PL204992B1

PL204992B1 - System pakowania produktu

Info

Publication number: PL204992B1
Application number: PL365395A
Authority: PL
Inventors: David P. Kanios; Juan A. Mantelle; Paul Johnson; Chensheng Li
Original assignee: Noven Pharma
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2010-02-26
Also published as: ATE292066T1; NO20090517L; ES2271923T3; WO2002090210A1; HK1068589A1; JP2004525832A; AU2002258912B2; PT1383692E; CN1247418C; WO2002090210B1; DK1383692T3; JP4139689B2; EP1383692A1; RU2003134143A; CA2444733A1; ATE334077T1; KR20030094362A; NO328238B1; NO20034672L; CN1520373A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku układ pakowania produktu do zapobiegania degradacji leku w kompozycji nośnikowej układu do podawania przezskórnego, który może znaleźć zastosowanie jako układ do pakowania zapobiegający degradacji układów do podawania leków z kontrolowanym uwalnianiem, takich jak układy do podawania przezskórnego.

Zastosowanie układów do podawania przezskórnego leków lub „plastry” jako środki do miejscowego podawania leku są dobrze znane. Takie układy rozpuszczają lub rozpraszają lek w kompozycji nośnikowej, takiej jak kompozycja polimerowa i/lub samoprzylepna, z której lek jest dostarczany. Te układy do podawania przezskórnego leków typowo są przymocowane do skóry lub śluzówki użytkownika klejem, a lek dyfunduje z kontrolowaną szybkością z polimerowego zbiornika lub warstwy do skóry lub śluzówki i jest wchłaniany przez krew. Takie układy do podawania przezskórnego opisano, na przykład, w amerykańskich dokumentach patentowych 4 814 168, 4 994 267, 5 474 783, 5 656 286, 5 958 446 i 6 024 976.

Typowy system do pakowania układów do podawania przezskórnego obejmuje zamknięcie ich w materiale opakowania, który jest zamykany, aby utworzyć pojemnik, taki jak zamykana szczelnie kieszeń, w której układ może pozostawać przez długo czas zanim zostanie usunięty i użyty. Kilka czynników należy rozważyć, aby zapewnić stabilność przechowywania układu opakowania do podawania przezskórnego.

Tradycyjne układy do podawania przezskórnego, które obejmują stałe lub krystaliczne postacie leków wymagają, aby w celu dostarczenia terapeutycznie skutecznej ilości, takie leki były rozpuszczone w polimerowej i/lub samoprzylepnej kompozycji przylepnej. Dlatego zdolność układu do dostarczenia, przy podawaniu przezskórnym, terapeutycznie skutecznej ilości, przez zamierzony czas trwania stosowania leku, wymaga, aby w kompozycji nośnikowej przed użyciem, substancja czynna pozostawała w postaci niekrystalicznej lub rozpuszczonej.

Zdolność układu do dostarczenia przezskórnego terapeutycznie skutecznej ilości przez zamierzony czas trwania jego użycia ponadto wymaga, aby lek pozostawał stabilny w swojej postaci aktywnej (to jest nie ulegał degradacji, nie przekształcał się, nie rozkładał i tym podobne). Terapeutyczna aktywność wielu leków jest związana z ich rzeczywistą konfiguracją molekularną. Wiele leków występuje jako różne strukturalne formy, które mają zdolność do obracania płaszczyzny światła spolaryzowanego (są „chiralne”). W opisie takich leków przedrostki D i L lub R i S stosowane są do określania rzeczywistej konfiguracji cząsteczki wokół jej chiralnego centrum(ów). Przedrostki d i l lub (+) i (-) stosuje się do oznaczenia znaku obrotu płaszczyzny światła spolaryzowanego przez związek, czyli (-) lub l oznacza, że związek jest lewoskrętny. Związek poprzedzony (+) lub d oznacza związek prawoskrę tny. Nie ma korelacji pomiędzy nomenklaturą rzeczywistej stereochemii a obrotami enancjomeru. Zatem, kwas D-mlekowy jest taki sam jak kwas (-) mlekowy i kwas L-mlekowy jest (+). Dla danej chemicznej struktury te chiralne związki występują jako para enancjomerów (zwanych stereoizomerami), które są identyczne z takim wyjątkiem, że nie są nakładającymi się na siebie obrazami lustrzanymi.

Konkretny stereoizomer może również być określony jako enancjomer, a mieszanina takich izomerów jest często zwana enancjomeryczną lub mieszaniną racemiczną.

Zapobieganie degradacji leków może być bardzo ważną kwestią ponieważ 50 z najlepszych 100 leków na całym świecie wykazuje chiralność. Patrz, na przykład, S. C. Stinson, Chemical & Engineering News, American Chemical Society, Washington DC, tom 76 (Sept. 21,1998) str. 83 i „Chiral Drugs” S.C. Stinson, Chemical & Engineering News, American Chemical Society, Washington DC, (9. paźdz., 1995). Takim przypadkiem jest postać L środka blokującego receptor beta-adrenergiczny propranololu, o którym wiadomo, że jest 100 razy silniejszy niż enancjomer D. Ponadto, pewne izomery mogą faktycznie być raczej szkodliwe niż po prostu nieaktywne lub obojętne. Na przykład sugeruje się, że D-enancjomer talidomidu jest bezpiecznym i skutecznym środkiem uspokajającym, gdy jest przepisywany do ograniczania porannych nudności w czasie ciąży, podczas gdy odpowiadający mu L-enancjomer jest uważany za silny teratogen.

Zgodnie z powyższym, dowolne tworzywo do pakowania zastosowane do zamknięcia układu do podawania przezskórnego nie może absorbować, oddziaływać z lub w inny sposób szkodliwie wpływać na lek lub inne zaróbki, lub składniki zastosowane w układzie do podawania przezskórnego. Na przykład, w amerykańskim dokumencie patentowym nr 5 008 110 ujawniono, że pewne poliolefinowe materiały zastosowane do układów od podawania przezskórnego mają tendencję do absorbowania rozpuszczalników lipofilowych i/lub środków wzmacniających, co może znacząco obniżać rozpuszPL 204 992 B1 czalność leku w kompozycji nośnikowej, jak i powodują fizyczne uszkodzenie tworzywa do pakowania. W amerykań skim dokumencie patentowym nr 4 943 435 ujawniono, ż e nikotyna bę dzie niekorzystnie działać na składowe materiały wielu typowych układów do podawania przezskórnego, takie jak kleje, membrany, środki pomocnicze i warstwy uwalniające. Dodatkowo odkryto, że metylofenidat, chiralny lek, który występuje w formie czterech enancjomerów, z których tylko jeden jest obecnie znany jako znacząco farmakodynamicznie aktywny, jest niestabilny w obecności pewnych typach materiałów opakowaniowych zastosowanych w układach do podawania przezskórnego.

Ponadto wiadomo, że typowe środowiskowe czynniki takie jak obecność wody (jako płynu lub pary wodnej), powietrza i światła może niekorzystnie działać na stabilność pewnych leków. Patrz, na przykład, amerykański dokument patentowy nr 5 077 104. Takie środowiskowe czynniki mogą ponadto wpływać na rozpuszczalność leku w kompozycji nośnikowej, co może z kolei znacząco działać na dopuszczalny okres przechowywania układu do podawania przezskórnego. Na przykład, obecność wilgoci prowadzi do zwiększenia wzrostu lub tworzenia kryształów w wielu lekach w czasie przechowywania układu do podawania przezskórnego. Ponieważ tylko rozpuszczony lek jest dostępny dla układu dostarczającego lek przezskórnie, dowolne tworzywo do pakowania zastosowane do zamknięcia układu do podawania przezskórnego musi zapewniać kontrolę takich czynników środowiskowych.

W wytwarzanym układzie opakowania do podawania przezskórnego, wnętrze zamkniętego szczelnie opakowania może, i często się tak dzieje, zawierać uwięzioną wilgoć. Źródłem takiej wilgoci mogą być marginesowe ilości w składnikach układu do podawania przezskórnego lub wystawienie na działanie środowiskowe, gdy układ do podawania przezskórnego był pakowany po raz pierwszy. Aby zapobiec występowaniu lub ograniczyć ilości wilgoci w takich zamkniętych szczelnie opakowaniach, były stosowane różne sposoby. Sposoby te obejmują suszenie surowców, dodatkowe suszenie układu do podawania przezskórnego lub przechowywania w suszącej atmosferze przed pakowaniem, pakowanie w próżni lub pakowanie w suchym pokoju.

Jednakże, zdolność do zapobiegania lub eliminacji wilgoci w zamkniętym szczelnie opakowaniu, zwłaszcza przez długie okresy przechowywania, zależy ponadto od przepuszczalności materiałów opakowaniowych dla wilgoci. W wyniku tego, do zapewnienia oddzielenia od środowiska zazwyczaj wymagane są materiały opakowaniowe wytwarzane z wielu warstw, z których wiele zawiera folie metalowe. Takie wymagania opakowaniowe często prowadzą do wyższych kosztów materiałów i wytwarzania, i wymagają kontrolowanej produkcji, aby osiągnąć jednorodny i żądany poziom nieprzepuszczalności dla wilgoci. Takie opakowania mogą być trudne do otworzenia bez pomocy przyrządów mechanicznych takich jak nożyczki, a nawet co najlepsze, mogą w pewnym stopniu nadal być przepuszczalne dla wilgoci.

Pomimo, że staranna kontrola warunków wytwarzania i materiałów opakowaniowych może obniżyć zawartość wilgoci w zamkniętej szczelnie kieszeni zawierającej układ do podawania przezskórnego, dodatkowe zastosowanie środka suszącego nadal często będzie konieczne.

Zastosowanie środka suszącego w produktach opakowaniowych jest ogólnie znane w przemyśle opakowań. Na przykład, w amerykańskim dokumencie patentowym nr 5 322 161 ujawniono opakowanie do pakowania materiałów wrażliwych na wilgoć. W dokumencie patentowym 5 322 161 środek suszący jest obecny w suszącej kieszeni. Środkiem suszącym mogą być sita molekularne i żele krzemionkowe. Opakowanie według patentu 5 322 161 również obejmuje zgrzewane warstwy do szczelnego zamknięcia opakowania.

Materiały suszące również stosowano w połączeniu z produktami farmaceutycznymi. Na przykład, w amerykańskim dokumencie patentowym nr 5 698 217 ujawniono sposób hamowania wytrącania leku w układzie do podawania przezskórnego, który tworzy stały hydrat w obecności pary wodnej. W dokumencie patentowym 5 698 217 osią gnię to to przez umieszczenie materiał u suszą cego zamkniętego w tym samym opakowaniu produktu, zawierającym układ do podawania przezskórnego. Materiał suszący jest ponadto zamknięty w swoim własnym opakowaniu. Zgodnie z powyższym, opakowanie zawierające środek suszący jest konieczne dla każdego z osobna układu do podawania przezskórnego. Ponadto, zarówno takie opakowanie środka suszącego, jak i materiały suszące muszą być ostrożnie dobierane aby być środkami odpowiednimi i zgodnymi (to jest kontrolę zanieczyszczeń) z lekiem i innymi składnikami układu do podawania przezskórnego, z którym są one w bliskości lub w kontakcie.

W amerykańskim dokumencie patentowym nr 5 114 003 ujawniono zbiornik lub opakowanie do ochrony wrażliwych na wilgoć materiałów, które charakteryzują się przymocowanym do wnętrza zbiornika lub opakowania, zamkniętym szczelnie pojemnikiem ze środkiem suszącym. Zamknięty środek

PL 204 992 B1 suszący jest następnie przekłuwany tuż przed wprowadzeniem materiału higroskopijnego do zbiornika i zamkni ę ciem zbiornika pokrywką .

W amerykań skim dokumencie patentowym nr 6 050 400 ujawniono ukł ad do pakowania dla wrażliwych na wilgoć farmaceutycznych substancji zawierających wewnętrzny pojemnik przepuszczalny dla wilgoci obecnej w zewnętrznym pojemniku, mniej przepuszczalnym dla wilgoci i zawierającym środek suszący. W patencie '400 nie ma wskazówek dotyczących zastosowania kieszeni do układów do podawania przezskórnego, która jest przepuszczalna dla pary wodnej, jednocześnie spełniając wymagania stawiane opakowaniom zabezpieczonym przed niepożądanym otwarciem przez dzieci.

W stanie techniki nie ma wskazówek dotyczą cych korzystnego ekonomicznie systemu do pakowania układów do podawania przezskórnego leków, obejmującego w pojemniku środek suszący i przepuszczalną dla wilgoci kieszeń, utrzymującą układ do podawania przezskórnego, obojętny dla leku i innych składników do podawania przezskórnego, w celu zapobiegania degradacji leku, która może być powodowane przez zanieczyszczenie pewnymi materiałami opakowaniowymi i wilgocią, przy jednoczesnym dostarczeniu zabezpieczonego przed niepożądanym otwarciem przez dzieci opakowana układu do podawania przezskórnego. Dodatkowo, żaden dokument w zbliżonym stanie techniki nie wskazuje na to jak ważne jest kontrolowanie materiałów opakowaniowych i wilgoci, aby zapobiegać reakcjom degradacji chiralnych leków lub ich farmaceutycznie aktywnego(ych) enancjomeru(ów) w układach do podawania przezskórnego.

Przedmiotem wynalazku jest system pakowania produktu do zapobiegania degradacji leku w kompozycji noś nikowej ukł adu do podawania przezskórnego, zawierają cy nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu, oraz środek suszący, charakteryzujący się tym, że opakowanie produktu zawiera co najmniej jedną kieszonkę, przepuszczalną dla wilgoci, zawierającą pierwszą warstwę z nie absorbującego leku lub nie reagującego z lekiem materiału termoplastycznego, drugą warstwę arkusza lub laminatu wybranych z grupy obejmującej folie metalowe, polietyleny, poliestry, żywice octanu winylu, kopolimery etylenu z octanem winylu, poliuretany, poli(chlorek winylu), tkaniny, włókniny, sukno i papier, przymocowanej do pierwszej warstwy za pomocą zgrzewania lub kleju, oraz układ do podawania przezskórnego zawierający terapeutycznie skuteczną ilość leku w niewodnej kompozycji nośnikowej, przy czym układ do podawania przezskórnego jest szczelnie zamknięty w co najmniej jednej kieszonce, gdzie co najmniej jedna kieszonka i środek suszący są zamknięte szczelnie w opakowaniu produktu.

Korzystnie, opakowanie produktu zawiera materiał barierowy wybrany z grupy obejmującej materiały termoplastyczne, folie i papier.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, co najmniej jedna kieszonka jest kieszonką samouszczelniającą się.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, system pakowania produktu według wynalazku zawiera środek suszący zdolny do absorbowania przynajmniej 1,5 grama wilgoci w czasie 1 roku przechowywania.

Korzystnie, nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu ma kształt torby lub kieszeni.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu ma kształt pojemnika z jednym otworem oraz nieprzepuszczalną dla wilgoci warstwą okrywającą, dostosowaną do wielkości otworu.

W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku, pierwszą warstwę stanowi kopolimer akrylonitrylu z akrylanem metylu, zmodyfikowany kauczukiem nitrylowym, zaś drugą warstwę stanowi poliester.

Korzystnie, nieprzepuszczalna dla wilgoci warstwa okrywająca jest przymocowana do pojemnika na ciepło względnie za pomocą kleju.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, opakowanie produktu posiada dodatkowo wieczko wielokrotnego użycia, umieszczone na warstwie okrywającej.

Korzystnie, nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu zawiera polipropylen.

Niniejszy wynalazek może być stosowany do stabilizowania leku, zwłaszcza leku chiralnego lub jego farmaceutycznie aktywnego(ych) enancjomeru(ów), w kompozycji nośnikowej układu do podawania przezskórnego przed wykorzystaniem tych układów, poprzez zapobieganie lub ograniczenie reakcji degradacji produktu, które mogą wynikać z zanieczyszczeń przez pewne materiały opakowaPL 204 992 B1 niowe i wilgoć, jednocześnie dostarczając zabezpieczone przed niepożądanym otwarciem przez dzieci opakowanie układu do podawania przezskórnego.

System do pakowania układów do podawania przezskórnego leku według wynalazku zapewnia lepszą ochronę przed zanieczyszczeniami, takimi jak krystalizacja lub degradacja leku, i przed innymi środowiskowymi czynnikami w czasie przechowywania układu przed jego użyciem.

System do pakowania według wynalazku nie absorbuje znacząco, nie reaguje z lub w inny sposób nie działa niekorzystnie na lek lub inne zaróbki, lub składniki zastosowane w układzie do podawania przezskórnego w czasie przechowywania układu przed jego użyciem.

System do pakowania według wynalazku spełnia wymagania stawiane opakowaniom zabezpieczonym przed niepożądanym otwarciem przez dzieci.

Ponadto, system do pakowania według wynalazku poprawia stabilność chiralnych leków i farmaceutycznie aktywnych enancjomerów tych leków obecnych w układzie do podawania przezskórnego w czasie jego przechowywania przed użyciem.

Dodatkowo, system do pakowania według wynalazku umożliwia badanie wizualne jego zawartości.

Obecna w systemie do pakowania według wynalazku kieszeń dla układu do podawania przezskórnego jest obojętna dla składników układów do podawania przezskórnego, przepuszczalna dla pary wodnej, umożliwiając usunięcie wilgoci z kieszeni i bezpieczeństwo dla dzieci. Układ do podawania przezskórnego wprowadzony do kieszeni jest ponadto szczelnie zamknięty w zasadniczo nieprzepuszczalnym dla pary wodnej opakowaniu produktu, który zawiera materiał suszący. Lek obecny w układzie do podawania przezskórnego pozostaje zasadniczo roztworzony i stabilny w kompozycji nośnika układu do podawania przezskórnego, wolny od zanieczyszczenia przez środek suszący lub wilgoć, podczas gdy układ jest przechowywany w opakowaniu produktu przed jego użyciem.

Przedmiot wynalazku w przykładzie wykonania przedstawiony jest na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia przekrój poprzeczny kieszeni według wariantu obejmującego strukturę dwuwarstwową, a fig. 2 przedstawia widok przekroju poprzecznego opakowania produktu zawierają cego uk ł ad do podawania przezskórnego zawierający kieszonkę, która w tym rozwiązaniu jest strukturą dwuwarstwową, oraz środek suszący.

Termin „miejscowe” lub „miejscowo” jest stosowany w niniejszym opisie w swoim tradycyjnym znaczeniu i odnosi się do bezpośredniego kontaktu z anatomicznym miejscem lub powierzchnią na ciele ssaka obejmującą skórę, zęby, paznokcie i śluzówkę.

Termin „śluzówka” stosowany w niniejszym opisie, oznacza dowolną błonę anatomiczną lub powierzchnię ssaka taką jak powierzchnia jamy ustnej, policzków, pochwy, odbytnicy, nosa lub oczu.

Termin „podawanie przezskórne” stosowany w niniejszym opisie, oznacza przejście do i/albo przez skórę lub śluzówkę, w celu lokalnego lub układowego podawania substancji czynnej.

Stosowany w niniejszym opisie termin „terapeutycznie skuteczna”, oznacza ilość leku, która jest wystarczająca aby osiągnąć żądane miejscowe lub układowe działanie lub efekt, tak aby zapobiec, leczyć, diagnozować, łagodzić lub leczyć choroby lub stany, gdy lek jest podawany miejscowo przez czas trwania zamierzonego stosowania. Wskazane ilości są znane w literaturze lub mogą być określone sposobami znanymi w stanie techniki, lecz typowo są w zakresie od około 0,1 mg do około 20000 mg, i korzystnie od około 0,1 mg do około 1000 mg, a najkorzystniej od około 0,1 do około 500 mg dla dorosłego człowieka lub ssaka o masie ciała około 75 kg w ciągu 24 godzin.

Termin „układ” stosowany w niniejszym opisie, ma objąć szerokim znaczeniem urządzenie do podawania przezskórnego leku miejscowo nanoszonego na ciało ssaka w celu zapewnienia pewnych korzystnych lub terapeutycznych skutków, i obejmuje wszystkie rozwiązania typu plaster zwykle określane w stanie techniki jako zbiorniki, matryce, matryce przyczepne, urządzenia wbudowane, membranowe i wielowarstwowe, urządzenia jontoforetyczne i bandaże, i opatrunki lecznicze. Dalsze szczegóły i przykłady układów do podawania przezskórnego ogólnie opisano w amerykańskich dokumentach patentowych numerach 4 994 267, 5 006 108, 5 446 070, 5 474 787, 5 656 286, 5 719 197 i numerach zgł oszeń 60/115 987 i 09/163 351.

Termin „kompozycja nośnikowa” stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do dowolnego niewodnego materiału znanego w stanie techniki, jako odpowiedni do podawania przezskórnego leku, i obejmuje dowolny polimerowy materiał w którym lek może być rozpuszczony, sam lub w połączeniu lub mieszaninie z innymi dodatkami i zaróbkami obejmującymi rozpuszczalniki, środki zwiększające przenikanie, rozcieńczalniki, środki stabilizujące, środki wypełniające, glinki, środki buforujące, biocydy, substancje pochłaniające wilgoć, środki przeciwdrażniące, przeciwutleniacze, konserwanty, środki

PL 204 992 B1 zmiękczające, środki sieciujące, środki smakowe, środki barwiące, pigmenty i tym podobne. Bez względu na typ układu do podawania przezskórnego zastosowanego w praktyce wynalazku, kompozycja nośnikowa jest korzystnie zasadniczo wolna od wody (to jest kompozycja zawiera mniej niż około 10% wody wagowo, korzystnie mniej niż około 5% wagowo, a najkorzystniej mniej niż około 3% wody wagowo w oparciu o całkowitą masę kompozycji przed jej miejscowym zastosowaniem).

Termin „rozpuszczony” ma oznaczać, że w kompozycji nośnika występuje jednorodna dyspersja lub roztwór substancji czynnej na poziomie krystalicznym, molekularnym lub jonowym. Uważa się, że substancja czynna, gdy jest w kompozycjach według niniejszego wynalazku, jest w postaci „nie wykrystalizowanej”.

Stosowany w niniejszym opisie termin „degradacja”, odnosi się do dowolnej przemiany leku w układzie do podawania przezskórnego, która może wystąpić w czasie przechowywania prowadząc do niepożądanego produktu ubocznego, na przykład w wyniku hydrolizy lub utlenienia leku, lub do niepożądanej formy takiej jak kryształy, lub ubytku leku, na przykład przez absorpcję przez inne materiały w układzie do podawania przezskórnego lub kieszeń, lub odparowanie.

Stosowany w niniejszym opisie termin „opakowanie produktu”, jest szeroko zdefiniowane jako odnoszące się do zamkniętego szczelnie opakowanie zasadniczo nieprzepuszczalnego dla pary wodnej, które określa przestrzeń na zawierającą i otaczającą szczelnie zamknięty w kieszeni układ do podawania przezskórnego i materiał suszący w opakowaniu produktu. Termin „zasadniczo nieprzepuszczalne dla pary wodnej” oznacza, że opakowanie produktu ma szybkość przenoszenia wilgoci nie większą niż około 0,000032 g/dzień/cm² (0,0002 g/dzień/cal²) w temp. 40°C przy 75% wilgotności względnej (RH). Dlatego, przy typowym dopuszczalnym czasie przechowywania dwóch lat, opakowanie produktu powinno pozwolić na przejście nie większe niż około 1 g wilgoci przy temp 25°C/60% RH.

Stosowany w niniejszym opisie termin „kieszeń”, jest szeroko zdefiniowany i oznacza dowolny materiał opakowaniowy zawierający lub okrywający układ do podawania przezskórnego oraz szczelnie zamknięte przynajmniej z jednej strony. Kieszeń może obejmować dwa arkusze lub laminaty z materiału opakowaniowego według wynalazku, które połączono wzdłuż wszystkich krawędzi. Może ona również obejmować pojedynczy arkusz lub laminat, który złożono i uszczelniono wzdłuż wszystkich brzegów, lub wzdłuż wszystkich nie złożonych brzegów. Termin ten może również obejmować torbę lub kieszeń, która jest szczelnie zamknięta wzdłuż jednej lub więcej krawędzi. Obwód kieszeni może mieć dowolny wzór, kształt lub formę, nieregularną lub jednorodną. Jednorodne kształty takie jak kwadraty, prostokąty, koła i owale są korzystne w celu ułatwienia procesów szczelnego połączenia i wytwarzania. Szczelne łączenie może być uzyskane przez zgrzewanie, ultradź więki, laser, lub kleje i tym podobne. Korzystnie, materiał opakowaniowy stanowi materiał samouszczelniający się (to jest zdolny do tworzenia stabilnego łączenia pomiędzy dwoma przeciwległymi powierzchniami tego samego materiału bez zastosowanie kleju).

W celu skutecznego uzyskania charakterystyki wytrzymałości mechanicznej nazwanej „zabezpieczeniem przed niepożądanym otwarciem przez dzieci” (to jest zasadniczo utrudniającej dziecku otwieranie pojemnika swoimi rękami, zgodnie z procedurami przedstawionymi w wymaganiach dla Specjalnych Opakowań w Gospodarstwie Domowym ze zmianami określonymi w Rejestrze Federalnym, tom 60, Nr 140, str. 37710-3744, 1995), korzystna jest dwuwarstwowa struktura kieszeni. Chociaż może być zastosowana konstrukcja jednomembranowa lub jednowarstwowa, wymaga ona odpowiedniej grubości, która może wpływać na inne żądane właściwości, takie jak przepuszczalność dla pary wodnej i zdolności samoprzylepne i zwiększenia kosztów opakowania.

Korzystny materiał opakowaniowy stosowany jako pierwsza warstwa 11 kieszeni stanowi termoplastyczny polimer, który nie absorbuje, nie oddziałuje z lub w inny niekorzystny sposób nie działa na lek lub inne zaróbki lub składniki zastosowane w układzie do podawania przezskórnego. Szczególnie korzystne materiały termoplastyczne stanowią kopolimery akrylonitrylu z akrylanem metylu, zmodyfikowane kauczukiem nitrylowym.

Takie materiały ujawniono, na przykład, w amerykańskim dokumencie patentowym nr 3 426 102, i są handlowo dostępne pod znakiem towarowym Barex®. Dostępne są kompozycje żywic Barex®, na przykład Barex® 210, 2218 (który ma wyższą zawartość składnika zmodyfikowanego kauczukiem niż

210) i 214. Szczególnie korzystnym materiałem jest Barex® 210.

W realizacji korzystnych rozwiązań według wynalazku, grubość pierwszej warstwy 11 wynosi od około 0,0127 mm (0,5 mil) do około 0,0635 mm (2,5 mil), korzystniej od około 0,1905 mm (0,75 mil) do około 0,0381 mm (1,5 mil), a nawet korzystniej od około 0,0254 mm (1,0 mil) do około 0,0381 mm (1,5 mil). Podczas gdy grubsza i cieńsza warstwa może być zastosowana, pierwsza warstwa 11 nie

PL 204 992 B1 powinna być tak cienka aby osłabiać właściwości przenikania i stabilizowania, ani zbyt gruba aby niekorzystnie działać na jej samoprzylepność i właściwości opakowania.

Druga warstwa 12 może być warstwą lub laminatem zawierającym folie metalowe, polietyleny, poliestry, żywice octanu winylu, kopolimery etylen/octan winylu, poliuretany, poli(chlorek winylu), tkaniny i włókniny, sukno i papier. W realizacji korzystnych rozwiązań według wynalazku, grubość drugiej warstwy 12 wynosi od około 0,00508 mm (0,2 mil) do około 0,0762 mm (3,0 mil), korzystniej od około 0,00508 mm (0,2 mil) do około 0,0381 mm (1,5 mil), a najkorzystniej od około 0,0127 mm (0,5 mil) do około 0,0254 mm (1,0 mil). Podczas gdy grubsza i cieńsza warstwa może być zastosowana, druga warstwa 12 nie powinna być tak cienka aby osłabiać właściwości przenikania i stabilizowania, ani zbyt gruba aby niekorzystnie działać na samoprzylepność pierwszej warstwy 11 i właściwości kieszeni opakowania.

Szczególnie korzystne materiały do zastosowania jako druga warstwa 12 mają wyższą temperaturę topnienia niż pierwsza warstwa w celu zapewnienia zgrzewalnej struktury, ale są również przeźroczyste (to jest zapewniają przejrzystość wizualną), tak że zdolność do obejrzenia i sprawdzenia zawartości kieszeni nie jest utracona. Korzystny materiał drugiej warstwy 12 stanowi poliester. Szczególnie korzystne poliestery stanowią te dostępne handlowo pod znakami towarowymi Mylar® i Melinex®, i obejmują poliestrowe membrany Mylart®S, Melinex®S i Melinex®800.

Druga warstwa 12 może być przymocowana do pierwszej warstwy 11 dowolną techniką znaną w stanie techniki. Korzystne jest przymocowanie za pomocą zgrzewania lub kleju, zwłaszcza kleju przylepcowego, co jest preferowane. Korzystne jest zastosowanie kleju aby osiągnąć lepsze właściwości odporności na przedarcie, które są pożądane przy tworzeniu opakowania zabezpieczonego przed niepożądanym otwarciem przez dzieci.

Klej oznacza, zgodnie ze stosowanym w niniejszym opisie terminem, klej przylepcowy jeżeli ma właściwości kleju przylepcowego per se, lub jeżeli działa jako klej przylepcowy w mieszaninie ze środkami klejącymi, zmiękczaczami, środkami sieciującymi lub innymi dodatkami.

Klej przylepcowe obejmują wszystkie nietoksyczne naturalne i syntetyczne polimery znane lub odpowiednie do użycia w układach do podawania przezskórnego, w tym kleje oparte na rozpuszczalniku, stopione na gorąco i kleje szczepione, i mogą być zastosowane same lub w połączeniach, mieszaninach lub mieszankach. Przykłady odpowiednich klejów obejmują poliakrylany, polisiloksany, silikony, kauczuki, żywice, poliizobutyleny, poliwinyloetery, poliuretany, blokowe kopolimery styrenowe, polimery styrenowe/butadienowe, blokowe kopolimery polieterowo amidowe, kopolimery etylen/octan winylu, i kleje oparte na octanie winylu. Odpowiednie polisiloksany obejmują te dostępne handlowo i sprzedawane pod znakiem towarowym BIO-PSA®.

Kleje przylepcowe zwłaszcza użyteczne w realizacji obecnego wynalazku obejmują poliakrylany jednego lub więcej monomerów kwasu akrylowego, lub innych kopolimeryzowalnych monomerów. Poliakrylanowe kleje obejmują również polimery akrylanów alkilowych i/lub metaakrylany i/lub kopolimeryzowalne drugorzędowe monomery, lub monomery z grupami funkcjonalnymi. Termin „poliakrylanowe” został w niniejszym opisie zastosowany wymiennie z terminami akrylowy, akrylanowy i poliakrylowy co stosowane jest również w stanie techniki. Odpowiednie przylepcowe kleje akrylowe są dostępne handlowo i obejmują te sprzedawane pod znakiem towarowym DURO-TAK® i GELVA®.

W korzystnych wariantach kieszeni, klej jest nanoszony na drugą warstwę 12 i suszony do grubości, która korzystnie nie powinna przekraczać około 0,0254 mm (1 mil), i jest korzystnie w zakresie od około 0,00762 mm (0,3 mil) do około 0,01905 mm (0,75 mil) przed sklejeniem ze sobą klejem powlekającym drugą warstwę 12 z pierwszą warstwą 11.

Bez względu na to jaki materiał czy strukturę zastosowano do tworzenia kieszeni, które nie absorbują znacząco, nie reagują z lub w inny sposób niekorzystnie działają na lek lub inne zaróbki, lub składniki zastosowane w układzie do podawania przezskórnego, jednocześnie spełniając wymagania stawiane opakowaniom zabezpieczonym przed niepożądanym otwarciem przez dzieci, musi również być on przepuszczalny dla pary wodnej aby umożliwić jej usunięcie przez zewnętrzny środek suszący. Korzystnie, kieszeń jest bardziej przepuszczalna dla wilgoci niż dla niewodnych składników lub leku w układzie do podawania przezskórnego. Termin „korzystnie przepuszczalne dla pary wodnej” oznacza, że kieszeń ma szybkość przemieszczania pary wodnej nie większy niż około 2,5 g/godz./m² przy 40°C/95% RH jak wyznaczono według American Society of Testing and Materials (ASTM) dla transmisji par wilgoci (ASTM E-96-95).

W celu do zapewnienia ochrony leków, które mogą ponadto ulegać degradacji na świetle, przed światłem może być pożądane zastosowanie zmodyfikowanej formy materiału drugiej warstwy 12. Na

PL 204 992 B1 przykład, materiał może być podbarwiony aby zapewnić częściową barierę wpływającą tylko na pewne długości światła, lub może być zasadniczo nieprzezroczysty tak jak metalizowana membrana poliestrowa.

Fig. 1 przedstawia przekrój poprzeczny korzystnego wariantu kieszeni 9 zawierającej układ do podawania przezskórnego 10 według niniejszego wynalazku. Pierwsza warstwa 11 zawiera kopolimer akrylonitrylu z akrylanem metylu, zmodyfikowany kauczukiem nitrylowym, przymocowany do drugiej warstwy 12 zawierającej poliester za pomocą kleju 13. Laminat w postaci kieszeni 9 może być szczelnie zamknięty na krawędziach na przykład przez zgrzewanie.

Niniejszy wynalazek ogólnie dotyczy ulepszonego systemu do pakowania układów do podawania przezskórnego zawierających metylofenidat. Metylofenidat występuje jako cztery enancjomery, które obejmują (2R:2'R)- (+)-treo-enancjomer, (2S:2'S)- (-)-treo-enancjomer, (2R:2'S)- (+)-erytroenancjomer, i (2S:2'R)- (-)-erytro-enancjomer, ale tylko d-treometylofenidat jest obecnie znany jako znacząco aktywny. „Aktywny” enancjomer dotyczy izomeru chiralnego leku, który wykazuje większą farmakodynamiczną aktywność, niż jego towarzyszące enancjomery. Główne produkty degradacji obejmują kwas rytalinowy, erytroenancjomery (oba d:l i l:d). Termin „produkt degradacji” stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do dowolnego zanieczyszczenia, metabolitu, nie-metabolitu, enancjomeru i tym podobnych, które wykazują brak lub znacząco niższą farmakodynamiczną aktywność do danego terapeutycznego celu, lub wykazuje korzystne działanie większe niż cząsteczka leku lub innego jego enancjomeru.

W obecności wilgoci obserwowano, że w wyniku hydrolizy metylofenidat tworzy kwas rytalinowy. Ponadto obserwowano, że narażenie na działanie wilgoci prowadzi do tworzenia erytroenancjomerów. Nie wiążąc się z żadną szczegółową teorią naukową uważa się, że taka reakcja degradacji obejmuje tworzenie enolanów jako związków pośrednich reakcji, które następnie przechodzą auto-utlenienie lub racemizację. W niewodnych kompozycjach nośników, które dostarczają środowiska niepolarne lub polarne w niewielkim stopniu, woda ułatwia tworzenie enolanów przez obniżanie całkowitej energii aktywacji reakcji degradacji. Zgodnie z powyższym, inne leki, które zawierają ketonowe, aldehydowe, estrowe lub benzylowe grupy funkcyjne, takie jak norentindron, octan noretindronu i estradiol, i również tworzą enolany, będą korzystały z ochrony przed zanieczyszczeniem wilgocią w układach do podawania przezskórnego.

Pomimo, że szczególnie korzystne rozwiązania niniejszego wynalazku ogólnie obejmują układy do podawania przezskórnego zawierające metylofenidat, zwłaszcza w postaci wolnej zasady, materiały opakowaniowe użyteczne w niniejszym wynalazku są użyteczne w układach zawierających dowolny lek, który jest niekompatybilny (niestabilny) ze zwykle stosowanymi materiałami opakowaniowymi, jak te opisane w poniższych przykładach (takimi jak polietylen lub polipropylen). Takie leki obejmują leki chiralne, na przykład, ceftriakson, talidomid, propranolol, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, peroksetyna, finasteryd, sertralina, paklitaksel, terfenadyna, werapamil, enalapril, lizynopril, ifosamid, metylodopa, indakrynon, bupiwakaina, loksyglumid, amlodypina, pirydynium, lewoslmedan, ondansetron, salmeterol, ketorolak, doksazosyna, cisaprid, albuterol, oksybutynina, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny takie jak fluoksetyna, loratadyna, feksofenadyna, cetyryzyna, formoterol, triptany takie jak sumatryptan, doksazosyna, zolpidem, sibutramina, atorwastatyna, nadolol, abakawir, citalopram, nifedypina, glitazony takie jak troglitazon, progliotazon, i rosiglitazon, klorazepat, lorazepam, oksazepam, temazepam, omeprazol, lewofloksacyna, kaptopril i diltiazem.

Należy rozumieć, że podczas gdy obecny opis przykładowych rozwiązań jest przede wszystkim skierowany na układy do podawania przezskórnego zawierające metylofenidat, zwłaszcza w postaci wolnej zasady, niniejszy wynalazek obejmuje również zakresem dowolny lek, który tworzy kryształy lub produkty degradacji w obecności wilgoć.

Termin „lek” stosowany w niniejszym opisie, zgodnie z zamierzeniem, ma najszersze możliwe znaczenie i będzie zastosowany wymiennie z substancją czynną, farmaceutykiem, środkiem medycznym i dowolną substancją, która ma zapewnić korzystne działanie obejmując substancję terapeutyczną, profilaktyczną, farmakologiczną lub fizjologiczną, kosmetyk i preparaty do higieny osobistej oraz ich mieszaniny. Bardziej szczegółowo, dowolna substancja, która jest zdolna do wywoływania farmakologicznej odpowiedzi - miejscowej lub układowej, bez względu na to czy ma właściwości terapeutyczne, diagnostyczne, kosmetyczne lub profilaktyczne, wchodzi w zakres wynalazku. Należy podkreślić, że leki mogą być zastosowane pojedynczo lub w połączeniach i mieszaninach. Podczas gdy nie ma ograniczenia co do typu substancji czynnej, która może być zastosowana w tym wynalazku, korzystne są leki, które są stabilne w temperaturze pokojowej.

PL 204 992 B1

Substancje czynne obecne w kompozycji nośnikowej mogą być w różnych formach, w zależności od żądanej charakterystyki rozpuszczalności i uwalniania, na przykład jako cząsteczki obojętne, składniki kompleksów cząsteczkowych, i farmaceutycznie dopuszczalne sole, wolne kwasy lub zasady, lub czwartorzędowe sole tych związków. Proste pochodne leków takie jak farmaceutycznie dopuszczalne etery, estry, amidy i tym podobne, które mają żądaną charakterystykę zatrzymywania i uwalniania, lecz które są ł atwo metabolizowane przy fizjologicznym pH, i enzymy, postacie proaktywne, pro-leki i tym podobne, mogą również być zastosowane.

Opakowanie produktu według wynalazku powinno izolować i chronić jego zawartość od otaczających czynników środowiskowych, takich jak para wodna, powietrze i światło, które niekorzystnie działają na produkt. Odpowiednie materiały do stosowania jako opakowanie produktu są dobrze znane w stanie techniki i obejmują polietyleny, poliestry, polipropyleny, poliuretany, poliolefiny, poli(alkohol winylowy), poli(chlorek winylowy), poliwinyliden, poliamid, żywice octanu winylu, BAREX®, kopolimery etylen/octan winylu, kopolimery etylen/etyloakrylan, membrany lub warstwy metalizowane, lub membrany kauczukowe, warstwy lub membrany ze spienionych żywic syntetycznych, włókniny, folie i papier. Takie materiały mogą być zastosowane pojedynczo, w połączeniu, jako laminaty (uszczelnione na zimno, zgrzewane lub zatopione lub powlekane wzorem z naturalnego lub syntetycznego kleju) lub jako współwytłaczane, tak długo jak zachowują one żądane właściwości przenikania i bariery od otaczającego środowiska.

Opakowanie produktu może być ukształtowane w dowolny sposób, i może być giętkie lub sztywne. Może obejmować dwa arkusze połączone wzdłuż krawędzi. Może również obejmować pojedynczą warstwę lub laminat, który złożono i szczelnie zamknięto wzdłuż jego krawędzi, lub wzdłuż wszystkich nie złożonych krawędzi. Może ponadto obejmować torbę lub kieszeń, która jest szczelnie zamknięta wzdłuż jednej lub więcej krawędzi. W innym rozwiązaniu opakowanie produktu może być prasowane lub utworzone w kształcie otwieranego pojemnika, takiego jak korytko lub pudełko, szczelnie zamkniętego wokół krańców z przykryciem lub pokrywką wykonaną z drugiej warstwy materiału opakowaniowego. Przykrycie lub pokrywka może być wykonana z tego samego lub różnego tworzywa jak opakowanie, i może być wielokrotnego użytku. Gdy na osłonkę stosowana jest warstwa materiału opakowaniowego, korzystne jest stosowanie laminatu z folią, papierem lub nylonem, aby utworzyć odpowiednią powierzchnię do nadrukowania informacji o produkcie i zapewnić wystarczającą nieprzepuszczalność dla wilgoci. Szczelne zamknięcie może być uzyskane przez dowolny odpowiedni sposób, taki jak za pomocą nacisku przy tradycyjnych zamknięciach pokrywki lub laserem, ciepłem, ultradźwiękami, klejem, i tym podobnymi środkami.

W korzystnym rozwiązaniu opakowanie produktu jest zasadniczo sztywne i obejmuje warstwę 18 podstawową polipropylenu o grubości 1,1684 mm (46 mil) utworzoną w kształcie otwartego korytka. Polipropylen jest stosunkowo niedrogim materiałem, i może być zastosowany pojedynczo w postaci arkusza, jest łatwy do prasowania lub formowania w żądany kształt i jest. Arkusz laminatu polietylen/folia/nylon o grubości 0,127 mm (5 mil) stosowanego jako warstwa okrywająca 16 o rozmiarach dopasowanych do rozmiarów otworu następnie zgrzewano z otworem korytka. Ponadto, w celu utrzymania po usunięciu folii okrywającej 16 układów do podawania przezskórnego umieszczonych w kieszeniach układu w suszącym środowisku, aż zapas układów zostanie wyczerpany, może być zastosowane wieczko wielokrotnego użycia wykonane z odpowiedniego materiału opakowaniowego, takiego jak poliester lub polipropylen.

Wielkość pojemnika powinna być wystarczająca, aby zmieścić przynajmniej jednomiesięczny zapas umieszczonych w kieszeniach układów do podawania przezskórnego (to jest około 30) do trzy miesięcznego zapasu. Opakowanie produktu mające pole powietrzni około 225,8 cm² (35 cal²) jest korzystne do przechowywania takiej zawartości wraz z materiałem suszącym.

Rodzaj materiału suszącego, który może być zastosowany, będzie zależał od właściwości składników w układzie do podawania przezskórnego i może być wyznaczony przez biegłego w stanie techniki rutynowymi doświadczeniami. Odpowiednie materiały do użycia jako środki suszące obejmują tlenki glinu, wapnia, tytanu, cyrkonu, krzemu, toru, magnezu i baru, tlenek glinu, hydraty tlenku glinu, naturalne i syntetyczne sita molekularne, żel krzemionkowy, wytrąconą krzemionkę, glinki, chlorany (VII), zeolity, naturalne żywice, siarczan magnezu lub wapnia, chlorek wapnia, litu lub kobaltu i węglan wapnia. Podczas gdy mogą być zastosowane materiały suszące selektywne wobec wilgoci, takie jak molekularne sita, korzystne jest zastosowanie kieszeni, która zasadniczo zapobiega lub ogranicza przechodzenie leku lub niewodnych składników o dużej prężności par lub innych zaróbek takich jak

PL 204 992 B1 glikole. Może być również dodany barwnik wskaźnikowy do materiału suszącego, zapewniający monitorowanie wilgoci zaabsorbowanej w czasie przechowywania opakowania produktu.

Ilość środka suszącego, która może być zastosowana, będzie zależała od kilku czynników obejmujących przepuszczalność wilgoci, rodzaj materiałów zastosowanych do wytwarzania kieszeni i opakowania produktu, pojemności absorbowania wilgoci danego materiału suszącego i zamierzonego dopuszczalnego czasu składowania układu do podawania przezskórnego. Minimalna ilość, jaką należy zastosować stanowi ilość, która będzie skutecznie absorbować parę wodną w opakowaniu produktu w czasie zamierzonego dopuszczalnego czasu składowania do podawania przezskórnego, typowo dwa lata, i uzyskiwać dopuszczalny poziom ubytku leku w wyniku krystalizacji lub degradacji, aby nadal dostarczać terapeutycznie skuteczne ilości leku. Środek suszący powinien być zdolny do absorbowania od przynajmniej około 1,5 gramów do około 5 gramów wilgoci w zamierzonym okresie przechowywania i zastosowania opakowania produktu. Ilości materiału suszącego, potrzebne aby zapobiec takiemu zanieczyszczeniu wilgocią, mogą być wyznaczone przez specjalistę w stanie techniki rutynowymi doświadczeniami.

W korzystnym rozwią zaniu ukł adu do pakowania zawierają cym ukł ady do podawania przezskórnego, zawierające metylofenidat w zgrzewanych kieszonkach z Barex®/kleju/poliesterowych laminatów zamkniętych w polipropylenowym opakowaniu produktu, korzystny materiał suszący stanowi żel krzemionkowy w ilości około 4-5 gram.

Odpowiedni materiał suszący może być włączony do opakowania produktu w dowolny sposób obejmujący sprasowaną peletkę, lub zamknięty w elemencie takim jak kapsułka, saszetka lub pojemnik. Dowolny materiał, który jest przepuszczalny dla pary wodnej i nie reaguje z lub nie działa niekorzystnie na (na przykład przez ługowanie lub absorpcję) składniki układu do podawania przezskórnego lub inne materiały zastosowane w wytwarzaniu kieszeni i opakowania produktu jest odpowiedni do tworzenia pojemnika środka suszącego. Takie materiały obejmują polietylen, tereftalan polietylenu, polipropylen, powlekany i nie-powlekany papier i perforowany arkusz i laminaty. Korzystny materiał pojemnika środka suszącego stanowi włóknina poliolefinowa.

Układ do pakowania może być wytwarzany przez wprowadzenie składników do opakowania produktu (to jest kieszeni i środka suszącego) za pomocą dowolnej odpowiedniej lub konwencjonalnej operacji wytwarzania i procesów szczelnego łączenia. W odniesieniu do fig. 2, przedstawia ona przekrój poprzeczny opakowania produktu 14 według korzystnego rozwiązania niniejszego wynalazku zawierającego wiele kieszonek 9 z fig. 1, środek suszący 15, warstwę podłoża 18, folię okrywającą 16 i wieczko 17 wielokrotnego użycia.

Przykłady

Poniższa procedura stanowi ilustrację jak ogólnie przygotować układ do podawania przezskórnego, a zwłaszcza opisuje układy do podawania przezskórnego zastosowane w testowanych kieszonkach z różnych materiałów opakowaniowych opisanych w przykładach.

Układ do podawania przezskórnego zawierający metylofenidat w postaci wolnej zasady i obejmujący racemat o około 50% każdego z d-treo-metylofenidatu i 1-treo-metylofenidatu w nośnikowej kompozycji kleju przylepcowego wytworzono przez połączenie 6,0 części zasady metylofenidatu wraz z 4,5 częściami etylocelulozy (Ethocel® 20) w 22,75 części octanu etylu. Kolejne 8,6 części kleju poliakrylanowego (GMS 3067) i 24,5 części kleju polisiloksanowego (BIO-PSA 7-4302) dodano i całość wymieszano. Kompozycję nośnikową następnie nakładano techniką „wet cast” na wkładce uwalniającej z fluoropochodnej węglowodoru za pomocą pręta z wilgotną szczeliną, uzyskując grubość 0,508 mm (50 mil) (ScotchPak® 1022) i przepuszczano przez piec aby odparować lotne rozpuszczalniki. Suchą kompozycję laminowano z (poliestrową) błoną podłoża (ScotchPak® X1012). Kompozycja nośnikowa miała stężenia składników w oparciu na suchej masie jak przedstawiono poniżej.

Składnik % suchej masy

Klej polisiloksanowy (BIO-PSA® 7-4302) 50

Klej poliakrylanowy (GMS3067) 15

Etyloceluloza (Ethocel ® 20) 15

Metylofenidat w postaci zasady 20

100

PL 204 992 B1

Następnie wycięto matrycą próbki układu do podawania przezskórnego o powierzchni 10 cm²i umieszczano w zgrzewanych kieszonkach o powierzchni 12,9 cm² (2,5 cal²), zawierających różne połączenia materiałów opisanych w każdym z następujących przykładów.

P r z y k ł a d 1:

0,03175 mm (1,25 mil) warstwę z Barex® 210 laminowano na ciepło z 0,00889 mm (0,35 mil) folią aluminiową. Folię aluminiową połączono następnie z papierem 35# Krafta stosując klej (laminat).

P r z y k ł a d 2: 0,03175 mm (1,25 mil) warstwę z Barex® 210 laminowano z warstwą poliestrową stosując klej uretanowy dostępny handlowo jako 94035.

P r z y k ł a d 3: 0,03175 mm (1,25 mil) warstwę z Barex® 210 laminowano stosując klej z folią aluminiową, którą następnie laminowano z poliestrową membraną stosując klej, który jest dostępny handlowo jako 90580.

P r z y k ł a d 4: 0,03175 mm (1,25 mil) warstwa z Barex® 210.

P r z y k ł a d 5: Tak jak w przykładzie 1.

Przykład 6: 0,0508 mm (2,0 mil) warstwa ze ScotchPak® 1012 (poliestrowa membrana laminowana ze zgrzewaną na gorąco warstwą etylen/octan winylu).

P r z y k ł a d 7: 0,0508 mm (2,0 mil) warstwa ze ScotchPak® 1009 (poliestrowa błona laminowana ze zgrzewaną na gorąco warstwą etylen/octan winylu).

P r z y k ł a d 8: 0,0508 mm (2,0 mil) warstwa z zastrzeżonej warstwy przegradzającej z laminatu komercyjnie dostępna jako 5488-9913.

P r z y k ł a d 9: 0,03175 mm (1,25 mil) warstwę z Barex® 210 laminowano z 0,0508 mm (2,0 mil) warstwą poliestrową stosując klej akrylanowy (Duro-Tak® 87-2296).

P r z y k ł a d 10: Tak jak w przykładzie 9 z takim wyjątkiem, że zastosowano 0,02337 mm (0,92 mil) warstwę poliestrową.

P r z y k ł a d 11: Tak jak w przykładzie 9 z takim wyjątkiem, że zastosowano 0,0508 mm (2,0 mil) warstwę poliestrową.

P r z y k ł a d 12: 0,0762 mm (3 mil) warstwa z zastrzeżonej warstwy przegradzającej z laminatu komercyjnie dostępnego jako 5488-99A.

P r z y k ł a d 13: Warstwa poliestrowa 0,0508 mm (2,0 mil)

P r z y k ł a d 14: 0,03175 mm (1,25 mil) mm warstwa z Barex® 210 szczelnie zgrzewana w kieszeń w zgrzewanej kieszeni z poliestru 0,0508 mm (2,0 mil).

Trzy próbki z każdego przykładu zawierające układ do podawania przezskórnego następnie umieszczano w piecu w temp. 80°C przez 4 dni w celu przyśpieszenia starzenia (to jest aby symulować dopuszczalny okres przechowywania około 2 lat). Układy do podawania przezskórnego następnie usunięto z kieszonki i po usunięciu warstwy uwalniającej umieszczano w roztworze do ekstrakcji, zakwaszonym metanolu. Roztwór do ekstrakcji zawierający układ poddawano działaniu ultradźwięków przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie ekstrahowano wiele próbek i badano stosując wysokociśnieniową chromatografię cieczową, aby wyznaczyć i zmierzyć procent produktów degradacji i ubytek aktywnego leku.

Taką samą procedurę ekstrakcji zastosowano do materiałów kieszeni, aby wyznaczyć i zmierzyć ilości aktywnego leku (to jest d-treo-metylofenidatu) zabsorbowanego przez takie materiały w mg na suchą masę. Wyniki przedstawiono w tabeli I.

T a b e l a I

Przykład	Całkowita degradacja (%)	Ubytek leku (%)	Absorpcja leku (mg)
1	2	3	4
1*	0,1	0	0,108
2	9,7	10,1	0,440
3	25,3	23,7	0,254
4	8,6	6,2	0,265
5	15,0	14,1	0,209
6	8,3	16,9	2,979

PL 204 992 B1 cd. tabeli I

1	2	3	4
7	8,6	19,2	3,182
8	8,5	12,1	1,692
9	8,7	7,9	0,176
10	8,7	6,6	0,107
11	8,6	6,9	0,117
12	8,7	21,4	2,217
13	8,6	4,8	0,204
14	8,7	6,2	0,147

*Przykład 1 zastosowano jako kontrolę, którą utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 4 dni.

Znaczący ubytek leku również obserwowano w obecności octanu winylu. Przykłady w których zastosowano błony Barex® i laminaty z warstw poliestrowych wykazały dobrą stabilność w czasie.

Wpływ stosowania środka suszącego na degradację przez zanieczyszczenie wilgocią, w porównaniu do kontroli, badano na próbkach układu do podawania przezskórnego o powierzchni 25 cm²2 (wytworzonych jak powyżej) umieszczonych w zgrzewanych kieszonkach o powierzchni 12,9 cm²(2,5 cal²), złożonych z materiałów opisanych w przykładzie 10.

W przybliżeniu 40 kieszonek umieszczono w dwóch eksykatorach nieprzepuszczalnych dla pary wodnej. W jednym eksykatorze dno wyłożono granulkami suszącej soli - siarczanu wapnia. Eksykatory następnie umieszczano w cieplarce w temp. 40°C i przy 75% względnej wilgotności przez miesiąc, aby przyśpieszyć starzenie. Po usunięciu kieszonek z eksykatora trzy kieszonki z każdego typu wybrano losowo i układy do podawania przezskórnego, zawarte tam po usunięciu warstwy uwalniającej, umieszczano w roztworze do ekstrakcji, zakwaszonym metanolu. Roztwór do ekstrakcji zawierający układ poddawano działaniu ultradźwięków przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie ekstrahowano wiele próbek i badano stosując wysokociśnieniową chromatografię cieczową, aby wyznaczyć i zmierzyć procent głównych produktów degradacji, kwas rytalinowy (RA) i izomer erytro (El).

Tą samą procedurę ekstrakcji zastosowano również do wyznaczenia i zmierzenia ilości głównych produktów degradacji w trzech próbkach kieszonek z grupy kontrolnej, które były utrzymywane w lodówce w temp. 8°C i 2% względnej wilgotności, aby zminimalizować podatność na degradację w temperaturze pokojowej.

Wyniki przedstawiono w tabeli II.

T a b e l a II

Przykład	% RA	% EI	całkowity % produktów degradacji
Niesuszony 1	2,60	2,27	4,87
Niesuszony 2	2,57	2,26	4,81
Niesuszony 3	2,57	2,27	4,81
Suszony 1	0,33	0,69	1,02
Suszony 2	0,34	0,67	1,01
Suszony 3	0,34	0,69	1,03
Kontrola 1	0,34	0,32	0,66
Kontrola 2	0,32	0,32	0,64
Kontrola 3	0,33	0,30	0,63

PL 204 992 B1

Claims

1. System pakowania produktu do zapobiegania degradacji leku w kompozycji nośnikowej układu do podawania przezskórnego, zawierający nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu (14) oraz środek suszący (15), znamienny tym, że opakowanie produktu (14) zawiera co najmniej jedną kieszonkę (9), przepuszczalną dla wilgoci, zawierającą pierwszą warstwę (11) z nie absorbującego leku lub nie reagującego z lekiem materiału termoplastycznego, drugą warstwę (12) arkusza lub laminatu, wybranych z grupy obejmującej folie metalowe, polietyleny, poliestry, żywice octanu winylu, kopolimery etylenu z octanem winylu, poliuretany, poli(chlorek winylu), tkaniny, włókniny, sukno i papier, przymocowanej do pierwszej warstwy (11) za pomocą zgrzewania lub kleju, oraz układ do podawania przezskórnego (10) zawierający terapeutycznie skuteczną ilość leku w niewodnej kompozycji nośnikowej, przy czym układ do podawania przezskórnego (10) jest szczelnie zamknięty w co najmniej jednej kieszonce (9), gdzie co najmniej jedna z kieszonek (9) i środek suszący (15) są zamknięte szczelnie w opakowaniu produktu (14).

2. System pakowania produktu według zastrz. 1, znamienny tym, że opakowanie produktu (14) zawiera materiał barierowy wybrany z grupy obejmującej materiały termoplastyczne, folie i papier.

3. System pakowania produktu według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedna kieszonka (9) jest kieszonką samouszczelniającą się.

4. System pakowania produktu według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek suszący (15) zdolny do absorbowania przynajmniej 1,5 grama wilgoci w czasie 1 roku przechowywania.

5. System pakowania produktu według zastrz. 1, znamienny tym, że nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu (14) ma kształt torby lub kieszeni.

6. System pakowania produktu według zastrz. 1, znamienny tym, że nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu (14) ma kształt pojemnika z jednym otworem oraz nieprzepuszczalną dla wilgoci warstwą okrywającą (16), dostosowaną do wielkości otworu.

7. System pakowania produktu według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że pierwszą warstwę (11) stanowi kopolimer akrylonitrylu z akrylanem metylu, zmodyfikowany kauczukiem nitrylowym, zaś drugą warstwę (12) stanowi poliester.

8. System pakowania produktu według zastrz. 6, znamienny tym, że nieprzepuszczalna dla wilgoci warstwa okrywająca (16) jest przymocowana do pojemnika na ciepło względnie za pomocą kleju.

9. System pakowania produktu według zastrz. 6, znamienny tym, że opakowanie produktu (14) posiada dodatkowo wieczko (17) wielokrotnego użycia, umieszczone na warstwie okrywającej (16).

10. System pakowania produktu według zastrz. 6, znamienny tym, że nieprzepuszczalne dla wilgoci i uszczelnialne opakowanie produktu (14) zawiera polipropylen.