ES2589008T3 - Bolsa de envase que contiene parche adhesivo y método para almacenar parche adhesivo - Google Patents

Bolsa de envase que contiene parche adhesivo y método para almacenar parche adhesivo Download PDF

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ES2589008T3 ES10767158.8T ES10767158T ES2589008T3 ES 2589008 T3 ES2589008 T3 ES 2589008T3 ES 10767158 T ES10767158 T ES 10767158T ES 2589008 T3 ES2589008 T3 ES 2589008T3
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Yuka Takagi
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Abstract

Bolsa de envase que contiene parche adhesivo que comprende: una bolsa de envase; y un parche adhesivo almacenado dentro de la bolsa de envase, en la que la bolsa de envase comprende una capa de sellante como capa más interna, una capa externa como capa más externa y una capa de barrera hecha de aluminio entre la capa de sellante y la capa externa, la bolsa de envase comprende además un eliminador de oxígeno como medio de desoxigenación, el parche adhesivo comprende un soporte, una capa de adhesivo laminada sobre al menos un lado del soporte y que contiene ropinirol y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un revestimiento de liberación que cubre la capa de adhesivo, y se mantiene una humedad relativa a 4ºC al 35% o superior dentro de la bolsa de envase, en la que la capa de sellante está hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poliacrilonitrilo, polietileno y poliéster.

Description

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DESCRIPCION
Bolsa de envase que contiene parche adhesivo y metodo para almacenar parche adhesivo Campo tecnico
La presente invencion se refiere auna bolsa de envase que contiene un parche adhesivo que contiene ropinirol y a un metodo para almacenar un parche adhesivo que contiene ropinirol.
Tecnica anterior
Se desarrollo ropinirol como farmaco que supera las limitaciones asociadas con la terapia con L-dopa, y se ha usado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ademas, esta realizandose investigacion sobre preparaciones transdermicas que contienen ropinirol con vistas a evitar reacciones adversas en el estomago e intestinos y facilitar la eliminacion en el caso de aparicion de reacciones adversas (veanse los documentos de patente 1 y 2).
Los documentos de patente 1 y 2 proponen diversas preparaciones transdermicas, y un ejemplo de las mismas es un parche adhesivo. Un parche adhesivo puede almacenarse en una bolsa de envase para mantener su eficacia farmacologica.
Como bolsa de envase de este tipo, por ejemplo, se conocen una bolsa de envase preparada sometiendo laminas laminadas que contienen una capa de soporte, una capa de barrera, una capa de pelfcula de polipropileno estirado biaxialmente y una capa de sellante de sellado en tres lados o sellado en cuatro lados (vease el documento de patente 3), una bolsa de envase hecha de materiales de envase laminados en la que se situa una capa de miembro de absorcion de humedad entre una capa de miembro permeable al agua y una capa de miembro de bloqueo (vease el documento de patente 4), y una bolsa de envase en la que al menos una parte de la superficie interna esta hecha de poliacrilonitrilo (vease el documento de patente 5).
El documento WO-A-97/11696 describe la administracion de farmacos transdermicos, metodos y sistemas de administracion de farmacos para administrar ropinirol y otros derivados de indolona por via transdermica, y composiciones farmaceuticas formuladas para administracion transdermica.
“Neupro, INN-Rotigotine”, EMEA, 2006, paginas 1 a 40 describe formulaciones transdermicas que contienen rigotina.
El documento US-A-2007/0128262 se refiere a una bolsa que contiene un parche y a un metodo para inhibir la migracion del farmaco.
Lista de referencias
Documentos de patente Documento de patente 1: JP-T-2001-518058 Documento de patente 2: JP-T-11-506462 Documento de patente 3: JP-A-2008-94426 Documento de patente 4: JP-A-2001-9985 Documento de patente 5: WO 2005/072675 Sumario de la invencion Problema tecnico
Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que, cuando solo se usan las bolsas de envases de los documentos de patente 3 a 5, se producen problemas de coloracion de un parche adhesivo y precipitacion de cristales en un parche adhesivo que contiene ropinirol y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Ademas, los presentes inventores han encontrado que la coloracion anteriormente mencionada puede estar provocada por la descomposicion de un farmaco.
En vista de lo anterior, un objeto de la presente invencion es proporcionar una bolsa de envase que contiene parche adhesivo que impide la precipitacion de cristales durante el almacenamiento y suprime la coloracion, y ademas, inhibe la descomposicion de ropinirol y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un metodo para almacenar un parche adhesivo.
Solucion del problema
Con el fin de lograr el objeto anteriormente mencionado, la presente invencion proporciona una bolsa de envase que contiene parche adhesivo, que comprende: una bolsa de envase; y un parche adhesivo almacenado dentro de la
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bolsa de envase, en la que la bolsa de envase comprende una capa de sellante como capa mas interna, una capa externa como capa mas externa y una capa de barrera hecha de aluminio entre la capa de sellante y la capa externa, la bolsa de envase comprende ademas un eliminador de oxfgeno como medio de desoxigenacion, en la que la capa de sellante esta hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poliacrilonitrilo, polietileno y poliester, el parche adhesivo comprende un soporte, una capa de adhesivo laminada sobre al menos un lado del soporte y que contiene ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un revestimiento de liberacion que cubre la capa de adhesivo, y se mantiene una humedad relativa a 4°C al 35% o superior dentro de la bolsa de envase.
Segun esta bolsa de envase que contiene parche adhesivo, se impide la precipitacion de cristales durante el almacenamiento y se suprime la coloracion, y ademas, se inhibe la descomposicion de ropinirol.
Debe indicarse que la humedad relativa a 4°C se refiere a la proporcion (%) del contenido real de vapor de agua (kgm'3) con respecto a la cantidad maxima de vapor de agua que puede contenerse en un determinado volumen de aire (kgm'3: humedad saturada) a 4°C, fijandose la cantidad maxima de vapor de agua a 100.
La bolsa de envase anteriormente mencionada tiene medios de desoxigenacion. Debido a esto, se mejoran los efectos preventivos sobre la descomposicion de ropinirol y la coloracion con el tiempo de un parche adhesivo.
La bolsa de envase anteriormente mencionada esta formada por dos o mas capas, y la capa mas interna de la bolsa de envase es una capa de sellante hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poliacrilonitrilo, polietileno y poliester, y es preferible que la capa mas externa de la bolsa de envase sea una capa externa hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poli(tereftalato de etileno), celofan y polipropileno estirado biaxialmente.
La bolsa de envase anteriormente mencionada incluye ademas, entre la capa de sellante anteriormente mencionada y la capa externa, una capa de barrera que esta hecha de aluminio.
Se prefiere que la capa de adhesivo anteriormente mencionada contenga al menos un adhesivo seleccionado del grupo que consiste en un adhesivo acrflico, un adhesivo de caucho y un adhesivo de silicona.
Ademas, la presente invencion proporciona un metodo para almacenar un parche adhesivo, que comprende: almacenar un parche adhesivo dentro de una bolsa de envase, comprendiendo el parche adhesivo un soporte, una capa de adhesivo laminada sobre al menos un lado del soporte y que contiene ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un revestimiento de liberacion que cubre la capa de adhesivo; y mantener una humedad relativa a 4°C dentro de la bolsa de envase al 35% o superior, en el que la bolsa de envase comprende una capa de sellante como capa mas interna, una capa externa como capa mas externa y una capa de barrera hecha de aluminio entre la capa de sellante y la capa externa, la bolsa de envase comprende ademas un eliminador de oxfgeno como medio de desoxigenacion, en el que la capa de sellante esta hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poliacrilonitrilo, polietileno y poliester.
Segun este metodo de almacenamiento, se impide la precipitacion de cristales durante el almacenamiento y se suprime la coloracion, y ademas, se inhibe la descomposicion de ropinirol.
Efectos beneficiosos de la invencion
Segun la bolsa de envase que contiene parche adhesivo y el metodo para almacenar un parche adhesivo de la presente invencion, puede suprimirse la precipitacion de cristales de ropinirol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo contenidos en el parche adhesivo, y ademas, puede inhibirse la descomposicion de un farmaco. Para esto, puede mantenerse el contenido de farmaco en un parche adhesivo almacenando el parche adhesivo en una bolsa de envase despues de la produccion del parche adhesivo hasta antes de su uso. Por consiguiente, tras la aplicacion, puede absorberse una cantidad suficiente de ropinirol a traves de la piel.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es una vista en seccion transversal que ilustra una realizacion preferida de la bolsa de envase que contiene parche adhesivo de la presente invencion.
[Figura 2] La figura 2 es un grafico que muestra los resultados de la medicion de la humedad relativa dentro de las bolsas de envase que contienen parches adhesivos de los ejemplos y ejemplos comparativos.
Descripcion de realizaciones
A continuacion en el presente documento, se describiran en detalle las realizaciones de la presente invencion con referencia a los dibujos.
La figura 1 es una vista en seccion transversal que ilustra una realizacion preferida de la bolsa de envase que contiene parche adhesivo de la presente invencion. Una bolsa de envase que contiene parche adhesivo 1 contiene una bolsa de envase 8 compuesta por un par de materiales de envasado laminados 7a y 7b situados de manera
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opuesta uno con respecto al otro y un parche adhesivo 10 almacenado en el espacio dentro de la bolsa de envase 8. Ademas, en la bolsa de envase que contiene parche adhesivo 1 ilustrada en la figura 1, se almacena ademas un eliminador de oxfgeno envasado 20 en la bolsa de envase 8 como medio de desoxigenacion. En la bolsa de envase que contiene parche adhesivo 1 que tiene la configuracion anterior, se mantiene una humedad relativa a 4°C al 35% o superior en la bolsa de envase 8 tal como se describira mas adelante.
La bolsa de envase 8 que envasa el parche adhesivo 10 anteriormente mencionado se compone de un par de materiales de envasado laminados de forma casi rectangular 7a y 7b situados de manera opuesta uno con respecto al otro. Los materiales de envasado laminados 7a y 7b son laminaciones de tipo pelfcula rectangulares que tienen una configuracion en la que una capa de sellante 2, una capa de barrera 4 y una capa externa 6 se laminan en este orden desde el interior. Ademas, los materiales de envasado laminados 7a y 7b situados de manera opuesta uno con respecto al otro se unen entre si alrededor de la periferia de los mismos, mediante lo cual la bolsa de envase 8 se cierra en toda la periferia. Debe indicarse que la union periferica de estos materiales de envasado laminados 7 puede realizarse por termosellado o usando un agente adhesivo.
Entre cada capa que compone los materiales de envasado laminados 7a y 7b, el material de la capa externa 6 no esta limitado particularmente; sin embargo, ejemplos del mismo incluyen una pelfcula de resina seleccionada de celofan, papel, papel sintetico, polipropileno estirado biaxialmente (OPP), poliester (tal como poli(tereftalato de etileno)), nailon, poli(cloruro de vinilideno) (PVDC) y poli(alcohol vinflico) (PVA), entre los que se usan preferiblemente poli(tereftalato de etileno), celofan y polipropileno estirado biaxialmente (OPP). El uso de la resina anteriormente mencionada como capa externa 6 permite la proteccion ffsica de la capa interna de la bolsa y la supresion de la aparicion de alteraciones tales como corrosion en la superficie externa de la bolsa de envase.
Ademas, la capa externa 6 puede estar compuesta por una pluralidad de capas hecha cada una de diferentes materiales, por ejemplo, puede ser una capa en la que se laminan una capa compuesta por celofan y una capa compuesta por polietileno.
El grosor de la capa externa 6 se forma dentro de un intervalo de preferiblemente 5 pm a 600 pm, mas preferiblemente de 5 pm a 500 pm. Cuando el espesor de la capa externa 6 es menor de 5 pm, hay una tendencia a que disminuye la rigidez, conduciendo a una resistencia ffsica reducida y a propiedades protectoras y propiedades de manejabilidad alteradas. Ademas, cuando el grosor de la capa externa 6 se hace mas grueso de 600 pm, aunque aumenta la rigidez y tambien mejora la resistencia ffsica, hay tendencias a que el rendimiento de produccion disminuya y que el coste de produccion aumente.
La capa de barrera 4 se lamina para asegurar la no permeacion de sustancias desde el exterior y la prevencion de la volatilizacion del producto almacenado dentro, y para garantizar la estabilidad del parche adhesivo dentro de la bolsa de envase. Aunque el material de la capa de barrera no esta limitado particularmente, los ejemplos del mismo incluyen papel de aluminio, pelfculas de copolfmero de etileno-alcohol vinflico (EVOH) y pelfculas hechas de pelfculas de plastico sobre las que se deposita con vapor un metal tal como aluminio o ceramica tal como oxido de silicio, y se usa preferiblemente papel de aluminio. El uso de papel de aluminio como capa de barrera 4 permite el bloqueo completo de los rayos de luz, el vapor de agua y el oxfgeno.
La capa de sellante 2 es una capa de resina para la formacion de una bolsa de envase uniendo los materiales de envasado laminados que componen la bolsa de envase por termosellado, y es preferiblemente una capa de resina termoplastica. El material que compone la capa de sellante 2 incluye polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de baja densidad lineal (LLDPE), poliester y poliacrilonitrilo (PAN).
Cuando la capa de sellante 2 se compone de un material que tiene una alta permeabilidad al farmaco, puede producirse un fenomeno en el que las superficies de contacto de las capas de los materiales de envasado laminados se desprenden durante el almacenamiento del parche adhesivo (es decir, delaminacion); sin embargo, el uso de poliacrilonitrilo, polietileno o poliester como capa de superficie interna impide la permeacion de los componentes del parche adhesivo, mediante lo cual se supera el problema de delaminacion. Particularmente, el uso de poliacrilonitrilo, polietileno o poliester para toda la capa de superficie interna permite una inhibicion eficaz de la descomposicion de un farmaco. Es decir, incluso cuando un parche adhesivo que contiene un farmaco se mueve dentro de la bolsa de envase tras almacenarse en la misma, puede impedirse la descomposicion del farmaco.
El grosor de capa de sellante 2 puede ser lo suficientemente grueso como para permitir la union de los materiales de envasado laminados, por ejemplo, puede ser de aproximadamente 10 pm a 50 pm.
El metodo para laminar cada capa que compone los materiales de envasado laminados 7a y 7b anteriormente mencionados no esta limitado particularmente, y se usan laminacion por extrusion, laminacion en seco, laminacion por fusion en caliente y laminacion en humedo.
El parche adhesivo 10 contiene un soporte rectangular 12, una capa de adhesivo 14 laminada sobre casi la totalidad de un lado del soporte 12 y un revestimiento de liberacion 16 que cubre la capa de adhesivo 14 y que puede liberarse de la capa de adhesivo 14.
Aunque el soporte 12 no esta limitado particularmente siempre que sea un material que pueda soportar la capa de
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adhesivo 14, es deseablemente un material que tiene excelente flexibilidad y que puede mantener excelentemente la capacidad de transferencia del farmaco, y se usa un material o bien elastico o bien no elastico, y es preferible un material que puede liberar eficazmente el farmaco de la capa de adhesivo. Especfficamente, por ejemplo; pueden usarse preferiblemente como soporte una pelfcula, una lamina o una laminacion de estos materiales, una membrana porosa, una espuma, una tejida y no tejida hecha de una resina sintetica tal como poli(tereftalato de etileno), polietileno, polipropileno, polibutadieno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poliester, nailon y poliuretano, o un material de papel.
Como revestimiento de liberacion 16, puede usarse preferiblemente una pelfcula de resina tal como poli(tereftalato de etileno) y polipropileno y papel de liberacion tratado, y particularmente, se usa preferiblemente una pelfcula hecha de poli(tereftalato de etileno) tratado con silicona.
La capa de adhesivo 14 esta hecha de una composicion de adhesivo que contiene un adhesivo y un farmaco, concretamente, ropinirol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (a continuacion en el presente documento, estos se denominan conjuntamente “compuesto de ropinirol”).
El contenido del compuesto de ropinirol en la composicion de adhesivo es preferiblemente del 0,5 al 50% en masa, mas preferiblemente del 1 al 30% en masa basandose en la masa total de la composicion de adhesivo. Cuando el contenido del farmaco es menor del 0,5% en masa, hay una tendencia a que no pueda obtenerse una eficacia farmacologica adecuada. Mientras tanto, cuando el contenido del farmaco supera el 50% en masa, la capa de adhesivo no puede retener el farmaco, conduciendo por tanto a una tendencia a alterar las propiedades ffsicas del adhesivo.
Aunque el adhesivo en la composicion de adhesivo no esta limitado particularmente siempre que sea un adhesivo con excelentes propiedades adhesivas y de liberacion de farmaco, se usan preferiblemente uno o dos o mas seleccionados de adhesivos de caucho natural, adhesivos de caucho sintetico, adhesivos acrflicos, adhesivos de caucho y adhesivos de silicona. Entre ellos, se prefieren adhesivos de caucho sintetico y/o adhesivos acrflicos puesto que tienen excelentes propiedades adhesivas y de liberacion de farmaco. Los ejemplos del adhesivo de caucho sintetico incluyen copolfmeros de bloque de estireno tales como copolfmeros de bloque de estireno- isopreno-estireno (SIS), copolfmeros de bloque de estireno-butadieno-estireno (SBS), copolfmeros de bloque de estireno-etileno-butileno-estireno (SEBS) y copolfmeros de bloque de estireno-etileno-propileno-estireno (SEPS), y particularmente, es preferible SIS.
El adhesivo acrflico no esta limitado particularmente siempre que sea un copolfmero que contenga al menos acido acrflico o un ester (met)acrflico representado por, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo, acrilato de butilo, acrilato de hidroxietilo o metacrilato de 2-etilhexilo. Los ejemplos especfficos del adhesivo acrflico incluyen copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/acetato de vinilo, copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/acetato de vinilo/acido acrflico, copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/acetato de vinilo/acrilato de hidroxietilo, copolfmeros de acrilato de 2- etilhexilo/acetato de vinilo/acrilato de hidroxietiloacido acrflico, y copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/metacrilato de 2-etilhexilo/metacrilato de dodecilo, entre los cuales, particularmente, son preferibles copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/acetato de vinilo y copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/acetato de vinilo/acido acrflico.
Ademas, como adhesivo, tambien es preferible una composicion de adhesivo compuesta por una combinacion de varias clases de los adhesivos anteriormente mencionados. Los ejemplos de una composicion de adhesivo de este tipo incluyen una composicion de adhesivo compuesta por una combinacion de SlS y adhesivos acrflicos, y especfficamente, es preferible una composicion de adhesivo en la que se combinan SIS y copolfmeros de acrilato de 2-etilhexilo/acetato de vinilo/acido acrflico.
El contenido del adhesivo en la composicion de adhesivo anteriormente mencionada es preferiblemente del 10 al 95% en masa basandose en la masa total de la composicion de adhesivo.
La composicion de adhesivo anteriormente mencionada puede contener agentes de pegajosidad y suavizantes, segun sea necesario.
Los ejemplos del agente de pegajosidad incluyen resinas hidrocarbonadas saturadas cicloalifaticas, derivados de colofonia (tales como colofonia, ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada y ester de pentaeritritol de colofonia), resinas de terpeno, resinas de petroleo o resinas de acido maleico. Entre ellas, particularmente, son preferibles resinas hidrocarbonadas saturadas cicloalifaticas y ester de glicerina de colofonia hidrogenada. Uno de estos agentes de pegajosidad puede usarse solo o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
Los ejemplos del suavizante incluyen aceite de petroleo (tal como aceite de proceso paraffnico, aceite de proceso naftenico y aceite de proceso aromatico), escualano, escualeno, aceites vegetales (tales como aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de sebo y aceite de cacahuete), acido oleffnico, aceite de silicona, esteres dibasicos (tales como ftalato de dibutilo y ftalato de dioctilo), caucho lfquido (tal como polibutilieno y poliisopreno), esteres de acidos grasos lfquidos (tales como miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo y sebacato de isopropilo), dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo o crotamiton. Entre ellos, particularmente, son preferibles parafina lfquida, miristato de
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isopropilo y sebacato de dietilo porque pueden conferir una propiedad adherente apropiada a la piel. Uno de estos suavizantes puede usarse solo o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
Debe indicarse que cuando se incluyen los agentes de pegajosidad, y suavizantes, en la composicion de adhesivo, el contenido de cada una de estas sustancias esta preferiblemente dentro del siguiente intervalo. Es decir, basandose en la masa total de la composicion de adhesivo, el contenido de agente de pegajosidad es preferiblemente del 10 al 90% en masa, y el contenido de suavizante es preferiblemente del 5 al 60% en masa.
Ademas, pueden anadirse apropiadamente promotores de la absorcion transdermica, adyuvantes de dispersion, antioxidantes, cargas, agentes de reticulacion, conservantes y absorbentes de rayos ultravioleta a la composicion de adhesivo anteriormente mencionada segun sea necesario.
Los ejemplos del promotor de la absorcion transdermica incluyen alcoholes alifaticos tales como octildodecanol y alcohol isoestearflico, acidos grasos tales como acido caprico, derivados de acidos grasos tales como monolaurato de propilenglicol, palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo, propilenglicol, polietilenglicol y dietanolamida de acido laurico. Uno de estos promotores de la absorcion puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
En consideracion de una permeabilidad suficiente del principio activo en los tejidos, y estimulacion local, de una preparacion, la cantidad de combinacion del promotor de la absorcion es preferiblemente del 1 al 30% en masa, mas preferiblemente del 3 al 20% en masa, de manera particularmente preferible del 5 al 15% en masa basandose en la masa total de la composicion de adhesivo.
Los ejemplos del adyuvante de dispersion incluyen minerales inorganicos, compuestos de polfmero y acidos organicos. Como mineral inorganico, son deseables caolfn, talco, bentonita, oxido de zinc, oxido de titanio, estearato de zinc, compuestos de acido silfcico tales como Aerosil y sflice hidratada, aluminometasilicato de magnesio y gel de hidroxido de aluminio secado. Como compuesto de polfmero, pueden usarse en combinacion polivinilpirrolidona, Eudragit (tal como copolfmero L de acido metacrflico-metacrilato de metilo, copolfmero S de acido metacrflico- metacrilato de metilo, copolfmero E de metacrilato de aminoalquilo, copolfmero S de metacrilato de aminoalquilo, copolfmero RL de acido metacrflico-acrilato de etilo y copolfmero Rs de acido metacrflico-acrilato de etilo), crospovidona, y polfmeros de carboxivinilo. Como acido organico, son deseables acido acetico, acido lactico y acido cftrico. Uno de estos adyuvantes de dispersion puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
Cuando se incluye el adyuvante de dispersion, la cantidad de combinacion del mismo es preferiblemente del 0,5 al 50% en masa, mas preferiblemente del 1 al 20% en masa, y de manera particularmente preferible del 1 al 10% en masa basandose en la masa total de la composicion de adhesivo.
Como antioxidante, son deseables tocoferol y derivados de ester del mismo, acido ascorbico, estearato de ascorbilo, acido nordihidroguaiaretico, dibutilhidroxitolueno (BHT), hidroxianisol butilado, pirosulfito de sodio y sulfito de sodio, y particularmente para su uso como solubilizante en el procedimiento de produccion, es preferible particularmente el uso de dibutilhidroxitolueno (BHT).
Como carga, son deseables hidroxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicatos (tales como silicato de aluminio y silicato de magnesio), acido silfcico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, oxido de zinc y oxido de titanio.
Como conservante, son deseables edetato de disodio, edetato de tetrasodio, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo y parahidroxibenzoato de butilo.
Como absorbente de rayos ultravioletas, son deseables derivados de acido p-aminobenzoico, derivados de acido antranflico, derivados de acido salicflico, derivados de cumarina, compuestos de aminoacido, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina y derivados de dioxano.
Los antioxidantes, las cargas, los conservantes y los absorbentes de rayos ultravioletas tal como se describieron anteriormente estan contenidos preferiblemente en una cantidad total del 10% en masa o menos basandose en la masa total de la composicion de adhesivo.
Aunque el metodo de produccion del parche adhesivo 10 no esta limitado particularmente, por ejemplo, el parche adhesivo 10 puede producirse fundiendo las composiciones de adhesivo que contienen farmacos (compuestos de ropinirol), adhesivos y suavizantes, seguido por mezclado hasta la homogeneidad, y aplicando la mezcla resultante a un revestimiento de liberacion para formar una capa de adhesivo, y luego pegando la capa de adhesivo resultante a un soporte.
El parche adhesivo 10 tambien puede producirse disolviendo la composicion de adhesivo en un disolvente tal como tolueno, hexano, heptano y acetato de etilo, y extendiendo la mezcla resultante sobre un revestimiento de liberacion, seguido por secado para eliminar el disolvente para formar una capa de adhesivo, y luego pegando la capa de adhesivo resultante a un soporte.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tal como se describio anteriormente, en la bolsa de envase que contiene parche adhesivo 1 segun la presente realizacion, el eliminador de oxfgeno-20 envasado como medio de desoxigenacion se almacena en la bolsa de envase 8 junto con el parche adhesivo 10. Este eliminador de oxfgeno 20 envasado esta constituido por una bolsa de envase de eliminador de oxfgeno 24 y un eliminador de oxfgeno 22 almacenado en esta bolsa de envase 24.
Como eliminador de oxfgeno 20 envasado, por ejemplo, pueden usarse preferiblemente Ageless (Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.), StabilOx (Multisorb Technologies), Well Pack (Taisei Co., Ltd.), Ever Fresh (Torishige Sangyo Co., Ltd.), Oxi-eater (Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd.), Keepit (Dorency Co., Ltd.), Keplon (Keplon Co., Ltd.), Sanso-cut (Iris Fine Products Co., Ltd.), Sansoresu (Hakuyo, Inc.), Sequl (Nisso Jushi Co., Ltd.), Tamotsu (OhE Chemicals Inc.), Vitalon (Tokiwa Sangyo), Modulan (Nippon Kayaku Food Techno Co., Ltd.), Wonder Keep (Powdertech Co., Ltd.) y Freshness-keeping agent C (Toppan Printing Co., Ltd.) directamente o en una forma apropiadamente envasada.
Ademas, los ejemplos de medios de desoxigenacion que no implican el eliminador de oxfgeno 20 envasado incluyen un metodo de mezclar polvo que tiene acciones de desoxigenacion tales como aluminio, zinc, manganeso, cobre, hierro, hidrosulfito y carbono activado en una capa que constituye la bolsa de envase, tal como la capa de sellante.
La humedad relativa en el espacio dentro de la bolsa de envase segun la presente realizacion se mantiene al 35% o superior, preferiblemente el 41% o superior, y mas preferiblemente del 41% al 70%. Los compuestos de ropinirol pueden almacenarse de manera mas estable fijando a proposito la humedad por encima de la usada convencionalmente. Es decir, cuando la humedad en la bolsa de envase se fija a menos del 35%, precipitan cristales del compuesto de ropinirol en el parche adhesivo; por tanto, no es preferible.
La humedad relativa en el espacio dentro de la bolsa de envase puede ajustarse de modo que este dentro del intervalo anteriormente mencionado mediante un metodo de ajuste del entorno de fabricacion a una determinada temperatura y humedad durante el procedimiento de produccion y un metodo de ajuste de la humedad mediante la humedad en el eliminador de oxfgeno.
Ejemplos
A continuacion en el presente documento, se describe la presente invencion en detalle con referencia a los ejemplos y ejemplos comparativos.
[Ejemplo de produccion de un parche adhesivo y una bolsa de envase]
(Ejemplo 1)
(Produccion de bolsa de envase A)
Se prepararon dos pelfculas multicapa A en las que se laminaron polietileno de baja densidad (LDPE), papel de aluminio (Al), polietileno (PE) y celofan (PT) en este orden. Posteriormente, se situaron estas dos pelfculas multicapa A de modo que las capas de LDPE estuvieran enfrentadas entre sf, y se unieron las pelfculas en la tres lados perifericos mediante fusion termica, mediante lo cual se obtuvo una bolsa de envase A cuadrada con un lado abierto para almacenar un parche adhesivo en la misma.
(Produccion de parche adhesivo B)
Usando una mezcladora, se mezclaron clorhidrato de ropinirol, hidroxido de sodio, parafina lfquida y metanol (disolvente) segun la razon de combinacion mostrada en la tabla 1, seguido por anadir y mezclar una disolucion mezclada de SIS, resina hidrocarbonada cicloalifatica y tolueno para dar una disolucion de adhesivo. Se extendio la disolucion de adhesivo resultante sobre una pelfcula, seguido por secado para eliminar el disolvente para formar una capa de adhesivo. Sobre esta capa de adhesivo, se lamino una pelfcula de poli(tereftalato de etileno) como soporte, mediante lo cual se obtuvo un parche adhesivo B. Se corto el parche adhesivo B asf obtenido en trozos de 6,25 cm cuadrados (cuadrado). Debe indicarse que el grosor de la capa de adhesivo del parche adhesivo B era de 100 pm.
(Inclusion del parche adhesivo en la bolsa de envase)
Se incluyeron el parche adhesivo B y un envase de desoxigenacion que contema un eliminador de oxfgeno a base de hierro (el producto de Mitsubishi Gas ChemicaI Company, Inc., capacidad de desoxigenacion: 15 cm3, tamano: 7,3 cm x 5 cm) en la bolsa de envase A bajo el entorno de 23°C y una humedad relativa del 38%, y tras almacenar la bolsa de envase A resultante a 4°C durante 30 dfas, se midio la humedad dentro de la bolsa.
5
10
15
20
25
30
[Tabla 1]
Razon de combinacion (% en masa)
Clorhidrato de ropinirol
5,0
Hidroxido de sodio
0,5
Parafina lfquida
21,6
SIS
27,0
Resina hidrocarbonada saturada cicloalifatica
45,9
Se produjeron bolsas de envase que contenfan parche adhesivo mediante el metodo descrito a continuacion segun la tabla 2 en los ejemplos 2 a 3 y ejemplos comparativos 1 a 4.
[Tabla 2]
Pelfcula multicapa Inclusion
Ejemplo 1
LDPE/Al/PE/celofan Envase de desoxigenacion que contiene eliminador de oxfgeno a base de hierro (capacidad de desoxigenacion 15 cm3, tamano 7,3 cm x 5 cm)
Ejemplo 2
LDPE/Al/PE/celofan Envase de desoxigenacion que contiene eliminador de oxfgeno a base de hierro (capacidad de desoxigenacion 15 cm3, tamano 11 cm x 7,5 cm)
Ejemplo 3
PAN/Al/PE/celofan Envase de desoxigenacion que contiene eliminador de oxfgeno a base de hierro (capacidad de desoxigenacion 15 cm3, tamano 7,3 cm x 5 cm)
Ejemplo comparativo 1
LDPE/Al/PE/celofan Ninguna
Ejemplo comparativo 2
LDPE/Al/PE/celofan Envase de desoxigenacion con una funcion de secado
Ejemplo comparativo 3
LDPE/Al/PE/celofan Desecante comercial
Ejemplo comparativo 4
LDPE/Al/PE/celofan Reemplazo de nitrogeno
(Ejemplo 2)
Se incluyeron el parche adhesivo B y un envase de desoxigenacion que contiene un eliminador de oxfgeno a base de hierro (el producto de Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., capacidad de desoxigenacion: 15 cm3, tamano: 11 cm x 7,5 cm) en la bolsa de envase A bajo el entorno de 23°C y una humedad relativa del 38%, y de una manera similar al ejemplo 1, se almaceno la bolsa de envase A resultante a 4°C durante 30 dfas, y se midio la humedad dentro de la bolsa.
(Ejemplo 3)
(Produccion de bolsa de envase B)
Se prepararon dos pelfculas multicapa A en las que se laminaron poliacrilonitrilo (PAN), papel de aluminio (Al), polietileno (PE) y celofan (PT) en este orden. Posteriormente, se situaron estas dos pelfculas multicapa A de modo que las capas compuesto de PAN estuvieran enfrentadas entre si, y de una manera similar al ejemplo 1, se obtuvo una bolsa de envase B.
(Inclusion del parche adhesivo en la bolsa de envase)
Se incluyeron el parche adhesivo B y un envase de desoxigenacion que contiene un eliminador de oxfgeno a base de hierro (el producto de Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., capacidad de desoxigenacion: 15 cm3, tamano: 7,3 cm x 5 cm) en la bolsa de envase B bajo el entorno de 23°C y una humedad relativa del 38%, y tras almacenar la bolsa de envase B resultante a 4°C durante 30 dfas, se midio la humedad dentro de la bolsa.
(Ejemplo comparativo 1)
(Inclusion del parche adhesivo en la bolsa de envase)
Se incluyo el parche adhesivo B en la bolsa de envase A bajo el entorno de 23°C y una humedad relativa del 38%, y tras almacenar la bolsa de envase A resultante a 4°C durante 30 dfas, se midio la humedad dentro de la bolsa.
(Ejemplo comparativo 2)
(Inclusion del parche adhesivo en la bolsa de envase)
Se incluyeron el parche adhesivo B y un envase de desoxigenacion con una funcion de secado (nombre comercial: PharmaKeep KC-20, el producto de Mitsubishi Gas Chemical Company, lnc.) en la bolsa de envase A bajo el entorno de 23°C y una humedad relativa del 38%, y tras almacenar la bolsa de envase A resultante a 4°C durante 30 dfas, se midio la humedad dentro de la bolsa.
5
10
15
20
25
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35
40
(Ejemplo comparative 3)
(Inclusion del parche adhesivo en la bolsa de envase)
Se incluyeron el parche adhesivo B y un envase de desecante comercial (Sud Chemie) en la bolsa de envase A bajo el entorno de 23°C y una humedad relativa del 38%, y tras almacenar la bolsa de envase A resultante a 4°C durante 30 dfas, se midio la humedad dentro de la bolsa.
(Ejemplo comparativo 4)
(Inclusion del parche adhesivo en la bolsa de envase)
Se incluyo el parche adhesivo B en la bolsa de envase A con reemplazo de nitrogeno, y tras almacenar la bolsa de envase A resultante a 4°C durante aproximadamente siete dfas, se midio la humedad dentro de la bolsa.
(Metodo de medicion de la humedad)
Se midio la humedad dentro de la bolsa de envase que contiene parche adhesivo producida en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos incluyendo un pequeno dispositivo de medicion de la humedad (DICKSON TK500) dentro de la bolsa de envase junto con el parche adhesivo. Debe indicarse que este dispositivo puede medir la humedad relativa en el entorno de medicion y registrar electronicamente los datos de medicion, y tras la finalizacion de la medicion, los datos de humedad registrados pueden leerse y analizarse.
(Resultados de la medicion de la humedad)
Como resultado de la medicion de la humedad relativa dentro de la bolsa de envase que contiene parche adhesivo producida en cada uno de los ejemplos 1 y 2 y ejemplos comparativos 1 a 3, tal como se muestra en la figura 2, mientras que la humedad relativa dentro de las bolsas de envase que contienen parche adhesivo de los ejemplos 1 y 2 se mantuvo al 41% o superior, la humedad relativa dentro de las bolsas de envase que contienen parche adhesivo de los ejemplos comparativos 1 a 3 cambio a por debajo de una humedad relativa del 41%.
(Evaluacion de la estabilidad en almacenamiento del parche adhesivo)
Se evaluaron la coloracion con el tiempo, la precipitacion de cristales, y la produccion de productos de descomposicion en la bolsa de envase que contiene parche adhesivo producida en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos mediante el metodo a continuacion.
(Metodo de evaluacion de la coloracion de parche adhesivo con el tiempo)
Tras almacenar las bolsas de envase que contienen parche adhesivo de los ejemplos y ejemplos comparativos en las condiciones de almacenamiento mostradas en la tabla 3, se retiro el parche adhesivo de la bolsa de envase, y se evaluo visualmente la coloracion de la capa de adhesivo segun los siguientes criterios. Los resultados asf obtenidos se muestran en la tabla 3.
A: Sin cambio de color desde el comienzo
B: Ligeramente coloreado pero sin problemas para el uso practico
C: Obviamente coloreado y hay un problema para el uso practico
[Tabla 3]
(Resultados de la evaluacion de la coloracion del parche adhesivo con el tiempo)
Muestra (condicion de almacenamiento)
Evaluacion
Ejemplo 1 (periodo inicial)
A
Ejemplo 1 (60°C-1M)
A
Ejemplo 3 (60°C-1M)
B
Ejemplo comparativo 4 (60°C-1M)
C
Ejemplo 1 (40°C-1M)
A
Ejemplo comparativo 1 (40°C-1M)
C
1M: 1 mes
No se observo coloracion en el parche adhesivo del Ejemplo 1, mientras que se observo una ligera coloracion en el parche adhesivo del ejemplo 3 tras el almacenamiento a 60°C. Se observo una coloracion obvia en los parches adhesivos de los ejemplos comparativos 1 y 4.
(Metodo de evaluacion de la precipitacion de cristales de farmaco en el parche adhesivo)
5
10
15
20
25
30
Se almacenaron las bolsas de envase que contenfan parche adhesivo de los ejemplos y ejemplos comparativos a 4°C durante 30 dfas, en los que se midio la humedad mediante el metodo anteriormente mencionado, y cuando se encontro que precipitaban cristales de agujas radiales en una parte de o todo el parche adhesivo, se evaluo la precipitacion de cristales como “sP’, y cuando no habfa cambios, se evaluo la precipitacion de cristales como “no”, mediante observaciones visuales o microscopicas. Los resultados asf obtenidos se muestran en la tabla 4.
[Tabla 4]
(Resultados de la evaluacion de la precipitacion de cristales de farmaco en el parche adhesivo)
Muestra (condicion de almacenamiento)
Humedad (% de humedad relativa %) Precipitacion de cristales
Ejemplo 1 (4°C-30 dfas)
41 o superior No
Ejemplo 2(4°C-30 dfas)
41 o superior No
Ejemplo 3 (4°C-30 dfas)
41 o superior No
Ejemplo comparativo 1 (4°C-30 dfas)
30 o inferior Sf
Ejemplo comparativo 2 (4°C-30 dfas)
30 o inferior Sf
Ejemplo comparativo 3(4°C-30 dfas)
30 o inferior Sf
Ejemplo comparativo 4 (4°C-30 dfas)
n.d. Sf
n.d.: no detectado
(Metodo de evaluacion de farmacos y la produccion de productos de descomposicion)
Tras almacenar las bolsas de envase que contienen parche adhesivo de los ejemplos y ejemplos comparativos en las condiciones de almacenamiento mostradas en la tabla 5, se retiraron los parches adhesivos de las bolsas de envase. Se extrajeron los componentes contenidos en los parches adhesivos con 10 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de una disolucion mezclada de agua/metanol para dar disoluciones de muestra, y se busco ropinirol y cada compuesto no identificado mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento (columna ODS, detector de UV).
Se calculo la cantidad de cada compuesto no identificado a partir del area de absorcion de la cromatograffa de cada compuesto fijando la cantidad teorica de ropinirol a 100. Debe indicarse que cuando no se detecto compuesto no identificado, el resultado se expreso como “-”.
[Tabla 5]
(Resultados de la cuantificacion de farmacos y productos no identificados)
Muestra (condicion de almacenamiento)
% de contenido en farmaco % de compuesto no identificado en relacion con el farmaco/tiempo de retencion
26,9 min
Ejemplo 1 (periodo inicial)
100,0 -
Ejemplo 1 (60°C-1 M)
99,5 0,24
Ejemplo 3 (60°C-1M)
102,8 0,08
Ejemplo comparativo 4 (60°C-1M)
94,6 1,91
Ejemplo 1 (40°C-1 M)
99,8 0,08
Ejemplo comparativo 1 (40°C-1M)
80,4 2,28
Como resultado, tal como se muestra en la tabla 5, se observaron los productos de descomposicion principales en los parches adhesivos de los ejemplos y ejemplos comparativos a un tiempo de retencion de 26,9 minutos; sin embargo, en comparacion con los ejemplos comparativos, la cantidad de productos de descomposicion en los ejemplos era extremadamente pequena y el contenido de ropinirol se mantuvo a un alto nivel.
Aplicabilidad industrial
La bolsa de envase que contiene parche adhesivo y el metodo para almacenar un parche adhesivo segun la presente invencion pueden inhibir la precipitacion de cristales y proporcionar un parche adhesivo medico que tiene una excelente estabilidad en almacenamiento de los farmacos, y por tanto, son utiles industrialmente.
Lista de signos de referencia
1... bolsa de envase que contiene parche adhesivo, 2... capa de sellante, 4... capa de barrera, 6... capa externa, 7, 7a, 7b... material de envasado laminado, 8... bolsa de envase, 10... parche adhesivo, 12... soporte, 14... capa de adhesivo, 16... revestimiento de liberacion, 20... eliminador de oxfgeno envasado, 22... eliminador de oxfgeno, 24... bolsa de envase de eliminador de oxfgeno.

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    Bolsa de envase que contiene parche adhesivo que comprende: una bolsa de envase; y
    un parche adhesivo almacenado dentro de la bolsa de envase,
    en la que la bolsa de envase comprende una capa de sellante como capa mas interna, una capa externa como capa mas externa y una capa de barrera hecha de aluminio entre la capa de sellante y la capa externa,
    la bolsa de envase comprende ademas un eliminador de oxfgeno como medio de desoxigenacion,
    el parche adhesivo comprende un soporte, una capa de adhesivo laminada sobre al menos un lado del soporte y que contiene ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un revestimiento de liberacion que cubre la capa de adhesivo, y
    se mantiene una humedad relativa a 4°C al 35% o superior dentro de la bolsa de envase,
    en la que la capa de sellante esta hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poliacrilonitrilo, polietileno y poliester.
    Bolsa de envase que contiene parche adhesivo segun la reivindicacion 1, en la que la capa externa esta hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poli(tereftalato de etileno), celofan y polipropileno estirado biaxialmente.
    Bolsa de envase que contiene parche adhesivo segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la capa de adhesivo comprende al menos un adhesivo seleccionado del grupo que consiste en un adhesivo acrflico, un adhesivo de caucho y un adhesivo de silicona.
    Metodo para almacenar un parche adhesivo, que comprende:
    almacenar un parche adhesivo dentro de una bolsa de envase, comprendiendo el parche adhesivo un soporte, una capa de adhesivo laminada sobre al menos un lado del soporte y que contiene ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un revestimiento de liberacion que cubre la capa de adhesivo; y
    mantener una humedad relativa a 4°C dentro de la bolsa de envase al 35% o superior,
    en el que la bolsa de envase comprende una capa de sellante como capa mas interna, una capa externa como capa mas externa y una capa de barrera hecha de aluminio entre la capa de sellante y la capa externa y la bolsa de envase comprende ademas un eliminador de oxfgeno como medio de desoxigenacion, y
    en el que la capa de sellante esta hecha de una resina seleccionada del grupo que consiste en poliacrilonitrilo, polietileno y poliester.
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