的小袋密封。
此时，所述泡罩的顶板可以具有50μm至600μm的厚度。
此时，所述PVC可以具有15μm至300μm的厚度。
此时，所述Al可以具有10μm到100μm的厚度。
此时，所述小袋可以以含有Al材料的形式制成。
为了实现另一个目的，本发明提供一种医药用品，所述医药用品包括由在38℃及90％的相对湿度下水蒸气渗透率为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天的包装材料构成的包装容器；以及包含在所述包装容器中的含有度他雄胺的口服软胶囊制剂。
此时，含有度他雄胺的口服软胶囊制，以900ml在37℃±0.5℃下含有2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶液作为溶出液，并使用美国药典溶出测定方法2(桨法)的试剂盒，以75rpm进行溶出测试时，度他雄胺可以在10分钟时以20％或更少的量溶出，在15分钟时以50％以上的量溶出。
此时，所述软胶囊，当通过韩国药典通用测试方法中的崩解测试方法中的通用释放制剂测试方法测试时，软胶囊可具有5至7分钟的崩解时间。
【发明的效果】
根据本发明的包装材料，即使在包含度他雄胺的口服软胶囊制剂长时间储存的情况下，其制剂的性状也不发生改变，并显示出优异的制剂崩解稳定性和药物溶出稳定性，因此非常适合作为包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1是显示实施例1和比较例3的制剂在温度40℃和相对湿度(RH)75％的条件下0个月(初始)和储存6个月后的性状的照片；
图2是显示实施例1和比较例3的制剂在温度40℃和90％RH下初始和储存4周后的性状的照片；。
图3是显示实施例1～6和比较例1～4的制剂在温度40℃和75％RH的条件下储存0个月时(初始)时度他雄胺的溶出度的图表；
图4是显示实施例1～6和比较例1～3的制剂在温度40℃和75％RH的条件下储存6个月后度他雄胺的溶出度的图表；
图5是显示实施例1～6和比较例1～4的制剂在温度40℃和90％RH的条件下根据储存时间变化的崩解时间的图表；
图6是显示实施例1～6和比较例1～4的制剂在温度40℃和90％RH的条件下根据储存时间变化的软胶囊的含水量的图表。
具体实施方式
以下，将定义本发明中使用的术语。
如本文所用，术语“包装材料”是指用于包装片剂、胶囊等药物制剂而使其流通的材料，并且“包含度他雄胺的口服软胶囊制剂的包装材料”或“含有度他雄胺的口服软胶囊制剂的包装材料”是指用于包装包含度他雄胺的口服软胶囊制剂的材料。
如本文所用，术语“包装容器”是指利用一部分或全部所述包装材料制成的、用于包装药物制剂的容器。
如本文所用，术语“水蒸气渗透率(Water Vapor Transmission Rate，WVTR)”是指在每单位时间内渗透单位面积的水蒸气的量，并且本文的WVTR值是指在38℃和90％相对湿度(RH)的条件下渗透的水蒸气的量/单位面积/单位时间。
本发明涉及一种包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料，所述包装材料在约38℃及90％的相对湿度下，水蒸气渗透率(WVTR)约为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天。具体而言，为了满足所述水蒸气渗透率，可以是使用在玻璃、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚烯烃(PO)、铝(Al)及其组合的群中选择的材料来制备包装材料。更具体地说，可以使用PVDC-Al、PCTFE-Al、PVC-Al+Al、PP-Al、PVC-Al、PO-Al和PO-Al-Al等的各种组合的材料来制备包装材料。
用于本发明的玻璃、HDPE、PP、PVC、PVDC、PCTFE、COP、COC、PO和Al可以使用在医药领域中通常用于包装医药产品的材料。例如，所述HDPE可以具有约50,000至150,000的重均分子量和约0.941g/cm3至0.965g/cm3的密度。所述PP可具有约200,000至600,000的重均分子量，所述PVC可具有约1.7至2.0的分子量分布(Mw/Mn)和约1.16g/cm3至1.35g/cm3的密度。所述PVDC可具有约1.65g/cm3至1.72g/cm3的密度，所述PCTFE可具有约2.12的比重，并且所述PO、COP和COC可具有约1.02g/cm3或更小的密度。
包含度他雄胺的口服软胶囊制剂，储存在前述的、在约38℃和约90％相对湿度下具有0.005g/m2/天至0.75g/m2/天的水蒸气渗透率的包装材料中时，可使胶囊的崩解速率和药物的溶出度稳定。药物的功效与制剂的溶出度和崩解速率密切相关，而使用本发明的包装材料可长时间维持含有度他雄胺的口服软胶囊制剂的药理学性质，因此这是具有开创性的成果。
根据本发明的包装材料可以用作构成包装容器的材料。可以使用根据本发明的包装材料制备的容器包括瓶、泡罩或小袋。
例如，所述瓶可以是由HDPE材料制成的瓶。所述泡罩可以包括顶板和底板，该顶板包含选自PVC、PVDC、PCTFE、PP、PE、COP、COC、PO、Al及其组合的群中的一种或多种材料，底板包含Al材料。所述顶板和/或底板可以具有单一结构或者双重或更多个结构。当所述泡罩由PVC材料制成时，优选不单独使用PVC而从PVDC、PCTFE、PP、PE、COP、COC、PO、Al及其组合的群中选择一种或2种以上材料粘合使用，或者将所述泡罩密封在小袋中或者将所述PVC顶板用Al材料的薄膜包裹使用。
具体而言，所述泡罩可以是顶板包含Al材料，底板包含Al材料；顶板包含PO材料，底板包含Al材料；顶板包含PVDC材料，底板为Al；或者顶板包含PCTFE材料，底板包含Al材料。此时，所述PO是一种用于保持所述顶板的形状的聚合物，PO可以由PVC、PP、PE、COP、COC等材料代替。进而，所述泡罩的顶板可以是以PVC或PO等材料的薄膜作为第1层，在其之上以Al、PVDC或PCTFE涂布或以薄膜形式粘合的Al-PVC、PVDC-PVC、PCTFE-PVC、Al-PO、PVDC-PO、PCTFE-PO等作为第2层的双重结构(duplex)。或为了使泡罩易于成型或增加薄膜间的粘合力，可在PVC膜上涂布PVDC-PE、PVDC-PP或PCTFE-PE，或使泡罩具有薄膜形式粘合的PVDC-PE-PVC、PVDC-PP-PVC、PCTFE-PE-PVC等三重结构(triplex)，或者具有三重以上结构。同时，所述泡罩的顶板可以通过用由Al等材料制成的膜包裹由PVC等材料制成的膜而形成。此外，所述PVC可以由PP、PE、COP、COC、PO等材料代替。
作为本发明的一个实施例，所述顶板具有第1层及与其顶部相粘合的第2层的双重结构，所述第1层的材料可以是聚烯烃(PO)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)；所述第2层的材料可以是铝(Al)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)。
此外，作为本发明的一个实施例，所述泡罩由聚氯乙烯(PVC)材料的顶板和包含铝(Al)材料的底板组成，并且可以进一步用铝(Al)材料制成的小袋密封，但不限于此。
在本发明的一个实施例中，所述泡罩顶板的厚度可以是50μm至600μm，具体可以是75μm至600μm，100μm至500μm或150μm至400μm。
在本发明的一个实施例中，所述PVC膜的厚度可以是15μm至500μm，更具体地，可以是15μm至300μm，30μm至300μm或30μm至250μm。在这种情况下，包括对应于所述厚度范围的PVC膜的双重结构或三重结构的总厚度可以为100μm至600μm，更具体地可以为150μm至600μm，150μm至500μm或150μm至400μm。
此外，所述Al的厚度可以是10μm至100μm，15μm至85μm或15μm至70μm，更具体地，可以是15μm至50μm，10μm至40μm，更具体地可以是15μm至30μm。
另外，所述小袋可以是用于在泡罩包装之后进一步密封的容器，例如使用铝材料薄膜进一步密封所述泡罩包装材料。
本发明还提供一种医药用品，所述医药用品包括由在38℃及90％的相对湿度下水蒸气渗透率为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天的包装材料构成的包装容器；以及包含在所述包装容器中的含有度他雄胺的口服软胶囊制剂。所述包装材料和包装容器如前所述。
同时，所述软胶囊制剂可由填充内容物和软胶囊膜组成。
所述填充内容物包括度他雄胺作为活性成分，除所述度他雄胺之外，还可包含油和表面活性剂。
所述油包括脂肪酸和一元至三元链烷醇的酯化合物，如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；及游离脂肪酸或其混合物，但不限于此。
所述表面活性剂可以选自聚山梨醇酯20、40、60和80等聚山梨醇酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如司盘
Figure GDA0001898323670000061
20、40、60、65、80、85)、聚氧乙烯蓖麻油等蓖麻油类、克列莫佛
Figure GDA0001898323670000062
或氢化克列莫佛等取代蓖麻油类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类、辛酸/癸酸单甘油酯或甘油二酯类、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物类等，并且作为本发明的一个实施例可以是泊洛沙姆407，但不限于此。
基于填充内容物的总量，所述度他雄胺的用量可以为0.1至1重量％，优选0.3至0.7重量％，更优选0.4至0.6重量％。此外，基于填充内容物的总量，所述油的用量可以为50至98重量％，优选60至96重量％，更优选65至95重量％。另外，基于填充内容物的总量，所述表面活性剂的用量可以是1至40重量％，优选4至40重量％，更优选4至35重量％。
另外，所述填充内容物可进一步包含药学上可接受的添加剂例如抗氧化剂。
所述抗氧化剂可以使用亲脂性的生育酚和二丁基羟基甲苯；或亲水性的抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等。
基于填充内容物的总量，所述抗氧化剂的用量可以为0.05至0.5重量％。
所述软胶囊膜可以包含琥珀酸明胶、增塑剂和交联抑制剂。
所述琥珀酸明胶可以通过将以碱处理得到的明胶与琥珀酸酐反应而获得，并且具有普通明胶的氨基(-NH3 +)被琥珀酰化(succinylation)而被羧基(-COOH)取代的化学结构。因此，可以不在氨基酸之间形成交联以此改善度他雄胺的溶出。基于软胶囊膜的总量，所述琥珀酸明胶的用量可以为50至90重量％，更具体可以为60至75重量％。
用作根据本发明的软胶囊的基质的增塑剂赋予琥珀酸明胶弹性以防止琥珀酸明胶的硬化现象并使其保持柔韧性。所述增塑剂的实例包括甘油、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇、糖醇、单糖类、二糖类和寡糖类等，它们可以单独使用或组合2种以上使用。基于软胶囊膜的总量，所述增塑剂的用量可以为5至45重量％，具体可以为20至40重量％，更具体可以为23至37重量％。
用作根据本发明的软胶囊的基质的交联抑制剂，通常用于防止明胶之间的交联，在本发明中，对于琥珀酸明胶的未被羧基基团取代的部分，起到抑制交联的作用。所述交联抑制剂的实例包括甘氨酸和柠檬酸，并且它们可以单独使用或组合2种以上使用。基于软胶囊膜的总量，所述交联抑制剂的用量可以为0.5至5重量％，优选地，基于软胶囊膜的总量，其用量可以为0.5至4重量％，更优选地，基于软胶囊膜的总量，其用量可以为0.7至3重量％。在所述范围内使用所述交联抑制剂，对于将软胶囊制剂的崩解时间和溶出度调整至所需范围是有利的。
当根据本发明的软胶囊储存在使用所述包装材料的包装容器中，其特征在于，以900ml在约37℃±0.5℃下含有2％十二烷基硫酸钠(SLS)的0.1N盐酸溶液作为溶出液，并使用美国药典溶出测定方法2(桨法)的试剂盒，以75rpm进行溶出测试时，活性成分度他雄胺可以在10分钟时以20％或更少的量溶出，在15分钟时以50％以上的量溶出。更具体来说，其特征在于，在10分钟时以15％或更少、10％或更少、8％或更少的量溶出，在15分钟时以55％以上、60％以上的量溶出(参照试验例2)。
另外，当根据本发明的软胶囊储存在使用所述包装材料的包装容器中，当根据韩国药典通用测试方法中的崩解测试中的通用释放制剂测试方法测试时，其特征在于，软胶囊可具有5至7分钟，更具体来说具有5至6分钟的崩解时间(参照试验例4)。
因此，根据本发明的软胶囊制剂由在38℃及90％的相对湿度下水蒸气渗透率为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天的包装材料包装，可长时间维持药物的溶出稳定性及制剂的崩解稳定性，可以有效地利用于储存度他雄胺。
下面将根据以下实施例对本发明进行详细说明。但，以下实施例仅为本发明的示例性说明，本发明的范围并不局限于此。
制备例1：包含度他雄胺的软胶囊制剂的制备
<胶囊填充内容物的制备>
使用下表1中所示的组分及含量，将度他雄胺(MSN Laboratories Ltd)溶解于
Figure GDA0001898323670000081
MCM油(Abitech)中，并且将其余组分依次加入并溶解以获得自乳化液。
<软胶囊膜的制备>
使用下表1中所示的组分及含量，将甘油、甘氨酸和纯化水置于明胶溶解槽中，用均相混合器均匀悬浮，然后用琥珀酸明胶和纯化水润湿。
根据韩国药典制剂通则中软胶囊的制备方法，使用软胶囊成型机(Bochang，BCM-GB)将所述制备的填充内容物以相同的量填充到软胶囊中以制备软胶囊制剂。此时，调整软胶囊形成前的明胶固体片(sheet)，使成型后的膜厚为0.8mm。
【表1】
Figure GDA0001898323670000082
实施例1至14和比较例1至4：测量含有度他雄胺的软胶囊制剂用各种包装材料包装时的水蒸气渗透率
如下表2所示，使用Al-Al、HDPE、PVDC-Al、PCTFE-Al、PVC-Al+Al、LDPE、PP-Al、PVC-Al，采用泡罩、瓶、袋子等形式分别包装通过所述制备例1中制备的包含度他雄胺的软胶囊。
所述Al使用TEKNILID 1207(Tekniplex公司),HDPE使用DB161(Duma公司),PVDC使用
Figure GDA0001898323670000083
VDC250-40(Tekniplex公司),PCTFE使用
Figure GDA0001898323670000084
VA1060(Tekniplex公司)、
Figure GDA0001898323670000085
VA10200(Tekniplex公司),PVC使用
Figure GDA0001898323670000086
1001C(Tekniplex公司),LDPE使用VP020/002(Vivek polymer公司),PP使用
Figure GDA0001898323670000087
PP250(Tekniplex公司)。
在下表2中，实施例1是一种采用泡罩(Blister)包装的医药用品，所述泡罩由在50.8μm厚度的PO材料的可塑性接合膜上粘合25.4μm厚度的Al而形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。实施例2是一种采用以厚度为508μm，密度为0.960g/cm3的HDPE材料制成的瓶(Bottle)包装的医药用品。实施例3是一种采用泡罩包装的医药用品，所述泡罩由在250μm厚度的PVC材料的薄膜上粘合40g/m2(单位面积涂布量)的PVDC而形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。实施例4是一种采用泡罩包装的医药用品，所述泡罩由在254μm厚度的PVC材料的薄膜上以膜形式粘合15μm厚度的PCTFE而形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。实施例5是一种采用泡罩包装的医药用品，所述泡罩由在254μm厚度的PVC材料的薄膜上以膜形式粘合51μm厚度的PCTFE而形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。实施例6是一种采用泡罩包装后用Al材料的薄膜密封的医药用品，所述泡罩由以250μm厚度的PVC材料形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。
此外，比较例1是一种采用以厚度为1,500μm，密度为0.920g/cm3的LDPE材料制成的瓶(Bottle)包装的医药用品。比较例2是一种采用泡罩包装的医药用品，所述泡罩由以250μm厚度的PP材料形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。比较例3是一种采用泡罩包装的医药用品，所述泡罩由以250μm厚度的PVC材料形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。比较例4是一种无包装材料的医药用品，在储存期间软胶囊处于裸露状态。
之后，对所述含有软胶囊制剂的医药用品，使用美国药典中容器渗透(Container-Permeation)项下用于胶囊和片剂的单位容器和单剂量容器测定方法II(Single unitcontainers and unit-does containers for capsules and tablets method II)在38℃及90％的相对湿度下进行1天的水蒸气渗透率(WVTR)测量，其结果如下表2所示。
【表2】
Figure GDA0001898323670000091
Figure GDA0001898323670000101
此外，如下表3所示，除了上表2中列出的包装材料之外，使用各种类型的包装材料将所述制备例1中制备的包含度他雄胺的软胶囊以泡罩形式包装以制备医药用品。
在下表3中，实施例7是一种采用泡罩包装的医药用品，所述泡罩由250μm厚度的PVC材料的薄膜被25μm厚度的Al包裹而形成的顶板和以25μm厚度的Al材料形成的底板组成。此时，可以使用由PP、PE、COC、COP、PO等材料制成的薄膜代替实施例7的PVC材料的薄膜。
此外，实施例8至10是通过与实施例3相同的方法制备的医药用品，除了在PVC材料膜上粘合的PVDC材料的每单位面积涂布量不同，实施例11至14通过与实施例4相同的方法制备的医药用品，除了在PVC材料膜上粘合的PCTFE材料的膜厚不同。
此后，通过与上述相同的方法测量所述包含软胶囊制剂的医药用品的水蒸气渗透率(WVTR)，结果如下表3所示。
【表3】
Figure GDA0001898323670000102
由表2和表3的结果可知，实施例的包装材料的水蒸气渗透率为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天，而比较例的包装材料为0.80g/m2/天或无法被测量。
比较例5至10：测量含有不同活性药物的软胶囊制剂采用多种形式包装时的水蒸气渗透率
除了使用相同量的非那雄胺(Finasteride)或坦索罗辛(Tamsulosin)代替度他雄胺，通过与制备例1相同的方法制备含有不同活性药物的软胶囊制剂。
此外，使用如下表4所示的包装材料如Al-Al、HDPE和PVC-Al将所述软胶囊制剂以泡罩、瓶等形式包装以制备医药用品。比较例5和8是采用与实施例1相同的包装材料及包装形式的医药用品，不同之处在于其活性成分。比较例6和9是采用与实施例2相同的包装材料及包装形式的医药用品，不同之处在于其活性成分。并且比较例7和10是采用与比较例3相同的泡罩即由相同材料制成的顶板及底板组成的泡罩包装的医药用品，不同之处在于其活性成分。
之后，以与实施例1中相同的方式测量包含所述软胶囊制剂的医药用品的水蒸气渗透率。结果显示在下表4中。
【表4】
Figure GDA0001898323670000111
如表4所示，根据不同的包装材料的类型，包含含有非那雄胺或坦索罗辛的软胶囊制剂的医药用品显示出0.005g/m2/天至3.10g/m2/天范围的各种不同的水蒸气渗透率。
试验例1：根据不同包装材料评估制剂的性状稳定性
将实施例1和比较例3的各个医药用品在40℃，75％相对湿度(RH)或40℃，90％RH条件下保存6个月或4周，观察软胶囊制剂的性状变化情况，结果如图1和2所示。
图1是显示在40℃和75％RH下储存医药用品6个月后，观察制剂的性状变化的照片；图2是显示在40℃和90％RH下储存医药用品4周后，观察制剂的性状变化的照片。
如图1和图2所示，可以确认，使用具有本发明的水蒸气渗透率的包装材料的实施例中的医药用品，其中含有的制剂即使在6个月和4周后也保持其初始的性状，而比较例的医药用品，其中含有的软胶囊制剂没有保持其初始的性状。
试验例2：根据不同包装材料评估药物溶出稳定性
将实施例1至6和比较例1至4的各个医药用品在40℃，75％相对湿度(RH)条件下保存0个月(初始)、3个月或6个月。此后，根据美国药典溶出测定方法2(桨法)，以75rpm转速并以2％十二烷基硫酸钠(SLS)溶解于900ml的0.1N盐酸溶液作为溶出液进行溶出测试，分别在5、10、15、30、45和60分钟提取检测液，以确定度他雄胺的溶出度。对于各实施例和比较例的医药用品，在40℃，75％RH的条件下保存0个月(初始)标示为“0M”，保存3个月标示为“3M”，保存6个月标示为“6M”。结果显示在表5至7，以及图3(储存0个月)和图4(储存6个月)中。
【表5】
Figure GDA0001898323670000121
【表6】
Figure GDA0001898323670000122
【表7】
Figure GDA0001898323670000123
如表5至7、图3和图4所示，在使用水蒸气渗透率低于0.75g/m2/天的包装材料的实施例1至6的情况下，与包装状态与储存期间无关，均显示出稳定的溶出度。相反，在不使用包装材料的比较例4的情况下，明胶软胶囊熔化而不能溶出，因此无法进一步测试。在使用水蒸气渗透率0.80g/m2/天以上的包装材料的比较例1至3的情况下，尽管根据包装状态有些差异，但可以确认，在75％RH，40℃条件下储存6个月后，在10分钟内溶出突然变快，最终溶出度与初始值相比降低。
为了了解这种现象发生的原因，对于实施例1-6M，比较例3-6M的软胶囊制剂，分别测量是否发生沉淀(目测)、软胶囊的水分(韩国药典干燥减量法)、内容液水分(卡尔·费歇尔，Karl fischer)及含量值，结果如表8所示。
【表8】
实施例1-6M 比较例3-6M
软胶囊含水量(LOD) 7.5 9.4
内容液水分(Karl fischer) 2.4 4.5
含量(％) 100.1 100.3
有无沉淀 无沉淀 白色沉淀
沉淀物除外含量(％) N/A 91.3
实验结果证实，实施例1-6M与比较例3-6M相比，软胶囊水分和内容液的水分含量低，并且没有发生沉淀。相反，在比较例3-6M中，由于软胶囊基材的含水量增加，初始溶出速度加快，与实施例1-6M相比软胶囊的内容液水分的含量增加约1.88倍，同时发生沉淀。由此可知，根据包装材料的水蒸气渗透率，制剂的性状和药物的溶出稳定性可能存在问题，进而，可以确认，如果包装材料的水蒸气渗透率低于0.75g/m2/天，则可防止主成分析出，可以保持优异的生物利用度。
试验例3：评估含有不同活性药物的软胶囊制剂的稳定性
将实施例1和2、比较例3和比较例5至10的医药用品分别在40℃，90％RH下储存0周(初始)或4周后，对于软胶囊制剂分别测量是否发生沉淀(目测)、软胶囊的水分(韩国药典干燥减量法)、内容液水分(卡尔·费歇尔，Karl fischer)及含量值。对于各实施例和比较例的医药用品，在40℃，90％RH的条件下保存0个月(初始)标示为“0W”，保存4周标示为“4W”。结果显示在表9和表10中。
【表9】
Figure GDA0001898323670000141
【表10】
Figure GDA0001898323670000142
从表9和表10可以确认，在含有非那雄胺或坦索罗辛的软胶囊的情况下，即使内容液的水分含量增加，也不发生沉淀。相反，在含有度他雄胺的软胶囊的情况下，与其他药物不同，仅在使用水蒸气渗透率0.80g/m2/天以上的包装材料的比较例3中发生沉降。可以推测这是由于度他雄胺在水中的溶解度与其他成分相比非常低，由此，可以确认，对于含有度他雄胺的软胶囊，包装材料的水蒸气渗透率是相对更重要的因素。
试验例4：根据包装材料评估崩解稳定性
将实施例1至6和比较例1至4的医药用品分别在40℃，90％RH下储存0周(初始)、2周或4周。然后，根据韩国药典通用测试法崩解测试法中的通用释放制剂测试方法，在纯净水中对各软胶囊制剂测试其崩解时间。更具体地说，在玻璃管内无被检测样本的残留物，或即使有残留物但它是无法显示出原来形态的软性物质，或是不溶性涂层或胶囊膜片段时，判断被检测样本已经崩解，以此确定崩解时间。对于各实施例和比较例的医药用品，在40℃，90％RH的条件下保存0个月(初始)标示为“0W”，保存2周标示为“2W”,保存4周标示为“4W”。结果显示在下表11至13及图5中。
【表11】
Figure GDA0001898323670000151
【表12】
Figure GDA0001898323670000152
【表13】
Figure GDA0001898323670000153
如表11至13和图5所示，在使用水蒸气渗透率低于0.75g/m2/天的包装材料的实施例1至6的情况下，与包装状态与储存期间无关，均显示出稳定的崩解时间。相反，在使用水蒸气渗透率0.80g/m2/天以上的包装材料的比较例1至3的情况下，尽管根据包装材料与包装形式有些差异，但可以确认，在40℃温度，90％相对湿度条件下储存4周时，度他雄胺软胶囊的崩解时间缩短至原来的70％。
试验例5：根据包装材料测量不同储存期间的软胶囊的含水量
将实施例1至6和比较例1至4的医药用品分别储存初期、2周或4周后，按照韩国药典干燥减量法测定各软胶囊制剂的含水量。结果显示在下表14和图6中。
【表14】
Figure GDA0001898323670000161
如所述表14和图6所示，在比较例1至4的软胶囊制剂在保存2周后，随着软胶囊制剂的含水率上升至8.6％以上，崩解速率开始急剧上升。从上述结果可以看出，作为包含度他雄胺的口服软胶囊制剂用包装材料，应使用水蒸气渗透率低于0.75g/m2/天的包装材料，才能使软胶囊的含水量增加抑制效果优秀。

Claims (9)

1.一种包含度他雄胺、油和表面活性剂的口服软胶囊制剂用包装材料，其特征在于，所述包装材料具有顶板和底板组成的泡罩包装形式，所述顶板具有第1层及与其顶部相粘合的第2层的双重结构，所述第1层的材料是聚烯烃(PO)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、环烯烃聚合物(COP)或环烯烃共聚物(COC)；所述第2层的材料是铝(Al)，所述底板包含铝(Al)材料，所述包装材料在38℃，90％的相对湿度下，水蒸气渗透率为0.005g/m2/天至0.75g/m2/天。
2.根据权利请求第1项的所述包装材料，其特征在于，所述泡罩进一步用铝材料制成的小袋密封。
3.根据权利请求第1项的所述包装材料，其特征在于，所述泡罩的顶板具有为50μm至600μm的厚度。
4.根据权利请求第1项的所述包装材料，其特征在于，所述聚氯乙烯具有15μm至300μm的厚度。
5.根据权利请求第1项的所述包装材料，其特征在于，所述铝具有10μm到100μm的厚度。
6.根据权利请求第2项的所述包装材料，其特征在于，所述小袋以含有Al材料的形式制成。
7.一种医药用品，其特征在于，包括由权利要求1涉及的包装材料构成的包装容器；以及包含在所述包装容器中的含有度他雄胺的口服软胶囊制剂。
8.根据权利请求第7项的所述医药用品，其特征在于，所述含有度他雄胺的口服软胶囊制，以900ml在37℃±0.5℃下含有2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶液作为溶出液，并使用美国药典溶出测定方法2的试剂盒，以75rpm进行溶出测试时，度他雄胺在10分钟时以20％或更少的量溶出，在15分钟时以50％以上的量溶出。
9.根据权利请求第7项的所述医药用品，其特征在于，所述软胶囊，当根据韩国药典通用测试方法中的崩解测试中的通用释放制剂测试方法测试时，软胶囊具有5至7分钟的崩解时间。
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