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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Stabilisieren eines Arzneimittels
in einem verpackten Produkt. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung ein Verpackungssystem zur Verhinderung der Zersetzung
in pharmazeutischen Produkten, besonders in Vorrichtungen zur Zufuhr
von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung wie transdermalen
Systemen.
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2. Beschreibung des Stands
der Technik
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Die
Verwendung von transdermalen Systemen zur Zufuhr von Arzneimitteln
oder „Pflastern" als Mittel zur topischen
Verabreichung eines Arzneimittels ist gut bekannt. Solche Systeme
lösen oder
dispergieren das Arzneimittel in einer Trägerzusammensetzung, wie zum
Beispiel einer polymeren und/oder druck-empfindlichen adhäsiven Zusammensetzung,
aus der das Arzneimittel zugeführt
wird. Diese transdermalen Arzneimittel-Zuführsysteme
werden üblicherweise
adhäsiv
auf der Haut oder Mucosa eines Verwenders befestigt und das Arzneimittel
diffundiert mit einer kontrollierten Geschwindigkeit aus einem Polymerreservoir
oder einer Schicht in die Haut oder Mucosa und wird in das Blut
absorbiert. Solche transdermalen Systeme sind zum Beispiel beschrieben
in U.S. Patent Nr. 4,814,168, 4,994,267, 5,474,783, 5,656,286, 5,958,446
und 6,024,976.
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Das übliche Verpackungssystem
für ein
transdermales System beinhaltet dessen Einschluss in einem Verpackungsmaterial
das versiegelt ist um einen Behälter
zu bilden, zum Beispiel einen versiegelten Beutel, in dem das System
vor dessen Entfernung und Verwendung über lange Zeiträume verbleiben
kann. Mehrere Faktoren müssen
berücksichtigt
werden, um die Lagerungsstabilität
eines verpackten transdermalen Systems zu gewährleisten.
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Konventionelle
transdermale Systeme, die feste oder kristalline Formen von Arzneimitteln
einschließen,
erfordern, dass solche Arzneimittel in der polymeren und/oder druck-empfindlichen adhäsiven Zusammensetzung
gelöst
werden, um eine therapeutisch wirksa me Menge zuzuführen. Die
Fähigkeit
eines transdermalen Systems, eine therapeutisch wirksame Menge für die angestrebte
Dauer der Verwendung zuzuführen erfordert
daher, dass der aktive Wirkstoff vor der Verwendung in nicht-kristalliner
oder gelöster
Form in der Trägerzusammensetzung
verbleibt.
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Die
Fähigkeit
eines transdermalen Systems, eine therapeutisch wirksame Menge für die angestrebte Dauer
seiner Verwendung zuzuführen,
erfordert weiterhin, dass das Arzneimittel stabil in seiner aktiven
Form verbleibt (d. h. sich nicht abbaut, umwandelt, zerfällt oder ähnliches).
Die therapeutische Aktivität
vieler Arzneimittel ist mit deren absoluter molekularer Konfiguration
verbunden. Viele Arzneimittel liegen in unterschiedlichen strukturellen
Formen vor, die in der Lage sind, die Ebene von plan-polarisiertem
Licht zu drehen (sie sind „chiral"). Zur Beschreibung
solcher Arzneimittel werden die Vorsilben D und L oder R und S verwendet,
um die absolute Konfiguration des Moleküls um sein chirales Zentrum
(seine chiralen Zentren) zu benennen. Die Vorsilben d und l oder
(+) und (–)
werden verwendet, um das Vorzeichen der Rotation des plan-polarisierten
Lichts durch diese Verbindung zu bezeichnen, wobei (–) oder
l bedeutet, dass die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung
mit dem Vorzeichen (+) oder d ist rechtsdrehend. Es gibt keine Korrelation
zwischen der Nomenklatur für
die absolute Stereochemie und für
die Rotation eines Enantiomers. So ist D-Milchsäure das gleiche wie (–) Milchsäure und
L-Milchsäure
ist (+). Für
eine gegebene chemische Struktur liegen diese chiralen Verbindungen
als ein Paar von Enantiomeren (genannt Stereoisomere) vor, die identisch
sind, mit der Ausnahme, dass sie nicht-superponierbare Spiegelbilder
voneinander sind. Ein spezifisches Stereoisomer kann auch als Enantiomer
bezeichnet werden und ein Gemisch solcher Isomere wird oft als enantiomeres
oder razemisches Gemisch bezeichnet.
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Die
Verhinderung der Zersetzung eines Arzneimittels kann kritisch sein,
da 50 der Top-100
Arzneimittel weltweit Chiralität
aufweisen. Siehe zum Beispiel S. C. Stinson, Chemical & Engineering News,
American Chemical Society, Washington, DC, Band 76 (21. Sept. 1998)
S. 83; und "Chiral
Drugs," S. C. Stinson,
Chemical & Engineering
News, American Chemical Society, Washington, DC, (9. Okt. 1995).
Ein typisches Beispiel stellt die L-Form des β-adrenergen Blockers Propranolol
dar, von der bekannt ist, dass sie 100fach wirksamer ist als das
D-Enantiomer. Darüber
hinaus können
bestimmte Isomere tatsächlich
eher schädlich
sein als lediglich inaktiv oder inert. Zum Beispiel wird das D-Enantiomer
von Thalidomid als ein sicheres und wirksames Beruhigungsmittel
nahe gelegt, wenn es zur Kontrolle der morgendlichen Übelkeit
während
der Schwangerschaft verschrieben wird, während das korrespondierende
L-Enantiomer als potentes Teratogen angesehen wird.
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Dementsprechend
darf ein Verpackungsmaterial, das verwendet wird, um ein transdermales
System einzuschließen,
das Arzneimittel oder andere Arzneistoffträger oder Komponenten, die in
dem transdermalen System verwendet werden, nicht absorbieren, mit
ihnen reagieren oder sie in anderer Weise nachteilig beeinflussen.
U.S. Patent Nr. 5,008,110 offenbart zum Beispiel, dass bestimmte
Polyolefinmaterialien, die für
transdermale Vorrichtungen verwendet werden, dazu neigen, lipophile
Lösungsmittel
und/oder Verstärker
zu absorbieren, was die Löslichkeit
des Arzneimittels in der Trägerzusammensetzung
maßgeblich
verringern kann und außerdem
einen physikalischen Defekt des Verpackungsmaterials verursachen
kann. U.S. Patent Nr. 4,943,435 offenbart, dass Nikotin viele gebräuchliche
Materialkomponenten von transdermalen Systemen wie Klebstoffe, Membranen,
Trägerschichten
und Freisetzungsdeckschichten nachteilig beeinflussen kann. Man fand
außerdem
heraus, dass Methylphenidat, ein chirales Arzneimittel, das als
vier Enantiomere vorliegt, von denen nur eines derzeit als signifikant
pharmakodynamisch aktiv bekannt ist, in Gegenwart bestimmter Arten von
Verpackungsmaterialien, die für
transdermale Systeme verwendet werden, instabil ist.
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Es
ist außerdem
bekannt, dass verbreitete Umweltfaktoren wie die Anwesenheit von
Wasser (in Form von Flüssigkeit
oder Dampf), Luft und Licht die Stabilität bestimmter Arzneimittel nachteilig
beeinflussen können.
Siehe zum Beispiel U.S. Patent Nr. 5,077,104. Solche Umweltfaktoren
können
außerdem
die Löslichkeit des
Arzneimittels in der Trägerzusammensetzung
beeinflussen, was wiederum auch die Lagerbeständigkeit des transdermalen
Systems signifikant beeinträchtigen
kann. Die Anwesenheit von Feuchtigkeit neigt zum Beispiel dazu,
bei vielen Arzneimitteln das Wachstum oder die Bildung von Kristallen
während
der Lagerung eines transdermalen Systems zu fördern. Da nur gelöstes Arzneimittel
für die
Zufuhr aus dem transdermalen System verfügbar ist, muss ein Verpackungsmaterial,
das zum Einschluss eines transdermalen Systems verwendet wird, die
Kontrolle gegen solche Umweltfaktoren gewährleisten.
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Bei
der Herstellung eines verpackten transdermalen Systems kann, und
dies ist oft der Fall, das Innere der versiegelten Verpackung eingeschlossene
Feuchtigkeit enthalten. Die Quelle solcher Feuchtigkeit kann zufällige Mengen
in den Komponenten des transdermalen Systems oder das Aussetzen
gegenüber
der Umwelt, das auftritt, wenn das transdermale System zuerst verpackt
wurde, beinhalten. Um die Menge an Feuchtigkeit in solch einer ver siegelten
Verpackung zu verhindern oder zu kontrollieren wurden viele Verfahren
eingesetzt. Diese Verfahren beinhalten das Trocknen von Rohmaterialien,
ferner das Trocknen des transdermalen Systems oder die Aufbewahrung
in einer entfeuchtenden Atmosphäre
vor der Verpackung, Vakuumverpackung oder Verpackung in einem trockenen
Raum.
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Die
Fähigkeit,
Feuchtigkeit in einer versiegelten Verpackung zu verhindern oder
zu beseitigen, insbesondere über
lange Lagerungszeiträume,
ist jedoch ferner abhängig
von der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
der Verpackungsmaterialien. Demzufolge sind üblicherweise Verpackungsmaterialien
erforderlich, die aus mehrfachen Schichten, viele unter Einschluss
von Metallfolien, hergestellt sind, um eine Barriere gegenüber der Umwelt
zu gewährleisten.
Solche Erfordernisse der Verpackung führen oft zu höheren losten
für Materialien und
Herstellung und erfordern eine kontrollierte Herstellung, um einen
gleichförmigen
und erwünschten
Grad an Feuchtigkeitsundurchlässigkeit
zu erreichen. Solche Verpackungen können ohne die Hilfe von mechanischen
Mitteln wie Scheren schwer zu öffnen
sein und, sogar die Besten, können
noch in gewissem Ausmaß feuchtigkeitsdurchlässig sein.
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Obwohl
eine sorgfältige
Kontrolle der Herstellungsbedingungen und der Verpackungsmaterialien
die Anwesenheit von Feuchtigkeit in einem versiegelten Beutel, der
ein transdermales System enthält,
vermindern kann, ist darüber
hinaus die Verwendung eines Trockenmittels oft noch erforderlich.
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Die
Verwendung eines Trockenmittels in Verpackungsprodukten ist in der
Verpackungsindustrie allgemein bekannt. U.S. Patent Nr. 5,322,161
offenbart zum Beispiel eine Verpackung zum Verpacken von feuchtigkeitsempfindlichen
Materialien. In dem '161
Patent ist das Trockenmittel in einem Trockenmittelbeutel vorhanden.
Das Trockenmittel kann aus Molekularsieben und Silicagelen bestehen.
Die Verpackung des '161
Patents schließt
auch das Versiegeln von Schichten zum Versiegeln der Verpackung
ein.
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Trockenmittel
wurden auch in Verbindung mit pharmazeutischen Produkten verwendet.
U.S. Patent Nr. 5,698,217 offenbart zum Beispiel ein Verfahren zur
Hemmung des Ausfallens eines Arzneimittels in einem transdermalen
System, das in Gegenwart von Wasserdampf ein festes Hydrat bildet.
Das '217 Patent
erreicht dies durch Platzieren eines Trockenmittelmaterials, eingeschlossen
in derselben Produktverpackung, die das transdermale System enthält. Das
Trockenmittelmaterial ist ferner in seiner eigenen Verpackung eingeschlossen.
Demgemäß ist eine
Trockenmittel-enthaltende Verpackung für jedes individuelle transdermale
System erforderlich. Ferner müssen
sowohl eine solche Trockenmittelver packung als auch Trockenmittelmaterialien sorgfältig ausgewählt werden,
um deren Eignung und Kompatibilität (d. h. Kontrolle des Kontaminationsproblems)
mit dem Arzneimittel und anderen Komponenten des transdermalen Systems,
zu welchen sie in dichter Nähe
oder Kontakt stehen, zu gewährleisten.
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U.S.
Patent Nr. 5,114,003 (entsprechend den Obersätzen von Ansprüchen 1 und
10) offenbart einen Behälter
oder eine Verpackung zum Schutz von feuchtigkeitsempfindlichen Materialien,
gekennzeichnet durch das Befestigen eines versiegelten Trockenmittelkanisters
an der Innenseite des Behälters
oder der Verpackung. Das versiegelte Trockenmittel wird dann, unmittelbar
vor Einführen
des hygroskopischen Materials in den Behälter und dem Versiegeln des
Behälters
mit einem Deckel, durchstochen.
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U.S.
Patent Nr. 6,050,400 offenbart ein Verpackungssystem für feuchtigkeitsempfindliche
pharmazeutische Substanzen enthaltend einen inneren, feuchtigkeitsdurchlässigen Behälter, der
im Inneren eines äußeren Behälters eingeschlossen
ist, der weniger feuchtigkeitsdurchlässig ist und ein Trockenmittel
enthält.
Das '400 Patent
lehrt nicht die Verwendung eines Beutels für transdermale Systeme, der
wasserdampfdurchlässig ist,
während
er gleichzeitig die Erfordernisse einer kindersicheren Verpackung
erfüllt.
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Keine
der Schriften aus dem Stand der Technik lehrt ein kostengünstiges
Verpackungssystem für transdermale
Arzneimittel-Zuführsysteme,
das in einem Behälter
die Verwendung eines Trockenmittels und eines feuchtigkeitsdurchlässigen Beutels,
der das transdermale System aufnimmt, einschließt, wobei der Beutel gegenüber dem
Arzneimittel und anderen transdermalen Komponenten inert ist, um
Abbaureaktionen des Arzneimittels zu verhindern, die durch Verunreinigung
von bestimmten Verpackungsmaterialien und Feuchtigkeit verursacht
werden können,
während
auch eine kindersichere Umhüllung
für das
transdermale System zur Verfügung
gestellt wird. Außerdem
lehrt keine der Schriften aus dem Stand der Technik die Bedeutung
der Kontrolle von Verpackungsmaterialien und Feuchtigkeit, um Abbaureaktionen
von chiralen Arzneimitteln oder einem pharmazeutisch aktiven Enantiomer
(Enantiomeren) hiervon in transdermalen Systemen zu verhindern.
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Die
vorliegende Erfindung ist auf die Stabilisierung eines Arzneimittels,
insbesondere eines chiralen Arzneimittels oder des pharmazeutisch
aktiven Enantiomers (der Enantiomeren) hiervon in einer Trägerzusammensetzung
eines transdermalen Systems vor der Verwendung dieses Systems gerichtet,
durch zur Verfügung
Stellen eines Produkt-Verpackungssystems
zum Verhindern oder zur Kontrolle von Abbaureaktionen, die sich durch
Kontamination von bestimmten Verpackungsmaterialien und Feuchtigkeit
ergeben können,
während
gleichzeitig eine kindersichere Umhüllung für das transdermale System zur
Verfügung
gestellt wird.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist daher ein Gegenstand dieser Erfindung, ein kostengünstiges
Verpackungssystem für
ein transdermales Arzneimittel-Zuführsystem zur Verfügung zu
stellen, das den Schutz des Arzneimittels vor Kontamination, wie
die Kristallisation oder den Abbau, und vor anderen Umweltfaktoren
während
der Lagerung des Systems vor dessen Verwendung verbessert.
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Es
ist daher ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, ein Verpackungssystem
für ein
transdermales System zur Verfügung
zu stellen, das das Arzneimittel oder andere Arzneistoffträger oder
Komponenten, die in dem transdermalen System verwendet werden, während der
Lagerung des Systems vor dessen Verwendung nicht wesentlich absorbiert,
mit diesen reagiert oder sie auf sonstige Weise nachteilig beeinflusst.
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Es
ist auch ein Gegenstand dieser Erfindung, ein Verpackungssystem
zur Verfügung
zu stellen, das die physikalischen Charakteristika aufweist, um
die Erfordernisse einer kindersicheren Verpackung zu erfüllen.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, ein Verpackungssystem
für ein
transdermales System zur Verfügung
zu stellen, das die Stabilität
chiraler Arzneimittel und pharmazeutisch aktiver Enantiomere hiervon,
die in einem transdermalen System enthalten sind, während dessen
Lagerung vor dessen Verwendung verbessert.
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Noch
ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Herstellung eines Verpackungssystems aus Materialien zur Verfügung zu
stellen, das die visuelle Prüfung
von dessen Inhalt ermöglicht.
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Die
vorhergehenden und andere Gegenstände werden mit dieser Erfindung
erzielt, indem ein Beutel für
ein transdermales System zur Verfügung gestellt wird, der gegenüber den
Komponenten des transdermalen Systems inert ist, wasserdampfdurchlässig ist,
um die Entfernung von Feuchtigkeit aus dem Inneren des Beutels zu
erlauben, und kindersicher ist, wie definiert in den Ansprüchen 1 und
10. Das beutelförmige
transdermale System wird ferner in einer im Wesentlichen wasserdampfundurchlässigen Produktverpackung versiegelt,
die ein Trockenmittel enthält.
Während
das System vor seiner Verwendung in der Produktverpackung aufbewahrt
wird, bleibt das in dem transdermalen System enthaltene Arzneimittel
im Wesentlichen gelöst
und stabil in der Trägerzusammensetzung
des transdermalen Systems, die frei ist von Kontamination durch
das Trockenmittel oder durch Feuchtigkeit.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine Querschnittsabbildung des Beutels in der Ausführungsform
einer zweischichtigen Struktur.
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2 ist
eine Querschnittsansicht einer Produktverpackung enthaltend Beutel,
die das transdermale System enthalten, wobei der Beutel in dieser
Ausführungsform
eine zweischichtige Struktur aufweist, und ein Trockenmittel.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Der
Begriff „topisch" wird hier in seiner üblichen
Bedeutung verwendet und verweist auf den direkten Kontakt mit einer
anatomischen Stelle oder einem Oberflächenbereich auf einem Säuger, einschließlich Haut, Zähne, Nägel und
Mucosa.
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Der
Begriff „Mucosa" wie er hier verwendet
wird, bedeutet eine beliebige feuchte anatomische Membran oder Oberfläche auf
einem Säuger
wie zum Beispiel orale, buccale, vaginale, rectale, nasale oder
ophthalmische Oberflächen.
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Der
Begriff „transdermal", wie er hier gebraucht
wird, bedeutet den Übergang
in und/oder durch Haut oder Mucosa für eine örtlich begrenzte oder systemische
Zufuhr eines aktiven Wirkstoffs.
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Wie
hier verwendet bedeutet „therapeutisch
wirksam" eine Menge
eines Arzneimittels, die ausreichend ist, um die erwünschte lokale
oder systemische Wirkung oder das Ergebnis zu erzielen, zum Beispiel um
eine Krankheit oder einen Zustand zu verhindern, zu heilen, zu diagnostizieren,
zu lindern oder zu behandeln, wenn diese Menge topisch über die
Dauer der vorgesehenen Verwendung verabreicht wird. Die notwendigen
Mengen sind in der Literatur bekannt oder können durch im Stand der Technik
bekannte Verfahren bestimmt werden, aber üblicherweise reichen sie von
ungefähr
0,1 mg bis ungefähr
20.000 mg und vorzugsweise von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 1.000
mg und besonders bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg pro
menschlichem Erwachsenen oder Säugetier
von ungefähr
75 kg Körpergewicht
pro 24 Stunden.
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Der
Begriff „System", wie er hier verwendet
wird, soll allgemein eine transdermale Vorrichtung zur Zuführung von
Arzneimitteln bedeuten, die einem Säuger zu dem Zweck topisch verabreicht
wird, eine vorteilhafte oder therapeutische Wirkung zu bewirken,
und schließt
alle Vorrichtungen vom Pflaster-Typ ein, auf die im Stand der Technik
gewöhnlich
als Reservoir, Matrix, adhäsive
Matrix, In-Line, Membran und Mehrschichtvorrichtungen, iontophoretische
Vorrichtungen und Arzneistoffe enthaltende Bandagen und Unterlagen
Bezug genommen wird. Weitere Einzelheiten und Beispiele von transdermalen
Systemen sind im Allgemeinen beschrieben in U.S. Patent Nr. 4,994,267,
5,006,108, 5,446,070, 5,474,787, 5,656,286, 5,719,197 und übertragen
auf Noven Pharmaceuticals, Inc.
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Der
Begriff „Trägerzusammensetzung", wie er hier verwendet
wird, bezeichnet ein beliebiges nicht-wässriges Material, das im Stand
der Technik als für
die transdermale Arzneimittelzufuhr geeignet bekannt ist, und schließt ein beliebiges
polymeres Material ein, in welchem ein Arzneimittel allein oder
in Verbindung oder in Beimischung mit den anderen Additiven und
Arzneistoffträgern
einschließlich
Lösungsmitteln, Permeationverstärkern, Verdünnungsmitteln,
Stabilisierungsmitteln, Füllstoffen,
Tonen, Puffersubstanzen, Biociden, Befeuchtern, Anti-Reizmitteln,
Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Plastifizierungsmitteln,
Vernetzungsmitteln, Aromastoffen, Farbmitteln, Pigmenten und ähnlichem
gelöst
werden kann. Unabhängig
von der Art des transdermalen Systems, das zur Durchführung der
Erfindung verwendet wird, ist die Trägerzusammensetzung vorzugsweise
im Wesentlichen wasserfrei (d. h. die Zusammensetzung enthält weniger
als ungefähr 10
Gew.-% Wasser, vorzugsweise weniger als ungefähr 5 Gew.-% und besonders bevorzugt
weniger als ungefähr
3 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung
vor dessen topischer Applikation).
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Der
Begriff „gelöst" soll bedeuten, dass
in der Trägerzusammensetzung
eine innige Dispersion oder Auflösung
des aktiven Wirkstoffs auf kristalliner, molekularer oder ionischer
Ebene vorliegt. In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
wird der aktive Wirkstoff als solcher als in „nicht-kristalliner" Form vorliegend
betrachtet.
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Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff „Abbau" eine beliebige Änderung eines Arzneimittels
in einem transdermalen System, die während der Lagerung auftreten
kann und zu (a) einem unerwünschten
Nebenprodukt, zum Beispiel durch Hydrolyse oder Oxidation des Arzneimittels,
oder zu einer unerwünschten Form,
wie Kristallen, oder (b) zu Verlust des Arzneimittels, zum Beispiel
durch Absorption in andere Materialien innerhalb des transdermalen
Systems oder dem Beutel oder zu Verdunstung führt.
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Wie
hierin verwendet soll „Produktverpackung" allgemein eine versiegelte,
im Wesentlichen gegenüber
Wasserdampf undurchlässige
Verpackung bezeichnen, die einen Raum begrenzt, um ein Beutel-versiegeltes
transdermales System und ein Trocknungmittelmaterial innerhalb der
Produktverpackung zu enthalten und zu umschließen. Der Begriff „im Wesentlichen
undurchlässig
gegenüber
Wasserdampf" bedeutet,
dass die Produktverpackung eine Transmissionsrate gegenüber Feuchtigkeitsdampf
von nicht mehr als ungefähr 0,0002
g/Tag/in. sq./6,25 cm2 bei 40°C/75% relative
Feuchtigkeit (rF) aufweist. Daher sollte die Produktverpackung für eine typische
Lagerbeständigkeit
von zwei Jahren den Durchtritt von nicht mehr als ungefähr 1 g Feuchtigkeit
bei 25°C/60%
rF erlauben.
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Wie
hierin verwendet soll der Begriff „Beutel" allgemein ein beliebiges Verpackungsmaterial
bezeichnen, das ein transdermales System enthält oder ummantelt und an wenigstens
einer Seite versiegelt ist. Ein Beutel kann zwei Lagen oder Laminate
des Verpackungsmaterials dieser Erfindung enthalten, die entlang
aller Kanten verbunden sind. Er kann auch eine einzelne Lage oder
ein einzelnes Laminat enthalten, das gefaltet und entlang aller
Kanten oder entlang aller nicht-gefalteten Kanten versiegelt wurde.
Er kann weiter eine Tasche oder ein Fach enthalten, das entlang
einer oder mehrerer Kanten versiegelt ist. Der Umfang des Beutels kann
ein beliebiges Design, Umriss oder Form, unregelmäßig oder
gleichförmig
aufweisen. Gleichförmige
Umrisse wie Quadrate, Rechtecke, Kreise und Ovale sind bevorzugt,
um die Verfahren des Versiegelns und der Herstellung zu vereinfachen.
Das Versiegeln kann durch Wärme,
Ultraschall, Laser oder Klebstoff und ähnlichem erreicht werden. Das
bevorzugte Verpackungsmaterial ist selbst verschließbar (d.
h. in der Lage, eine stabile Bindung zwischen zwei zugewandten Oberflächen desselben
Materials ohne die Verwendung eines Klebstoffs herzustellen).
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Um
tatsächlich
die Charakteristika mechanischer Festigkeit zu erreichen, um als „kindersicher" bezeichnet zu werden
(d. h. die Fähigkeit
eines Kindes, einen Behälter
mit seinen Händen
zu öffnen,
ist im Wesentlichen vermindert, wie es gemäß den Verfahren bestimmt ist,
die in den „Requirements
for the Special Packaging of Household Substances" darge legt ist, mit Änderungen
die zitiert sind im Federal Register, Vol. 60, Nr. 140, Seiten 37710-3744,
199), ist eine zweischichtige Struktur für den Beutel bevorzugt. Obwohl
eine einzelne Folie oder eine Lage eingesetzt werden könnte, würde dies
eine entsprechende Dicke erfordern, die die anderen erwünschten
Eigenschaften wie Durchlässigkeit
gegenüber
Feuchtigkeitsdampf und Fähigkeit
zum selbst Verschließen
beeinträchtigen
könnte
sowie zu erhöhten
Verpackungskosten führen
könnte.
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Das
bevorzugte Verpackungsmaterial zur Verwendung als erste Schicht 11 des
Beutels ist ein thermoplastisches Polymer, das das Arzneimittel
oder andere Arzneistoffträger
oder Komponenten, die in dem transdermalen System verwendet werden,
nicht absorbiert, mit ihnen reagiert oder sie in anderer Weise nachteilig beeinflusst.
Ein besonders bevorzugtes thermoplastisches Material ist ein mit
Nitrilkautschuk modifiziertes Acrylnitril-Methylacrylatcopolymer. Solche Materialien
sind zum Beispiel in U.S. Patent 3,426,102 offenbart und werden
kommerziell unter der Marke Barex® von
BP Chemicals, Inc., Cleveland, Ohio verkauft. Verschiedene Materialzusammensetzungen
von Barex® Harzen
sind erhältlich,
zum Beispiel Barex® 210, 2218 (das einen
höheren
kautschuk-modifizierten
Anteil enthält
als 210) und 214. Ein besonders bevorzugtes Material ist Barex® 210.
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In
der Praxis der bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung beträgt
die Dicke der ersten Schicht 11 von ungefähr 0,5 mil/0,0127
mm bis ungefähr
2,5 mil/0,0635 mm, besonders bevorzugt von ungefähr 0,75 mil/0,01905 mm bis
ungefähr
1,5 mil/0,0381 mm und ganz besonders bevorzugt von ungefähr 1,0 mil/0,0254 mm
bis ungefähr
1,5 mil/0,0381 mm. Obwohl dünnere
und dickere Breiten eingesetzt werden können, sollte die innere Schicht 11 nicht
so dünn
sein, dass deren Permeations- und Stabilisierungseigenschaften beeinträchtigt werden,
noch zu dick, so dass deren selbst verschließbare und Verpackungs-Eigenschaften
nachteilig beeinflusst werden.
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Die
zweite Schicht 12 kann eine Lage oder ein Laminat sein,
umfassend Metallfolien, Polyethylene, Polyester, Vinylacetatharze,
Ethylen-/Vinylacetatcopolymere, Polyurethane, Polyvinylchlorid,
gewebte und nicht-gewebte Fasern, Stoffe und Papiere. In der Praxis
der bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung beträgt
die Dicke der zweiten Schicht 12 von ungefähr 0,2 mil/0,00508
mm bis ungefähr
3,0 mil/0,0762 mm, besonders bevorzugt von ungefähr 0,2 mil/0,00508 mm bis ungefähr 1,5 mil/0,0381
mm und ganz besonders bevorzugt von ungefähr 0,5 mil/0,0127 mm bis ungefähr 1,0 mil/0,0254
mm. Obwohl dünnere
und dickere Breiten eingesetzt werden können, sollte die zweite Schicht 12 nicht
so dünn
sein, dass deren Eigenschaften bezüglich Permeation und Zerreißfestigkeit
des Beutels beeinträchtigt
werden, noch zu dick, so dass die Befestigung an der ersten Schicht 11 oder
die Verpackungseigenschaften des Beutels nachteilig beeinflusst
werden.
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Besonders
bevorzugte Materialien zur Verwendung als zweite Schicht 12 haben
eine höhere
Schmelztemperatur als die erste Schicht, um eine wärmeversiegelbare
Struktur zur Verfügung
zu stellen, und sind außerdem
durchsichtig (d. h. sie gewähren
optische Klarheit), so dass die Möglichkeit, den Inhalt des Beutels
zu betrachten und zu prüfen
nicht verloren wird. Das bevorzugte Material für die zweite Schicht 12 ist
ein Polyester. Besonders bevorzugte Polyester sind solche, die kommerziell
unter der Marke Mylar® und Melinex® von
E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware verkauft
werden und Mylar® S, Melinex® S
und Melinex® 800
Polyesterfolien einschließen.
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Die
zweite Schicht 12 kann an der ersten Schicht 11 mit
einer beliebigen im Stand der Technik bekannten Methode befestigt
werden. Befestigung mittels Wärmefusion
oder einem Klebstoff, insbesondere einem druck-empfindlichen Klebstoff,
ist bevorzugt. Die Verwendung eines Klebstoffes ist bevorzugt, um
größere Reißfestigkeit
zu erreichen, die bei der Erzeugung von kindersicherer/-beständiger Verpackung
erwünscht
ist.
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Ein
Klebstoff ist ein druck-empfindlicher Klebstoff im Sinne des hier
verwendeten Begriffs, wenn er selbst die Eigenschaften eines druck-empfindlichen
Klebstoffs aufweist oder wenn er durch Beimischung von Klebrigmachern,
Weichmachern, quervernetzenden Mitteln oder anderen Additiven als
druck-empfindlicher Klebstoff wirkt.
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Druck-empfindliche
Klebstoffe beinhalten alle nicht-toxischen natürlichen und synthetischen Polymere,
die bekannt oder geeignet für
die Verwendung in transdermalen Systemen sind, einschließlich lösemittelhaltiger,
Heiß-Schmelz-
und gepfropfter Klebstoffe, und können allein oder in Kombinationen,
Beimengungen oder Mischungen verwendet werden. Beispiele geeigneter
Klebstoffe schließen
Polyacrylate, Polysiloxane, Silikone, Kautschuke, Gummis, Polyisobutylene,
Polyvinylether, Polyurethane, Styol-Blockcopolymere, Styrol/Butadien
Polymere, Polyether-Block-Amidcopolymere, Ethylen/Vinyl-Acetatcopolymere
und Klebstoffe basierend auf Vinylacetat ein. Geeignete Polysiloxane
schließen
diejenigen ein, die kommerziell erhältlich sind und unter der Marke
BIO-PSA® von
Dow Corning Corporation, Midland, Michigan verkauft werden.
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Die
druck-empfindlichen Klebstoffe, die zur Durchführung dieser Erfindung besonders
nützlich
sind, schließen
Polyacrylate von einem oder mehreren Monomeren von Acrylsäuren oder
anderen copolymerisierbaren Monomeren ein. Polyacrylat-Klebstoffe
schließen
auch Polymere von Alkylacrylaten und/oder Methacrylaten und/oder
copolymerisierbaren sekundären
Monomeren oder Monomeren mit funktionellen Gruppen ein. Der Begriff „Polyacrylat" soll austauschbar
mit den Begriffen Acryl-, Acrylat und polyacrylisch wie hier verwendet
und wie im Stand der Technik bekannt verwendet werden. Geeignete
druck-empfindliche Acryl-Klebstoffe
sind kommerziell erhältlich
und schließen
diejenigen ein, die unter der Marke DURO-TAK® von National
Starch and Chemical Company, Bridgewater, New Jersey und GELVA® Multipolymer
Solution von Solutia, Inc., St. Louis, Missouri verkauft werden.
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In
der Praxis der bevorzugten Ausführungsformen
des Beutels wird der Klebstoff auf die zweite Schicht 12 aufgetragen
und bis zu einer Dicke getrocknet, die vorzugsweise ungefähr 1 mil/0,4254
mm nicht überschreiten
sollte und vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr 0,3 mil/0,00762
mm bis ungefähr
0,75 mil/0,01905 mm liegt, bevor die mit Klebstoff beschichtete
zweite Schicht 12 an die erste Schicht 11 druckversiegelt
wird.
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Welches
Material oder welche Struktur auch immer für die Bildung eines Beutels
verwendet wird, das (die) das Arzneimittel oder andere Arzneistoffträger oder
Komponenten, die in dem transdermalen System verwendet werden, nicht
wesentlich absorbiert, mit ihnen reagiert oder sie in anderer Weise
nachteilig beeinflusst, während
es gleichzeitig die Bedingungen für kindersichere Verpackung
erfüllt,
so muss es auch durchlässig gegenüber Feuchtigkeitsdampf
sein, um dessen Entfernung durch ein externes Trockenmittel zu ermöglichen. Vorzugsweise
ist der Beutel bevorzugt durchlässig
gegenüber
Feuchtigkeitsdampf über
nicht-wässrigen
Komponenten oder dem Arzneimittel des transdermalen Systems. Der
Begriff „bevorzugt
durchlässig
gegenüber Wasserdampf" bedeutet, dass der
Beutel eine Feuchtigkeitsdampf-Transmissionsrate von nicht mehr
als ungefähr
2,5 g/hr/m sq. bei 40°C/95%
rF aufweist, bestimmt gemäß der American
Society of Testing and Materials (ASTM) für Feuchtigkeitsdampf-Transmission,
ASTM E-96-95.
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Um
den Arzneimitteln, die weiter einem Abbau durch Licht unterliegen
können,
einen Schutz vor Licht zu bieten, kann es wünschenswert sein, eine modifizierte
Form des Materials der zweiten Schicht 12 zu verwenden.
Das Material kann zum Beispiel getönt sein, um eine partielle
Barriere zu bieten, die nur bestimmte Wellenlängen von Licht beeinflusst,
oder es kann im Wesentlichen opaque sein wie in metallisierten Polyesterfolien.
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Ein
Verweis auf 1 zeigt eine Querschnittsansicht
einer bevorzugten Ausführungsform
von Beutel 9 enthaltend das transdermale System 10 gemäß der vorliegenden
Erfindung. Die erste Schicht 11, die ein mit Nitrilkautschuk
modifiziertes Acrylnitril-Methylacrylatcopolymer
umfasst, ist an der zweiten Schicht 12, enthaltend ein
Polyester, mittels eines Klebstoffes 13 befestigt. Das
Laminat in Form eines Beutels 9 kann an den Kanten zum
Beispiel wärmeversiegelt
werden.
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Die
vorliegende Erfindung ist allgemein auf ein verbessertes Verpackungssystem
für transdermale Systeme
enthaltend Metylphenidat gerichtet. Methylphenidat liegt in Form
von vier Enantiomeren vor, die das (2R:2'R)-(+)-threo-Enantiomer, das (2S:2'S)-(–)-threo-Enantiomer, das (2R:2'S)-(+)-erythro-Enantiomer
und das (2S:2'R)-(–)-erythro-Enantiomer
sind, aber nur das d-threo-Methylphenidat ist derzeit als signifikant
aktiv bekannt. Ein „aktives" Enantiomer bezeichnet
das Isomer eines chiralen Arzneimittels, das eine größere pharmakodynamische
Aktivität
aufweist als die komplementären
Enantiomere. Die Hauptabbauprodukte beinhalten Ritalinsäure und
das erythro-Enantiomer (beide d:l und l:d). Der Begriff „Abbauprodukt", wie hier verwendet,
bezeichnet eine beliebige Verunreinigung, ein Metaboliten, nicht-Metaboliten,
Enantiomer und ähnliches, die
keine oder signifikant geringere pharmakodynamische Aktivität für einen
bestimmten therapeutischen Zweck oder einen verdienten vorteilhaften
Effekt als das Arzneimittelmolekül
oder ein anderes Enantiomer hiervon aufweisen.
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In
Anwesenheit von Feuchtigkeit wurde beobachtet, dass Methylphenidat
durch Hydrolyse Ritalinsäure
bildet. Weiter wurde beobachtet, dass Exposition gegenüber Feuchtigkeit
zur Bildung des erythro-Enantiomers führt. Obwohl nicht gewünscht wird,
an eine bestimmte wissenschaftliche Theorie gebunden zu sein, wird vermutet,
dass eine solche Abbaureaktion die Bildung von Enolaten als Reaktionszwischenprodukte
beinhaltet, welche dann auto-Oxidation
oder Racemisierung durchlaufen. In nicht-wässrigen Trägerzusammensetzungen, die niedrig-
oder nicht-polare Umgebungen bieten, erleichtert Wasser die Bildung
von Enolaten durch Verringerung der Gesamtaktivierungsenergie von
Abbaureaktionen. Demgemäß würden andere
Arzneimittel, die funktionelle Gruppen wie Keton, Aldehyd, Ester
oder Benzyl enthalten, wie Norethindron, Norethindronacetat und
Estradiol und auch Enolate bilden, auch von einem Schutz vor Feuchtigkeitskontamination
in transdermalen Systemen profitieren.
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Obwohl
die besonders bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung allgemein auf transdermale Systeme gerichtet
sind, die Methylphenidat, insbesondere in Form der freien Base,
enthalten, sind Verpackungsmaterialien, die in der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, auch für
Systeme geeignet, die ein beliebiges Arzneimittel enthalten, das
mit gewöhnlich
verwendeten Verpackungsmaterialien wie den hier in den Beispielen
beschriebenen (wie zum Beispiel Polyethylen oder Polypropylen) nicht
kompatibel (instabil) ist. Solche Arzneimittel schließen chirale
Arzneimittel, zum Beispiel Ceftriaxon, Thalidomid, Propanolol, Ibuprofen, Ketoprofen,
Naproxen, Peroxetin, Finasterid, Sertralin, Paclitaxel, Terfenadin,
Verapamil, Enalapril, Lisinopril, Ifosamid, Methyldopa, Indacrinon,
Bupivacain, Loxiglumid, Amlodipin, Pyridinium, Levosimedan, Ondansetron,
Salmeterol, Ketorolac, Doxazosin, Cisaprid, Albuterol, Oxybutynin,
selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin, Loratadin,
Fexofenadin, Cetirizin, Formoterol, Triptane wie Sumatriptan, Doxazosin, Zolpidem,
Sibutramin, Atorvastatin, Nadolol, Abacavir, Citalopram, Nifedipin,
Glitazone wie Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon, Chlorazepat,
Lorazepam, Oxazepam, Temazepam, Omeprazol, Levofloxacin, Captopril
und Diltiazemen.
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Es
ist zu verstehen, dass während
die Beschreibung der exemplarischen Ausführungsformen hierin in erster
Linie auf transdermale Systeme enthaltend Methylphenidat, insbesondere
in Form der freien Base, gerichtet sind, die vorliegende Erfindung
auch ein beliebiges Arzneimittel umfasst, das in Anwesenheit von Feuchtigkeit
Kristalle oder Abbauprodukte bildet.
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Der
Begriff „Arzneimittel", wie hierin verwendet,
soll die breiteste mögliche
Bedeutung haben und austauschbar verwendet werden mit Wirkstoff,
Arzneimittel, Medikament und einer beliebigen Substanz, die eine vorteilhafte
Wirkung ausüben
soll, einschließlich
einer therapeutischen, prophylaktischen, pharmakologischen oder
physiologischen Substanz, kosmetischen oder Körperpflege-Zubereitungen und
Mischungen hiervon. Insbesondere ist jede beliebige Substanz, die
in der Lage ist, eine pharmakologische Antwort, lokal oder systemisch,
zu erzeugen, unabhängig
davon ob diese therapeutischer, diagnostischer, kosmetischer oder
prophylaktischer Natur ist, im Rahmen der Erwägung dieser Erfindung. Es sollte
festgehalten werden, dass die Arzneimittel allein oder in Kombinationen
und Mischungen verwendet werden können. Obwohl es keine Begrenzung
bezüglich
der Art des Wirkstoffs, der in dieser Erfindung verwendet werden
kann, gibt, sind Arzneimittel bevorzugt, die bei Raumtemperatur
fest sind.
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Die
in der Trägerzusammensetzung
enthaltenen aktiven Wirkstoffe können
in Abhängigkeit
von der gewünschten
Löslichkeit
und den gewünschten
Freisetzungseigenschaften in unterschiedlicher Form vorliegen, zum
Beispiel als neutrale Moleküle,
Bestandteile von molekularen Komplexen und pharmazeutisch annehmbare
Salze, freie Säuren
oder Basen oder quaternäre
Salze derselben. Einfache Derivate dieser Arzneimittel wie pharmazeutisch
annehmbare Ether, Ester, Amide und ähnliches, die wünschenswerte
Retentions- und Freisetzungseigenschaften haben, aber bei dem pH
des Körpers
leicht metabolisiert werden, und Enzyme, pro-aktive Formen, Pro-Pharmaka
und ähnliches
können
auch eingesetzt werden.
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Die
Produktverpackung der Erfindung sollte ihren Inhalt von den umgebenden
Umweltfaktoren wie Wasserdampf, Luft und Licht isolieren und schützen, die
diesen Inhalt nachteilig beeinflussen können. Zur Verwendung als Produktverpackung
geeignete Materialien sind im Stand der Technik gut bekannt und
schließen Polyethylene,
Polyester, Polypropylene, Polyurethane, Polyolefin, Polyvinylalkohol,
Polyvinylchlorid, Polyvinyliden, Polyamid, Vinylacetatharze, BAREX®,
Ethylen/Vinylacetat-Copolymere, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere, Metalldampf-bedampfte
Folien oder Lagen hiervon, Kautschuklagen oder -folien, geschäumte synthetische Harzlagen
oder Folien, nicht-gewebte Fasern, Folien und Papiere ein. Solche
Materialien können
einzeln, in Kombination, als Laminate (kaltversiegelt, wärmeversiegelt
oder unstrukturiert- (flood-) oder strukturiert- (pattern-) beschichtet
mit natürlichen
oder synthetischen Klebstoffen) oder als Mehrschichtenextrusionen
verwendet werden, solange sie die gewünschten Durchlässigkeits-
und Barriereeigenschaften gegenüber
der umgebenden Umwelt vermitteln.
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Die
Produktverpackung kann in beliebiger Weise aufgebaut und flexibel
oder starr sein. Sie kann zwei Lagen umfassen, die entlang aller
Kanten verbunden sind. Sie kann auch eine einzelne Lage oder ein
Laminat umfassen, die (das) gefaltet wurde und entlang aller Kanten
oder entlang aller nicht-gefalteten Kanten versiegelt wurde. Sie
kann weiter einen Beutel oder eine Tasche umfassen, der (die) entlang
einer oder mehrerer Kanten versiegelt wurde. Alternativ kann die
Produktverpackung gepresst oder in Form eines offenen Containers,
wie einer Wanne oder eines Kastens, gestaltet und entlang des Umfangs
mit einer Abdeckung oder einem Deckel, die (der) aus einer zweiten
Schicht des Verpackungsmaterials hergestellt ist, versiegelt sein.
Die Abdeckung oder der Deckel kann aus demselben oder einem unterschiedlichen
Verpackungsmaterial hergestellt und wieder verschließbar sein.
Bei Verwendung einer Lage des Verpackungsmaterials für die Abdeckung ist
ein Laminat mit Folie, Papier oder Nylon bevorzugt, um eine geeignete
Oberfläche
zum Auf druck von Produktinformationen zu schaffen und eine ausreichende
Feuchtigkeitsundurchlässigkeit
zu gewährleisten.
Das Versiegeln kann mit einem beliebigen geeigneten Verfahren zum
Beispiel mittels Druck für
herkömmliche
Verschlüsse
von Deckeln oder mittels Laser, Wärme, Ultraschall, Klebstoff
oder ähnlichem
durchgeführt
werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Produktverpackung im Wesentlichen starr und umfasst eine
Basislage 18 aus 46 mil/1,1684 mm Polypropylen, ausgestaltet
in Form einer offenen Wanne. Polypropylen ist ein relativ kostengünstiges
Material, kann einzeln als eine Lage verwendet werden, kann leicht
in die gewünschte
Form gegossen oder geformt werden und ist recyclingfähig. Eine
flächengleiche
Laminatabdeckung 16 aus 5 mil/0,127 mm Polyethylen/Folie/Nylon
wird dann mit der Öffnung
der Wanne wärmeversiegelt. Ein
wieder verwendbarer Deckel, hergestellt aus einem geeigneten Verpackungsmaterial
wie Polyester oder Polypropylen, kann ferner verwendet werden, um
die beutelförmigen
transdermalen Systeme nach Entfernung der Abdeckung 16 weiterhin
in einer entfeuchtenden Umgebung zu erhalten, bis der Vorrat der
Systeme erschöpft
ist.
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Die
Größe des Behälters sollte
ausreichend sein, um mindestens einen 1-Monatsvorrat an beutelförmigen transdermalen
Systemen (d. h. ungefähr
30) und bis zu einem 3-Monatsvorrat
aufzunehmen. Eine Produktverpackung mit einer Oberfläche von
ungefähr
35 sq. in. 226,0 cm2 ist bevorzugt, um einen
solchen Inhalt zusammen mit dem Trockenmittelmaterial aufzunehmen.
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Die
Art an Trockenmittelmaterial, das verwendet werden kann, ist abhängig von
der Beschaffenheit der Bestandteile der transdermalen Einheit und
kann durch einen Fachmann mittels Routineexperimenten bestimmt werden.
Zur Verwendung als Trockenmittel geeignete Materialien schließen Oxide
von Aluminium, Calcium, Titan, Zirconium, Silicium, Thorium, Magnesium
und Barium, Tonerde, Tonerde-Hydrate, natürliche und synthetische Molekularsiebe,
Silicagel, gefälltes
Silica, Tone, Perchlorate, Zeolite, natürliche Gummis, Magnesium oder
Calciumsulfat, Calcium, Lithium oder Kobaltchlorid und Calciumcarbonat
ein. Während
feuchtigkeitsselektive Trockenmittel wie Molekularsiebe verwendet
werden können,
ist die Verwendung eines Beutels, der die Permeation des Arzneimittels
oder von beliebigen nicht-wässrigen
Bestandteilen mit hohem Dampfdruck oder anderen Arzneistoffträgern wie
Glykolen oder dem Arzneimittel verhindert oder sie kontrolliert,
bevorzugt. Dem Trockenmittel kann auch ein Indikatorfarbstoff zugefügt werden,
um eine Überwachung
der Menge an Feuchtigkeit, die während
der Lagerung der Produktverpackung absorbiert wird, zu gewährleisten.
Eignung oder Verträglichkeit
des Trockenmittels mit einem bestimmten transdermalen System.
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Die
Menge an Trockenmittel, die verwendet werden kann, ist von mehreren
Faktoren abhängig,
einschließlich
der Feuchtigkeitspermeabilität
der Arten von Materialien, die bei der Herstellung des Beutels und der
Produktverpackung verwendet werden, der Kapazität der Feuchtigkeitsabsorption
des bestimmten Trockenmittels und der geplanten Haltbarkeitsdauer
des transdermalen Systems. Die zu verwendende Mindestmenge ist die
Menge, die während
der geplanten Haltbarkeitsdauer des transdermalen Systems, üblicherweise
zwei Jahre, Wasserdampf im Inneren der Produktverpackung wirksam
absorbiert und einen annehmbaren Grad an Arzneimittelverlust durch
Kristallisation oder Abbau erzielt, um noch eine therapeutisch wirksame Menge
des Arzneimittels abzugeben. Das Trockenmittel sollte in der Lage
sein, über
den geplanten Lagerungszeitraum und die Verwendung der Produktverpackung
mindestens ungefähr
1,5 g bis ungefähr
5 g an Feuchtigkeit zu absorbieren. Die Menge an Trockenmittelmaterial,
die benötigt
wird, um eine solche Feuchtigkeitskontamination zu verhindern, kann
durch den Fachmann mittels Routineexperimenten bestimmt werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verpackungssystems, das transdermale Systeme enthaltend Methylphenidat
in wärmeversiegelten
Beuteln aus BAREX®/Klebstoff/Polyester-Laminaten,
eingeschlossen in einer Polypropylen-Produktverpackung, umfasst, ist das
bevorzugte Trockenmittelmaterial Silicagel in einer Menge von ungefähr 4–5 g.
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Das
geeignete Trockenmittelmaterial kann in beliebiger Weise in die
Produktverpackung eingelagert werden, einschließlich ein komprimiertes Pellet
oder eingeschlossen in einem Halter wie einer Kapsel, einem Beutel
oder einem Behälter.
Ein beliebiges Material, das wasserdampfdurchlässig ist und nicht mit den
Bestandteilen des transdermalen Systems oder anderen Materialien,
die bei der Herstellung des Beutels oder der Produktverpackung verwendet
werden, reagiert oder sie nachteilig beeinflusst (zum Beispiel durch
Auslaugen oder Absorption) ist geeignet zur Bildung des Halters
für das
Trockenmittel. Solche Materialien schließen Polyethylen, Polyethylenterephthalat,
Polypropylen, beschichtetes und nicht-beschichtetes Papier und perforierte Lagen-
und Laminatmaterialien ein. Ein bevorzugtes Material für den Trockenmittelhalter
ist ein nicht-gewebtes Polyolefin.
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Das
Verpackungssystem kann durch Zuführen
des Inhalts der Produktverpackung (d. h. Beutel und Trockenmittel)
mittels eines beliebigen geeigneten oder herkömmlichen Herstellungsvorgangs
und Versiegelungsverfahrens hergestellt werden. Ein Verweis auf 2 zeigt
eine Querschnittsansicht einer Produktverpackung 14 gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfassend eine Vielzahl von Beuteln 9 von 1,
Trockenmittel 15, Basislage 18, Abdeckung 16 und
wieder verwendbaren Deckel 17.
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BEISPIELE
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Das
folgende Verfahren veranschaulicht, wie ein transdermales System
im Allgemeinen hergestellt wird und beschreibt insbesondere die
transdermalen Systeme, die beim Testen von Beuteln aus verschiedenen
in den Beispielen beschriebenen Verpackungsmaterialien verwendet
sind.
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Ein
transdermales System enthaltend Methylphenidat in Form der freien
Base und bestehend aus einem Racemat von ungefähr 50% von jeweils d-threo-Methylphenidat
und 1-threo-Methylphenidat
in einer druck-empfindlichen adhäsiven
Trägerzusammensetzung
wurde hergestellt durch Vereinigung von 6,0 Teilen Methylphenidatbase
zusammen mit 4,5 Teilen Ethylcellulose (Ethocel® 20,
Dow Chemical Corp., Midland, Michigan) in 22,75 Teilen Ethylacetat.
Als nächstes
wurden 8,6 Teile eines Polyacrylat-Klebstoffes (GMS3067; Solutia
Inc., St. Louis, Missouri) und 24,5 Teile eines Polysiloxan-Klebstoffes
(BIO-PSA® 7-4302;
Dow Corning Corp., Midland, Michigan) zugefügt und gründlich gemischt. Die Trägerzusammensetzung
wurde dann auf 20 mils mit einem nassen Abstandsbalken auf eine
Freisetzungs-Decklage aus Fluorkohlenwasserstoff gegossen (Scotch
Pak® 1022,
3M, Minneapolis, Minnesota) und durch einen Ofen geführt, um
flüchtige
Lösungsmittel
zu verdampfen. Die trockene Zusammensetzung wurde auf eine (Polyester)
Trägerschichtfolie
laminiert (Scotch Pak® 1012, 3M, Minneapolis,
Minnesota). Die Trägerzusammensetzung
hatte die unten gezeigten Konzentrationen an Bestandteilen auf Basis
des Trockengewichts.
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Proben
des transdermalen Systems von 10 cm2 wurden
dann ausgestanzt und in 2,5 in2/16,1 cm2 versiegelte Beutel, enthaltend die unterschiedlichen
Materialkombinationen, die in jedem der folgenden Beispiele beschrieben
sind, gelegt.
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Beispiel
1: Eine 1,25 mil/0,03175 mm Folie von BAREX® 210
mit Wärme
laminiert auf 0,35 mil/0,00889 mm Aluminiumfolie. Die Aluminiumfolie
wurde dann unter Verwendung eines Klebstoffes (Laminatmaterial, hergestellt
durch Richmond Technology, Redlands, California) an ein 35# Kraft
Papier gebunden.
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Beispiel
2: Eine 1,25 mil/0,03175 mm Folie aus BAREX® 210,
laminiert mit einer Polyesterfolie unter Verwendung eines kommerziell
als 94035 erhältlichen
und von Lawson Mardon (Shelbyville, Kentucky) verkauften Urethan-Klebstoffs.
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Beispiel
3: Eine 1,25 mil/0,03175 mm Folie aus BAREX® 210,
laminiert mit Aluminiumfolie unter Verwendung eines Klebstoffes,
die dann unter Verwendung eines kommerziell als 90580 erhältlichen
und von Lawson Mardon verkauften Klebstoffes an eine Polyesterfolie
laminiert wird.
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Beispiel
4: Eine 1,25 mil/0,03175 mm Folie aus BAREX® 210
(zur Verfügung
gestellt von Greenway Plastics Industries Corporation, Wayne, New
Jersey).
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Beispiel
5: Dieselbe wie Beispiel 1.
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Beispiel
6: Eine 2,0 mil/0,0508 mm Folie aus Scotch Pak® 1012
(eine Polyesterfolie, laminiert an eine wärmeversiegelte Ethylen/Vinylacetatschicht
hergestellt von 3M).
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Beispiel
7: Eine 2,0 mil/0,0508 mm Folie aus Scotch Pak® 1009
(eine Polyesterfolie, laminiert mit Aluminiumfolie und einer wärmeversiegelten
Ethylen/Vinylschicht hergestellt von 3M).
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Beispiel
8: Eine 3 mil/0,0762 mm Folie aus gesetzlich geschützter Laminat-Sperrfolie,
kommerziell erhältlich
als 5488-9913 und verkauft von Kappler Protective Apparel & Fabrics, Inc.
(Guntersville, Alabama).
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Beispiel
9: Eine 1,25 mil/0,03175 mm Folie aus BAREX® 210,
laminiert an einer 2 mil/0,0508 mm Polyesterfolie unter Verwendung
eines Acrylatklebstoffes (Duro-Tak® 87-2296
von National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey).
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Beispiel
10: Dieselbe wie Beispiel 9, mit der Ausnahme, dass eine 0,92 mil/0,02337
mm Polyesterfolie verwendet wurde.
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Beispiel
11: Dieselbe wie Beispiel 9, mit der Ausnahme, dass eine 0,2 mil/0,00508
mm Polyesterfolie verwendet wurde.
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Beispiel
12: Eine 3 mil/0,0762 mm Folie einer gesetzlich geschützten Laminat-Sperrfolie,
kommerziell erhältlich
als 5488-99A und verkauft von Kappler Protective Apparel & Fabrics, Inc.
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Beispiel
13: Eine 2 mil/0,0508 mm Polyesterfolie.
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Beispiel
14: Eine 1,25 mil/0,03175 mm Folie aus BAREX® 210,
wärmeversiegelt
zu einem Beutel innerhalb eines wärmeversiegelten Beutels aus
2 mil/0,0508 mm Polyester.
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Drei
Proben von jedem Beispiel enthaltend das transdermale System wurden
dann bei 80°C
für vier Tage
in einen Ofen gelegt, um das Altern zu beschleunigen (d. h., um
einen Lagerungszeitraum von ungefähr zwei Jahren zu simulieren).
Die transdermalen Systeme wurden dann aus dem Beutel entfernt und
nach Entfernung der Freisetzungsdeckschicht in einer Extraktionslösung aus
angesäuertem
Methanol gelegt. Die das System enthaltende Extraktionslösung wurde
45 min bei Raumtemperatur beschallt. Aliquotproben wurden dann extrahiert
und mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
untersucht, um den Prozentsatz an Abbauprodukten und den Verlust
an aktivem Arzneimittel zu bestimmen und zu messen.
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Dasselbe
Extraktionsverfahren wurde auf die Beutelmaterialien angewandt,
um die Menge an aktivem Arzneimittel (d. h. d-threo-Methylphenidat),
die von solchen Materialien absorbiert wird, in mg pro Trockengewicht
zu bestimmen und zu messen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.
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Ein
signifikanter Arzneimittelverlust wird auch in Anwesenheit von Vinylacetat
beobachtet. Die Beispiele, die BAREX® und
Polyesterfolie-Laminate verwenden, zeigen eine gute Stabilität über die
Zeit.
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Die
Wirkung der Verwendung eines Trockenmittels zur Kontrolle des durch
Feuchtigkeitskontamination verursachten Abbaus wurde in Proben von
transdermalen Systemen (wie oben hergestellt) von 25 cm2,
eingelegt in 2,5 in2/16,1 cm2 wärmeversiegelten,
aus den die in Beispiel 10 beschriebenen Materialien enthaltenden
Beuteln getestet.
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Ungefähr 40 Beutel
wurden jeweils in zwei gegenüber
der Transmission von Wasserdampf undurchlässigen Exsikkatoren gelegt.
In einem Exsikkator wurde der Boden mit Körnchen eines feuchtigkeitsentziehenden
Salzes, Calciumsulfat, beschichtet. Die Exsikkatoren wurden dann
für einen
Monat bei 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit in einen Ofen gelegt, um das Altern
zu beschleunigen. Nach Entfernung der Beutel aus den Exsikkatoren,
wurden aus jedem drei Beutel per Zufall ausgewählt und die darin enthaltenen
transdermalen Systeme wurden nach Entfernung der Freisetzungsdeckschicht
in eine Extraktionslösung
aus angesäuertem
Methanol gelegt. Die das System enthaltende Extraktionslösung wurde
45 min bei Raumtemperatur beschallt. Aliquotproben wurden dann extrahiert
und mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
untersucht, um den Prozentsatz der Hauptabbauprodukte, Ritalinsäure (RA)
und Erthryo-Isomer (EI) zu bestimmen und zu messen.
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Dasselbe
Extraktionsverfahren wurde auch angewandt, um die Menge an Hauptabbauprodukten
in drei Proben einer Kontrollgruppe von Beuteln zu bestimmen und
zu messen, die bei 8°C
und 2% relativer Feuchtigkeit gekühlt wurden, um die Empfindlichkeit
gegenüber
Abbau bei Raumtemperatur zu minimieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle
II dargestellt.
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