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BEREICH DER
ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft den Bereich der Verpackung und des Versands von
Pharmazeutika. Insbesondere betrifft die Erfindung Blisterverpackungs- und
-herstellungstechniken.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Blisterpackungen
werden gewöhnlich
zum Verpacken einer Vielfalt von Produkten oder Dosierformen verwendet,
in denen die individuellen Produkteinheiten getrennt voneinander
enthalten oder untergebracht sind. Typischerweise beinhalten Blisterpackungen
eine Anordnung oder Serie von Blistern, die in einer quadratisch
oder rechteckig geformten Folie positioniert sind. Das Produkt ist
in den jeweiligen Blistern enthalten, die mit einer Abdeckung oder
einer Abdeckschicht bedeckt werden, die zumindest am Umfang der
Oberseite der jeweiligen Blister auf die Folienschicht geklebt wird.
Durch diese Abdeckung wird der Blister verschlossen und sein Inhalt
geschützt,
indem er von der Umgebung isoliert wird.
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Blister
werden in Blisterpackungen gewöhnlich
durch Verformen einer Folienschicht hergestellt. Das Formen des
Blisters in der Folie erfolgt durch Heiß- oder Kaltformungstechniken,
bei denen ein Teil der Folie in eine Form gedrängt wird, die eine Aussparung
definiert, die im Wesentlichen ähnliche
Abmessungen wie die gewünschte
Gestalt des zu erzeugenden Blisters hat. Zu anderen Blisterformungstechniken
gehören
das Blasformen und Vakuumformen erweichter Folien gegen ein Mundstück. Blister können in
einer Vielfalt von Gestalten und Größen produziert werden und haben
gewöhnlich
einen kreisförmigen,
quadratischen oder rechteckigen Gesamtquerschnitt.
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Blisterpackungen
werden oft zum Unterbringen oder Aufnehmen eines losen Produkts
verwendet, das relativ robust ist und einer Bewegung innerhalb des
Blisters während
des Transports und der Lagerung standhalten kann. Blisterpackungen
können außerdem eine
Doppelfunktion als Form im Rahmen des Herstellungsprozesses der
Dosierform und als Aufnahme- und Verpackungsmittel für die in
situ geformte Dosierungsform erfüllen.
Ein Beispiel für
eine solche Technik ist im US-Patent Nr. 5457895 von Thompson et
al. offenbart. Demzufolge können
in situ geformte Dosierformen hergestellt werden durch Absetzen
der flüssigen
Form der Zusammensetzung direkt in den Blister und anschließend Behandeln
des Blisters und seines Inhalts mit dem Verfahren, durch das die
Zusammensetzung verfestigt wird, um die endgültige Dosierform zu bilden.
Diese Technik wird zum Beispiel zum Herstellen gefriergetrockneter
oder lyophilisierter Dosierformen angewendet. Das Verfahren zum
Herstellen dieser in situ geformten Dosierformen führt oft
zu einer Schrumpfung des Produkts, wodurch Raum für eine Bewegung
des Produktes innerhalb des Blisters geschaffen wird. Bestimmte
Dosierformen sind relativ brüchig
oder zerbrechlich aufgrund ihres Herstellungsprozesses und erwünschter
Verabreichungseigenschaften. Solche Dosierformen beinhalten schnell
lösliche
orale Dosierformen, die in der Mundhöhle des Patienten schnell zerfallen.
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Blisterpackungen
mit Blistern mit engen Öffnungen,
die zur Aufnahme fester Dosierformen verwendet werden, sind bekannt,
wie zum Beispiel die in der Europäischen Patentanmeldung 563
934 von Eggert et al. offenbarten. Diese Blisterpackungen sind jedoch
nicht speziell zur Verwendung mit zerbrechlichen pharmazeutischen
Dosierformen vorgesehen, insbesondere Dosierformen, die in situ
innerhalb des Blisters geformt werden. In-situ-Formungstechniken für pharmazeutische
Dosierformen und die Blisterpackungen dafür sind im US-Patent Nr. 5457895
von Thompson et al. und in der PCT WO 00/09313 von Heath beschrieben.
Diese Blisterpackungen verhindern jedoch nicht die Bewegung der
Dosierform innerhalb des Blisters in dem Raum direkt unterhalb der
Abdeckung.
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Im
Laufe der Herstellung kann ungesicherter Blisterinhalt oft herausfallen
und während
der Begutachtungs- und Versiegelungsphasen des Herstellungsprozesses
beschädigt
werden. Während
der In-situ-Formungstechniken
schrumpft die Dosierform oft und trennt sich von den Blisterwänden ab.
Ferner können
Versiegelungswerkzeuge und -geräte
durch das Ablösen
des Blisterinhalts im Laufe des Versiegelungsverfahrens gestört werden.
Ein weiteres Problem in Verbindung mit Blisterpackungen ist die
Beschädigung
des Inhalts infolge einer Schüttlung
oder Bewegung innerhalb des Blisters bei Handhabung, Transport oder
Lagerung der Packung. Dies ist vor allem bei zerbrechlichen pharmazeutischen
Produkten oder Dosierformen, wie schnell lösliche orale Dosierformen,
problematisch, wobei ein Schütteln
der Verpackung zum Zerkrümeln
oder Zerbrechen des Produkts führen
kann. Eine noch größere Herausforderung
stellt die Entwicklung einer Blisterpackung dar, die die Bewegung
von zerbrechlichem Inhalt einschränken kann und gleichzeitig
eine leichte Entnahme der intakten Dosierform aus dem Blister ermöglicht.
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Es
besteht somit einen Bedarf an verbesserten Blisterpackungen, die
den Bewegungsbereich ihres Inhalts einschränken, ohne die intakte Entnahme des
Inhalts allzu sehr zu behindern, vor allem bei der Verpackung zerbrechlicher
pharmazeutischer Produkte oder Dosierformen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Ziel
der beschriebenen Erfindung ist es, eine Blisterpackung bereitzustellen,
die die Bewegung ihres Inhalts einschränkt, um die Wahrscheinlichkeit
einer Beschädigung
davon bei Herstellung, Handhabung und Transport zu reduzieren, während gleichzeitig
eine leichte Entnahme des intakten Inhalts ermöglicht wird. Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Blisterpackung nach Anspruch 1 bereitgestellt.
Insbesondere stellt die Erfindung eine Blisterpackung bereit, bei
der der Blister eine vorstehende Region zwischen der Öffnung des
Blisters und dem Boden aufweist, wodurch ein verengter Abschnitt
(eine Art Einschnürung
oder Verengung) oder „Hals" in der Nähe der Öffnung des
Blisters entsteht. In einer Ausgestaltung umfasst die vorstehende
Region des Blisters einen in der Blisterwand ausgebildeten nach innen
gerichteten Kreisring. Demzufolge wird die vertikale Bewegung des
Inhalts aufgrund der vorstehenden Region eingeschränkt, wodurch
die Auswirkungen auf den Inhalt infolge eines Schüttelns der
Blisterpackung minimiert werden. Es wurde festgestellt, dass eine
vorstehende Region so in einem Blister ausgebildet werden kann,
dass die Bewegung des Inhalts eingeschränkt werden kann und gleichzeitig eine
leichte Entnahme des intakten Inhalts möglich ist. Die Erfindung ist
vor allem bei der Verpackung von zerbrechlichen pharmazeutischen
Produkten, wie gefriergetrocknete Dosierformen und schnell lösliche orale
Dosierformen, und für
in situ innerhalb des Blisters geformte Produkte von Nutzen. Ferner
wurde entdeckt, dass die Erfindung sowohl die Bildung des Blisters
als auch seine Verwendung in In-situ-Formungstechniken ermöglicht,
um zerbrechliche pharmazeutische Produkte wie gefriergetrocknete
Dosierformen effizient herzustellen und zu verpacken. Ein weiterer
Vorteil ist, dass die Blisterpackungen der Erfindung die zerbrechliche
Dosierform festhalten und ihre Ablösung während des Herstellungsprozesses verhindern,
zu der es oft aufgrund einer Schrumpfung der Dosierform und dem
physikalischen Einfluss der Maschine kommt.
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Die
Erfindung stellt eine Blisterpackung für pharmazeutische Produkte
bereit, die einen Blister aus einer Folie und mit einer vorstehenden
Region zwischen der Öffnung
des Blisters und seinem Boden umfasst, wobei die vorstehende Region
so gestaltet ist, dass sie die Bewegung des innerhalb des Blisters befindlichen
Inhalts einschränkt.
Die vorstehende Region kann die Form eines nach innen gerichteten Kreisrings
oder einer Mehrzahl nach innen gerichteter Vorsprünge auf
der Wand des Blisters haben. Die erfindungsgemäße Blisterpackung kann ferner
eine auf dem Boden des Blisters gebildete Markierung aufweisen.
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Die
Erfindung stellt ferner eine Vorrichtung zum Herstellen eines Blisters
aus einer verformbaren Folie und mit einer vorstehenden Region zwischen der Öffnung und
dem Boden bereit, die Folgendes umfasst: a) einen Dorn mit einem
Körper,
einem Endabschnitt und einer Außenfläche, wobei
die Außenfläche wenigstens
eine periphere Aussparung an dem Endabschnitt beinhaltet und die
in dem Blister zu bildende vorstehende Region definiert, und wobei der
Endabschnitt den Bodenabschnitt des Blisters definiert; b) ein Mundstück, das
so gestaltet ist, dass es den Dorn aufnimmt und eine Gegendruckplatte aufweist,
wobei der Dorn so gestaltet ist, dass er eine Folie zwischen dem
Dorn und dem Mundstück
transversal kontaktiert und so in das Mundstück eingreift, dass die Folie
in das Mundstück
bewegt wird; wobei die periphere Aussparung an dem Dom so gestaltet ist,
dass sie eine Einwärtsverformung
der Folie zulässt.
Die Vorrichtung kann ferner wenigstens eine markierungsbildende
Oberfläche
auf der Dornoberfläche
und/oder der Gegendruckplatte des Mundstücks aufweisen. Ferner kann
die Vorrichtung ein Luftdruckregelungsmittel zum Überwachen
und Regeln des Luftdrucks zwischen Folie und Kammer des Mundstücks im Laufe
des Formungsprozesses beinhalten.
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Die
Erfindung stellt außerdem
ein Verfahren zum Herstellen eines Blisters aus einer Folie mit
einer vorstehenden Region zwischen der Öffnung und dem Boden davon
bereit, das die folgenden Schritte umfasst: a) Positionieren einer
verformbaren Folie zwischen einem Dom und einem Mundstück, wobei der
Dom wenigstens eine periphere Aussparung an seiner Außenfläche am Endabschnitt
aufweist, die die vorstehende Region des Blisters definiert, und
Ineingriffbringen des Dorns und des Mundstücks miteinander auf eine solche
Weise, dass der Dorn den Blister definiert und die Aussparung an
der Außenfläche des
Dorns einen Abschnitt der Folie aufnimmt und die vorstehende Region
des Blisters definiert.
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Die
Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Verpacken einer zerbrechlichen
pharmazeutischen Dosierform bereit, das die folgenden Schritte umfasst:
Absetzen der zerbrechlichen Dosierform in einen Blister mit einer
vorstehenden Region zwischen der Öffnung und dem Boden des Blisters
und Abdecken des die Dosierform enthaltenden Blisters zum Schützen der
Dosierform gegenüber
der Umgebung.
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Die
Erfindung stellt außerdem
ein Verfahren zum Herstellen einer gefriergetrockneten pharmazeutischen
Dosierform bereit, das die folgenden Schritte umfasst: Absetzen
der flüssigen
Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einen Blister mit
einer vorstehenden Region zwischen der Öffnung und dem Boden des Blisters
und Gefriertrocknen der flüssigen
Zusammensetzung in situ zum Bilden der festen Dosierform.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine abgewinkelte aufgeschnittene Seitenansicht eines einzelnen
Blisters mit einer vorstehenden Region in Form eines nach innen
gerichteten Kreisrings gemäß einer
Ausgestaltung der Erfindung.
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2 ist
eine vertikale Querschnittsdarstellung des Inneren eines abgedeckten
einzelnen Blisters mit einer vorstehenden Region gemäß einer Ausgestaltung
der Erfindung.
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3 ist
eine Draufsicht auf einen nicht abgedeckten einzelnen Blister mit
einer vorstehenden Region in Form eines nach innen gerichteten Kreisrings
gemäß einer
Ausgestaltung der Erfindung.
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Die 4A, 4B und 4C sind
Seitenansichten im Querschnitt einer Vorrichtung zum Herstellen
eines Blisters aus Folie, die zusammen die aufeinander folgenden
Betriebsstufen gemäß einer Ausgestaltung
der Erfindung darstellen.
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5 ist
eine Draufsicht auf einen einzelnen nicht abgedeckten Blister mit
einer vorstehenden Region in Form einer Mehrzahl nach innen gerichteter Vorsprünge gemäß einer
Ausgestaltung der Erfindung.
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6 ist
eine Draufsicht auf einen einzelnen nicht abgedeckten Blister mit
einer vorstehenden Region in Form einer Mehrzahl nach innen gerichteter Vorsprünge gemäß einer
anderen Ausgestaltung der Erfindung.
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7 ist
eine aufgeschnittene Seitenansicht einer einzelnen nicht abgedeckten
Blisterpackung, die eine in situ geformte gefriergetrocknete pharmazeutische
Dosierform enthält,
gemäß einer
Ausgestaltung der Erfindung.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Begriffe „Dosierform", „Inhalt" und „Produkt" sind, wenn sie mit
Bezug auf das, was in dem Blister oder in der Blisterpackung aufgenommen
oder festgehalten wird, erwähnt
werden, untereinander austauschbare Begriffe für jede beliebige Zusammensetzung
oder Substanz, die in einer Blisterpackung verpackt werden kann,
wie unter anderem pharmazeutische Produkte oder Medikamente für sowohl
den humanen als auch den veterinären
Bereich.
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Der
Begriff „Blister" wird als eine allgemeine Beschreibung
der Art von Verpackung verwendet, die häufig auf dem pharmazeutischen
Gebiet zu finden ist, und soll die Gesamtgestalt nicht auf eine
abgerundete halbsphärische
Kuppel begrenzen.
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Die
Begriffe „Hals" und „Verengung" beziehen sich, wenn
sie mit Bezug auf die Konfiguration des Blisters verwendet werden,
im Allgemeinen auf die Region des Blisters mit der reduzierten Querschnittsfläche zwischen
der Öffnung
des Blisters und dem Boden des Blisters.
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Der
Begriff „vorstehende
Region" bezieht sich,
wenn er zur Beschreibung des erfindungsgemäßen Blisters verwendet wird,
auf den Abschnitt des Blisters zwischen der Öffnung des Blisters und seinem
Boden, der nach innen gerichtet ist. Der Begriff „Region" schließt in diesem
Sinne sowohl einzelne als auch zusammenhängende Vorstände ein,
sowie zwei oder mehrere intermittierende Vorstände, die zusammen die horizontale
Querschnittsfläche
des Blisters reduzieren. Der Begriff bezieht sich somit auf eine
Gesamtreduzierung des Durchmessers eines horizontal ebenen Querschnitts
des Blisters relativ zur unmittelbar benachbarten Blisterwand.
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Die
im Zusammenhang mit dem Prägen
der Blisterfolie verwendeten Begriffe „Markierung" oder „Zeichen" schließen jede(n)(s)
beliebige(n) Buchstaben, Zahl, Symbol, Warenzeichen oder Logo oder eine
andere Kennzeichnung ein, die auf einer Blisterfolie gebildet werden
kann. Markierungen oder Zeichen können Herstellerlogos, Dosier-
oder Wirkstoffmengen, sowie Trennlinien und dergleichen beinhalten.
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Der
Begriff „Bodenabschnitt" beschreibt mit Bezug
auf den Blister den Abschnitt des Blisters unter der Öffnung,
und der Begriff „Boden" bezieht sich auf
den untersten Abschnitt des Blisters. Diese Begriffe sollen nicht
die Anwesenheit einer ebenen Konfiguration der unteren Region des
Blisters beinhalten.
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Der
hierin verwendete Begriff „Erhebung" bezieht sich auf
einen erhabenen Abschnitt einer Fläche und der hierin verwendete
Begriff „Delle" bezieht sich auf
einen ausgesparten Abschnitt einer Fläche. Werden die Begriffe im
Zusammenhang mit der Bildung einer Markierung in einer verformbaren
Folie verwendet, dann beziehen sich die Begriffe auf die Flächen, die
einen Positiv- oder Negativabdruck in der Folie erzeugen.
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Mit
Bezug auf die 1 bis 3, Blisterpackungen 10 enthalten
wenigstens einen Blister 9 aus einer Folie 14,
der einen Boden 13 und eine Öffnung 12 hat, wobei
die Öffnung 12 mit
einer Plattenschicht 16 bedeckt wird, um den Inhalt (nicht
dargestellt) in dem Blister 9 gegenüber der umliegenden Umgebung
bis zum Gebrauchszeitpunkt zu schützen. Die erfindungsgemäße Blisterpackung 10 weist
eine vorstehende Region 11 (zum Beispiel, verengte Region oder „Hals") zwischen der Öffnung 12 und
dem Bodenabschnitt 17 des Blisters 9 auf, die
dafür vorgesehen
ist, zwischen der vorstehenden Region 11 und dem Boden 13 befindlichen
Inhalt festzuhalten, wodurch dessen Bewegung (zum Beispiel, vertikale
Bewegung) eingeschränkt
wird. Die Vorstandsmenge kann gemäß den Abmessungen (zum Beispiel,
Größe, Gestalt,
Konfiguration) des Blisters, der Konfiguration und den Eigenschaften
des in Verbindung mit den Blisterpackungen zu verwendenden Produkts, sowie
dem zur Bildung des Blisters verwendeten Folienmaterials variieren,
vorausgesetzt, die Vorstandsmenge reicht aus, um die Bewegung der
Inhaltsdosierform innerhalb des Blisters einzuschränken. Vorzugsweise
reduziert die vorstehende Region die Querschnittsfläche relativ
zur unmittelbar benachbarten Blisterwand um weniger als etwa 10
Prozent.
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Erfindungsgemäße Blisterpackungen
können
zwar zum Verpacken einer Vielfalt von Produkten und Dosierformen
verwendet werden, doch ist die Erfindung besonders für in situ
gegossene oder geformte zerbrechliche Produkte geeignet, wie unter
anderem pharmazeutische Produkte. Bei in situ geformten zerbrechlichen
Dosierformen reduziert die bevorzugte vorstehende Region die Querschnittsfläche relativ zur
unmittelbar benachbarten Blisterwand um etwa 4 Prozent.
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In
situ geformte zerbrechliche pharmazeutische Dosierformen, die in
Verbindung mit den erfindungsgemäßen Blisterpackungen
verwendet werden können,
schließen
gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzungen ein, wie unter
anderem schnell lösliche
orale Dosierformen wie die, die im US-Patent Nr. 5298261 von Pebley
et al., in den US-Patenten Nr. 5215756 und 5120549 von Gole et al.,
in den US-Patenten Nr. 5079018 und 5039540 von Ecanow und in der
WO 93/12769 von Yamanouchi Pharm. offenbart sind.
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Die
zum Bilden des Blisters 9 verwendete Folie 14 kann
jede beliebige verformbare Polymerfolie sein, die auf dem Gebiet
der Pharmazeutikaverpackung erhältlich
und zur Bildung von Blistern vorgesehen ist. Polymerfolien, die
gemäß der Erfindung verwendet
werden können,
können
ein- oder mehrlagig sein und aus Verbundstoffmaterialien, Plattenmaterialien
oder Multilaminaten bestehen. Zu verwendbaren Polymerfolien gehören unter
anderem solche, die aus thermoplastischen Materialien bestehen,
wie Cycloolefin-Copolymere, Polyolefine, Polyvinylchlorid, Polyester
und Polyamid und dergleichen. Zu Multilaminat-Folien, die in der
Erfindung verwendbar sind, gehören
laminierte Folien, die sowohl polymere als auch metallische Schichten
enthalten. Zur Verwendung in der Erfindung bevorzugte Multilaminat-Folien sind solche
mit einer Zwischenmetallschicht aus Alufolie, die auf beiden Seiten
von einer polymeren Schicht flankiert werden. Solche bevorzugten
Multilaminate sind in den europäischen
Patentanmeldungen Nr. 646 367 und 710 101 beschrieben.
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Der
Bodenabschnitt 17 des Blisters 9 kann ferner eine
Markierung oder ein Zeichen 20 aufweisen. Werden in situ
gegossene oder geformte zerbrechliche Produkte oder Dosierformen
verwendet, dann wird eine Markierung oder ein Zeichen bevorzugt,
das in den Bodenabschnitt 17 des Blisters 9 geprägt wird,
wodurch die entsprechende Komplementärmarkierung direkt auf der
Dosierform gebildet wird. Das Prägen
des Bodenabschnitts des Blisters kann mit einer Vorrichtung erreicht
werden, die einen Dorn und ein eine Gegendruckplatte tragendes Mundstück hat,
wobei die Endfläche
des Dorns und/oder die Gegendruckplatte eine markierungsbildende
Oberfläche aufweist/aufweisen.
Verwendbare markierungsbildende Oberflächen sind solche, die eine
Delle oder eine Erhebung aufweisen. Am meisten bevorzugt wird eine
Anordnung von markierungsbildenden Oberflächen, wobei jeweils die Endfläche des
Dorns und die Gegendruckplattenoberfläche einander ergänzende markierungsbildende
Oberflächen
aufweisen, wie ein gegenüberliegendes
Dellen- und Erhebungspaar.
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Erfindungsgemäße Blisterpackungen
können
ferner eine Abdeckung oder einen Schutzüberzug über dem Blister in Form einer
Abdeckung 16 umfassen. Es kann jedes) beliebige konventionelle Abdeckungsmaterial
und -technik zum Versiegeln der Dosierform im Blister verwendet
werden, die in der Blisterverpackungstechnik allgemein bekannt ist. Es
können
zum Beispiel polymere Plattenschichten, metallische Plattenschichten
(zum Beispiel, Folien) und damit verbundene Bindetechniken wie Klebstoffe und
dergleichen verwendet werden.
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Die
resultierende Gesamtkonfiguration der erfindungsgemäßen Blister
weist eine verengte Region oder einen „Hals" zwischen der Öffnung des Blisters und seinem
Boden auf. Es ist eine Reihe verschiedener Konfigurationen für die Bildung
der vorstehenden Region des Blisters möglich. Vorstehende Regionen
können
in Form eines/einer zusammenhängenden
peripheren Vorstands oder Vertiefung, wie ein nach innen gerichteter
Kreisring auf der Blisterwand, erzeugt werden. Alternativ kann eine
vorstehende Region in Form einer Mehrzahl nach innen gerichteter
Vorsprünge
erzeugt werden. Bei einem zusammenhängenden peripheren Vorstand
hat die bevorzugte Konfiguration die Form des nach innen gerichteten
Kreisrings (wie in den 1 bis 3 und 7 dargestellt
ist).
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In
einer alternativen Ausgestaltung kann im Gegensatz zu einem/einer
kompletten zusammenhängenden
Vorstand oder Vertiefung ein Abschnitt der Blisterwand eingekerbt
sein (wie in den 5 und 6 zu sehen
ist), vorausgesetzt, die Bewegung des Inhalts wird dadurch eingeschränkt. Es kann
zum Beispiel eine vorstehende Region in Form von zwei oder mehr
halbkreisförmigen
Vorständen oder
Kerben wie in den 5 und 6 dargestellt verwendet
werden.
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Wenn
die vorstehende Region durch mehrere nach innen gerichtete Vorsprünge gebildet
wird, dann können
Anzahl, Gestalt und Größe der Vorsprünge variieren,
vorausgesetzt, die Bewegung der Dosierform kann mittels der Vorsprünge eingeschränkt werden.
In einer Ausgestaltung können
wenigstens zwei längliche
Vorsprünge
auf einander gegenüberliegenden
Seiten der Blisterwand verwendet werden. In einer anderen Ausgestaltung
können
die Vorsprünge
in Form intermittierender Knollen vorliegen, die um die Innenwand
des Blisters positioniert sind.
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Gesamtabmessungen,
Größe und Gestalt des
Blisters können
variieren und die Abmessungen des Blisters können gemäß dem/der beabsichtigten Produkt
oder Dosierform ausgewählt
werden. Beispiele für
verwendbare Blistergestalten sind unter anderem kreisförmige, ovale,
quadratische, dreieckige, rechteckige, polygonale und elliptische
Gestalten. Der Bodenabschnitt des Blisters kann planar oder alternativ
hyperbolisch wie zum Beispiel bei einem hemisphärischen Blister sein. Der Bodenabschnitt
des Blisters kann eine einheitliche Breite aufgrund einer vertikalen
Seitenwand oder alternativ eine konisch zulaufende Breite haben,
wobei die Breite des Blisters in Richtung auf die Öffnung allmählich zunimmt.
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Die
vorstehende Region des erfindungsgemäßen Blisters hat die Aufgabe,
die Dosierform des Blisters zwischen der Öffnung und dem Boden einzuschränken, um
so die Bewegung der Dosierform während
der Handhabung und des Transports zu begrenzen, und gleichzeitig
die Entnahme der intakten Dosierform zum Zeitpunkt des Gebrauchs
zu ermöglichen.
Erfindungsgemäße Blisterpackungen
können einen
einzigen Blister oder zwei oder mehr Blister enthalten, die in Reihen
angeordnet sind, wie zum Beispiel solche, die gewöhnlich in
konventionellen Blisterpackungen zu finden sind.
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Jede
Dosierform, die von einer reduzierten Bewegung innerhalb einer Blisterpackung
profitieren kann, kann in Verbindung mit der Erfindung verwendet
werden. Pharmazeutische Produkte für sowohl den humanen als auch
den veterinären
Bereich können
in dem Blister aufgenommen werden. Es kann auch eine Vielfalt von
Produkten oder Dosierformen verwendet werden, wie unter anderem
Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln, Suppositorien und dergleichen.
In einer bevorzugten Ausgestaltung werden zerbrechliche pharmazeutische
Dosierformen in den erfindungsgemäßen Blisterpackungen verwendet,
da solche Dosierformen von den erfinderischen Merkmalen des Blisters
am meisten profitieren können. Die
Erfindung ist besonders für
in situ gegossene oder geformte, gefriergetrocknete pharmazeutische Dosierformen
von Nutzen, wie schnell lösliche
orale Dosierformen, die besonders brüchig sind und auf physikalische
Kräfte
ansprechen.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung schließt ein Verfahren zum Verpacken
gefriergetrockneter pharmazeutischer Dosierformen ein, das das Absetzen
der flüssigen
Form der Zusammensetzung in einen Blister mit einer vorstehenden
Region zwischen Öffnung
und Boden beinhaltet. Das Verfahren umfasst ferner den Schritt des
Gefriertrocknens der flüssigen
Form der Zusammensetzung in die feste Dosierform vor dem Abdecken
oder Bedecken des Blisters, um die Dosierform gegenüber der
Umgebung zu schützen.
In einer bevorzugten Ausgestaltung ist die gefriergetrocknete pharmazeutische
Zusammensetzung eine schnell lösliche
orale Dosierform. Zerbrechliche gefriergetrocknete Dosierformen
können zum
Beispiel mit dem im US-Patent Nr. 5457895 von Thompson et al. offenbarten
Verfahren direkt in Blisterpackungen hergestellt werden. Eine Reihe
verschiedener schnell löslicher
oraler Dosierformen kann in situ in Verbindung mit erfindungsgemäßen Blisterpackungen
geformt werden (zum Beispiel, im US-Patent Nr. 5298261 von Pebley
et al., in den US-Patenten Nr. 5215756 und 5120549 von Gole et al.,
in den US-Patenten
Nr. 5079018 und 5039540 von Ecanow und in der WO 93/12769 von Yamanouchi
Pharm.).
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Die
Erfindung schließt
eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Herstellen eines Blisters
aus einer verformbaren Folie ein, der eine vorstehende Region zwischen Öffnung und
Boden hat. Im Allgemeinen umfasst die Vorrichtung einen Dorn und
ein Mundstück,
die so gestaltet sind, dass sie mit einer verformbaren Folie dazwischen
in Eingriff kommen, so dass Dom und Mundstück zusammen die Gestalt des resultierenden
Blisters definieren. Gemäß der Erfindung
und wie in den 4A, 4B und 4C dargestellt
ist, umfasst die Vorrichtung zum Herstellen eines Blisters aus einer
verformbaren Folie, der eine vorstehende Region zwischen Öffnung und
Boden hat, einen Dorn 30 mit einem Körper 31, einem Endabschnitt 32 und
einer Außenfläche 33,
wobei die Außenfläche 33 wenigstens
eine periphere Aussparung 34 am Endabschnitt 32 aufweist,
die die auf dem Blister 9 zu bildende vorstehende Region 11 definiert. Der
Endabschnitt 32 des Dorns definiert insgesamt den Bodenabschnitt 17 des
Blisters 9. Die Vorrichtung beinhaltet außerdem ein
Mundstück 40,
das so gestaltet ist, dass es den Dorn 30 aufnimmt, wobei der
Dom so gestaltet ist, dass er eine Folie 14 zwischen dem
Dorn 30 und dem Mundstück 40 transversal
kontaktiert und in das Mundstück
in einer solchen Weise eingreift, dass die Folie 14 in
Richtung auf die Gegendruckplatte 41 bewegt wird. Die transversale Bewegung
des Dorns relativ zur Folie und zum Mundstück wird durch konventionelle
Mechanismen in den Dorn- und Mundstückbaugruppen bewirkt, die in
der Herstellungsindustrie, einschließlich der pharmazeutischen
Herstellungsindustrie, ohne weiteres erhältlich sind.
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Der
Dom 30 ist so konstruiert, dass seine Außenfläche 33 eine
periphere Aussparung 34 am Endabschnitt 32 aufweist.
Der Dom definiert insgesamt den Bodenabschnitt des zu bildenden
Blisters, wohingegen die periphere Aussparung den Abschnitt der
Folie aufnimmt, der die vorstehende Region des resultierenden Blisters
definiert. Demzufolge ist die Querschnittsfläche des Dorns an der peripheren
Aussparung geringer als die des unmittelbar benachbarten Abschnitts.
Die periphere Aussparung an der Dornoberfläche kann gemäß der gewünschten
Konfiguration der vorstehenden Region des zu bildenden Blisters
konfiguriert werden. Ein nach innen gerichteter Kreisring kann zum
Beispiel unter Verwendung eines Dorns mit einer peripheren Aussparung
mit einer umfangsmäßigen Nut
oder Vertiefung gebildet werden, die den Dom wie in den 4A bis 4C dargestellt
umgibt. Im Falle der Mehrzahl nach innen gerichteter Vorsprünge hat
die Dornoberfläche
ausgesparte Bereiche, die mit den jeweiligen zu bildenden Vorsprüngen übereinstimmen.
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Der
Endabschnitt 32 des Dorns 30 hat eine Gesamtkonfiguration,
die den Blister 9 und seinen Bodenabschnitt 17 definiert,
der durch Kontaktieren der Folie 14 gebildet wird. Demzufolge
kann die Gesamtkonfiguration des Dorns auf der Basis der gewünschten
Konfiguration des zu bildenden Blisters variieren. Ein kreisförmiger Blister
wird zum Beispiel mit einem Dom mit einer insgesamt zylindrischen
Gestalt wie in den Figuren zu sehen ist hergestellt. Der Endabschnitt
des Dorns ist typischerweise abgerundet, abgeschrägt, kegelstumpfförmig und
dergleichen, um die Formung der Folie in der gewünschten Weise zu optimieren.
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In
einer Ausgestaltung ist die Vorrichtung so gestaltet, dass eine
Markierung auf dem Boden des Blisters erzeugt wird. Werden Markierungen
aufgebracht, dann weist/weisen vorzugsweise die Endfläche des
Dorns und/oder die Gegendruckplattenoberfläche des Mundstücks eine
markierungsbildende Oberfläche
auf. In einer bevorzugteren Ausgestaltung und wie in den 4A bis 4C dargestellt ist,
umfasst der Endabschnitt 32 des Dorns ferner eine Endfläche 35 mit
entweder einer Delle 36 (wie illustriert) oder einer Erhebung
auf ihrer Oberfläche und
die Gegendruckplattenoberfläche 42 des
Mundstücks 40 umfasst
ferner die entsprechende komplementäre Erhebung 44 (wie
illustriert) oder Delle. Die resultierende Markierung 20 auf
dem Boden 13 des Blisters kann entweder ein Positiv- oder
ein Negativabdruck sein. Wird die Erfindung zusammen mit zerbrechlichen
in situ gegossenen oder geformten Produkten eingesetzt, dann erfolgt
die entsprechende Prägung
direkt auf dem Produkt. Mit anderen Worten, ein vertiefter Abdruck
auf der Innenseite des Blisters bringt eine erhabene Markierung
auf dem Inhalt hervor. Umgekehrt bringt ein erhabener Abdruck auf
der Innenseite des Blisters eine eingeprägte Markierung auf der Dosierform
hervor.
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Der
Dornkörper 31 und
das Mundstück 40 können aus
einem beliebigen konventionellen Material bestehen, das zur Verwendung
in der Herstellung von Blisterpackungen geeignet ist. Beispiele
für typische
Materialien sind unter anderem Metalle und Metalllegierungen wie
Edelstahl, Keramikmaterialien, Polymermaterialien und dergleichen.
Die Außenfläche des
Dorns kann ferner eine Beschichtung wie Polytetrafluorethylen (PTFE,
TEFLONTM) aufweisen, um die Bewegung der
Folie beim Kontaktieren des Dorns zu kontrollieren. Die Dornoberfläche kann auch
texturiert oder anderweitig modifiziert werden, um die Dehnung der
Folie genauer zu kontrollieren. Eine Vorrichtung und ein Verfahren
zum Herstellen eines solchen modifizierten Blisters sind zum Beispiel
in der momentan anhängigen
US-Patentanmeldung Serien-Nr.
09/549127 offenbart.
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Das
Mundstück 40 beinhaltet
eine Aussparung oder Kammer 46, die so gestaltet ist, dass
sie den Dorn 30 zusammen mit der darüber liegenden Folie 14 aufnimmt,
und eine Gegendruckplatte 41, die sich an der Basis davon
befindet. Zusätzlich
zur Wahl des Folienmaterials, der Folienstärke und der Dornkonfiguration
und des Materials kann zum Beispiel das Mundstück selbst modifiziert werden,
um die Bildung der vorstehenden Region des Blisters zu optimieren.
Es wurde gefunden, dass durch Regulieren der zwischen Folie und
Mundstückkammer
erzeugten Drücke
das Ausmaß des
Kontaktes der Folie innerhalb der peripheren Aussparung auf dem
Dom ebenfalls beeinflusst werden kann, die zum Bilden der Region
mit reduziertem Querschnitt oder der Vertiefung des Blisters verwendet
wird.
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In
einer bevorzugten Ausgestaltung der Vorrichtung und wie in den 4A bis 4C dargestellt
ist, wird der Luftdruck zwischen Folie und Mundstück während des
Herstellungsprozesses mit einem Luftdruckregelungsmittel überwacht
und geregelt. Das Luftdruckregelungsmittel befindet sich innerhalb des
Mundstücks
und ist so gestaltet, dass es die Öffnung, durch die der Zufluss
zu und der Ausfluss aus der Kammer erfolgt, einschränkt und/oder
vergrößert. Zu
geeigneten Luftdruckregelungsmitteln gehören unter anderem in der Technik
bekannte Druckluftmechanismen. In einer Ausgestaltung und wie in
den 4A bis 4C dargestellt
ist, hat das Luftdruckregelungsmittel die Form einer Luftdruckleitung 50 in der
Kammer 46. Demzufolge umfasst das Mundstück 40 ferner
eine Luftdruckleitung 50, die den Luftstrom zu und aus
der Mundstückkammer 46 während des Formens
regelt. Die Luftdruckleitung 50 ist so gestaltet, dass
der Luftstrom aus der Kammer 46 während des Eingreifens von Dom 30 und
Folie 14 in das Mundstück 40 eingeschränkt wird,
so dass in der folienbedeckten Kammer 36 ein höherer Druck
aufrechterhalten wird, und anschließend der in der Kammer 36 erzeugte
Unterdruck reduziert wird, während sich
der folienbedeckte Dorn aus der Kammer zurückzieht, wodurch die Wahrscheinlichkeit
eines vorzeitigen Rückzugs
der Folie 14 aus der pheripheren Aussparung 34 des
Dorns 30 verringert wird. Die Luftdruckleitung kann gemäß den spezifischen
Anforderungen der jeweiligen Baugruppe angepasst werden.
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Durch
eine Einschränkung
der Leitung wird die Abgabe von Luft während der Bildung der Folie eingeschränkt, wodurch
der Überdruck
unter der Folie in der Kammer erhöht wird. Durch eine Erweiterung
der Leitung während
des Rückzugs
des Dorns kann der Unterdruck unter der Folie geregelt werden, so
dass eine unerwünschte
teilweise Rückstellung der
Folie und ein Verlust der von der peripheren Aussparung am Dom verliehenen
Gestalt verhindert wird.
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Es
können
auch andere Blisterformungsverfahren angewendet werden, vorausgesetzt,
solche Prozesse können
einen erfindungsgemäßen Blister hervorbringen.
Zu Beispielen für
solche Prozesse gehören
unter anderem Blasformungsverfahren und Vakuumformungsverfahren.
Die Erfindung kann auch mit Heiß-
oder Kaltformungsverfahren durchgeführt werden.
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HERSTELLUNG
DES BLISTERS
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Der
Betrieb der Vorrichtung und der Ablauf des Verfahrens der Erfindung
sind in den 4A, 4B und 4C der
Reihe nach illustriert; diese Erörterung
ist jedoch nicht als eine Begrenzung der Merkmale und Verfahren
der Erfindung anzusehen. Eine verformbare Folie 14 wird über ein
Mundstück 40 mit
einer planaren Oberfläche 49,
einer Aussparung oder Kammer 46 und einer Gegendruckplatte 41 an
der Basis davon gelegt. Die Konfiguration des Mundstücks wird
gemäß der Konfiguration
des Dorns ausgewählt,
der so gestaltet ist, dass er in das Mundstück durch seine Kammer eingreift.
Ein Luftdruckregelungsventil 50 befindet sich zwischen
der Gegendruckplatte 41 und der Innenwand 48 der
Mundstückkammer 46.
Ein Keilmechanismus 60 arretiert und sichert die Gegendruckplatte 41 innerhalb
des Mundstücks 40.
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Über der
Folie 14 wird ein zylindrischer Dom 30 positioniert,
der durch einen Mechanismus (nicht dargestellt) angetrieben wird,
der die Folie 14 in die Kammer 46 des Mundstücks 40 drängt. Der
dargestellte Dorn 30 weist einen Endabschnitt 32 auf,
der proximal zu einer ebenen Endfläche 35 zugespitzt oder
profiliert ist. Die Endfläche 35 des
Dorns und die Gegendruckplattenoberfläche 42 sind mit jeweiligen markierungsbildenden
Oberflächen
dargestellt. Der Eingriff dieser Oberflächen in die dazwischen liegende
Folie erzeugt die Markierung 20 auf dem Bodenabschnitt 17 des
Blisters 9. Der Dom 30 beinhaltet eine periphere
Aussparung 34 in Form einer ringförmigen Vertiefung, die die
Dornoberfläche
umschreibt. In einer Ausgestaltung kann der Dorn einen Durchmesser
von etwa 10 mm haben, die ringförmige
Vertiefung hat eine Tiefe von etwa 0,2 mm und einen Radius von etwa
1,5 mm.
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Nach
dem Absenken des Dorns erfolgt zuerst der Eingriff in die Folie
und die Verformung der Folie beginnt (4B). Der
Abschnitt der Folie 14 unmittelbar unterhalb des Dorns 30 wird
gedehnt und zusätzliches
Folienmaterial wird von dem umliegenden Bereich um die Kammer gezogen,
während
sich der Dom 30 bewegt, um in die juxtaponierte Gegendruckplatte 41 des
Mundstücks 40 einzugreifen.
Der Luftdruck in der Kammer steigt während dieser Phase des Prozesses
und wird durch das Luftdruckregelungsmittel 50 herausgedrängt, während sich
der folienbedeckte Dom 30 in Richtung auf die tiefste Position
im Mundstück 40 bewegt.
Während
dieser Bewegung greift die Folie 14 eng in die Dornoberfläche einschließlich der
peripheren Aussparung 34 ein, unterstützt durch den Luftdruck in
der Kammer 46 auf der Folie 14. Nach einer angemessenen
Verweilzeit wird der Dorn zurückgezogen
und währenddessen
tritt durch die Luftdruckleitung 50 erneut Luft in die
Kammer ein. Bei der Herstellung von Blisterpackungen werden mehrere
Blister normalerweise simultan mit der oben beschriebenen Technik
entweder in einem Kalt- oder Thermoformungsprozess hergestellt.
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In
einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird der Blister aus einer Multilaminat-Folie mit einer Aluminiumzwischenschicht,
die auf beiden Seiten von einer polymeren Schicht flankiert wird,
kaltgeformt. Ein Thermoformungsprozess würde typischerweise bei Multilaminat-Folien ohne eine
metallische Zwischenschicht angewendet.
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Erfindungsgemäß hergestellte
Blisterpackungen können
vorteilhafterweise für
die Aufnahme von vorgeformten Produkten oder von Produkten verwendet
werden, die in situ im Blister geformt wurden. Zur Verwendung mit
den erfindungsgemäßen Blisterpackungen
bevorzugte Produkte sind zerbrechliche pharmazeutische Dosierformen,
die in situ so hergestellt werden, dass das Produkt unterhalb der
vorstehenden Region des Blisters liegt und den Blister komplett
ausfüllt.
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HERSTELLUNG VON EINE GEFRIERGETROCKNETE
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG ENTHALTENDEN BLISTERPACKUNGEN
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Eine
Blisterpackung wird mit der/dem oben beschriebenen Vorrichtung und
Verfahren zur Herstellung des Blisters hergestellt. Unter Verwendung der
erfindungsgemäßen Blisterpackungen
kann jeder beliebige konventionelle Gefriertrocknungsprozess angewendet
werden, wie zum Beispiel der im US-Patent Nr. 4305502 von Gregory et al.
beschriebene. Mit Bezug auf 7, eine
vorbestimmte Menge einer flüssigen
Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung wird direkt in die jeweiligen
Blister 9 abgesetzt, wobei die vorbestimmte Menge ausreicht,
um den Blister bis zu einem solchen Niveau zu füllen, dass die endgültige feste
Form nach Abschluss des Prozesses zwischen der Öffnung 12 und dem
Boden 13 und wenigstens bis zur vorstehenden Region 11 des
Blisters 9 enthalten ist. Der Blister wird zusammen mit
der darin enthaltenen flüssigen
Zusammensetzung mit Flüssigstickstoff
oder Kohlendioxid unter reduziertem Druck gekühlt, so dass der Inhalt des Blisters
gefriert und die feste Form der Zusammensetzung 80 entsteht.
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Bei
der Herstellung einer in situ geformten, gefriergetrockneten pharmazeutischen
Dosierform in den Blistern gemäß der Erfindung
kann jeder beliebige bekannte Gefriertrocknungsprozess in Verbindung
mit der erfindungsgemäßen Blisterpackung
angewendet werden. Gefriergetrocknete pharmazeutische Dosierformen
schließen
die in im US-Patent Nr. 5298261 von Pebley et al., in den US-Patenten
Nr. 5215756 und 5,120,549 von Gole et al., in den US-Patenten Nr.
5079018 und 5039540 von Ecanow und in WO 93/12769 von Yamanouchi
Pharm. beschriebenen ein. Die im US-Patent Nr. 5547895 von Thompson
et al. offenbarte In-situ-Formungstechnik kann ebenfalls zur Herstellung
von in situ geformten gefriergetrockneten Dosierformen angewendet
werden.
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Die
die gefriergetrockneten festen Dosierformen enthaltenden Blister
werden anschließend
unter Anwendung von auf dem Gebiet der Pharmazeutikaverpackung konventionellen
Techniken mit einer Abdeckung 16 bedeckt. Die resultierende
Blisterpackung enthält
die gefriergetrocknete orale Dosierform 80, die unterhalb
der vorstehenden Region 11 des Blisters 9 wie
in 9 dargestellt beschränkt ist.
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INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
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Erfindungsgemäß hergestellte
Blisterpackungen verringern die Wahrscheinlichkeit einer Beschädigung des
Inhalts wesentlich, indem die Bewegung des Produkts innerhalb des
Blisters bei Herstellung, Handhabung und Transport eingeschränkt wird, während gleichzeitig
eine leichte Entnahme des intakten Inhalts weiterhin möglich ist.
Diese Charakteristiken sind vor allem bei der Verpackung zerbrechlicher
pharmazeutischer Produkte wichtig, bei denen die Vorzüge des Produkts
mit seiner brüchigen
oder empfindlichen Struktur zusammenhängen, wie schnell lösliche orale
Dosierformen.
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Die
kompletten Offenbarungen aller Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen
sind hiermit durch Bezugnahme so eingeschlossen, als wäre jedes)
einzeln durch Bezugnahme eingeschlossen. Die Erfindung wurde unter
Bezugnahme auf verschiedene spezifische und bevorzugte Ausgestaltungen
und Techniken beschrieben. Es ist jedoch zu verstehen, dass viele
Variationen und Modifikationen gegenüber der obigen Offenbarung
möglich
sind, ohne von Wesen oder Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.