JP6292768B2

JP6292768B2 - 貼付剤及び貼付剤製品の製造方法

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Publication number: JP6292768B2
Application number: JP2013113924A
Authority: JP
Inventors: 勝幸猪尾; 大樹高野; 明子片山
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2018-03-14
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: JP2014231503A

Description

本発明は、ロピニロール含有貼付剤、及びそれを包装した貼付剤製品に関わり、詳細には、貼付剤の製造工程におけるロピニロール分解物の生成を抑制し、さらに流通段階においても、保存安定性の高い、ロピニロール含有貼付剤、及び当該ロピニロール含有貼付剤を包装した貼付剤製品、並びにそれらの製造方法に関する。

ロピニロールは、ドパミンアゴニストとして開発され、パーキンソン病の疾患治療に用いられており、経口製剤として市場に流通している。ロピニロールに関しては、従来から貼付剤化することが試みられている（特許文献１〜５）。
ロピニロールを貼付剤化した場合の利点としては、副作用が生じた場合に、製剤の取り外しの容易性などの利点が挙げられる。

ロピニロールは不安定な薬物であり、貼付剤化する際に問題となるのは、分解物の生成による製剤の安定性の低下であり、また、貼付剤中における分解生成物は、膏体成分の着色、及び皮膚刺激性の要因ともなっている。
したがって、これまでに貼付剤中における有効成分であるロピニロールの安定性の向上についての検討が種々なされてきており、例えば、ロピニロール含有貼付剤の包装袋として、脱酸素剤を封入した包装袋を使用して、包装袋内をある一定湿度以上に調整することにより、貼付剤製品中のロピニロールの分解生成物の生成を抑制できることが提案されている（特許文献６）。

かかる方法は、ロピニロール含有貼付剤製品の流通過程における分解物の生成抑制についての提案であり、貼付剤の製造過程における分解生成物の生成抑制、更には、生成された分解物の影響を排除抑制するものではない。
また、使用する脱酸素剤によっては、十分にロピニロールの分解反応を抑制することができない場合がある。

特表２００１−５１８０５８号公報特表平１１−５０６４６２号公報再表ＷＯ２００９／１０７４７８号公報国際公開ＷＯ２０１２／１６５２５３号国際公開ＷＯ２０１２／１６５２５４号国際公開ＷＯ２０１０／１２３１０３号

上記の問題点に鑑み、本発明は、貼付剤の製造工程中において生成するロピニロール分解物を抑制したロピニロール含有貼付剤、更には、流通段階においても安定性の高いロピニロール含有貼付剤及び貼付剤製品、並びにそれらの製造方法を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討した結果、粘着剤としてアクリル系粘着剤を使用し、ロピニロールと、アクリル系粘着剤とを、特定の有機溶剤に均一に混合することにより得た膏体溶液を、剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、特定の温度範囲にて、特定の乾燥時間に乾燥させることにより、製造工程におけるロピニロールの分解物の生成を抑制した、ロピニロール含有貼付剤を得ることが可能であることを見出した。

さらに、かくして調製されたロピニロール含有貼付剤を裁断後、特定の脱酸素剤を含有する包材からなる包装袋に封入することにより、ロピニロール含有貼付剤製品の流通段階においても、ロピニロールの分解生成物を大幅に抑制できることを確認し、本発明を完成させるに至った。
特に、貼付剤の着色の主要な原因とされるロピニロール分解生成物の一つである、ビニルオキシ体に関しては、本発明の貼付剤の製造方法により、その生成を大幅に抑制できることが可能となり、本願発明を完成させるに至った。

而して、本発明は、その一つの基本的態様として、ロピニロール含有貼付剤であり、以下の態様からなる。
（１）ロピニロールを含有する貼付剤であって、粘着剤としてアクリル系粘着剤を用い、１００℃未満の沸点を有する有機溶剤に均一に混合して得た膏体溶液を、剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、６０℃以上８０℃未満の乾燥温度にて４〜２０分間乾燥することにより製造されることを特徴とする、前記ロピニロール含有貼付剤；
（２）アクリル系粘着剤が、カルボキシル基を有さず、水酸基或いはピロリドン基を有するアクリル系粘着剤である上記（１）に記載のロピニロール含有貼付剤；
（３）アクリル系粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマー、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体である上記（１）または（２）に記載のロピニロール含有貼付剤；
（４）有機溶媒が、酢酸エチルである上記（１）〜（３）に記載のロピニロール含有貼付剤；
（５）貼付剤中のロピニロールの分解物の生成を抑制し、保存安定性が向上した上記（１）〜（４）に記載のロピニロール含有貼付剤；
である。

また、本発明は、別の態様として、ロピニロール含有貼付剤製品であり、具体的には、以下の態様からなる。
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載のロピニロール含有貼付剤を、酸化セリウムを脱酸素剤として含有する包材から成る包装袋に封入したことを特徴とする、ロピニロール含有貼付剤製品；
（７）貼付剤製品中のロピニロールの分解物の生成を抑制し、保存安定性が向上した上記の（６）に記載のロピニロール含有貼付剤製品；
である。

さらに本発明は、また別の態様として、ロピニロール含有貼付剤、並びに貼付剤製品の製造方法であって、具体的には、以下の態様からなる。
（８）粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いたロピニロール含有貼付剤の製造方法であって、
基剤成分を１００℃未満の沸点を有する有機溶剤に均一に混合し、
得られた膏体溶液を、剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、
６０℃以上８０℃未満の乾燥温度にて４〜２０分間乾燥する、
ことを特徴とする、前記ロピニロール含有貼付剤の製造方法；
（９）上記（１）〜（４）に記載のロピニロール含有貼付剤を、酸化セリウムを脱酸素剤として含有する包材から成る包装袋に封入することを特徴とする、ロピニロール含有貼付剤製品の製造方法；
である。

さらにまた、本発明は、別の態様として、ロピニロール含有貼付剤におけるロピニロールの分解物の生成を抑制する方法であって、具体的には、以下の態様からなる。
（１０）粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いたロピニロール含有貼付剤におけるロピニロールの分解物の生成を抑制する方法であって、
膏体溶液を１００℃未満の沸点を有する有機溶剤に均一に混合して調製し、
調製され膏体溶液を、剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、６０℃以上８０℃未満の乾燥温度にて４〜２０分間乾燥する、
ことを特徴とする方法；
（１１）酸化セリウムを脱酸素剤として含有する包材から成る包装袋に封入することを特徴とする、粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いたロピニロール含有貼付剤製品中のロピニロールの分解物の生成を抑制する方法；
（１２）粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いたロピニロール含有貼付剤が、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のロピニロール含有貼付剤である、上記の（１１）に記載の方法；
である。

本発明によれば、粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いたロピニロールを含有する貼付剤について、有効成分であるロピニロールとアクリル系粘着剤、更に所望により他の基剤成分とを、１００℃未満の沸点を有する有機溶剤、特に酢酸エチル溶剤に均一に混合して得た膏体溶液を用いること、その上で、かかる膏体溶液を剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、６０℃以上８０℃未満の乾燥温度で４〜２０分間乾燥することにより、製造工程において、貼付剤中に含有されるロピニロールの分解物の生成を、効果的に抑制することができる。

さらに、上記の製造工程で得られた貼付剤を裁断後、特定の脱酸素剤として酸化セリウムを含有する包材からなる包装袋に封入することで、貼付剤製品の流通時（保存時）においても、効果的にロピニロールの分解物の生成を抑制できる。
したがって、粘着層に分解生成物による着色の見られない、高い品質を有するロピニロール含有貼付剤、並びに貼付剤製品を得ることが可能になった。

本発明は、上記したように、粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いたロピニロールを含有する貼付剤であって、１００℃未満の沸点を有する有機溶剤に均一に混合して得た膏体溶液を、剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、６０℃以上８０℃未満の乾燥温度で４〜２０分間乾燥することにより得たことを特徴とする、前記ロピニロール含有貼付剤であり、また、かかる貼付剤を裁断後、特定の脱酸素剤として酸化セリウムを含有する包材からなる包装袋に封入した貼付剤製品であり、ロピニロールの分解物の生成を抑制したロピニロール含有貼付剤、並びに該貼付剤を包装袋に封入して包装した貼付剤製品である。

なお、本発明において“貼付剤”とは、以下の製造工程を経て得た中間製品としての貼付剤を示すものとする。
（１）アクリル系粘着剤を含む基剤成分と、主薬成分であるロピニロールとを特定の有機溶剤中に均一に混合し、膏体溶液を得る混合工程；
（２）上記の混合工程により得た膏体溶液を、支持体、または剥離フィルムに塗工（展延）する塗工（展延）工程；
（３）塗工（展延）した膏体溶液から、有機溶剤を揮発させる乾燥工程；
（４）上記の乾燥工程を経て得られた膏体層（膏体溶液から、有機溶媒が揮発したもの）に、支持体、または剥離フィルムを張り合わせる転写工程。

一方、本発明における“貼付剤製品”とは、前記中間製品（貼付剤）を所望のサイズに裁断し、包装袋に包装して得た最終製品を示すものとする。

本発明の製造方法により製造される貼付剤中のロピニロールの配合量は、製剤化が可能な限り特に限定されないが、好ましくは、膏体層の組成全体の重量を基準として、３〜３０重量％、より好ましくは７〜２０重量％、さらに好ましくは８〜１５重量％の範囲で配合するのがよい。
ロピニロールの配合量が３重量％未満であると、経皮吸収性が不十分であり、また、３０重量％以上であると貼付剤の物性を損なうばかりか、経済的にも不利で好ましいものではない。

本発明の製造方法により製造される貼付剤に用いる粘着剤については、沸点が１００℃以下の有機溶剤への溶解性が高いものであれば問題なく使用できるが、特にアクリル系粘着剤が好ましく使用される。
その中でも、モノマーとして水酸基若しくはピロリドン基を有しており、かつ、カルボキシル基を有していないアクリル系粘着剤が、ロピニロールの溶解性が高いため、好ましい。

また、これらのアクリル系粘着剤には架橋剤を配合していないものが好ましい。架橋剤の配合は、主薬成分であるロピニロールの分解反応を促進し、主薬含量の低下を招き、分解生成物の生成を促進する傾向にある。
しかしながら、架橋剤を配合しなければ膏体層の物性を保つことができない場合には、該薬物と架橋剤との反応を抑制する手段を講じる必要性がある。
かかる点からみれば、本発明にあっては、使用するアクリル系粘着剤として、架橋剤を含有しないもの、あるいは架橋剤を配合しなくても凝集力が高められたアクリル系粘着剤を使用するのが好ましい。

カルボキシル基を有さず、水酸基を有するアクリル系粘着剤は、例えば、炭素数が１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び水酸基を含有するモノマーからなるものが使用される。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸エチル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。水酸基を有するモノマーとして、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。

そのようなカルボキシル基を有さず、水酸基を有するアクリル系粘着剤として、例えば、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマーが挙げられ、具体的には、例えばナショナルスターチ＆ケミカル社のDuro-takアクリル系粘着剤の中で水酸基を含有しているグレード（Duro-tak 87-2510、Duro-tak 87-2516、Duro-tak 87-4287、Duro-tak 87-2287等）が好ましく使用できる。その中でも、架橋剤を配合しなくても十分に高い凝集力を示す粘着剤であるDuro-tak 87-4287が、より好ましい。

また、本発明で使用するカルボキシル基を有さず、ピロリドン基を有するアクリル系粘着剤としては、例えば炭素数が１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びピロリドン基を持つ単量体からなるものが使用される。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸エチル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合するピロリドン基を持つ単量体としては、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン等が挙げられる。好ましい粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体が挙げられる。

本発明の製造方法により製造される貼付剤において、使用するアクリル系粘着剤としては、その平均分子量（ＭＷ）が３００，０００以上のものが好ましく、より好ましくは４００，０００以上である。
また、使用するアクリル系粘着剤の含有量としては、膏体層の組成全体の質量を基準として、３０〜９８重量％が好ましく、より好ましくは、５０〜９５重量％である。

本発明の貼付剤の製造方法において使用する、沸点が１００℃以下の有機溶剤は、主薬成分であるロピニロール、あるいは粘着剤等、貼付剤の組成成分を溶解・混合するために用いられる。
本発明で使用する有機溶剤自体は乾燥工程で揮発し、貼付剤中には殆んど残留しないものであり、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール及びへキサン等が挙げられるが、本発明に使用するロピニロール、あるいは各基材成分の溶解性を考慮すると、特に酢酸エチルが好ましい。

本発明において使用する有機溶剤の添加量に関しては、配合する基剤組成、アクリル系粘着剤のモノマーの種類、あるいはアクリル系粘着剤の配合量にもよるが、貼付剤に配合する全成分に対して、重量比で１〜５倍量の範囲で添加するのがよい。より好ましくは、１．５〜３倍量の範囲である。
有機溶剤量が５倍量を超えてそれ以上添加すると、乾燥効率が悪く、その結果、分解生成物の生成量が増加する。一方、有機溶剤量の添加量が、１倍量以下であると、膏体溶液の粘性が高くなり、支持体等に塗工できなくなり、また未溶解の基剤成分の析出が見られ、好ましくない。

本発明の貼付剤においては、所望により、経皮吸収促進剤を配合することができる。経皮吸収促進剤としては、例えばラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル（以下、ＩＰＭと略する）、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、トリアセチン、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチレングリコール、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セタノール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ラウロマクロゴール、ＨＣＯ−６０、ラウリン酸ジエタノールアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、グリセリン、モノラウリン酸ソルビタンおよびクロタミトンを挙げることができる。
その中でも、クエン酸トリエチル、グリセリン、オレイルアルコール、モノラウリン酸ソルビタン、およびミリスチン酸イソプロピルから選択される１種あるいは２種以上を使用するのが好ましく、オレイルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルから選択される１種あるいは２種以上がさらに好ましい。

経皮吸収促進剤の配合量としては、膏体層の組成全体を基準として０．１〜２０重量％であり、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは２〜１０重量％である。吸収促進剤の配合量が０．１重量未満の場合は、経皮吸収性が向上せず、反対に経皮吸収促進剤の配合量が２０重量％を越えて多く配合される場合には、製剤の物性が低下する。

本発明により提供される貼付剤においては、抗酸化剤を配合してもよい。好ましい抗酸化剤としては、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、濃縮混合トコフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、２−メルカプトベンズイミダゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス、アスコルビン酸などが挙げられるが、特にＢＨＴやトコフェロールが好ましい。
その配合量としては、膏体層の組成全体の質量を基準として、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜２重量％である。

また、本発明により提供される貼付剤にあっては、必要に応じて、軟化剤、溶解剤等の液状成分を配合することも可能である。
軟化剤としては、例えばポリイソブチレン、ポリブテン、ラノリン、ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油、プロセスオイル、エキステンダーオイル、および流動パラフィン等が挙げられる。
溶解剤としては、例えばミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、およびグリセリン等の多価アルコールが挙げられる。

その他、本発明の貼付剤には、他に影響を与えなければ通常の外用製剤に用いられる各種の基剤成分が使用できる。
かかる基剤成分としては特に限定されないが、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等の水溶性高分子；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物；酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、シリカ類、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸等の無機充填剤等が挙げられる。
さらに必要に応じて防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、着色剤等を添加することができる。

本発明により提供される貼付剤の支持体としては、特に限定されるものではなく、伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。
具体的にはポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布および、不織布、あるいは紙材を用いることができる。

また、剥離ライナーとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等を用いることができ、特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。
剥離ライナーは、剥離力を至適にするため、必要に応じてシリコン処理をしてもよい。

本発明において、主薬成分として使用されるロピニロールは、貼付剤製品として包装袋内（包材内）に封入された後、保存時、及び流通時に、包装袋内の酸素の影響により分解生成物が生成し、貼付剤の着色等の好ましくない影響が見られるため、本発明の貼付剤製品に対しては、脱酸素手段を講じる必要がある。

具体的には、包材内に脱酸素剤を封入するか、あるいは包材自体に脱酸素剤を含有する包装フィルムを使用する方法が挙げられるが、包材からの製剤の取り出しの簡便さ、品質感の観点から、包材自体に脱酸素剤を含有する包装フィルムを使用するのが好ましい。
脱酸素剤を含有する包装フィルムは、鉄、および酸化セリウム等の無機系の脱酸素剤を含有するもの、あるいは有機系の脱酸素剤含有フィルムに分類することができ、それぞれの特性を考慮した上で使用することができるが、本発明の貼付剤製品には、特に無機系の酸化セリウムを含有する包装フィルムが分解生成物の抑制効果が高く、好ましい。

以下に、本発明が提供する貼付剤及び貼付剤製品の製造方法の一例について説明する。
具体的には、混合機を用いて、アクリル系粘着剤、ロピニロール、及びその他の基剤成分を、沸点が１００℃未満の有機溶剤に、均一に混合させ膏体溶液を得る。

次いで、かくして得られた膏体溶液を、剥離フィルム又は支持体上に伸展し、乾燥炉内温度を６０℃以上８０℃未満に調節した乾燥機で、４〜２０分間乾燥し、有機溶剤を乾燥除去後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせ、本発明の貼付剤を得ることができる。
なお、膏体層の厚みとしては、３０〜２００μｍが好ましく、特に好ましくは５０〜１００μｍである。
膏体層の厚みが３０μｍ未満であると、薬物放出の持続性が乏しくなるとともに粘着力が低下し、２００μｍより厚くなると、膏体層中に含有される薬物の量が増え、製造コストが高くなる。
最後に、得られた貼付剤を所望のサイズに裁断し、特定の脱酸素剤として酸化セリウムを含有する包材からなる包装袋に封入し、本発明の貼付剤製品を得ることができる。

以下に、本発明を実施例、比較例、試験例にて説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

実施例１の調製：
ロピニロールと、アクリル系粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマー；製品名：Duro-tak 87-4287）とを、混合機を用いて、酢酸エチルに均一に混合して膏体溶液を得た。
この膏体溶液を離型処理された剥離フィルム上に展延し、６０℃の温度に設定された燥機で、５分間乾燥させ、酢酸エチルを除去し、厚さ５５〜６５μｍの膏体層を形成した。その後、膏体層を支持体に圧着転写させることにより、貼付剤を得た
なお、各成分の配合量（単位：重量％）、乾燥温度、及び乾燥時間は、下記の表１に示すとおりである。

実施例２〜３の調製：
表１に示す組成（単位：重量％）、および乾燥条件により、上記実施例１の製法と同様の方法に従い、実施例２〜３の各製剤を得た。なお、表中の有機溶剤（酢酸エチル）の添加量は、膏体溶液中における、全基剤成分に対する有機溶剤の重量比で示す。

比較例１〜５の調製：
表１に示す組成（単位：重量％）、および乾燥条件により、上記実施例１の製法に従い、比較例１〜５の各製剤を得た。なお、表中の有機溶剤（酢酸エチル）の添加量は、膏体溶液中における、全基剤成分に対する有機溶剤の重量比で示す。

試験例１：
＜分解生成物の定量＞
表１に記載の各貼付剤を８ｃｍ^２のサイズに打ち抜いた製剤につき、剥離フィルムを剥がし、メタノール１５ｍＬを加え、３０分間振とう抽出した。この抽出液を分取し、さらに残留物にメタノール１５ｍＬを加え、３０分間振とう抽出を行った。この抽出液を先の抽出液に合わせ、メタノールで正確に５０ｍＬとした。この液を、メンブランフィルターを使用して濾過したものを試験液とした。得られた試験液につき、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用い、下記表２に示した操作条件で、ロピニロールの分解物を定量した。
＜ＨＰＬＣ操作条件＞

＜結果＞
各貼付剤中に含有されている、主要なロピニロールの分解生成物（ビニルオキシ体）の含量、および分解生成物の総量を表３に示した。各分解生成物の生成量は、上記液体クロマトグラフ法により測定された、ロピニロールのピーク面積値に対する、各分解生成物のピーク面積値の比率（％）で示している。

カッコ内は、乾燥条件（乾燥温度／乾燥時間）を示す。
＊：ロピニロールに対する相対保持時間（RRT)

表３に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤においては、ロピニロールの分解生成物がほとんど生成していないことが判明した。

実施例４〜５の調製：
下記表４に示す組成（単位：重量％）により、実施例１の製法に従い、実施例４〜５の製剤を得た。なお、表中の有機溶剤（酢酸エチル）の添加量は、膏体溶液中における、全基剤成分に対する有機溶剤の重量比で示す。

比較例６の調製：
表４に示す組成（単位：重量％）により、実施例１の製法に従い、比較例６の製剤を得た。なお、表中の有機溶剤（酢酸エチル）の添加量は、膏体溶液中における、全基剤成分に対する有機溶剤の重量比で示す。

参考例１〜６の調製：
下記表５に示す組成（単位：重量％）により、貼付剤１の製法に従い、ロピニロールを含有しないプラセボである参考例１〜６の製剤を得た。なお、表中の有機溶剤（酢酸エチル）の添加量は、膏体溶液中における全基剤成分に対する有機溶剤の重量比で示す。

試験例２：
＜膏体中の残留溶剤の測定＞
表４、表５に記載の各貼付剤、および実施例１の各製剤を８ｃｍ^２のサイズに打ち抜き、剥離フィルムを剥がし、アセトン５ｍＬを加え、３０分間振とう抽出した。この抽出液を、メンブランフィルターを使用して濾過したものを試験液とした。得られた試験液につき、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）を用い、下記操作条件で、各製剤中の酢酸エチルの残存量を定量した。
＜ＧＣ操作条件＞

＜結果＞
実施例１及び実施例４〜５に残留している酢酸エチルの量を、下記表７に示した。また、各参考例の貼付剤に残留している酢酸エチル量を、下記表８に示した。

カッコ内は、乾燥条件（乾燥温度／乾燥時間）を示す。

カッコ内は、乾燥条件（乾燥温度／乾燥時間）を示す。

表７の結果から、本発明の貼付剤には、残留溶剤がほとんど検出されておらず、十分に有機溶剤が揮発していると考えられる。さらに、表８の結果は、主薬成分を使用していない参考例の製剤を使用した試験結果であるが、こちらの結果からも、７０℃／４分の乾燥条件で、有機溶剤が十分に揮発していることが判明した。これらの結果を併せて考えると、本発明の貼付剤においては、６０℃／４分以上の乾燥条件で乾燥した貼付剤については、膏体中に有機溶剤がほとんど残留していないものと判断できる。

貼付剤製品（実施例６）：
実施例１の貼付剤を８ｃｍ^２のサイズに裁断した後、脱酸素剤として酸化セリウムを含有する包材［オキシキャッチ（登録商標）（共同印刷社製）］からなる包装袋に封入・包装して、貼付剤製品（実施例６）を得た。

貼付剤製品（比較例２）：
脱酸素剤として鉄を含有する包材からなる包装袋を使用した他は、貼付剤製品（実施例６）と同様の方法で、貼付剤製品（比較例２）を得た。

貼付剤製品（比較例３）：
高分子樹脂を脱酸素剤とする、有機系の脱酸素剤を含有する包材からなる包装袋を使用した他は、貼付剤製品（実施例６）と同様の方法で、貼付剤製品（比較例３）を得た。

試験例３：
＜製剤の外観の観察＞
貼付剤製品（実施例６、比較例２、及び比較例３）の各貼付剤製品を、４０℃／７５％ＲＨの温度条件で、１箇月間保存し、各製剤につき、保存後における膏体の色の変化を観察した。その結果を下記表１０に示した。

試験例４：
＜分解生成物の定量＞
貼付剤製品（実施例６、比較例２、及び比較例３）の各貼付剤製品を、４０℃／７５％ＲＨの温度条件で、１箇月間保存した製剤につき、分解生成物の含量を測定した。試料の調製法、及び高速液体クロマトグラフの測定条件を下記に示し、結果を表１０に示した。

＜測定試料の調製＞
各試料につき、剥離フィルムを剥がし、メタノール１５ｍＬを加え、３０分間振とう抽出した。この抽出液を分取し、さらに残留物にメタノール１５ｍＬを加え、３０分間振とう抽出を行った。この抽出液を先の抽出液に合わせ、メタノールで正確に５０ｍＬとした。この液を、メンブランフィルターを使用して濾過したものを試験液とした。得られた試験液につき、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用い、下記の操作条件で、ロピニロールの分解物を定量した。
＜ＨＰＬＣ操作条件＞

＜結果＞
各貼付剤中に含有されている主要なロピニロールの分解生成物（ビニルオキシ体）の含量、および分解生成物の総量を表７に示した。分解生成物の生成量は、上記液体クロマトグラフ法により測定されたロピニロールのピーク面積値に対する、分解生成物のピーク面積値の比率（％）で示している。

＊：ロピニロールに対する相対保持時間（RRT)

表１０の結果から、本発明の貼付剤製品は、分解生成物の生成が低く抑えられており、膏体の着色もほとんど見られなかった。このことから、本発明貼付剤の優れた製造方法と、脱酸素剤として酸化セリウムを含有する包材で包装する製造方法との相乗効果により、優れた分解生成物抑制作用を生じ、着色の原因となるロピニロールの分解生成物の生成を顕著に抑制できることが判明した。

以上に記載のように、本発明により、ロピニロールを配合し、優れた薬物安定性を有する貼付剤、及び貼付剤製品を提供することができ、パーキンソン病の疾患治療に多大の貢献を与えるものである。

Claims

粘着剤として、カルボキシル基を有さず、水酸基或いはピロリドン基を有するアクリル系粘着剤を用いたロピニロール含有貼付剤の製造方法であって、
膏体成分を１００℃未満の沸点を有する有機溶剤に均一に混合し、
得られた膏体溶液を、剥離フィルムまたは支持体上に塗布し、
６０℃以上８０℃未満の乾燥温度にて４〜２０分間乾燥する、
ことを特徴とする、前記ロピニロール含有貼付剤の製造方法。
アクリル系粘着剤が、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマー、またはアクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体である請求項１に記載のロピニロール含有貼付剤の製造方法。
有機溶媒が、酢酸エチルである請求項１又は２に記載のロピニロール含有貼付剤の製造方法。
貼付剤中のロピニロールの分解物の生成を抑制し、保存安定性を向上させる請求項１〜３のいずれかに記載のロピニロール含有貼付剤の製造方法。
請求項１〜４のいずれかに記載の方法で得られたロピニロール含有貼付剤を、酸化セリウムを脱酸素剤として含有する包材から成る包装袋に封入することを特徴とする、ロピニロール含有貼付剤製品の製造方法。
酸化セリウムを脱酸素剤として含有する包材から成る包装袋に、粘着剤としてカルボキシル基を有さず、水酸基或いはピロリドン基を有するアクリル系粘着剤を用いたロピニロール含有貼付剤を封入することを特徴とする、貼付剤中に含有されるロピニロールの分解物の生成を抑制する方法。