ENVASE QUE CONTIENE FORMAS DE ADMINISTRACION FARMACEUTICAS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un envase que comprende un contenedor y formas de administración farmacéuticas sólidas envasadas en blisteres, asi como a un procedimiento para la estabilización de formas de administración farmacéuticas mediante la introducción de las formas de administración farmacéuticas en el blister y la introducción del blister en el contenedor. En el presente documento, por blister se entienden los envases de dos láminas unidas fuertemente entre sí, que contienen cavidades para alojar los cuerpos sólidos que se quieren envasar. Normalmente los blisteres constan de una hoja de plástico embutido (hoja de concavidades) para alojar los cuerpos sólidos, la cuál tras el relleno se une fuertemente, es decir, queda sellada, con una segunda hoja (hoja de recubrimiento) , que generalmente consiste en una hoja de plástico y/o aluminio. Los cuerpos sólidos envasados se pueden extraer uno a uno del blister aplicando presión sobre la hoja de concavidades a través de la hoja de recubrimiento. Por eso los blisteres también se denominan envases de presión. Si a causa de la forma, tamaño y/o dureza del cuerpo sólido que contienen no es posible una "compresión a través" de la hoja de recubrimiento, los blisteres se pueden abrir cortando la Ref . : 199059
hoja de recubrimiento con un objeto afilado, por ejemplo, con la uña. Sin embargo, el término "blister" no está limitado a este objeto, sino que comprende también formas de administración especiales, como por ejemplo modificaciones seguras para los niños, como aquellas en que se tienen que realizar dos procesos de abertura diferentes, imposibles de realizar en teoría para un niño (como los llamados "sistemas Peel-Push"), o formas de administración en las que la hoja de recubrimiento no se tiene que perforar, sino desprender antes de sacar el cuerpo sólido contenido. Los blísteres son envases primarios que se usan de preferencia para las formas de administración farmacéuticas sólidas. Tienen la ventaja de que las formas de administración se pueden extraer individualmente y de este modo no se contaminan las restantes, que siguen contenidas en cavidades selladas y las formas de administración se encuentran separadas entre sí (por lo que fundamentalmente se evita su interacción, como por ejemplo, la abrasión o la adhesión.) Otra función importante de los blísteres es la protección de las formas de administración farmacéuticas que contienen contra influencias ambientales per udiciales, como la luz, los gases, especialmente el oxígeno, y la humedad. En particular, esta última función tiene una importancia especial, ya que muchos medicamentos son sensibles a la humedad. Como los blísteres normalmente se introducen en cajas plegables que no
representan una barrera eficaz contra la humedad y los gases, en las formas de administración farmacéuticas sólidas envasadas en blisteres (embalaje primario) y cajas plegables (embalaje secundario) , el efecto protector decisivo lo lleva a cabo el blister. Sin embargo, las hojas de plástico usadas para los blisteres sólo garantizan una protección limitada frente a los gases y la humedad que penetran desde el exterior. Existen diferentes hojas de plástico, como por ejemplo cloruro de polivinilo (PVC), cloruro de polivinilideno (PVDC), polietileno de alta densidad (HDPE) , polipropileno (PP), polietilentereftalato (PET) , policarbonato, materiales que presentan diferentes propiedades. Mediante la selección de un material con baja permeabilidad a la humedad o mediante el empleo de hojas compuestas de estos materiales, como por ejemplo, PVC/PVDC, PVC/HDPE, dado el caso también junto con otros polímeros como capa barrera, como por ejemplo, copolímero de cicloolefina (COC) , o polímeros polihalogenados especiales, como policlorotrifluoroetileno (PCTFE) Aclar®, (hojas compuestas PVC/PCTFE, PP/COC (por ejemplo, Polybar®) PVC/COC/PVDC) , es posible reducir hasta cierto grado la penetración de la humedad, pero no totalmente. Además de la selección del plástico, la dureza del material, es decir, el grosor de las hojas, influye de forma fundamental sobre la permeabilidad del blister. De este modo,
además de la selección de los materiales y la combinación de los mismos para formar hojas compuestas, aumentando el grosor de las hojas se puede reducir la permeabilidad a los gases y la humedad. Sin embargo, estas medidas tienen un efecto limitado y además no permiten eliminar totalmente la humedad. Otro aspecto desfavorable es que producen un gasto de producción elevado, requieren una mayor cantidad de material y presentan dificultades a la hora de transformar las hojas en blisteres, asi como durante su reciclaje. Mediante el uso de hojas compuestas que contienen también hojas metálicas se puede reducir aún más la permeabilidad a los gases y la humedad, aunque en este caso aparecen dificultades especialmente en la transformación (embutición) y en el reciclaje. Cuando se emplean hojas compuestas que contienen hojas metálicas, los blisteres se vuelven opacos, de modo que el cliente ya no puede ver las formas de administración farmacéuticas que contienen, lo cuál no es deseable por razones de seguridad y de marketing. Los problemas descritos tienen como consecuencia que muchos medicamentos sensibles a la humedad que no están envasados en blisteres se exportan y comercializan en regiones con elevada humedad atmosférica, por ejemplo, en los trópicos.
Para solucionar estos problemas se proponen blisteres especiales que contienen agentes desecantes y de este modo mantienen alejada la humedad del medicamento.
En la patente EP 466068 se presenta un blíster en el que cada cavidad para comprimidos está unida a una cavidad que contiene el agente desecante. La preparación de un agente desecante para cada forma de administración, como por ejemplo, un comprimido, supone un gasto elevado de material y espacio, requiere una técnica de envasado compleja y resulta costosa. En la patente EP 4753352 se presenta un blister en el que varias cavidades para comprimidos están conectadas con una cavidad que contiene el agente desecante. Si bien de este modo se puede reducir el gasto de envasado de cada forma de administración farmacéutica, al extraer del blister una sola forma de administración farmacéutica se abre el sistema que hasta entonces estaba cerrado, con lo que la humedad penetra a través de la abertura. Al agotarse la capacidad de absorción de humedad del agente desecante conectado de este modo, las formas de administración farmacéuticas conectadas a él ya no están suficientemente protegidas contra la humedad que penetra a través de la hoja y a través de los conductos hacia el agente desecante. Además, en ambos sistemas no se puede excluir que se extraiga y se tome el agente desecante en lugar de la forma de administración farmacéutica, lo que por razones de seguridad resulta sumamente grave. En relación con este problema de toma por equivocación, la patente EP 779872 Al propone reforzar el blister en la zona de las cavidades del agente desecante, lo que impediría que el
usuario tomara por equivocación el agente desecante. Sin embargo, esto provoca un incremento de los gastos y costes de producción, que de todos modos ya son elevados debido a la introducción del agente desecante. Mientras los blisteres sencillos a menudo sólo garantizan una protección insuficiente contra la humedad, los blisteres que contienen agentes desecantes son de construcción compleja, costosos y difíciles de fabricar, no se pueden fabricar en plantas de producción de blisteres sencillos, ocupan más espacio a causa del agente desecante que contienen y de este modo aumentan la necesidad de espacio de almacenamiento y/o están afectados por problemas de seguridad. Además, con los blisteres que contienen agentes desecantes tampoco se puede asegurar una protección suficiente contra la humedad en todos los casos. El objetivo de la presente invención fue proporcionar un envase sencillo para formas de administración farmacéuticas, en el que éstas se encuentren en forma individual, se garantice una protección segura contra la humedad y no esté afectado por los problemas antes mencionados. Sorprendentemente se pudo alcanzar el objetivo introduciendo las formas de administración farmacéuticas en primer lugar en un blíster sencillo e introduciendo éste a continuación en un contenedor en cuya(s) pared (es) interior (es) se ha integrado al menos un formador de canales
junto con un agente de absorción, firmemente cerrado. Por consiguiente, el objeto de la invención es un envase que comprende un contenedor que se puede volver a cerrar, en cuya(s) pared(es) interior (es ) , por lo menos en parte de su superficie, se ha integrado al menos un formador de canales junto con al menos un agente de absorción, asi como un blister que contiene una o varias formas de administración farmacéuticas sólidas, estando contenido (s) el blister o blister (es) en el contenedor. El contenedor está previsto para el almacenamiento de al menos un blister. Por eso puede presentar todas las formas tridimensionales que cumplen esta función, es decir, aquellas que son apropiadas para alojar al menos un blister. Es preferible que la forma tridimensional de los contenedores se ajuste a las dimensiones de los blisteres. Por ejemplo, si se guardan blisteres de forma rectangular es preferible que el contenedor presente la misma forma básica, es decir, que presente la forma tridimensional de un paralelepípedo; si se guardan blisteres de forma circular es preferible que el contenedor presente una forma tridimensional cilindrica. Del mismo modo, según la invención también se puede emplear como contenedor, independientemente de la forma del blister, cualquier forma tridimensional, mientras ésta sea apropiada para alojar el blister. Por ejemplo, un blister circular también se puede almacenar en un contenedor en forma de
paralelepípedo o un blister rectangular se puede almacenar en un contenedor con forma cilindrica. Las distintas formas de modalidad de la invención se representan en las figuras. Para distinguir los componentes que aparecen en las figuras se usa una numeración uniforme, es decir, en las figuras los mismos números representan los mismos componentes. En la Figura 1 se muestra un contenedor en forma de paralelepípedo con un blister rectangular. El contenedor comprende paredes (2) , cuya cara interior contiene, como mínimo en parte de su superficie, al menos un formador de canales junto con al menos un agente de absorción, presenta una tapa (1) como cierre y está provisto de un medio auxiliar (opcional) para la abertura (3) . El blister (4) contiene cavidades (5) para alojar las formas de administración farmacéuticas sólidas. En la Figura 2, al igual que en la Figura 1, se muestra un contenedor en forma de paralelepípedo y un blister, aunque con otras dimensiones del contenedor y un blister circular. En la Figura 3 se muestra un contenedor cilindrico. La pared circular (2) contiene en su cara interior, como mínimo en parte de su superficie, al menos un formador de canales junto con al menos un agente de absorción, y está provista de una tapa (1) circular adecuada y un medio auxiliar (opcional) para el llenado (3). El blister (4) tiene forma de tira,
contiene cavidades ovales (5) para alojar las formas de administración sólidas y está provisto de un medio auxiliar de extracción (6), a lo largo del cual se pueden separar los blisteres . El contenedor se puede volver a cerrar. Esto significa que el contenedor se puede abrir y volver a cerrar repetidas veces, es decir, al menos una, de preferencia varias veces, y en el mejor de los casos al menos un número de veces igual a la cantidad de formas de administración farmacéuticas sólidas que contienen los blisteres envasados en el contenedor. Tras cada abertura y cierre, el contenedor queda tan bien cerrado que impide de forma eficaz la penetración de humedad y gases en el interior del contenedor. La abertura y cierre del contenedor se realiza mediante un cierre hermético adaptado al contenedor, el cual puede ser de diversos tipos. Se pueden emplear todo tipo de cierres, mientras éstos aseguren, incluso tras abrir y cerrar el contenedor repetidamente, que los gases y/o la humedad no penetren en el interior del contenedor cuando éste esté cerrado. El contenedor puede estar provisto de uno o varios cierres. En los contenedores en forma de paralelepípedo, en principio cada una de las superficies rectangulares puede estar configurada como cierre. En la Figura 4 se muestra una forma de modalidad de un contenedor en forma de paralelepípedo con dos cierres (1) .
Según una forma de modalidad de la invención se usan tapas (1) como cierre. Algunos ejemplos de tapas son los cierres de rosca y capuchones que se invierten sobre el borde superior del recipiente o se introducen en el interior del mismo. En las formas tridimensionales que presentan esquinas, como por ejemplo, los paralelepípedos, las esquinas de la abertura y la tapa correspondiente pueden ser ligeramente redondeadas para aumentar la estanqueidad de los contenedores contra gases y humedad. En una forma de modalidad preferible, el contenedor tiene forma de paralelepípedo, las esquinas redondeadas (7) y es apilable (véase Figura 5) . Los agentes de absorción y formadores de canales contenidos en el contenedor pueden encontrarse juntos, bien directamente en la/s pared/es interior/es del polímero que forma el contenedor o bien se pueden aplicar como una capa sobre la/s pared/es interior/es del contenedor de polímero. Del mismo modo, los agentes de absorción y formadores de canales pueden estar integrados en un incrustación que se inserta en el contenedor, de manera que al menos una parte de las paredes interiores del contenedor estén revestidas con ella. Por pared/es interior/es se entienden las caras interiores de la/s pared/es del contenedor, o sea la/s superficie/s del contenedor que se encuentra/n en contacto con
las formas de administración farmacéuticas sólidas envasadas en el interior del blister. Entre los materiales que pueden utilizarse para el contenedor se encuentran los polímeros. Los polímeros que se pueden emplear mezclados con agentes de absorción y formadores de canales son en particular los termoplást icos , como por ejemplo, las poliolefinas , como polietileno y/o polipropileno, poliisopreno, polibutadieno, polibuteno, polisiloxano, poliamida, copolímeros de etileno y vinilacetato, copolímeros de etileno y metacrilato, poliestirenos , poliésteres, polianhídridos , poliacrilatonitrilos , polisulfonatos , poliesteramidas , ésteres de poliacrilato, anhídrido del ácido propilen-maleico, anhídrido del ácido polietilen-maleico, poliet ilen-uretanos , alcoholes polietilen-etilviní lieos , poliet ileno/nylon y/o poliuretanos . Las paredes provistas en su superficie interior con agentes de absorción y formadores de canales presentan un contenido en polímero del 10% al 90% del peso total de la mezcla de polímero, formadores de canales y sustancias absorbentes. Como agentes de absorción puede utilizarse en principio cualquier tipo de agente desecante, es decir, agentes aglutinantes que se adhieren a la humedad. Pueden emplearse tres grupos de agentes desecantes: El primer grupo incluye sustancias químicas que forman hidratos con el agua. Algunos ejemplos de las sustancias
químicas son las sales anhidras que tienen a absorber agua o humedad formando con ello un hidrato estable. La humedad queda atrapada y una reacción química impide su liberación. El segundo grupo de agentes desecantes contiene sustancias reactivas. Las sustancias reaccionan con el agua o la humedad formando nuevas sustancias. Las nuevas sustancias así formadas normalmente son estables a bajas temperaturas y la reacción sólo puede invertirse aplicando una gran cantidad de energía. Este tipo de agentes desecantes se utiliza sobre todo para el secado de disolventes y como material absorbente de agua en polímeros que deben permanecer en condiciones de baja humedad. El tercer grupo de agentes desecantes aglutina la humedad mediante adsorción física. El agente desecante contiene partículas con capilares finos que absorben la humedad. Así, el tamaño de los poros de los capilares y su grosor determinan las propiedades de absorción del agente desecante. Algunos ejemplos de estos agentes desecantes son los tamices moleculares, los geles de sílice, determinados polímeros sintéticos, como por ejemplo, los que se usan en los pañales para bebés, y el almidón. Los agentes desecantes del tercer grupo se encuentran preferiblemente dentro del contenedor, ya que son considerablemente inertes e insolubles en agua. Así, se prefieren en particular los tamices moleculares con un tamaño de poro de 3 a 15 Ángstrom y/o los geles de sílice con un
tamaño de poro de 24 Ángstrom. Como formadores de canales pueden utilizarse las sustancias hidrófilas, como por ejemplo, poliglicoles, alcoholes etilvinilicos , glicerina, alcoholes polivinilicos , polivinilpirrolidona , vinilpirrolidona, N-metilpirrolidona , polisacáridos, sacáridos y/o alcoholes de azúcares. Los poliglicoles preferidos son el polietilenglicol y/o el polipropilenglicol . Como sacáridos se pueden usar, por ejemplo, glucosa, mañosa, galactosa y/o fructosa. Como alcoholes de azúcares pueden emplearse, por ejemplo, manitol, sorbitol, hexitol, dulcitol, xilitol, ribitol y/o eritrol. Por polisacáridos se entienden, por ejemplo, las dextrinas y/o el almidón hidrolizado. En las paredes interiores provistas de agentes de absorción y formadores de canales, éstos últimos pueden representar entre el 10% y el 40% del peso total de la mezcla de polímero, formador de canal y agente de absorción. Los agentes de absorción y formadores de canales están integrados en la/s pared/es interior/es del contenedor, en parte o en toda su superficie. En parte de la superficie significa que al menos una parte de toda la superficie formada por la/s pared/es interior/es del contenedor contiene agentes de absorción y formadores de canales. En toda la superficie significa que la totalidad de la superficie que forma la/s pared/es interior/es del contenedor contiene agentes de
absorción y formadores de canales. Según una forma de modalidad ventajosa, los agentes de absorción y los formadores de canales representan al menos un 10%, de preferencia al menos un 50%, y en el mejor de los casos un 90% de la superficie de las paredes interiores del contenedor. La técnica actual conoce contenedores de polímeros que contienen agentes de absorción y formadores de canales, y que son apropiados como contenedor para el envase objeto de la invención, los cuales se describen en las patentes WO 97/32663 Al, EP 1000873 A2 y WO 03/086900 Al, EP 1421991 Al. Los contenedores que se pueden emplear en el envase objeto de la invención se venden en el comercio, siendo comercializados, por ejemplo, por la empresa Capítol Specialty Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, EUA, con la marca comercial Activ-Vial o la empresa Süd Chemie, Ostenrieder Str. 15, 85368 Moosburg, Alemania, con el nombre comercial 2 AP Multipolymer . Es preferible y ventajoso fabricar los blisteres a partir de hojas de plástico simples, que presentan una elevada permeabilidad al vapor de agua. Tras introducir los blisteres en el contenedor y cerrarlo, éstos se encuentran en un entorno seco, que queda asegurado por el efecto de secado del agente de absorción que se encuentra en las paredes del contenedor. Al aumentar la humedad en las cavidades interiores del blíster (que contienen las formas de administración farmacéuticas
sólidas) respecto al espacio interior del contenedor (que está protegido por el agente desecante) , esta humedad se difunde a través de la hoja de plástico del blister hacia el interior del contenedor, donde es atrapada por el agente desecante que contienen las paredes del contenedor. Si las formas de administración farmacéuticas contenidas en los blisteres presentan una humedad más elevada que las zonas interiores del blister que las rodean, la humedad se difunde desde la forma de administración farmacéutica hacia las zonas interiores del blister y después más allá, como se ha descrito, a través de la hoja de plástico del blister, hasta el interior del contenedor. De esta manera, al aumentar la humedad en la forma de administración farmacéutica respecto al interior del contenedor, la forma de administración farmacéutica sólida se seca incluso tras su envasado. En comparación con los blisteres envasados en cajas plegables comerciales, en el envase objeto de la invención, la difusión de humedad se invierte de dentro hacia fuera, es decir, desde la cavidad del blister y también desde la forma de administración farmacéutica, que en las envolturas habituales para blisteres, como las cajas plegables, se realiza de fuera hacia dentro, es decir, hacia la forma de administración farmacéutica. De este modo, en el envase objeto de la invención, tras la fabricación y envasado de las formas de administración farmacéuticas en blisteres se produce también
un secado de la misma, lo que prolonga la estabilidad de almacenamiento, especialmente en las formas de administración farmacéuticas con principios activos sensibles. A causa del secado que se produce en el envase objeto de la invención tras la introducción de la forma de administración farmacéutica en el blister, las formas de administración farmacéuticas se pueden preparar de forma más económica, ya que tras su fabricación se pueden eliminar o reducir el tiempo para el secado. Para la fabricación de blisteres apropiados para el envase objeto de la invención se pueden emplear todas las hojas de plástico que puedan transformarse en blisteres en las instalaciones correspondientes, especialmente instalaciones de embutición profunda, y que presentan cierta permeabilidad al vapor de agua. Algunos ejemplos de hojas de plástico apropiadas para la fabricación de blisteres son el cloruro de polivinilo (PVC), cloruro de polivinilideno (PVDC), polietileno de alta densidad (HDPE) , polipropileno (PP), polietilentereftalato (PET), policarbonato, copolímero de cicloolefina (COC) , polímeros polihalogenados especiales como policlorotrifluoroetileno (PCTFE) Aclar®, así como hojas compuestas PVC/PCTFE, PP/COC (Polybar®), PVC/COC/PVDC, son especialmente apropiados PVC, PVDC, HDPE, PP, PET, así como hojas compuestas de éstos, y muy especialmente PVC, PP, y PET. Las hojas de plástico se pueden emplear como hoja de
concavidades y/u hoja de recubrimiento. De preferencia, al menos la hoja de concavidades debe estar formada por una hoja de plástico. Para la fabricación del blister resulta preferible y ventajoso utilizar hojas de plástico de poco grosor, ya que al disminuir el grosor del material de las hojas se reduce también su resistencia a la difusión, de modo que la estabilización descrita de la forma de administración farmacéutica puede producirse más rápidamente gracias a la eliminación de la humedad durante el almacenamiento. Normalmente, las hojas de plástico usadas como hoja de concavidades presentan grosores de 10 a 500 µ??, de preferencia entre 15 y 300 µp?, y con especial preferencia entre 15 y 100 µp?, y en el mejor de los casos entre 15 y 50. La elevada permeabilidad al vapor de agua y el reducido grosor de las hojas permiten el empleo de hojas de plástico económicas, como por ejemplo, de PVC, PP y PET, que con un grosor de 250 µp\ presentan una permeabilidad al vapor de agua (WDP) de aproximadamente 3,5, 0,84 y 5,4 g/cm224h según la norma DIN 53122. Además del ahorro en los costes del material, las hojas de este tipo también se pueden transformar y llenar bien en las instalaciones de embutición profunda convencionales, ofreciendo ventajas adicionales en materia de costes . Normalmente, para el sellado de los blisteres se emplean
hojas de aluminio que presentan una baja permeabilidad al agua. El envase objeto de la invención no requiere una baja permeabilidad al agua, de manera que para el sellado del blister se .pueden emplear también otros materiales. Esto permite el empleo de hojas de plástico como hoja de recubrimiento, pudiéndose utilizar también hojas del mismo material que la hoja de concavidades. Este tipo de envases de un solo material resulta especialmente ventajoso, ya que se pueden volver a utilizar sin separar previamente la hoja de concavidades de la hoja de recubrimiento, lo cuál es especialmente deseable por razones medioambientales. Al emplear hojas de plástico como hoja de recubrimiento, el vapor de agua contenido en las concavidades del blister también puede salir a través de la hoja de recubrimiento, lo que aumenta considerablemente la velocidad de secado de las formas de administración farmacéuticas contenidas en el blister. Si se usa una hoja de plástico de un material blando, además de reducirse el gasto en material se incrementa aún más la velocidad de secado, y la forma de administración farmacéutica sólida contenida en el blister se puede extraer con más facilidad . Según una forma de modalidad ventajosa, cada cavidad del blister que contiene una forma de administración farmacéutica sólida contiene al menos un orificio. Los orificios presentan preferiblemente un diámetro de < 1 mm, facilitan el
intercambio de gases y humedad desde las cavidades del blíster hacia el espacio interior del contenedor del envase objeto de la invención con lo que aumenta claramente la velocidad de secado. Los orificios permiten igualmente utilizar hojas de plástico con elevada permeabilidad a los gases y la humedad y elevado grosor de la hoja para la fabricación de los blisteres, sin que se reduzca la estabilización producida por el secado. Por tanto es igualmente objeto de la invención el envase, que se caracteriza porque los blisteres contenidos en él presentan al menos un orificio en cada cavidad que contiene una forma de administración farmacéutica sólida. Si contienen varios orificios, éstos se presentan preferiblemente como una serie de pequeños cortes o punzonamientos , es decir, como una perforación que, entre otras cosas, facilita la rotura a lo largo de la línea que forman. Por eso, también son objeto de la invención los envases caracterizados por contener en cada cavidad respectivamente varios orificios como perforación. Se prefieren en particular las microperforaciones , es decir, orificios con un diámetro entre 0,25 y 0,05 mm, que se pueden realizar con un punzón en la hoja. Por eso, también es objeto de la invención un envase caracterizado porque la perforación contenida en cada cavidad es una microperforación . Los orificios o perforaciones pueden estar contenidos en la hoja de concavidades y/o la hoja de recubrimiento del
blíster y se pueden aplicar en las hojas tanto antes como después del llenado del blíster. La aplicación de los orificios o perforaciones se puede realizar mediante procedimientos conocidos por la técnica actual, como por ejemplo, estampado mecánico o rayos láser. La aplicación de los orificios o perforaciones se puede realizar en las hojas de plástico antes de su transformación en blísteres, durante su transformación en blísteres e incluso tras la producción y llenado del blíster. Si se emplean hojas preaguj ereadas o preperforadas es preferible agujerear o perforar sólo la hoja de recubrimiento. Esto permite mecanizar fácilmente la hoja de concavidades en instalaciones de embutición profunda convencionales y protege las formas de administración farmacéuticas tras su introducción en las concavidades contra la contaminación de la instalación de embutición profunda. La hoja de concavidades rellena se puede sellar fácilmente a continuación con la hoja de recubrimiento, que de preferencia estará perforada, y en el mejor de los casos microperforada . En la Figura 3 se muestra un blíster (4) provisto de perforaciones (8) . Si la extracción de las formas de administración farmacéuticas se realiza presionando la hoja de recubrimiento, las perforaciones se aplican de preferencia de tal modo que al presionar sobre la hoja de concavidades a lo largo de las perforaciones se rompe la hoja de recubrimiento y las formas de administración
farmacéuticas se pueden extraer fácilmente. Por tanto, también es objeto de la invención el envase caracterizado porque el orificio, los orificios, la perforación o microperforación se aplican en la hoja de recubrimiento. Las formas de administración farmacéuticas que puede contener el envase son todas las formas de administración farmacéuticas sólidas que a temperatura ambiente se encuentran en estado físico sólido, previstas, por ejemplo, para su administración oral, anal o vaginal. Se incluyen todas las formas de administración farmacéuticas sólidas previstas para la administración directa tras su extracción del contenedor, como por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas duras, granulados, pellets, polvos, supositorios, pero también aquellas que antes de su administración deben transformarse en la forma administrable, como por ejemplo, extractos secos en forma de polvos, que se deben disolver antes de su administración. La forma de administración farmacéutica es de preferencia un comprimido, una gragea, una cápsula dura, un granulado, un supositorio, un pellet o un polvo. Las cápsulas duras poseen envolturas sin aditivos plastificantes , se pueden separar en la parte superior e inferior y están compuestas, por ejemplo, de gelatina o almidón. También es objeto de la invención un procedimiento para la fabricación del envase, que se caracteriza porque las formas de administración farmacéuticas sólidas se introducen y
se cierran en un blister y a continuación el blister cerrado se introduce en un contenedor que se puede cerrar herméticamente, en cuya (s) pared (es) interior ( es ) , al menos en parte de su superficie, se ha integrado un formador de canales con al menos un agente de absorción. En el presente documento, por forma de administración farmacéutica se entiende la denominación de las diferentes formas de administración técnicas conocidas para la administración de medicamentos en humanos o animales. La expresión forma de administración farmacéutica es independiente de un término jurídico determinado y no se limita a fármacos, pudiendo contener como constituyentes diferentes sustancias, como por ejemplo productos farmacéuticos, complementos alimentarios y/o ingredientes funcionales. Algunos ejemplos de formas de administración farmacéuticas en el sentido de la presente invención son los medicamentos y los complementos alimentarios. El procedimiento objeto de la invención permite asimismo la preparación de productos listos para la comercialización de formas de administración farmacéuticas sólidas que hasta ahora, según la técnica actual, no eran apropiadas para la comercialización por no ofrecer una estabilidad de almacenamiento suficiente. Tras la transferencia de la forma de administración al contenedor, el agente de absorción integrado en las paredes interiores del contenedor absorbe agua de forma
continua y prolongada de la forma de administración. La extracción de agua se realiza en una amplia superficie y en condiciones favorables, lo que estabiliza la forma de administración farmacéutica durante su almacenamiento. También es objeto de la invención un procedimiento para aumentar la capacidad de almacenamiento de las formas de administración farmacéuticas sólidas, que se caracteriza porque éstas se introducen y se cierran en un blister y a continuación el blister cerrado se introduce en un contenedor que se puede cerrar herméticamente, en cuyas paredes interiores, al menos en parte de su superficie, se ha integrado al menos un formador de canales con al menos un agente de absorción. El efecto estabilizante del envase objeto de la invención se basa en la influencia del contenedor sobre la forma de administración farmacéutica sólida que contiene el blister, el cual adquiere de este modo mayor estabilidad de almacenamiento. Por lo tanto, la obtención del efecto contemplado en la invención requiere que la forma de administración farmacéutica sólida contenida en los blisteres se encuentre dentro del contenedor, o sea que la forma de administración farmacéutica, el blister y el contenedor se presenten como un solo envase. El envase objeto de la invención tiene un efecto estabilizante sobre todas las formas de administración
farmacéuticas sólidas cuyos principio activos y/o coadyuvantes sean sensibles a la humedad. Algunos ejemplos de principios activos sensibles a la humedad son las hormonas o las proteínas, las vitaminas y las células, como por ejemplo, los cultivos probioticos. El envase objeto de la invención contiene de preferencia formas de administración farmacéuticas sólidas que contienen principios activos sensibles a la humedad y/o coadyuvantes o combinaciones de coadyuvantes sensibles a la humedad. Una combinación de coadyuvantes sensibles a la humedad puede ser, por ejemplo, la combinación de un ácido orgánico, como el ácido cítrico, con carbonato, como hidrogeno carbonato sódico o potásico, como el que se utiliza en los comprimidos efervescentes . La forma de administración farmacéutica sólida contenida en el envase objeto de la invención puede contener además, dependiendo de su forma de modalidad, coadyuvantes y aditivos habituales. La elección de los coadyuvantes y/o aditivos depende también de las disposiciones de la legislación alimentaria del país en el que se deba emplear la forma de administración farmacéutica sólida contenida en el envase. Se emplean como coadyuvantes y aditivos, por ejemplo para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras, granulados, preparados de pellets y/o polvos, almidón (por ejemplo almidón de maíz), talco, celulosa microcristalina ,
lactosa, dióxido de silicio altamente disperso, polivinilpirrolidona y/o polvo de celulosa. Pueden contener otros componentes como aglutinantes y/o antiaglomerantes, carbohidratos, como por ejemplo manita, sorbita, xilita, glucosa, sucrosa, fructosa, maltosa, dextrosa, maltodextrina y/o caolín y/o derivados de la celulosa, como por ejemplo metilcelulosa , hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa y/o carbonato cálcico, estearato cálcico, magnésico y/o de glicerina. Además, la forma de administración farmacéutica sólida presente en el envase puede contener también colorantes, aromatizantes, sustancias aromáticas, así como lubricantes, antioxidantes y/o estabilizantes. El contenido de estas sustancias se determina en función del contenido de las sustancias que se desean administrar, como medicamentos, complementos alimenticios, ingredientes funcionales, por una parte, y en función de los criterios que determinan las propiedades mecánicas y físicas de la forma de administración oral, como por ejemplo, dureza, compresibilidad, tamaño, color y/o forma, por la otra. La fabricación de la forma de administración farmacéutica sólida contenida en el envase se puede realizar mediante diferentes métodos conocidos por los expertos. Estos métodos se describen, por ejemplo, en H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, „Pharmazeutische Technologie" , Stuttgart 1978, o K.H. Bauer, K.H. Frómming, C. Führer, „Pharmazeutische Technologie",
Stuttgart 1986. Se indican aquí como referencia y por consiguiente forman parte de la descripción de la patente. Los siguientes ejemplos, sin ser por ello limitantes, aclaran la invención. Ejemplo 1 : Comprimido de 3 capas análogo a EP 931 543 Al que contiene bacterias probióticas Fabricación : Se comprime mezclas al 3% en peso de una preparación de bacterias (que contiene Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum) , 10,5 % en peso de inulina, 8,6 % en peso de fosfato cálcico, 5,7% en peso de celulosa, 2,3 % en peso de coadyuvantes (disgregantes, aglutinantes) (Ia capa), minerales, oligoelementos , colorantes, disgregantes, aglutinantes, celulosa (2a capa) asi como vitaminas, oligoelementos, disgregantes, aglutinantes y celulosa (3a capa) (los datos de porcentaje se refieren respectivamente al peso total del comprimido) , una tras otra en una prensa para comprimidos tricapa (rotativa) de la marca E. Hata formando comprimidos tricapa oblongos de dimensiones 18 mm x 8 mm. A continuación, los comprimidos obtenidos se recubren de una película (de una disolución acuosa que contiene hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa y un antiaglomerante) , ascendiendo el recubrimiento al 5% del peso del núcleo, lo que corresponde a 11 mg/cm2 de la superficie
del comprimido. Se obtienen comprimidos tricapa recubiertos con un peso unitario de 1050 mg. Almacenamiento y análisis: La estabilidad de los comprimidos recubiertos se analiza en estudios de estabilidad. Para ello se introducen los comprimidos recubiertos en un blister de PVC-aluminio (envase A) o en un blister de PVC-aluminio en un envase en cuyas paredes interiores se encuentre embebido un formador de canales junto con un agente de absorción (envase B) y se almacenan a 0°C/75%HR En los tiempos previstos se retiran de su almacenamiento y se determina respectivamente por recuento el número de microorganismos obtenidos según el procedimiento de Koch de fundición de placas. Los resultados se resumen en la Tabla 1 (valores medios de tres cargas)
Tabla 1
Ejemplo 2 : Fabricación : Las mezclas de Nicorandil al 10% en peso y coadyuvantes (cargas, disgregantes y antiaglomerantes) se comprimen en una prensa de comprimidos formando comprimidos redondos. Se obtienen comprimidos con un peso unitario de 100 mg . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.