WO2008014862A1 - Packung enthaltend pharmazeutische darreichungsformen - Google Patents

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WO2008014862A1
WO2008014862A1 PCT/EP2007/005898 EP2007005898W WO2008014862A1 WO 2008014862 A1 WO2008014862 A1 WO 2008014862A1 EP 2007005898 W EP2007005898 W EP 2007005898W WO 2008014862 A1 WO2008014862 A1 WO 2008014862A1
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Stefan Henke
Holger Peitz
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a pack comprising a container and blister-packaged solid pharmaceutical dosage forms, and a method for stabilizing solid pharmaceutical dosage forms by introducing the solid pharmaceutical dosage forms into blisters and moving the blisters into the container.
  • blister packaging hereinafter be understood from two firmly bonded together films containing cavities for receiving the solid to be packaged.
  • blisters consist of a thermoformed plastic film (trough film) for receiving the solid, which after filling with a second film (cover film), which consists mostly of an aluminum and / or plastic film, firmly connected, d. H. is sealed.
  • the packaged solids can be pressed against the blister by pressure on the trough film through the cover and removed individually. Blisters are therefore also called blister packs. If, due to the shape, size and / or strength of the solids contained, it is not possible to "press through" the covering film, the blisters can also be opened by slitting the covering film with a pointed object, eg with a fingernail.
  • Blister is not limited thereto but also includes special embodiments, such as. B. childproof modifications, such. For example, those in which two different opening operations must be performed, their processes should go beyond the child's thinking (as so-called “peel-push systems"), or embodiments in which the cover is not pierced before removing the solids contained but is withdrawn ,
  • Blisters are preferred primary packaging for solid pharmaceutical dosage forms. Advantages are that the dosage forms individually and thus without contamination of the remaining in sealed Cavities contained dosage forms can be removed individually, the dosage forms are separated from each other (whereby their interaction, such as abrasion or sticking are avoided).
  • blistem Another important function of blistem is the protection of the pharmaceutical dosage forms contained therein from harmful environmental influences such as light, gases, in particular oxygen, and from moisture. In particular, the latter function is of particular importance, since many drugs are sensitive to moisture. Since blisters are usually placed in cartons that do not provide an effective barrier to moisture and gases, the key protection afforded by the blisters is in solid pharmaceutical dosage forms packaged in blisters (primary packaging) and cartons (secondary packaging).
  • plastic films used for blisters provide only limited protection against externally penetrating gases and moisture.
  • plastic films such as polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC) 1 high density polyethylene (HDPE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate (PET), polycarbonate, each having different material properties. By choosing a material with lower permeability to moisture or by using composite films of these materials such.
  • PVC / PVDC, PVC / HDPE optionally together with other polymers as a barrier layer, such as.
  • cycloolefin copolymer or special polyhalogenated polymers such as polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) Aclar ® , (PVC / PCTFE composite films, PP / COC (eg Polybar ® ) PVC / COC / PVDC), the penetration of moisture, although to some extent diminished but not completely prevented.
  • PCTFE polychlorotrifluoroethylene
  • the material thickness ie the film thickness
  • the permeability to gases and moisture can be reduced.
  • even these measures have only a limited effect and also do not lead to the desired extensive exclusion of moisture. Also disadvantageously result in a higher production cost, a higher material usage and difficulties in processing the films to Blistem and their recycling.
  • composite films which also contain metal foils By using composite films which also contain metal foils, the permeability to moisture and gases can be significantly reduced again, but in this case there are particular difficulties in processing (thermoforming) and in recycling.
  • the blisters When using composite films containing metal foils, the blisters are also no longer transparent, so that the customer can no longer see the pharmaceutical dosage forms contained therein, which is undesirable for safety and marketing reasons.
  • EP 466068 discloses a blister, wherein in each case a tablet cavity is connected to a cavity containing a desiccant.
  • a desiccant per dosage form such as a tablet, however, is associated with high material and space consumption, packaging technically complex and expensive.
  • US 4753352 discloses a blister wherein a plurality of tablet cavities are connected to a desiccant-containing cavity. Although this can reduce the packaging costs per pharmaceutical dosage form, the removal of only one pharmaceutical administration form from the blister then leads to the opening of the previously closed system, with the result that moisture can penetrate through the resulting opening.
  • the object could be achieved by initially introducing the pharmaceutical administration forms into a simple blister and subsequently placing them in a container in whose inner wall at least part of the channels at least one channel former is embedded together with at least one absorbent and firmly closed.
  • the invention thus relates to a package comprising a resealable container, in the inner wall at least part of which at least one channel former is embedded together with at least one absorbent, and at least one blister containing one or more solid pharmaceutical dosage forms, wherein the / the blister in the container is / are included.
  • the container is intended for the storage of at least one blister. It can therefore have all spatial forms that fulfill this function, ie those which are suitable to receive at least one blister in itself. It is preferred that the spatial shape of the container is adapted to the dimensions of the blister. Should z. B. blisters are stored with a rectangular blank, it is preferred that the container has the same basic shape, ie that the container has the spatial shape of a cuboid, blisters should be stored with a round blank, it is preferred that the container is the spatial shape of a cylinder having. Likewise, according to the invention can be used as a container but also regardless of the blank of the blister any spatial form, as far as it is only suitable to receive the blister in itself. For example, a blister with round blank in a container with a cuboid spatial form or a blister with rectangular blank are stored in a container with cylindrical space shape.
  • Figure 1 shows a rectangular container with a blister with rectangular blank.
  • the container comprises walls (2) whose inwardly directed sides contain at least part of at least one channel former together with at least one absorbent, has a lid (1) as closure and is provided with an (optional) opening aid (3).
  • the blister (4) contains cavities (5) for receiving the solid pharmaceutical dosage forms.
  • FIG. 2 shows, like FIG. 1, a cuboid container and a blister, but with different dimensions of the container and a blister with a round blank.
  • FIG. 3 shows a container with a cylindrical spatial form.
  • the round wall (2) contains at least part of the channel surface in the inwardly directed side together with at least one absorbent and is provided with a matching circular lid (1) and (optional) fulfillment aid (3).
  • the blister (4) is strip-shaped, contains oval cavities (5) for receiving the solid dosage forms and provided with a tear-off aid (6) along which the blisters can be divided.
  • the container is resealable. Reclosable means that the container can be repeatedly, ie at least once, preferably several times, more preferably at least as often opened and closed again, as it corresponds to the number of solid pharmaceutical dosage forms, packed in blister, in the container should be included.
  • the container is closed so tightly after each opening and closing process, that penetration of moisture and gases into the container interior is effectively prevented.
  • Opening and closing of the container is carried out by a container adapted, serves closing closure. Not limited to a lock. It can be used all types of closures, as long as they ensure even after repeated opening and closing of the container that gases and / or moisture in the closed state can not penetrate into the container interior.
  • the container may have one or more closures.
  • any of the rectangular surfaces can be designed as a closure.
  • Figure 4 shows an embodiment of a cuboid container with two closures (1).
  • lids (1) are used as the closure.
  • lids are screw caps, caps which are slipped over the top of the vessels, or inserted into the interior of the vessel.
  • caps which are slipped over the top of the vessels, or inserted into the interior of the vessel.
  • the corners of the opening and the matching lid can also be slightly rounded to increase the tightness of the container to gases and moisture.
  • the container has a cuboid spatial shape, rounded corners (7) and is well stackable (see Figure 5).
  • the absorbents and channel formers contained in the container can either be contained directly in the inner wall (s) of the polymer forming the container or applied as a layer to the inner wall (s) of the container made of polymers.
  • absorbents and channel formers can be embedded in an inlay, which is introduced as an insert into the container, so that at least a part of the inner walls of the container are thereby lined.
  • Under réellewandung / s is the inwardly facing surface of the wall / walls of the container understood, so the area / n of the container, which are in contact with the present contained in blisters solid pharmaceutical dosage forms standing / stand.
  • Polymers which can be used in admixture with absorbent and channel former are in particular thermoplastics such as e.g. Polyolefins such as polyethylene and / or polypropylenes, polyisoprenes, polybutadienes, polybutenes, polysiloxanes, polyamides, ethylene-vinyl acetate copolymers, ethylene-methacrylate copolymers, polystyrenes, polyesters, polyanhydrides, polyacrylate nitriles, polysulfonates, polyester amides, polyacrylate esters, propylene maleic anhydride, polyethylene Maleic anhydride, polyethylene urethanes, polyethylene-ethylvinyl alcohols, polyethylene-nylon and / or polyurethanes.
  • the walls provided on their inner surface with absorbent and channeling agent have a polymer content of 10-90% by weight, based on the total weight of the mixture of polymer, channeling agent and
  • any type of desiccant d. H. moisture-binding binder, be included.
  • Three groups of desiccants can be considered:
  • the first group contains chemicals that form hydrates with water.
  • chemicals that form hydrates with water.
  • examples of such chemicals are anhydrous salts which tend to absorb water or moisture to form a stable hydrate. The moisture is bound and their release is prevented by a chemical reaction.
  • the second group of desiccants contains substances that are reactive.
  • the substances react with water or moisture by forming a new substance.
  • the newly formed materials are usually stable at low temperatures, which is reversible only with the use of high energy.
  • This type of desiccant is mainly used for drying Solvents and as a water-absorbing material in polymers that need to remain in a moisture-reduced state itself used.
  • the third group of desiccants binds the moisture by adsorption of phosphorus.
  • the desiccant contains particles with capillaries into which the moisture is drawn.
  • the pore size of the capillaries and their density in the drying agent determine the absorption properties.
  • desiccants are molecular sieves, silica gels, certain synthetic polymers, such as e.g. Such as those used in baby diapers and starches.
  • Desiccants of the third group are preferably contained in the container, since they are largely inert and insoluble in water. Particular preference is given to molecular sieves having a pore size of from 3 to 15 angstroms and / or silica gels having a pore size of 24 angstroms.
  • Suitable channeling agents are hydrophilic substances such.
  • polyglycols ethylvinyl, glycerol, polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone, N-methylpyrrolidone, polysaccharides, saccharides and / or sugar alcohols.
  • polyglycols polyethylene glycol and / or polypropylene glycol are preferred.
  • saccharides e.g. Glucose, mannose, galactose and / or fructose.
  • Suitable sugar alcohols are e.g.
  • Mannitol Mannitol, sorbitol, hexitol, dulcitol, xylitol, ribitol and / or erythrol.
  • polysaccharides are meant e.g. Dextrins and / or hydrolyzed starch.
  • the channel formers In the inner walls equipped with absorbents and channel formers, the channel formers, based on the total weight of the mixture of polymer, channel former and absorbent, can have a proportion of 10 to 40% by weight.
  • Absorbents and channel formers are embedded in the inner wall (s) of the container over part of the area or over the whole area.
  • Partial area means that at least a part of the total forming the réellewandung / s Surface of the container contains absorbent and channel former.
  • Whole-area means that the entire, the inner walls forming surface of the container contains absorbent and channel former.
  • absorbents and channel-forming agents are contained in at least 10%, preferably in at least 50%, particularly preferably in at least 90% of the inner walls.
  • Containers of polymers containing absorbent and channel former and which are suitable as a container for the package according to the invention are known in the art and z. As described in WO 97/32663 A1, EP 1000873 A2 and WO 03/086900 A1, EP 1421991 A1. Containers which can be used in the pack according to the invention are commercially available and are described, for example, by Capitol Specialty Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, USA, under the trademark Activ-Vial or by Süd Chemie, Ostenrieder Str 15, 85368 Moosburg, Germany, under the brand name 2 AP Multipolymer.
  • the blisters can be made of simple plastic films which have a high permeability to water vapor. After introduction of the blister into the container and closure of the same they are then in a dry environment, which is ensured by the drying effect of the located in the walls of the container absorbent. At higher humidity in the interiors of the (the solid pharmaceutical dosage forms containing) blisters against the interior of the container (which is ensured by the desiccant) this diffuses through the plastic film of the blister through into the container interior, where they are absorbed by the desiccant contained in the Be Strukturniswanditch becomes.
  • the pharmaceutical dosage forms contained in the blisters have a higher humidity than the surrounding interior spaces of the blisters, moisture diffuses out the pharmaceutical dosage forms out into the interiors of the blister and then further, as described, through the plastic film of the blister through into the container interior. With increased humidity of the pharmaceutical dosage forms relative to the container interior, drying of the solid pharmaceutical dosage forms occurs even after their packaging.
  • the pharmaceutical dosage forms Due to the drying in the pack according to the invention after filling of the pharmaceutical dosage forms into the blisters, the pharmaceutical dosage forms can also be provided more cost-effectively, since after their preparation necessary drying times can be omitted or shortened.
  • plastic films which can be processed into blisters in corresponding systems, in particular thermoforming systems, and which have a certain water vapor permeability, can be used to produce blisters suitable for the pack according to the invention.
  • plastic films suitable for producing blisters are polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), high density polyethylene (HDPE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate (PET), polycarbonate, Cycloolefin copolymer (COC), special polyhalogenated polymers such as polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) Aclar ® , as well as composite films of these materials such.
  • PVC / PVDC PVCVHDPE 1 PVC / PCTFE, PP / COC (Polybar ® ) PVC / COC / PVDC, especially suitable are PVC, PVDC, HDPE, PP, PET as well as composite foils of these, especially suitable PVC, PP, and PET.
  • the plastic films can be used as a trough film and / or as a cover film. Preferably, at least the trough film consists of a plastic film.
  • plastic films of small thickness are used to produce the blisters. Because with a reduction in the material thickness of the films also reduces their diffusion resistance, so that the described stabilization of the pharmaceutical dosage form by deprivation of moisture during storage can occur even faster.
  • the plastic films used as a trough film usually have thicknesses of 10 to 500 .mu.m, preferably 15 to 300 .mu.m, more preferably 15 to 100 .mu.m, very particularly preferably 15 to 50 are used.
  • High permeability to water vapor and low film thickness allow the use of inexpensive plastic films such.
  • PVC, PP, and PET at a thickness of 250 microns have a water vapor permeability (WDP) according to DIN 53122 of about 3.5, 0.84 and 5.4 g / cm 2 24h.
  • WDP water vapor permeability
  • such films can also be processed and filled well on conventional thermoforming systems, resulting in additional cost advantages.
  • each cavity of the blister containing a solid pharmaceutical dosage form contains at least one hole.
  • the hole (s) preferably have a diameter of ⁇ 1 mm, they facilitate the exchange of gases and moisture from the cavities of the blisters in the interior of the container of the package according to the invention, so that the drying speed is significantly increased.
  • the holes also make it possible to use plastic films with high gas and moisture permeability and increased film thickness for the blisters, without the stabilization resulting from the drying being reduced.
  • the invention therefore also relates to the pack according to the invention, which is characterized in that the blister (s) contained in the pack has at least one hole in each cavity containing a solid pharmaceutical dosage form.
  • holes are included, these are preferably in the form of a series of small cuts / punched holes, ie perforations which, inter alia, facilitate tearing along the resulting line.
  • Subject of the invention is therefore also packaging, which is characterized in that in each cavity in each case a plurality of holes are included as a perforation.
  • the perforations are microperforations, d. H. Perforations with a diameter between 0.25 and 0.05 mm, which can be punched into the films.
  • the invention therefore furthermore relates to a package which is characterized in that the perforation contained per cavity is a microperforation.
  • the holes / perforations may be contained in the trough and / or the cover of the blister and be introduced both before and after the filling of the blister in the films.
  • the introduction of the holes / perforations can according to the prior art known methods such. B. by mechanical punching or by burning done by means of laser light.
  • the introduction of the holes / perforations can be made in the plastic films prior to their processing into blisters, during their processing into blisters and also after the production and fulfillment of the blisters.
  • FIG. 3 shows a blister (4) which is provided with perforations (8). If the pharmaceutical dosage forms are removed by puncturing the covering film, the perforations are preferably introduced in such a way that, when the depression foil is pressed onto the perforation, the covering foil can be torn open along the perforations and the dosage forms can be removed in a simple manner.
  • the invention therefore further relates to the pack according to the invention, which is characterized in that Hole, the holes, perforation or micro perforation is introduced respectively in the cover sheet is / are.
  • compositions that may be included in the pack are all solid pharmaceutical dosage forms that are in the test state at room temperature and z. B. are provided for oral, anal or vaginal administration. Included are all solid pharmaceutical dosage forms that are provided after removal from the container for direct administration, such as. As tablets, dragees, hard capsules, granules, pellets, powders, suppositories, but also those which must be converted before administration still in the administrable form, such. As dry juices, for example in the form of powders, which must be converted before administration in solution.
  • the pharmaceutical dosage form is a tablet, a dragee, a hard capsule, a granule, a suppository, a pellet or a powder.
  • Hard capsules have shells without plasticizer additives, are divisible into the upper and lower part and consist for example of gelatin or starch.
  • the invention also provides a process for producing the pack, which is characterized in that the solid pharmaceutical dosage forms are placed in a blister and sealed and the sealed blister is then introduced into a container consisting of a tightly closable container, in the inner wall / en at least part of the channel at least one channel former is embedded together with at least one absorbent.
  • Pharmaceutical dosage form (s) is hereinbefore and hereinafter understood to mean various types of technical administration known for the administration of drugs to humans or animals.
  • the term pharmaceutical dosage form is thus independent of a particular legal status and not limited to drugs as ingredients can different substances such.
  • drugs nutritional supplements and / or functional ingredients.
  • Examples of pharmaceutical dosage forms in the context of the present invention can be present as medicaments and dietary supplements.
  • the process according to the invention also makes it possible to provide marketable products to solid pharmaceutical administration forms which have hitherto been unsuitable for commercialization according to the prior art since they are not sufficiently storage-stable.
  • the dosage form After transfer of the dosage form into the container, the dosage form is withdrawn continuously and over a long period of time from the absorption medium contained in the inner wall (s) of the container. The removal of water takes place over a large area and under mild conditions and thus leads to the stabilization of the solid pharmaceutical dosage form during its storage.
  • the invention therefore also relates to a method for increasing the shelf life of solid pharmaceutical dosage forms, which is characterized in that this is placed in a blister and sealed and the sealed blister is then placed in a container which consists of a tightly closed container, in the inner wall / s at least part of the channel at least one channel former is embedded together with at least one absorbent is.
  • the stabilizing effect of the pack according to the invention is based on the influence of the container on the solid pharmaceutical dosage form contained in the blister, which can be made available in this way in a storage-stable manner. Achieving the effect of the invention thus requires that the solid pharmaceutical dosage form contained in blisters is contained in the container, the pharmaceutical dosage form, blister and container are thus present together as a pack.
  • the pack according to the invention has a stabilizing effect on all solid pharmaceutical dosage forms whose active ingredient (s) and / or adjuvant (s) are sensitive to moisture. Examples of moisture-sensitive active ingredients are many pharmaceutical agents such as hormones or proteins, vitamins, cells, such as probiotic cultures.
  • the pack according to the invention preferably contains solid pharmaceutical dosage forms which contain moisture-sensitive active substances and / or moisture-sensitive auxiliaries or excipient combinations.
  • a moisture sensitive adjuvant combination is z.
  • the solid pharmaceutical dosage form contained in the pack according to the invention may also contain customary auxiliaries and additives, depending on the embodiment.
  • auxiliaries and / or additives also depends on the food legislation of the country in which the solid pharmaceutical dosage form contained in the package is to be used.
  • auxiliaries and / or additives are, for example, for tablets, multilayer tablets, dragees, hard capsules, granules, pellet preparations and / or powders, starch (eg corn starch), talc, microcrystalline cellulose, lactose, fumed silica, polyvinylpyrrolidone and / or cellulose powder used , Carbohydrates, such as, for example, mannitol, sorbitol, xylitol, glucose, sucrose, fructose, maltose, dextrose, maltodextrin and / or kaolin and / or cellulose derivatives, such as, for example, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose, can be used as further constituents as binders and / or release agents / or calcium carbonate, calcium, magnesium and / or glycerol stearate.
  • starch eg corn starch
  • talc microcrystalline
  • the solid pharmaceutical dosage form contained in the pack can also be colored, flavored and / or Flavorings, as well as lubricants, antioxidants and / or stabilizers.
  • the content of these basic substances depends on the one hand on the desired content of the substances to be administered such as drugs, nutritional supplements, functional ingredients on the other hand criteria that determine the mechanical-physical properties of the oral dosage form, such as hardness, compressibility, size, color and / or Shape.
  • the preparation of the solid pharmaceutical dosage form contained in the pack can be carried out by various methods known to the person skilled in the art. These methods are e.g. from H. Sucker, P. Fuchs, P. Amsterdamr, "Pharmaceutical Technology”, Stuttgart 1978 or K.H. Bauer, K.H. Frömming, C. gna, “Pharmaceutical Technology”, Stuttgart 1986. They are hereby incorporated by reference and are thus part of the disclosure.
  • film tablets either in PVC-aluminum blister (packaging A) or in PVC-aluminum blisters and this in a packaging, in the inner wall of a channel former is embedded together with an absorbent, (Packing B) introduced, and at 40 ° C. / 75% RH stored. After predetermined times is outsourced and the respectively contained microorganism number after the Kochschen Plate casting method determined by counting. The results are summarized in Table 1 (average of three batches)

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Packung umfassend ein Behältnis (2) und in Blistern (4) verpackte feste pharmazeutische Darreichungsformen.

Description

Packung enthaltend pharmazeutische Darreichungsformen
Die Erfindung betrifft eine Packung umfassend ein Behältnis und in Blistern verpackte feste pharmazeutische Darreichungsformen, sowie ein Verfahren zur Stabilisierung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen durch Einbringung der festen pharmazeutischen Darreichungsformen in Blister und Verbringen der Blister in das Behältnis.
Unter Blister werden nachfolgend Verpackungen aus zwei miteinander fest verbundenen Folien verstanden, die Hohlräume zur Aufnahme der zu verpackenden Festkörper enthalten. Üblicherweise bestehen Blister aus einer tiefgezogenen Kunststofffolie (Muldenfolie) zur Aufnahme der Festkörper, welche nach Befüllung mit einer zweiten Folie (Abdeckfolie), die zumeist aus einer Aluminium- und/oder Kunststofffolie besteht, fest verbunden, d. h. versiegelt wird. Die verpackten Festkörper können dem Blister mittels Druck auf die Muldenfolie durch die Abdeckfolie gedrückt und einzeln entnommen werden. Blister werden daher auch Durchdrückpackungen genannt. Ist auf Grund der Form, Größe und/oder Festigkeit der enthaltenen Festkörper kein „Hindurchdrücken" durch die Abdeckfolie möglich, können die Blister auch durch Aufschlitzen der Abdeckfolie mit einem spitzen Gegenstand, z. B. mit dem Fingernagel, geöffnet werden. Der Begriff „Blister" ist jedoch nicht hierauf beschränkt sondern umfasst auch spezielle Ausführungsformen, wie z. B. kindersichere Modifikationen, wie z. B. solche in denen zwei unterschiedliche Öffnungsvorgänge durchgeführt werden müssen, deren Abläufe über das kindliche Denkvermögen hinausgehen sollen (wie so genannte „Peel-Push-Systeme"), oder Ausführungsformen, bei denen die Abdeckfolie vor Entnahme der enthaltenen Festkörper nicht durchstoßen sondern abgezogen wird.
Blister sind bevorzugte Primärpackmittel für feste pharmazeutische Darreichungsformen. Vorteile sind, dass die Darreichungsformen einzeln und damit ohne Kontamination der übrigen weiterhin in versiegelten Hohlräumen enthaltenen Darreichungsformen einzeln entnommen werden können, die Darreichungsformen voneinander getrennt vorliegen (wodurch deren gegenseitige Einwirkung wie z. B. Abrieb oder Verklebungen grundsätzlich vermieden werden).
Eine weitere wichtige Funktion von Blistem ist der Schutz der hierin enthaltenen pharmazeutischen Darreichungsformen vor schädlichen Umwelteinflüssen wie Licht, Gasen, insbesondere Sauerstoff, sowie vor Feuchtigkeit. Insbesondere der letztgenannten Funktion kommt besondere Bedeutung zu, da viele Arzneimittel empfindlich gegenüber Feuchtigkeit sind. Da Blister üblicherweise in Faltschachteln verbracht werden, die keine wirksame Barriere gegen Feuchtigkeit und Gasen darstellen, ergibt sich die ausschlaggebende Schutzwirkung bei von in Blistern (Primärpackmittel) und Faltschachteln (Sekundärpackmittel) verpackte feste pharmazeutische Darreichungsformen durch die Blister.
Die für Blister verwendeten Kunststofffolien gewähren allerdings nur einen beschränkten Schutz gegenüber von außen eindringenden Gasen und Feuchtigkeit. Es stehen verschiedene Kunststofffolien wie z. B. Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC)1 Polyethylen hoher Dichte (HDPE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephthalat (PET), Polycarbonat, die jeweils unterschiedliche Materialieneigenschaften aufweisen. Durch die Auswahl eines Materials mit geringerer Durchlässigkeit für Feuchtigkeit oder durch Einsatz von Verbundfolien aus diesen Materialien wie z. B. PVC/PVDC, PVC/HDPE, gegebenenfalls auch zusammen mit weiteren Polymeren als Barriereschicht, wie z. B. Cycloolefincopolymer (COC), oder speziellen polyhalogenierten Polymeren wie Polychlorotriflouroethylen (PCTFE) Aclar®, (Verbundfolien PVC/PCTFE, PP/COC (z.B. Polybar®) PVC/COC/PVDC) kann das Eindringen von Feuchtigkeit zwar bis zu einem gewissen Grad vermindert aber nicht völlig verhindert werden. Neben Auswahl des Kunststoffes hat auch die Materialstärke, d. h. die Foliendicke, einen wesentlichen Einfluss auf die Durchlässigkeit des Blisters. Somit kann neben der Auswahl der Materialien sowie der Kombination derselben zu Verbundfolien auch durch Erhöhung der Foliendicke die Durchlässigkeit für Gasen und Feuchtigkeit vermindert werden. Allerdings haben auch diese Maßnahmen nur eine beschränkte Wirkung und führen zudem nicht zu dem erwünschten weitgehenden Ausschluss von Feuchtigkeit. Auch ergeben sich nachteilhaft ein höherer Produktionsaufwand, ein höherer Materialeinsatz sowie Schwierigkeiten bei der Verarbeitung der Folien zu Blistem und bei deren Recycling.
Durch Einsatz von Verbundfolien, die auch Metallfolien enthalten, kann die Durchlässigkeit gegenüber Feuchtigkeit und Gasen noch einmal deutlich gesenkt werden, doch ergeben sich in diesem Fall besondere Schwierigkeiten bei der Verarbeitung (Tiefziehen) sowie beim Recycling. Bei Einsatz von Metallfolien enthaltenden Verbundfolien sind die Blister auch nicht mehr transparent, sodass der Kunde die hierin enthaltenen pharmazeutischen Darreichungsformen nicht mehr sehen kann, was aus Sicherheits- und Marketinggründen nicht erwünscht ist.
Die beschriebenen Probleme haben zur Folge, dass viele feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel nicht in Blistern verpackt in Regionen mit erhöhter Luftfeuchtigkeit, z. B. in den Tropen, exportiert und vermarktet werden.
Zur Lösung der beschriebenen Probleme wurden spezielle Blister vorgeschlagen, die Trockenmittel enthalten und hierdurch die Feuchtigkeit vom Arzneimittel fernhalten sollen.
EP 466068 offenbart einen Blister, worin jeweils ein Tabletten-Hohlraum mit einem ein Trockenmittel enthaltenden Hohlraum verbunden ist. Die Bereitstellung eines Trockenmittels je Darreichungsform, wie z. B. eine Tablette, ist jedoch mit hohem Material- und Platzverbrauch verbunden, verpackungstechnisch aufwändig und teuer. US 4753352 offenbart einen Blister, worin mehrere Tabletten-Hohlräume mit einem ein Trockenmittel enthaltenden Hohlraum verbunden sind. Zwar kann hierdurch der Verpackungsaufwand pro pharmazeutische Darreichungsform vermindert werden, doch führt dann die Entnahme von nur einer pharmazeutischen Darreichungsform aus dem Blister zur Öffnung des zuvor geschlossenen Systems mit der Folge, dass durch die entstandene Öffnung Feuchtigkeit eindringen kann. Nach Erschöpfung der Feuchtigkeitsaufnahme des hiermit verbundenen Trockenmittels sind die mit diesem Trockenmittel verbundenen weiteren pharmazeutischen Darreichungsformen dann nicht mehr ausreichend gegen durch die Folie sowie durch die Verbindungsgänge des Trockenmittels eindringende Feuchtigkeit geschützt. Weiterhin kann in beiden Systemen nicht ausgeschlossen werden, dass anstatt der pharmazeutischen Darreichungsform das Trockenmittel entnommen und eingenommen wird, was aus Sicherheitsgründen äußerst bedenklich ist.
Zum letztgenannten Problem der versehentlichen Entnahme schlägt EP 779872 A1 eine Verstärkung der Blister im Bereich der Trockenmittel- Hohlräume vor, die eine versehentliche Entnahme des Trockenmittels durch den Anwender verhindern soll. Dies führt jedoch zu einer zusätzlichen Erhöhung des ohnehin durch die Einbringung von Trockenmittel erhöhten Produktions- und Kostenaufwands.
Während einfache Blister oft einen nur unzureichenden Schutz gegenüber Feuchtigkeit gewähren, sind die Trockenmittel enthaltende Blister kompliziert aufgebaut, schwierig und daher teuer herzustellen, können nicht auf Produktionsstätten für einfache Blister hergestellt werden, nehmen auf Grund des enthaltenen Trockenmittels mehr Raum ein und erhöhen so den Lagerplatzbedarf und/oder sind mit Sicherheitsproblemen behaftet. Weiterhin kann mit Trockenmittel enthaltenden Blistern ebenfalls nicht immer einen ausreichender Schutz gegenüber Feuchtigkeit sichergestellt werden. Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung für pharmazeutische Darreichungsformen eine einfache Verpackung zur Verfügung zustellen, in der die pharmazeutischen Darreichungsformen in vereinzelter Form vorliegen, in der ein sicherer Schutz gegenüber Feuchtigkeit gewährleistet ist und die nicht mit den obengenannten Problemen behaftet ist.
Die Aufgabe konnte überraschenderweise gelöst werden, indem die pharmazeutischen Darreichungsformen zunächst in einen einfachen Blister eingebracht werden und diese anschließend in ein Behältnis verbracht werden, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist, und fest verschlossen. Gegenstand der Erfindung ist somit eine Packung umfassend ein wiederverschließbares Behältnis, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist, sowie mindestens einen Blister enthaltend eine oder mehrere feste pharmazeutische Darreichungsformen, wobei der/die Blister in dem Behältnis enthalten ist/sind.
Das Behältnis ist für die Lagerung von mindestens einem Blister vorgesehen. Es kann daher alle Raumformen aufweisen, die diese Funktion erfüllen, d. h. solche die geeignet sind mindestens einen Blister in sich aufzunehmen. Bevorzugt ist, dass die Raumform des Behältnisses den Abmessungen des Blisters angepasst ist. Sollen z. B. Blister mit rechteckigem Zuschnitt gelagert werden, ist es bevorzugt, dass das Behältnis die gleiche Grundform aufweist, d. h. dass das Behältnis die Raumform eines Quaders aufweist, soll Blister mit rundem Zuschnitt gelagert werden, ist es bevorzugt, dass das Behältnis die Raumform eines Zylinders aufweist. Ebenso kann erfindungsgemäß als Behältnis aber auch unabhängig vom Zuschnitt des Blisters jede beliebige Raumform eingesetzt werden, soweit diese nur geeignet ist, den Blister in sich aufzunehmen. Beispielsweise kann ein Blister mit rundem Zuschnitt auch in einem Behältnis mit einer quaderförmigen Raumform oder ein Blister mit rechteckigem Zuschnitt in einem Behältnis mit zylinderförmiger Raumform gelagert werden.
Einzelne Ausführungsformen der Erfindung sind in den Figuren dargestellt. Zur Kennzeichnung der Bestandteile der in den Figuren gezeigten Ausführungsformen wird eine einheitliche Nummerierung verwendet, d. h. gleiche Zahlen in den Figuren kennzeichnen jeweils die gleichen Bestandteile.
Figur 1 zeigt ein quaderförmiges Behältnis mit einem Blister mit rechteckigem Zuschnitt. Das Behältnis umfasst Wandungen (2), deren nach innen gerichtete Seiten zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel enthalten, weist als Verschluss einen Deckel (1) auf und ist mit einer (optionalen) Öffnungshilfe (3) versehen. Der Blister (4) enthält Hohlräume (5) zur Aufnahme der festen pharmazeutischen Darreichungsformen.
Figur 2 zeigt wie Figur 1 ein quaderförmiges Behältnis und ein Blister, jedoch mit anderen Abmessungen des Behältnisses und einem Blister mit rundem Zuschnitt.
Figur 3 zeigt ein Behältnis mit zylinderförmiger Raumform. Die runde Wand (2) enthält in der nach innen gerichtete Seite zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel und ist mit einem passendem kreisförmigen Deckel (1 ) und (optionaler) Erfüllungshilfe (3) versehen. Der Blister (4) ist streifenförmig ausgestaltet, enthält ovale Hohlräume (5) zur Aufnahme der festen Darreichungsformen undmit einer Abreißhilfe (6) versehen, entlang welcher die Blister geteilt werden können.
Das Behältnis ist wiederverschließbar. Wiederverschließbar bedeutet, dass das Behältnis wiederholt, d. h. mindestens einmal, bevorzugt mehrmals, besonders bevorzugt mindestens so oft geöffnet und wieder geschlossen werden kann, wie es der Anzahl an festen pharmazeutischen Darreichungsformen entspricht, die, in Blister verpackt, in dem Behältnis enthalten sein sollen. Das Behältnis ist nach jedem Öffnungs- und Verschlussvorgang so dicht verschlossen, dass ein Eindringen von Feuchtigkeit und Gasen in das Behältnisinnere wirksam verhindert wird.
Öffnen und Verschließen des Behältnisses erfolgt durch einen dem Behältnis angepassten, dient schließenden Verschluss. Nicht aut einen Verschluss beschränkt. Es können alle Arten von Verschlüssen eingesetzt werden, soweit diese auch nach wiederholtem Öffnen und Schließen des Behältnisses sicherstellen, dass Gase und/oder Feuchtigkeit im geschlossenen Zustand nicht in das Behältnisinnere eindringen können. Das Behältnis kann eine oder mehrere Verschlüsse aufweisen. Bei quaderförmigen Behältnissen kann grundsätzlich jede der rechteckigem Flächen als Verschluss ausgestaltet sein. Figur 4 zeigt eine Ausführungsform eines quaderförmigen Behältnisses mit zwei Verschlüssen (1).
Nach einer Ausführungsformen der Erfindung werden als Verschluss Deckel (1 ) verwendet. Beispiele von Deckeln sind Schraubverschlüsse, Kappen, die über den oberen Rand der Gefäße gestülpt werden, oder in das Innere des Gefäßes eingeführt werden. Bei Raumformen, die Ecken aufweisen, wie z. B. Quadern, können die Ecken der Öffnung und der hierzu passende Deckel auch leicht gerundet sein, um die Dichtigkeit des Behältnisses gegenüber Gasen und Feuchtigkeit zu erhöhen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform hat das Behältnis eine quaderförmige Raumform, gerundete Ecken (7) und ist gut stapelbar (siehe Figur 5).
Die im Behältnis enthaltenen Absorptionsmittel und Kanalbildner können gemeinsam entweder direkt in der/den Innenwandung/en des das Behältnis ausbildenden Polymeren enthalten oder als Schicht auf der/den Innenwandung/en des Behältnisses aus Polymeren aufgebracht sein. Ebenso können Absorptionsmittel und Kanalbildner in ein Inlay eingebettet werden, das als Einschub in das Behältnis eingebracht wird, sodass zumindest ein Teil der Innenwandungen des Behältnisses hierdurch ausgekleidet werden. Unter Innenwandung/en wird die nach innen gerichtete Fläche der Wand/Wände des Behältnisses verstanden, also die Fläche/n des Behältnisses, die im Kontakt zu den hierin enthaltenen in Blistern verpackten festen pharmazeutischen Darreichungsformen steht/stehen.
Ais Materialien für das Behäitnis in Frage Kommen Polymere. Polymere, die in Mischung mit Absorptionsmittel und Kanalbildner eingesetzt werden können, sind insbesondere Thermoplaste wie z.B. Polyolefine, wie Polyethylen und/oder Polypropylene, Polyisoprene, Polybutadiene, Polybutene, Polysiloxane, Polyamide, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Ethylen-Methacrylat-Copolymere, Polystyrole, Polyester, Polyanhydride, Polyacrylatnitrile, Polysulfonate, Polyesteramide, Polyacrylatester, Propylen- Maleinsäureanhydrid, Polyethylen- Maleinsäureanhydrid, Polyethylen- Urethane, Polyethylen-Ethylvinylalkohole, Polyethylen-Nylon und/oder Polyurethane sein. Die an ihrer Innenfläche mit Absorptionsmittel und Kanalbildner ausgerüsteten Wände weisen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung aus Polymer, Kanalbildner und Absorptionsstoffen, einen Gehalt an Polymer von 10 - 90 Gew.-% auf.
Als Absorptionsmittel kann grundsätzlich jede Art von Trockenmitteln, d. h. feuchtigkeitsbindende Bindemittel, enthalten sein. Es kommen drei Gruppen von Trockenmitteln in Betracht:
Die erste Gruppe beinhaltet chemische Stoffe, die mit Wasser Hydrate bilden. Beispiele derartige chemische Stoffe sind wasserfreie Salze, die dazu neigen Wasser oder Feuchtigkeit zu absorbieren, und hierbei ein stabiles Hydrat bilden. Es wird die Feuchtigkeit gebunden und deren Freisetzung durch eine chemische Reaktion verhindert.
Die zweite Gruppe der Trockenmittel enthält Stoffe, die reaktiv sind. Die Stoffe reagieren mit Wasser oder Feuchtigkeit, indem sie einen neuen Stoff bilden. Die neu gebildeten Stoffe sind normalerweise bei niedrigen Temperaturen stabil, die nur unter Aufwendung hoher Energie reversibel ist. Diese Art von Trockenmitteln wird hauptsächlich zum Trocknen von Lösungsmitteln und als Wasser absorbierendes Material bei Polymeren, die selber in einem feuchtigkeitsreduzierten Zustand bleiben müssen, verwendet.
Die dritte Gruppe der Trockenmittel bindet die Feuchtigkeit durch pnysikaiische Adsorption. Das Trockenmittel enthalt Teilchen mit teinen Kapillaren, in welche die Feuchtigkeit eingezogen wird. Dabei bestimmen die Porengröße der Kapillaren sowie deren Dichte im Trocknungsmittel die Absorptionseigenschaften. Beispiele solcher Trockenmittel sind Molekularsiebe, Kieselgele, bestimmte synthetische Polymeren, wie z. B. solche, die in Babywindeln verwendet werden, und Stärken. Trockenmittel der dritten Gruppe sind bevorzugt im Behältnis enthalten, da sie weitgehend inert und wasserunlöslich sind. Besonders bevorzugt sind dabei Molekularsiebe mit einer Porengröße von 3 bis 15 Angström und/oder Kieselgele mit einer Porengröße von 24 Angström.
Als Kanalbildner in Betracht kommen hydrophile Stoffe wie z. B. Polyglykole, Ethylvinylalkole, Glycerin, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Polysaccharide, Saccharide und/oder Zuckeralkohole. Als Polyglykole werden Polyethylenglykol und/oder Polypropylenglykol bevorzugt. Als Saccharide können z.B. Glucose, Mannose, Galactose und/oder Fructose verwendet werden. Als Zuckeralkohole in Frage kommen z.B. Mannitol, Sorbitol, Hexitol, Dulcitol, Xylitol, Ribitol und/oder Erythrol. Unter Polysacchariden zu verstehen sind z.B. Dextrine und/oder hydrolisierte Stärke.
In den mit Absorptionsmitteln und Kanalbildnern ausgerüsteten Innenwandungen können die Kanalbildner, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung aus Polymer, Kanalbildner und Absorptionsmittel, einen Anteil von 10 - 40 Gew.-% aufweisen.
Absorptionsmittel und Kanalbildner sind in der/den Innenwandung/en des Behältnisses teilflächig oder ganzflächig eingebettet. Teilflächig bedeutet, dass zumindest ein Teil der gesamten die Innenwandung/en ausbildenden Fläche des Behältnisses Absorptionsmittel und Kanalbildner enthält. Ganzflächig bedeutet, dass die gesamten, die Innenwandungen ausbildende Fläche des Behältnisses Absorptionsmittel und Kanalbildner enthält. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform sind, bezogen auf die gesamte Innenfläche des Behältnisses, Absorptionsmittel und Kanalbildner in mindestens 10 %, bevorzugt in mindestens 50 %, besonders bevorzugt in mindestens 90 % der Innenwandungen enthalten.
Behältnisse aus Polymeren, die Absorptionsmittel und Kanalbildner enthalten und die als Behältnis für die erfindungsgemäße Packung geeignet sind, sind im Stand der Technik bekannt und werden z. B. beschrieben in WO 97/32663 A1 , EP 1000873 A2 und WO 03/086900 A1 , EP 1421991 A1. Behältnisse, die in der erfindungsgemäßen Packung eingesetzt werden können, sind kommerziell erhältlich und werden beispielsweise von der Firma Capitol Specialty Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, USA, unter dem Warenzeichen Activ-Vial oder von der Firma Süd Chemie, Ostenrieder Str. 15, 85368 Moosburg, Deutschland, unter dem Markennamen 2 AP Multipolymer angeboten.
Bevorzugt und vorteilhaft können die Blister aus einfachen Kunststofffolien hergestellt werden, die eine hohe Durchlässigkeit für Wasserdampf aufweisen. Nach Einbringung des Blisters in das Behältnis und Verschluss desselben befinden sich diese dann in einer trockenen Umgebung, die durch den Trocknungseffekt des in den Wandungen des Behältnisses befindlichen Absorptionsmittels sichergestellt wird. Bei höherer Feuchtigkeit in den Innenräumen der (die festen pharmazeutischen Darreichungsformen enthaltenden) Blister gegenüber dem Innenraum des Behältnisses (der durch das Trockenmittel sichergestellt wird) diffundiert diese durch die Kunststofffolie der Blister hindurch in das Behältnisinnere, wo sie von dem in den Behältniswandungen enthaltenen Trockenmittel aufgenommen wird. Weisen die in den Blistem enthaltenen pharmazeutischen Darreichungsformen eine höhere Feuchtigkeit auf als die sie umgebenden Innenräume der Blister, diffundiert Feuchtigkeit aus den pharmazeutischen Darreichungsformen heraus in die Innenräume der Blister und dann weiter, wie beschrieben, durch die Kunststofffolie der Blister hindurch in das Behältnisinnere. Bei erhöhter Feuchtigkeit der pharmazeutischen Darreichungsformen gegenüber dem Behältnisinneren kommt es somit zu einer Trocknung der festen pharmazeutischen Darreichungsformen noch nach deren Verpackung.
Im Vergleich zu handelsüblichen in Faltschachteln verpackten Blistern kommt es in der erfindungsgemäßen Packung zu einer Umkehr der Diffusionsrichtung von Feuchtigkeit, die in üblichen Umverpackungen für Blister wie Faltschachteln i. d. R. von Außen nach Innen, d. h. in Richtung der pharmazeutischen Darreichungsform erfolgt, in Richtung von Innen nach Außen, d. h. aus dem Hohlraum des Blisters und auch aus der pharmazeutischen Darreichungsform heraus. Hierdurch ergibt sich für die erfindungsgemäße Packung auch noch nach Herstellung und Verpackung der pharmazeutischen Darreichungsformen in Blister eine Trocknung der pharmazeutischen Darreichungsform, was insbesondere bei pharmazeutischen Darreichungsformen mit empfindlichen Inhaltsstoffen vorteilhaft zu einer weiteren Erhöhung der Lagerstabilität führt.
Auf Grund der in der erfindungsgemäßen Packung erfolgenden Trocknung nach Abfüllung der pharmazeutischen Darreichungsformen in die Blister können die pharmazeutischen Darreichungsformen auch kostengünstiger bereitgestellt werden, da nach deren Herstellung notwendige Trocknungszeiten entfallen oder verkürzt werden können.
Zur Herstellung von für die erfindungsgemäße Packung geeigneten Blistern einsetzbar sind alle Kunststofffolien, die in entsprechenden Anlagen, insbesondere Tiefziehanlagen, zu Blistern verarbeitet werden können und die eine gewisse Wasserdampfdurchlässigkeit aufweisen. Beispiele für zur Herstellung von Blistern geeigneten Kunststofffolien sind Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polyethylen hoher Dichte (HDPE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephthalat (PET), Polycarbonat, Cycloolefincopolymer (COC), speziellen polyhalogenierten Polymeren wie Polychlorotriflouroethylen (PCTFE) Aclar®, sowie Verbundfolien aus diesen Materialien wie z. B. PVC/PVDC, PVCVHDPE1 PVC/PCTFE, PP/COC (Polybar®) PVC/COC/PVDC, besonders geeignet sind PVC, PVDC, HDPE, PP, PET sowie Verbundfolien aus diesen, ganz besonders geeignet PVC, PP, und PET. Die Kunststofffolien können als Muldenfolie und/oder als Abdeckfolie eingesetzt werden. Bevorzugt besteht zumindest die Muldenfolie aus einer Kunststofffolie.
Bevorzugt und vorteilhaft werden zur Herstellung der Blister Kunststofffolien geringer Dicke eingesetzt. Denn mit Verringerung der Materialstärke der Folien verringert sich auch deren Diffusionswiderstand, sodass die beschriebene Stabilisierung der pharmazeutischen Darreichungsform durch Entzug von Feuchtigkeit während der Lagerung noch schneller eintreten kann. Üblicherweise weisen die als Muldenfolie verwendeten Kunststofffolien Dicke von 10 bis 500 μm auf, bevorzugt sind 15 bis 300 μm, besonders bevorzugt 15 bis 100 μm, ganz besonders bevorzugt 15 bis 50 verwendet werden.
Hohe Durchlässigkeit für Wasserdampf und geringe Folienstärke ermöglichen den Einsatz preiswerter Kunststofffolien, wie z. B. PVC, PP, und PET die bei einer Dicke von 250 μm eine Wasserdampfpermeabilität (WDP) nach DIN 53122 von etwa 3,5, 0,84 bzw. 5,4 g/cm224h aufweisen. . Neben Einsparungen bei den Materialkosten lassen sich derartige Folien auch gut auf herkömmlichen Tiefzieh-Anlagen verarbeiten und befüllen, wodurch sich zusätzliche Kostenvorteile ergibt.
Üblicherweise wird für die Versiegelung von Blistern Aluminiumfolie eingesetzt, die eine geringe Wasserdurchlässigkeit aufweist. In der erfindungsgemäßen Packung ist eine geringe Wasserdurchlässigkeit nicht erforderlich, sodass zur Versiegelung der Blister auch andere Materialien einsetzbar sind. Dies ermöglicht den Einsatz von Kunststofffolien als Abdeckfolie, wobei auch Folien aus dem gleichen Material wie die Muldenfolie verwendet werden können. Derartige Einstoffverpackungen sind besonders vorteilhaft da sie ohne vorherige Trennung von Muldenfolie und Abdeckfolie wiederverwertet werden können, was aus Umweltschutzgründen besonders erwünscht ist. Bei Verwendung von Kunststofffolien als Abdeckfolie kann in den Hohlräumen des Blisters enthaltener Wasserdampf auch durch die Abdeckfolie entzogen werden, was vorteilhaft die Trocknungsgeschwindigkeit der im Blister enthaltenen pharmazeutischen Darreichungsformen erhöht. Wird dabei zudem eine Kunststofffolie mit sehr geringer Materialstärke verwendet, ergibt sich neben vermindertem Materialaufwand eine weitere Erhöhung der Trocknungsgeschwindigkeit sowie eine leichtere Entnahme der im Blister enthaltenen festen pharmazeutischen Darreichungsform, da diese dann leichter durchstoßen werden kann.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform enthält jeder eine feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltende Hohlraum des Blisters mindestens ein Loch. Das Loch/die Löcher weisen vorzugsweise einen Durchmesser von < 1 mm auf, sie erleichtern den Austausch von Gasen und Feuchtigkeit aus den Hohlräumen der Blister in dem Innenraum des Behältnisses der erfindungsgemäßen Packung, sodass die Trocknungsgeschwindigkeit deutlich erhöht wird. Die Löcher ermöglichen es für die Blister auch Kunststofffolien mit hoher Gas- und Feuchtigkeitsdurchlässigkeit und erhöhter Folienstärke zu verwenden, ohne dass die sich durch die Trocknung ergebende Stabilisierung vermindert wird. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die erfindungsgemäße Packung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der/die in der Packung enthaltene/n Blister in jedem Hohlraum, der eine feste pharmazeutische Darreichungsform enthält, mindestens ein Loch aufweist.
Sind mehrere Löcher enthalten liegen diese vorzugsweise als eine Reihe kleiner Einschnitte/Lochstanzungen, d. h. als Perforation vor, die u. a. das Abreißen entlang der entstehenden Linie erleichtern. Gegenstand der Erfindung ist daher auch Packung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass in jedem Hohlraum jeweils mehrere Löcher als Perforation enthalten sind.
Besonders bevorzugt sind die Perforationen Mikroperforationen, d. h. Lochungen mit einem jeweiligen Durchmesser zwischen 0,25 und 0,05 mm, die in die Folien eingestanzt werden können. Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin eine Packung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die je Hohlraum enthaltene Perforation eine Mikroperforation ist.
Die Löcher/Perforationen können in der Mulden- und/oder der Abdeckfolie der Blister enthalten sein und sowohl vor als auch nach dem Befüllen der Blister in die Folien eingebracht werden. Die Einbringung der Löcher/Perforationen kann nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren wie z. B. durch mechanische Stanzung oder durch Einbrennen mittels Laserlicht erfolgen. Die Einbringung der Löcher/Perforationen kann in den Kunststofffolien vor deren Verarbeitung zu Blistem, während deren Verarbeitung zu Blistern und auch nach der Herstellung und Erfüllung der Blister erfolgen.
Werden vorgelochte/vorperforierte Folien eingesetzt ist bevorzugt nur die Abdeckfolie gelocht/perforiert. Dies ermöglicht die problemlose Verarbeitung der Muldenfolie in konventionellen Tiefziehanlagen und schützt die pharmazeutischen Darreichungsformen nach deren Einbringung in die Mulden vor Kontamination in der Tiefziehanlage. Die befüllte Muldenfolie kann anschließend problemlos mit der Abdeckfolie versiegelt werden, die bevorzugt perforiert, besonders bevorzugt mikroperforiert ist. Figur 3 zeigt einen Blister (4) der mit Perforationen (8) versehen ist. Erfolgt die Entnahme der pharmazeutischen Darreichungsformen durch Durchstoßen der Abdeckfolie sind die Perforationen bevorzugt so eingebracht, dass die Abdeckfolie bei Druck auf die Muldenfolie entlang der Perforationen aufreißen und die Darreichungsformen in einfacher Weise entnommen werden können. Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin die erfindungsgemäße Packung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Loch, die Löcher, Perforation oder Mikroperforation jeweils in der Abdeckfolie eingebracht ist/sind.
Pharmazeutische Darreichungsformen, die in der Packung enthalten sein können, sind alle festen pharmazeutischen Darreichungsformen, die bei Raumtemperatur im testen Aggregatzustand vorliegen und z. B. zur oralen, analen oder vaginalen Verabreichung vorgesehen sind. Umfasst sind alle festen pharmazeutischen Darreichungsformen, die nach Entnahme aus dem Behältnis zur direkten Verabreichung vorgesehen sind, wie z. B. Tabletten, Dragees, Hartkapseln, Granulate, Pellets, Pulver, Suppositorien, aber auch solche, die vor Verabreichung noch in die verabreichungsfähige Form überführt werden müssen, wie z. B. Trockensäfte, beispielsweise in Form von Pulvern, die vor Verabreichung noch in Lösung überführt werden müssen. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Darreichungsform eine Tablette, ein Dragee, eine Hartkapsel, ein Granulat, ein Suppositorium, ein Pellet oder ein Pulver. Hartkapseln besitzen Hüllen ohne Weichmacherzusätze, sind in Ober- und Unterteil teilbar und bestehen beispielsweise aus Gelatine oder Stärke.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Packung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die festen pharmazeutischen Darreichungsformen in einen Blister verbracht und verschlossen wird und der verschlossene Blister anschließend in ein Behältnis eingebracht wird, das aus einem fest verschließbaren Behältnis, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist.
Pharmazeutische Darreichungsform/en wird vor- und nachstehend als Bezeichnung von verschiedenen technischen Darreichungsformen verstanden, wie sie für die Verabreichung von Arzneistoffen an Menschen oder Tieren bekannt sind. Der Ausdruck pharmazeutische Darreichungsform ist somit unabhängig von einem bestimmten rechtlichen Status und keineswegs auf Arzneimittel beschränkt, als Inhaltsstoffe können verschiedene Stoffe wie z. B. Arzneistoffe, Nahrungsergänzungsstoffe und/oder Functional Ingredients enthalten sein. Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen im Sinne der vorliegenden Erfindung können als Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel vorliegen.
Überraschenderweise ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren auch die Bereitstellung von vermarktungsfähigen Produkten festen pharmazeutischen Darreichungsformen, die bisher gemäß dem Stand der Technik für die Vermarktung ungeeignet, da sie nicht ausreichend lagerstabil sind. Nach Überführung der Darreichungsform in das Behältnis wird der Darreichungsform durch das in der/den Innenwandung/en des Behältnisses enthaltene Absorptionsmittel kontinuierlich und über einen langen Zeitraum Wasser entzogen. Der Wasserentzug erfolgt großflächig und unter milden Bedingungen und führt so zur Stabilisierung der festen pharmazeutischen Darreichungsform während seiner Lagerung.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch einen Verfahren zur Erhöhung der Lagerfähigkeit von festen pharmazeutischen Darreichungsformen, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass diese in einen Blister verbracht und verschlossen wird und der verschlossene Blister anschließend in ein Behältnis eingebracht wird, das aus einem fest verschließbaren Behältnis, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist, besteht.
Die stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Packung beruht auf dem Einfluss des Behältnisses auf die in Blistem enthaltenen feste pharmazeutische Darreichungsform, die hierdurch lagerstabil zur Verfügung gestellt werden kann. Die Erzielung der erfindungsgemäßen Wirkung erfordert somit, dass die in Blistern enthaltene feste pharmazeutische Darreichungsform in dem Behältnis enthalten ist, die pharmazeutische Darreichungsform, Blister und Behältnis also zusammen als Packung vorliegen. Die erfindungsgemäße Packung hat eine stabilisierende Wirkung auf alle festen pharmazeutischen Darreichungsformen, deren Wirkstoff/e und/oder Hilfsstoff/e empfindlich gegenüber Feuchtigkeit sind. Beispiele für feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe sind viele pharmazeutische Wirkstoffe wie Hormone oder Proteine, Vitamine, Zellen, wie z.B. probiotische Kulturen.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Packung feste pharmazeutische Darreichungsformen, die feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe und/oder feuchtigkeitsempfindliche Hilfsstoffe oder Hilfsstoffkombinationen enthalten. Eine gegenüber Feuchtigkeit empfindliche Hilfsstoffkombination ist z. B. die Kombination aus einer organischen Säure, wie z. B. Zitronensäure, mit Carbonat, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, wie sie als in Brausetabletten Verwendung findet.
Die in der erfindungsgemäßen Packung enthaltene feste pharmazeutische Darreichungsform kann außerdem je nach Ausführungsform übliche Hilfsund Zusatzstoffe enthalten. Die Auswahl der Hilfs- und/oder Zusatzstoffe hängt auch von den lebensmittelrechtlichen Bestimmungen des Landes ab, in dem die in der Packung enthaltene feste pharmazeutische Darreichungsform zum Einsatz kommen soll. Als Hilfs- und/oder Zusatzstoffe kommen, beispielsweise für Tabletten, Mehrschichttabletten, Dragees, Hartkapseln, Granulate, Pelletzubereitungen und/oder Pulver, Stärke (z.B. Maisstärke), Talkum, mikrokristalline Cellulose, Lactose, hochdisperses Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon und/oder Cellulosepulver zum Einsatz. Als weitere Bestandteile können als Bindemittel und/oder Trennmittel Kohlenhydrate, wie beispielsweise Mannit, Sorbit, Xylit, Glucose, Sucrose, Fructose, Maltose, Dextrose, Maltodextrin und/oder Kaolin und/oder Cellulosederivate, wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Calciumcarbonat, Calcium-, Magnesium- und/oder Glycerinstearat enthalten sein. Des weiteren kann die in der Packung enthaltene feste pharmazeutische Darreichungsform auch Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe, sowie Gleitmittel, Antioxidantien und/oder Stabilisatoren enthalten. Der Gehalt dieser Grundlagenstoffe richtet sich einerseits nach dem angestrebten Gehalt an den zu verabreichenden Stoffen wie Arzneistoffen, Nahrungsergänzungsstoffen, Functional Ingredients andererseits nach Kriterien, die die mechanisch-physikalischen Eigenschaften der oralen Darreichungsform bestimmen, wie z.B. Härte, Verpressbarkeit, Größe, Farbe und/oder Form.
Die Herstellung der in der Packung enthaltenen festen pharmazeutischen Darreichungsform kann nach verschiedenen dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden. Diese Methoden sind z.B. aus H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, „Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1978 oder K.H. Bauer, K.H. Frömming, C. Führer, „Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1986 bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und sind somit Teil der Offenbarung.
Die Beispiele, ohne hierauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 :
3-Schichttab!ette analog in EP 931 543 A1 enthaltend probiotische Bakterien
Herstellung:
Mischungen aus 3 Gew.-% Bakterienzubereitung (enthaltend Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum), 10,5 Gew.-% Inulin, 8,6 Gew.-% Kalziumphosphat, 5,7 Gew.-% Cellulose, 2,3 Gew.-% Hilfsstoffe (Sprengmittel, Trennmittel) (1. Schicht), Mineralstoffe, Spurenelemente, Farbstoffe, Sprengmittel, Trennmittel, Cellulose (2. Schicht) sowie Vitamine, Spurenelemente, Sprengmittel, Trennmittel und Cellulose (3. Schicht) (Prozentangaben jeweils bezogen auf Gesamttablettengewicht), werden nacheinander auf einer 3- Schichttablettenpresse (Rundläufer) der Firma E. Hata zu einer oblongförmigen 3-Schichtentablette mit den Maßen 18 mm x 8 mm verpresst. Die erhaltenen Tabletten werden anschließend mit einem Filmüberzug versehen (aus wässriger Lösung enthaltend Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und ein Trennmittel), der Überzug betrug, bezogen auf das Gewicht des Kernes, 5 Gew.-%, entsprechend 11 mg/cm2 Tablettenoberfläche. Es werden überzogene 3- Schichtentabletten erhalten mit einem Gewicht von jeweils 1050 mg.
Lagerung und Prüfung:
Die Stabilität der Filmtabletten wird in Haltbarkeitsstudien überprüft. Hierzu werden Filmtabletten entweder in PVC-Aluminium-Blister (Packmittel A) oder in PVC-Aluminium-Blister und dieser in ein Packmittel, in dessen Innenwandung ein Kanalbildner zusammen mit einem Absorptionsmittel eingebettet ist, (Packmittel B) eingebracht, und bei 40°C/75%rF eingelagert. Nach vorbestimmten Zeiten wird ausgelagert und die jeweils enthaltene Mikroorganismenzahl nach dem Kochschen Plattengussverfahren durch Auszählen ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt (Mittelwert aus drei Chargen)
Figure imgf000021_0001
Tabelle 1
Beispiel 2:
Herstellung:
Mischungen aus 10 Gew.-% Nicorandil und Hilfsstoffe (Füllstoffe, Sprengmittel und Trennmittel) werden auf einer Tablettenpresse zu einer runden Tablette verpresst. Es werden Tabletten erhalten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Packung umfassend ein wiederverschließbares Behältnis, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist, sowie mindestens einen Blister enthaltend eine oder mehrere feste pharmazeutische Darreichungsformen, wobei der/die Blister in dem Behältnis enthalten ist/sind.
2. Packung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis eine quaderförmige Grundform aufweist.
3. Packung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis als Absorptionsmittel ein Trockenmittel enthält, das Feuchtigkeit durch physikalische Adsorption bindet.
4. Packung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenmittel ein Molekularsieb oder Kieselgel ist.
5. Packung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Mulden- und/oder Abdeckfolie des/der hierin enthaltene/n Blister aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polyethylen hoher Dichte (HDPE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephthalat (PET), Polycarbonat, Cycloolefincopolymer (COC), Polychlorotriflouroethylen (PCTFE), oder aus Verbundfolien aus diesen Materialien wie PVC/PVDC, PVC/HDPE, PVC/PCTFE, PP/COC, PVC/COC/PVDC besteht. .
6. Packung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Mulden- und/oder Abdeckfolie aus PVC, PP oder PET bestehen.
7. Packung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der/die in der Packung enthaltene/n Blister in jedem eine feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltenden Hohlraum mindestens ein Loch enthalten ist.
8. Packung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass pro Hohlraum jeweils mehrere Löcher als Perforation enthalten sind.
9. Packung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Perforation eine Mikroperforation ist.
10. Packung nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Loch, die Löcher, Perforation oder Mikroperforation jeweiis in der Abdeckfoiie eingebracht ist/sind.
11. Packung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die in den/dem hierin enthaltene Blister/n enthaltene/n feste pharmazeutische Darreichungsform/en Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Pellets und/oder Pulver sind.
12. Verfahren zur Herstellung der Packung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die festen pharmazeutischen Darreichungsformen in einen Blister verbracht und verschlossen wird und der verschlossene Blister anschließend in ein Behältnis eingebracht wird, das aus einem fest verschließbaren Behältnis, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist.
13. Verfahren zur Erhöhung der Lagerfähigkeit von festen pharmazeutischen Darreichungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einen Blister verbracht und verschlossen wird und der verschlossene Blister anschließend in ein Behältnis eingebracht wird, das aus einem fest verschließbaren Behältnis, in dessen Innenwandung/en zumindest teilflächig mindestens ein Kanalbildner zusammen mit mindestens einem Absorptionsmittel eingebettet ist, besteht.
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