ES2269649T3 - Paquete de blisters de cuello constreñido y aparato y metodo para su fabricacion. - Google Patents
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Abstract
Un paquete de blísters (10) que comprende un blíster (9) formado a partir de una película (14) y que tiene una región protuberante (11) entre la abertura (12) de dicho blíster y su base (13); y una forma de dosificación farmacéutica frágil; caracterizada porque la forma de dosificación está formada in situ dentro del blíster y llena completamente el blíster por debajo de la región protuberante del blíster, y dicha región protuberante tiene una corona dirigida hacia dentro que sirve para confinar el movimiento de la forma de dosificación.
Description
Paquete de blísters de cuello constreñido y
aparato y método para su fabricación.
La invención se refiere al campo del empaquetado
y transporte farmacéutico. En particular, la invención corresponde a
técnicas para empaquetado en blíster y para su fabricación.
Los envases ampolla o "blísters" se vienen
utilizando habitualmente para empaquetar una variedad de productos
o formas de dosificación en que las unidades individuales del
producto están contenidas o alojadas separadamente unas de otras.
Típicamente, los paquetes de blísters contienen un conjunto o serie
de blísters posicionados en una película de forma cuadrada o
rectangular. Cada blíster contiene el producto en su interior y está
cubierto con una capa de cubierta o tapa fijada adhesivamente a la
capa de película al menos en el perímetro de la parte superior de
cada blíster. Esta cubierta cierra el blíster de manera estanca y
protege el contenido de su interior aislando el contenido del medio
ambiente.
Los blísters en los paquetes de blísters
típicamente se fabrican deformando una capa de película. La
formación del blíster en la película se efectúa mediante técnicas de
conformación en frío o en caliente, por las que una sección de la
película es forzada al interior de un molde que define un hueco que
tiene dimensiones sustancialmente similares a la forma deseada del
blíster por crear. Otras técnicas de formación de blísters incluyen
la conformación por soplado y la conformación por aspiración de
películas ablandadas contra una matriz. Los blísters pueden
producirse en una diversidad de formas y tamaños, y típicamente
tienen una sección transversal circular, cuadrada o rectangular.
Los paquetes de blísters se utilizan a menudo
para alojar o contener un producto suelto que es relativamente
robusto y capaz de resistir el movimiento dentro del blíster durante
el transporte y almacenamiento. Los paquetes de blísters también
pueden tener una doble función como molde en sí en el proceso de
producción de la forma de dosificación y también como contenedor y
envase para la forma de dosificación moldeada in situ. Un
ejemplo de esta técnica se describe en Thompson et al.,
patente US núm. 5.457.895. En consecuencia, las formas de
dosificación moldeadas in situ pueden prepararse depositando
la forma líquida de la composición directamente en el blíster y
sometiendo posteriormente el blíster y su contenido al proceso que
solidifica la composición para formar la forma de dosificación
definitiva. Esta técnica se utiliza para preparar formas de
dosificación liofilizadas o criodesecadas, por ejemplo. El método
para producir estas formas de dosificación formadas in situ
con frecuencia ocasiona un encogimiento del producto, con lo que se
crea espacio para el movimiento del producto dentro del blíster.
Ciertas formas de dosificación son relativamente frágiles o
quebradizas a consecuencia de su proceso de producción y de las
propiedades de administración deseadas. Dichas formas de
dosificación incluyen formas de dosificación oral de disolución
rápida, en las que la forma de dosificación se desintegra
rápidamente en la cavidad oral del
paciente.
paciente.
Se conocen paquetes de blísters que tienen
blísters con aberturas estrechas utilizados para contener formas de
dosificación sólidas, como los descritos en Eggert et al.,
Solicitud de Patente Europea 563.934. Estos paquetes de blísters,
sin embargo, no están específicamente diseñados para su uso con
formas de dosificación farmacéutica frágiles o quebradizas, en
particular formas de dosificación moldeadas in situ dentro
del blíster. Técnicas de moldeo in situ para formas de
dosificación farmacéuticas y los paquetes de blísters se describen
por tanto en Thompson et al., patente US núm. 5.457.895, y
Heath en PCT WO 00/09313. Estos paquetes de blísters, sin embargo,
no impiden el movimiento de la forma de dosificación dentro del
blíster en el espacio situado directamente bajo la cubierta.
Durante la fabricación, el contenido del blíster
sin asegurar con frecuencia puede caerse y sufrir daños durante las
etapas de inspección y sellado del proceso de producción. Durante
las técnicas de moldeo in situ, la forma de dosificación a
menudo se encoge y se desprende de las paredes del blíster. El
desalojamiento del contenido del blíster durante el proceso de
sellado también puede interferir con las herramientas y el
equipamiento de sellado. Otro problema asociado con los paquetes de
blísters es el daño al contenido como resultado de agitación o
movimiento dentro del blíster que puede producirse durante el
manejo, el transporte y el almacenamiento del paquete. Esto es
especialmente problemático con los productos farmacéuticos o formas
de dosificación frágiles, como las formas de dosificación oral de
disolución rápida, en las que la agitación del paquete puede causar
que el producto se fragmente o se desmenuce. Aun más problemático es
el diseño de un paquete de blísters que pueda al mismo tiempo
confinar el movimiento de un contenido frágil y permitir además la
fácil extracción de la forma de dosificación intacta.
Por tanto, existe una necesidad de paquetes de
blísters mejorados que reduzcan la capacidad de movimiento de su
contenido sin inhibir excesivamente la extracción intacta del
contenido, especialmente en el envasado de productos farmacéuticos o
formas de dosificación frágiles.
El propósito de la invención descrita es aportar
un paquete de blísters que limite el movimiento de su contenido a
fin de reducir la probabilidad de que el mismo sufra daños durante
la fabricación, el manejo y el transporte, y que el mismo tiempo
permita una fácil extracción del contenido intacto. Según la
presente invención, se aporta un paquete de blísters como se define
en la reivindicación 1. En particular, la invención aporta un
paquete de blísters en el que el blíster incluye una región
protuberante entre la abertura del blíster y la base, con lo que se
produce una parte de constricción o "cuello" próxima a la
abertura del blíster. En un ejemplo de realización, la región
protuberante del blíster comprende una corona formada en la pared
del blíster y dirigida hacia dentro. En consecuencia, el movimiento
vertical del contenido queda restringido como resultado de la región
protuberante lo que minimiza el impacto sobre el contenido provocado
por la agitación del paquete de blísters. Se ha descubierto que es
posible formar una región protuberante en el blíster de tal manera
que se puede restringir el movimiento del contenido permitiendo al
mismo tiempo una fácil extracción del contenido intacto. La
invención es particularmente útil en el envasado de productos
farmacéuticos frágiles, como formas de dosificación criodesecadas y
formas de dosificación oral de disolución rápida, y de productos
formados in situ dentro del blíster. Se ha comprobado además
que la invención permite tanto la formación del blíster como su uso
para técnicas de moldeo in situ con el fin de preparar y
envasar eficazmente productos farmacéuticos frágiles, como formas
de dosificación criodesecadas. Aun otra ventaja es que los paquetes
de blísters según la invención retienen en su lugar la forma de
dosificación frágil e impiden que se desaloje durante el proceso de
fabricación, como sucede con frecuencia por el encogimiento de la
forma de dosificación y el impacto físico de la maquinaria.
La invención aporta un paquete de blísters para
productos farmacéuticos que comprende un blíster formado a partir de
una película que presenta una región protuberante entre la abertura
del blíster y su base, estando dicha región protuberante adaptada
para restringir el movimiento del contenido colocado dentro del
blíster. La región protuberante puede tener la forma de una corona
proyectada hacia dentro o una pluralidad de proyecciones dirigidas
hacia dentro desde la pared del blíster. El paquete de blísters
según la invención puede comprender además una marca o señal formada
en la base del blíster.
La invención aporta además un aparato para
formar un blíster a partir de una película deformable y que tiene
una región protuberante posicionada entre la abertura y la base, que
comprende a) una clavija que tiene un cuerpo, una parte de extremo
y una superficie exterior, en la que la superficie exterior contiene
al menos un hueco periférico en dicha parte de extremo y que define
la región protuberante que se formará en el blíster; y b) una
matriz adaptada para recibir la clavija y que tiene una platina, en
la que la clavija está adaptada para contactar transversalmente una
película posicionada entre la clavija y la matriz y encajar con la
matriz de tal manera que desplaza la película al interior de la
matriz; en el que el hueco periférico de la clavija está adaptado
para permitir la deformación de la película hacia su interior. El
aparato puede comprender además al menos una superficie para la
formación de una marca, situada en la cara de la clavija o en la
platina de la matriz, o en ambas. Además, el aparato puede
comprender un medio de control de la presión de aire para
monitorizar y controlar la presión del aire entre la película y la
cámara de la matriz durante el proceso de moldeo.
La invención aporta también un método para
formar un blíster a partir de una película provisto de una región
protuberante entre la abertura y la base del mismo, que consiste en
a) posicionar una película deformable entre una clavija y una
matriz, donde la clavija tiene al menos un hueco periférico en su
superficie exterior en la parte de extremo que define la región
protuberante del blíster, y encajar la clavija y la matriz de tal
manera que la clavija define el blíster y el hueco en la superficie
exterior de la clavija recibe una parte de la película y define la
región protuberante del blíster.
La invención aporta además un método para
envasar una forma de dosificación farmacéutica frágil que consiste
en depositar la forma de dosificación frágil en un blíster que tiene
una región protuberante entre la abertura y la base del blíster, y
cubrir el blíster que contiene la forma de dosificación para
proteger la
forma de dosificación del medio ambiente.
forma de dosificación del medio ambiente.
La invención también aporta un método para
formar una forma de dosificación farmacéutica criodesecada que
consiste en depositar la forma líquida de un compuesto farmacéutico
en un blíster que tiene una región protuberante entre la abertura y
la base del blíster y criodesecar el compuesto líquido in
situ para formar la forma de dosificación sólida.
La figura 1 es una vista en sección lateral en
perspectiva de un solo blíster que tiene una región protuberante en
forma de una corona dirigida hacia dentro según un ejemplo de
realización de la invención.
La figura 2 es una vista en sección vertical del
interior de un solo blíster cubierto que tiene una región
protuberante según un ejemplo de realización de la invención.
La figura 3 es una vista en alzado de un solo
blíster sin tapar que tiene una región protuberante en forma de una
corona dirigida hacia dentro según un ejemplo de realización de la
invención.
Las figuras 4A, 4B y 4C son vistas en sección
lateral de un aparato para formar un blíster a partir de película y
en conjunto ilustran las etapas secuenciales de operación según un
ejemplo de realización de la invención.
La figura 5 es una vista en alzado de un solo
blíster sin tapar que tiene una región protuberante en forma de una
pluralidad de proyecciones dirigidas hacia dentro según un ejemplo
de realización de la invención.
La figura 6 es una vista en alzado de un solo
blíster sin tapar que tiene una región protuberante en forma de una
pluralidad de proyecciones dirigidas hacia dentro según otro ejemplo
de realización de la invención.
La figura 7 es una vista en corte de un solo
blíster tapado que contiene una forma de dosificación farmacéutica
criodesecada formada in situ dentro del mismo según un
ejemplo de realización de la invención.
Los términos "forma de dosificación",
"contenido" y "producto", cuando se mencionan en el
contexto de aquello que está contenido o alojado en el blíster, son
términos equivalentes para cualquier compuesto o sustancia
susceptible de ser envasada en un paquete de blísters, incluyendo
productos farmacéuticos o medicamentos, tanto humanos como
veterinarios, pero sin limitarse a los mismos.
El término "blíster" se utiliza como
descripción general del tipo de envasado que suele encontrarse en el
campo farmacéutico, y no pretende implicar limitación a una forma
general de cúpula hemisférica redondeada.
Los términos "cuello" y "constricción"
cuando se usan en referencia a la configuración del blíster
pretenden referirse de forma general a la región del blíster que
tiene un área de sección transversal reducida entre la abertura del
blíster y la base del mismo.
El término "región protuberante" cuando se
utiliza para describir el blíster según la invención pretende
indicar la parte del blíster situada entre la abertura del blíster y
su base que está dirigida hacia el interior. En este sentido, el
término "región" pretende abarcar tanto una sola protuberancia
como protuberancias contiguas así como dos o más protuberancias
intermitentes que en conjunto reducen el área en sección transversal
horizontal del blíster. Así pues, el término se refiere a la
reducción general en el diámetro de una sección horizontal plana del
blíster con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
Los términos "marca" o "señal"
utilizados en el contexto de estampar en relieve la película del
blíster pretenden incluir cualquier letra, número, símbolo, marca
registrada o logotipo u otro identificador susceptible de formarse
en una película de blíster. Las marcas o señales pueden incluir
logotipos del fabricante, dosis o cantidades de ingrediente activo,
así como líneas de rotura y similares.
El término "resalte" como se utiliza aquí
pretende indicar una parte en relieve de una superficie, y el
término "depresión" como se utiliza aquí pretende indicar una
parte ahuecada de una superficie. Cuando estos términos se utilizan
en el contexto de formar una marca en una película deformable, los
términos se refieren a las superficies que crean una estampación
positiva o negativa en la película.
Con referencia a las figuras 1 a 3, los paquetes
de blísters 10 contienen al menos un blíster 9 formado a partir de
una película 14 y que tiene una base 13 y una abertura 12, estando
la aberrura 12 cubierta con una capa laminada 16 para proteger del
medio ambiente el contenido (que no se muestra) del interior del
blíster 9 hasta el momento de usarlo. El paquete de blísters 10
según la invención contiene una región protuberante 11 (es decir,
una región de constricción o "cuello") situada entre la
abertura 12 y la parte de base 17 del blíster 9, y está adaptado
para retener el contenido situado entre la región protuberante 11 y
la base 13, limitando así el movimiento (por ejemplo, el movimiento
vertical) del mismo. El grado de protuberancia puede variar según
las dimensiones (por ejemplo, tamaño, forma, configuración) del
blíster, la configuración y las propiedades del producto que se va
a usar conjuntamente con los paquetes de blísters, así como el
material de la película utilizada para formar el blíster, siempre y
cuando el grado de protuberancia sea suficiente para restringir el
movimiento de la forma de dosificación contenida en el blíster. De
preferencia, la región protuberante tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de menos de aproximadamente un
10 por ciento con respecto a la pared inmediatamente adyacente.
Aunque los paquetes de blísters según la
invención pueden utilizarse para envasar una diversidad de productos
y formas de dosificación, la invención es particularmente adecuada
para productos frágiles conformados o moldeados in situ,
incluyendo productos farmacéuticos pero sin militarse a los mismos.
En el caso de formas de dosificación frágiles moldeadas in
situ, la región protuberante de preferencia tiene una reducción
en la superficie de la sección transversal de aproximadamente un 4
por ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
Las formas de dosificación farmacéutica frágiles
moldeadas in situ que pueden usarse en conjunción con los
paquetes de blísters de la invención incluyen compuestos
farmacéuticos criodesecados, incluyendo, pero sin limitarse a
ellas, formas de dosificación orales de disolución rápida como las
descritas por Pebley et al. en la patente US 5.298.261; Gole
et al. en las patentes US 5.215.756 y US 5.120.549; Ecanow en
las patentes US 5.079.018, US 5.039.540 y Yamanouchi Pharm. WO
93/12769.
La película 14 utilizada para formar el blíster
9 puede ser cualquier película polimérica deformable disponible en
el campo del envasado farmacéutico que esté adaptada para formar
blísters. Las películas poliméricas que pueden utilizarse según la
invención pueden ser de una sola capa o multicapas y formadas de
materiales compuestos, materiales laminados o multilaminares. Las
películas poliméricas que pueden utilizarse incluyen, pero sin
limitarse a ellas, las compuestas de materiales termoplásticos como
copolímeros de cicloolefinas, poliolefinas, cloruro de polivinilo,
poliéster y poliamida, y similares. Las películas multilaminares que
pueden utilizarse en la invención incluyen películas laminadas que
contienen a la vez capas poliméricas y metálicas. Las películas
multilaminares de uso preferente en la invención son aquellas que
tienen una capa intermedia metálica o de lámina de aluminio
flanqueada por ambas caras por capas poliméricas. Estos
multilaminados preferentes se describen en las Solicitudes de
Patente Europea núms. 646.367 y 710.101.
La parte de base 17 del blíster 9 puede
comprender además una marca o señal 20. Cuando se utilizan formas de
dosificación o productos frágiles moldeados in situ, una
señal o marca preferente es aquella que se graba en relieve en la
parte de base 17 del blíster 9 formando así la correspondiente marca
complementaria directamente en la forma de dosificación. El grabado
en relieve de la parte de base del blíster puede realizarse por
medio de un aparato que tiene una clavija y una matriz portadora de
una platina, en el que al menos una de la cara de extremo de la
clavija y la platina contiene una superficie formadora de marca. Las
superficies formadoras de marca que pueden utilizarse incluyen
aquellas que contienen un resalte o una depresión. Una disposición
más preferible de las superficies formadoras de marca es aquella en
que cada cara de extremo de la clavija y la superficie de la platina
contienen superficies complementarias para la formación de la marca,
como un par de resalte y depresión opuestos.
Los paquetes de blísters según la invención
pueden comprender además una tapa o cubierta protectora sobre el
blíster en forma de cubierta 16. Cualquier técnica y material de
cubierta convencionales y conocidos en la técnica del envasado con
blísters pueden utilizarse para cerrar de manera estanca la forma de
dosificación dentro del blíster. Por ejemplo, pueden utilizarse
capas de laminado polimérico, capas de laminado metálico y técnicas
de adhesión asociadas con las mismas, como adhesivos y
similares.
La configuración general resultante de los
blísters según la invención presenta una región de constricción, o
"cuello", situada entre la abertura del blíster y su base. Para
la formación de la región protuberante del blíster es posible una
diversidad de configuraciones. Pueden crearse regiones protuberantes
en forma de una protuberancia o indentación periférica contigua,
como una corona dirigida hacia el interior en la pared del blíster.
Alternativamente, se puede crear una región protuberante en forma de
una pluralidad de proyecciones dirigidas hacia dentro. En el caso de
una protuberancia periférica contigua, la configuración preferida es
en forma de una corona dirigida hacia dentro (como se muestra en
las figuras 1 a 3 y 7).
En un ejemplo de realización alternativo, en vez
de una protuberancia o indentación periférica contigua, una parte de
la pared del blíster puede sobresalir hacia dentro (como se muestra
en las figuras 5 y 6), siempre que el movimiento del contenido
quede restringido por la misma. Por ejemplo, se puede utilizar una
región protuberante en forma de dos o más protuberancias o
indentaciones semicirculares, como se muestra en las figuras 5 y
6.
Cuando la región protuberante se forma mediante
una pluralidad de proyecciones dirigidas hacia dentro, el número, la
forma y el tamaño de las proyecciones puede variar, siempre que el
movimiento de la forma de dosificación quede limitado por las
proyecciones. En un ejemplo de realización, se pueden utilizar al
menos dos proyecciones alargadas dispuestas en lados opuestos de la
pared del blíster. En otro ejemplo de realización, las proyecciones
pueden ser en forma de nódulos intermitentes dispuestos alrededor de
la pared interior del blíster.
El tamaño, la forma y las dimensiones generales
del blíster pueden variar, y las dimensiones del blíster pueden
seleccionarse en función del producto o forma de dosificación a que
se destine. Como ejemplos de formas de blíster susceptibles de
utilizarse se pueden citar, pero sin limitarse a ellas, las formas
circular, ovoide, cuadrada, triangular, rectangular, poligonal y
elíptica. La parte de base del blíster puede ser plana o,
alternativamente, puede ser hiperbólica, como lo sería por ejemplo
en un blíster hemisférico. La parte de base del blíster puede tener
una anchura uniforme en virtud de una pared lateral vertical o,
alternativamente, tener una forma troncocónica cuando la anchura
del blíster aumenta gradualmente hacia la abertura.
La región protuberante del blíster según la
invención actúa para confinar la forma de dosificación del blíster
entre la abertura y la base, con lo que limita el movimiento de la
forma de dosificación durante el manejo y el transporte,
permitiendo al mismo tiempo la extracción de la forma de
dosificación intacta en el momento del uso. Los paquetes de blísters
según la invención pueden contener un solo blíster o dos o más
blísters dispuestos en serie, como los que se encuentran
típicamente en los paquetes de blísters convencionales.
Cualquier forma de dosificación que pueda
beneficiarse de una limitación del movimiento dentro del paquete de
blísters puede utilizarse conjuntamente con la invención. El blíster
puede contener productos farmacéuticos, tanto para uso humano como
veterinario. También puede utilizarse una variedad de productos o
formas de dosificación, tales como, pero sin limitarse a los
mismos, tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, supositorios y
similares. En un ejemplo de realización preferente, los paquetes de
blísters según la invención se utilizan para formas de dosificación
farmacéuticas frágiles, porque dichas formas de dosificación son las
que más pueden beneficiarse con las características del blíster de
la invención. La invención es particularmente útil para formas de
dosificación farmacéuticas criodesecadas moldeadas in situ,
como formas de dosificación oral de disolución rápida, que son
particularmente frágiles y susceptibles a las fuerzas físicas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método para envasar formas de dosificación farmacéuticas
criodesecadas que consta de depositar la forma líquida del
compuesto en un blíster que tiene una región protuberante entre la
abertura y la base. El método comprende además el paso de
criodesecar la forma líquida del compuesto para producir la forma de
dosificación sólida antes de tapar o cubrir el blíster para proteger
del medio ambiente la forma de dosificación. En un ejemplo de
realización preferente, el compuesto farmacéutico criodesecado es
una forma de dosificación oral de disolución rápida. Las formas de
dosificación criodesecadas frágiles pueden prepararse directamente
en los paquetes de blísters utilizando el proceso descrito por
Thompson et al., patente US núm. 5.457.895, por ejemplo. Una
variedad de formas de dosificación oral de disolución rápida puede
moldearse in situ en conjunción con los paquetes de blísters
según la invención, por ejemplo, Pebley et al. en la patente
US 5.298.261; Gole et al. en las patentes US 5.215.756 y US
5.120.549; Ecanow en la patente US 5.079.018 y US 5.039.540; y
Yamanouchi Pharm. en WO 93/12769.
La invención incluye un aparato y un método para
formar un blíster a partir de una película deformable y que tiene
una región protuberante entre la abertura y la base. En general, el
aparato comprende una clavija y una matriz que están adaptadas para
encajar con una película deformable entre las dos, de manera que la
clavija y la matriz definen conjuntamente la forma del blíster
resultante. Según la invención y como se representa en las figuras
4A, 4B y 4C, el aparato para formar un blíster a partir de una
película deformable y que tiene una región protuberante entre la
abertura y la base comprende una clavija 30 que tiene un cuerpo 31,
una parte de extremo 32 y una superficie exterior 33, en la que
dicha superficie exterior 33 contiene al menos un hueco periférico
34 en la parte de extremo 32 que define la región protuberante 11
que se formará en el blíster 9. La parte de extremo 32 de la clavija
define en general la parte de base 17 del blíster 9. El aparato
también contiene una matriz 40 adaptada para recibir la clavija 30,
estando la clavija adaptada para contactar transversalmente una
película 14 posicionada entre la clavija 30 y la matriz 40 y encajar
con la matriz de tal manera que desplaza la película 14 hacia la
platina 41. El movimiento transversal de la clavija con respecto a
la película y la matriz es impulsado por mecanismos convencionales
de los utilizados en conjuntos de clavija y matriz fácilmente
disponibles en la industria manufacturera, incluyendo la industria
de manufacturas farmacéuticas.
La clavija 30 está construida de tal manera que
su superficie exterior 33 contiene un hueco periférico 34 en la
parte de extremo 32. La clavija en conjunto define la parte de base
del blíster que se va a formar, mientras que el hueco periférico
recibe la parte de película que define la región protuberante del
blíster resultante. En consecuencia, el área de la sección
transversal de la clavija situada en el hueco periférico es menor
que la de la parte inmediatamente adyacente al mismo. El hueco
periférico en la superficie de la clavija puede configurarse según
la configuración deseada de la región protuberante del blíster que
se va a formar. Por ejemplo, se puede formar una corona dirigida
hacia el interior utilizando una clavija con un hueco periférico
que tenga un surco o indentación circunferencial que rodee la
clavija como puede verse en las figuras 4A a 4C. En el caso de una
pluralidad de proyecciones dirigidas hacia dentro, la superficie de
la clavija tiene áreas ahuecadas que se corresponden con cada
proyección que se quiera formar.
La parte de extremo 32 de la clavija 30 tiene
una configuración general que define el blíster 9 y su parte de base
17 formados por el contacto con la película 14. En consecuencia, la
configuración general de la clavija puede variar en función de la
configuración deseada para el blíster que se va a formar. Por
ejemplo, un blíster circular se forma utilizando una clavija que
tenga una forma general cilíndrica como se ve en las ilustraciones.
La parte de extremo de la clavija es típicamente redondeada,
achaflanada, troncocónica o similar, a fin de optimizar el moldeo de
la película de la manera deseada.
En un ejemplo de realización, el aparato está
adaptado para formar una marca en la base del blíster. Cuando se
aplican marcas, de preferencia al menos una de la cara de extremo de
la clavija o la superficie de platina de la matriz contiene una
superficie formadora de la marca. En un ejemplo de realización más
preferente y como se muestra en las figuras 4A a 4C, la parte de
extremo 32 de la clavija comprende además una cara de extremo 35
que tiene o bien una depresión 36 (como se ilustra) o bien un
resalte en su superficie, y la superficie de platina 42 de la
matriz 40 comprende además el correspondiente resalte complementario
44 (como se ilustra) o depresión. La marca 20 resultante en la base
13 del blíster puede formar un relieve positivo o negativo. Cuando
la invención se utiliza conjuntamente con productos frágiles
moldeados in situ, se forma directamente en el producto la
impresión correspondiente. En otras palabras, una marca en depresión
en la parte interior del blíster producirá una marca en relieve en
su contenido. A la inversa, una marca en relieve en la parte
interior del blíster producirá una marca ahuecada en la forma de
dosificación.
El cuerpo de la clavija 31 y la matriz 40 pueden
estar compuestos de cualquier material convencional adecuado para
uso en la fabricación de paquetes de blísters. Ejemplos de
materiales típicos utilizados serían, pero sin limitación, metales y
aleaciones metálicas como acero inoxidable, materiales cerámicos,
materiales poliméricos y similares. La superficie exterior de la
clavija puede comprender además un recubrimiento, como
politetrafluoroetileno (PTFE, Teflon®), para controlar el movimiento
de la película cuando entra en contacto con la clavija. La
superficie de la clavija también puede estar texturada o modificada
de otro modo para controlar con más precisión el estiramiento de la
película. Por ejemplo, un aparato y un método modificado para la
formación de blísters según la descripción se revela en la Solicitud
de Patente US 09/549.127, actualmente pendiente.
La matriz 40 contiene un hueco o cámara 46
adaptado para recibir la clavija 30 junto con la película 14
superpuesta, y una platina 41 situada en la base de la misma.
Además de la elección del material de la película, el grosor de la
película y la configuración y el material de la clavija, por
ejemplo, la matriz en sí puede modificarse para optimizar la
formación de la región protuberante del blíster. Se ha comprobado
que controlar las presiones creadas entre la película y la cámara
de la matriz puede afectar el grado de contacto de la película
dentro del hueco periférico situado en la clavija y utilizado para
formar la región de sección transversal reducida o hendida del
blíster.
En un ejemplo de realización preferente del
aparato, y como se muestra en las figuras 4A a 4C, se monitoriza y
se controla la presión del aire durante el proceso de fabricación
utilizando un medio de control de la presión del aire. El medio de
control de la presión del aire está situado dentro de la matriz y
adaptado para estrechar y/o ensanchar la abertura a través de la
cual el aire entra y sale de la cámara. Medios adecuados que pueden
utilizarse para controlar la presión del aire serían, pero sin
limitarse a los mismos, mecanismos neumáticos conocidos en la
técnica. En un ejemplo de realización y como se muestra en las
figuras 4A a 4C, el medio de control de la presión del aire es en
forma de un conducto de presión de aire 50 en la cámara 46. Por
consiguiente, la matriz 40 comprende además un conducto de presión
de aire 50 que controla el flujo de aire que entra y sale de la
cámara 46 durante el proceso de moldeo. El conducto de presión de
aire 50 está adaptado para restringir el flujo de aire que sale de
la cámara 46 durante el encaje de la clavija 30 y la película 14 en
la matriz 40 con lo que mantiene una presión más elevada dentro de
la cámara 46 cubierta de película, y subsiguientemente reduce la
presión negativa generada en la cámara cuando la clavija cubierta
por la película se retira de la cámara, reduciendo así la
posibilidad de una retirada prematura de la película 14 del hueco
periférico 34 de la clavija 30. El conducto de presión de aire
puede ajustarse según los requisitos específicos del montaje
particular. La restricción del conducto restringe la descarga de
aire durante la formación de la película y aumenta la presión
positiva bajo la película dentro de la cámara. El ensanchamiento
del conducto durante la retirada de la clavija permite controlar la
presión negativa bajo la película, con lo que impide una indeseable
recuperación parcial de la película y la pérdida de la forma
impartida por el hueco periférico de la clavija.
Se pueden utilizar otros procesos para el moldeo
del blíster, siempre que dichos procesos produzcan un blíster según
la invención. Ejemplos de dichos procesos serían, pero sin limitarse
a los mismos, métodos de conformación por soplado y métodos de
conformación por aspiración. La invención también puede realizarse
utilizando métodos de conformación en frío o en caliente.
El funcionamiento del aparato y el método de la
invención se ilustra secuencialmente en las figuras 4A, 4B y 4C,
cuya descripción no debe interpretarse como una limitación de las
características y métodos de la invención. Una película deformable
14 se dispone sobre una matriz 40 que tiene una superficie plana 49,
un hueco o cámara 46 y una platina 41 situada en la base de la
misma. La configuración de la matriz se selecciona de acuerdo con
la configuración de la clavija que está adaptada para encajar con la
matriz a través de su cámara. Una válvula de control de la presión
del aire está situada entre la platina 41 y la pared interior 48 de
la cámara 46 de la matriz. Un mecanismo de llave 60 bloquea y
asegura la posición de la platina 41 dentro de la matriz 40.
Encima de la película 14 se sitúa una clavija
cilíndrica 30 que es accionada por un mecanismo (que no se muestra)
que impulsa la película 14 al interior de la cámara 46 de la matriz
40. La clavija 30 de la ilustración contiene una parte de extremo
32 troncocónica o contorneada en la proximidad de una cara de
extremo 35 plana. La cara de extremo 35 de la clavija y la
superficie de la platina 42 se muestran en las figuras provistas de
respectivas superficies formadoras de marca. El encaje de estas
superficies con la película entre las mismas crea la marca 20 en la
parte de base 17 del blíster 9. La clavija 30 contiene un hueco
periférico 34 en forma de una hendidura anular que circunscribe la
superficie de la clavija. En un ejemplo de realización, la clavija
puede tener un diámetro de aproximadamente 10 mm, la hendidura
anular tiene una profundidad de aproximadamente 0,2 mm y un radio de
aproximadamente 1,5 mm.
Al descender la clavija, la película es
inicialmente encajada y empieza la deformación de la película
(figura 4B). La parte de la película 14 situada inmediatamente
debajo de la clavija 30 se estira, y material de película adicional
es atraído desde el área que rodea la cámara mientras la clavija 30
se desplaza para encajar con la platina 41 yuxtapuesta de la matriz
40. Durante esta etapa del proceso aumenta la presión del aire en el
interior de la cámara, y se produce una expulsión de aire a través
del medio de control de la presión del aire 50 a medida que la
clavija 30 avanza hacia la posición más inferior dentro de la matriz
40. Durante este movimiento, la película 14 se amolda estrechamente
a la superficie de la clavija, incluyendo el hueco periférico 34,
asistida por la presión del aire en la cámara 46 sobre la película
14. Tras el periodo de permanencia adecuado, la clavija se retira, y
al hacerlo vuelve a entrar aire en la cámara a través del conducto
de presión de aire 50. En la producción de paquetes de blísters,
normalmente se forma simultáneamente una pluralidad de blísters
utilizando la técnica descrita, ya sea en un proceso de conformación
en frío o en un proceso de termoformado.
En un ejemplo de realización preferente del
proceso de la invención, el blíster se forma en frío a partir de una
película multilaminar que tiene una capa intermedia de aluminio
flanqueada por sendas capas poliméricas a cada lado. Un proceso de
termoformado típicamente se utilizaría con películas multilaminares
sin capa intermedia metálica.
Los paquetes de blísters formados según la
invención pueden utilizarse ventajosamente para contener tanto
productos preformados como productos formados in situ dentro
del blíster. Los productos de preferencia para ser usados con los
paquetes de blísters de la invención son formas de dosificación
farmacéuticas frágiles preparadas in situ, en los que el
producto reside por debajo de la región protuberante del blíster y
llena completamente el blíster.
Se prepara un paquete de blísters utilizando el
aparato y el método para la formación de blísters anteriormente
descritos. Utilizando los paquetes de blísters de la invención puede
utilizarse cualquier proceso de criodesecación convencional,
incluyendo por ejemplo el descrito en Gregory et al., patente
US 4.305.502. Con referencia a la figura 7, en cada blíster 9 se
deposita directamente una cantidad predeterminada de una forma
líquida de un compuesto farmacéutico, siendo la cantidad
predeterminada suficiente para llenar el blíster hasta un nivel tal
que, una vez completado el proceso, la forma sólida final reside
entre la abertura 12 y la base 13 y llega al menos hasta la región
protuberante 11 del blíster 9. Tanto el blíster como el compuesto
líquido contenido en su interior se enfrían conjuntamente
utilizando dióxido de carbono o nitrógeno líquido a presión
reducida, con lo que se congela el contenido del blíster para formar
la forma sólida del compuesto 80.
En el caso de preparar una forma de dosificación
farmacéutica criodesecada moldeada in situ dentro de los
blísters de acuerdo con la invención, cualquier proceso de
criodesecación conocido puede utilizarse en conjunción con el
paquete de blísters de la invención. Formas de dosificación
farmacéuticas criodesecadas incluyen las descritas en Pebley et
al. en la patente US 5.298.261; Gole et al. en las
patentes US 5.215.756 y US 5.120.549; Ecanow en las patentes US
5.079.018 y US 5.039.540; y Yamanouchi Pharm. en WO 93/12769. Del
mismo modo, para la preparación de formas de dosificación
criodesecadas moldeadas in situ puede utilizarse la técnica
de moldeo in situ que se describe en Thompson et al.,
patente US 5.547.895.
Los blísters que contienen en su interior las
formas de dosificación sólidas criodesecadas se tapan a continuación
utilizando una cubierta 16 según las técnicas convencionales en el
campo del envasado farmacéutico. El paquete de blísters resultante
contiene la forma de dosificación oral 80 criodesecada confinada por
debajo de la región protuberante 11 del blíster 9 como se ilustra en
la figura 7.
Los paquetes de blísters fabricados según la
invención reducen significativamente la posibilidad de que el
contenido sufra daños al restringir el movimiento del producto en el
interior del blíster durante la fabricación, el manejo y el
transporte, permitiendo al mismo tiempo una fácil extracción del
contenido intacto. Estas características son especialmente
importantes en el envasado de productos farmacéuticos frágiles en
los que los beneficios del producto están relacionados con su
estructura frágil o delicada, como en las formas de dosificación
oral de disolución rápida.
Las descripciones completas de todas las
patentes, solicitudes de patente y publicaciones se incluyen aquí
por referencia, como si cada una se incluyese individualmente por
referencia. La invención se ha descrito con referencia a diversos
ejemplos de realización y técnicas específicos y preferentes. Sin
embargo, debe entenderse que a partir de la anterior descripción
son posibles muchas variaciones y modificaciones sin apartarse del
ámbito ni del espíritu de la presente invención.
Claims (41)
1. Un paquete de blísters (10) que
comprende
un blíster (9) formado a partir de una película
(14) y que tiene una región protuberante (11) entre la abertura (12)
de dicho blíster y su base (13); y
una forma de dosificación farmacéutica
frágil;
caracterizada porque la forma de
dosificación está formada in situ dentro del blíster y llena
completamente el blíster por debajo de la región protuberante del
blíster, y dicha región protuberante tiene una corona dirigida hacia
dentro que sirve para confinar el movimiento de la forma de
dosificación.
2. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 1, en el que la región protuberante (11) tiene una
reducción en la superficie de la sección transversal de menos de
aproximadamente un 10 por ciento con respecto a la pared del
blíster inmediatamente adyacente.
3. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 2, en el que la región protuberante (11) tiene una
reducción en la superficie de la sección transversal de
aproximadamente un 4 por ciento con respecto a la pared del blíster
inmediatamente adyacente.
4. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 1, incluyendo además una cubierta (16) situada sobre
dicha abertura (12) del blíster (9).
5. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 3, en el que dicha forma de dosificación es una forma
de dosificación criodesecada.
6. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 3, en el que dicha forma de dosificación es una
forma de dosificación oral de disolución rápida.
7. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 1, en el que dicho paquete de blísters comprende una
pluralidad de blísters (9).
8. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 1, en el que la base (13) de dicho blíster (9)
comprende una marca (20).
9. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 1, en el que la película (14) utilizada para formar
el blíster (9) es una película multilaminar.
10. El paquete de blísters (10) según la
reivindicación 9, en el que la película multilaminar (14) comprende
una capa metálica flanqueada por ambos lados por una capa
polimérica.
11. Un aparato para formar un blíster (9) a
partir de una película deformable (14) y que tiene una región
protuberante (11) dispuesta entre la abertura (12) y la base (13),
que comprende:
a) una clavija (30) que tiene un cuerpo (31),
una parte de extremo (32) y una superficie exterior (33), en la que
dicha superficie exterior contiene al menos un hueco periférico (34)
en dicha parte de extremo que define la región protuberante que se
formará en el blíster, y en la que dicha parte de extremo define la
parte de base (17) del blíster;
b) una matriz (40) adaptada para recibir dicha
clavija y que tiene una platina (41); en la que dicha clavija está
adaptada para contactar transversalmente una película posicionada
entre la clavija y la matriz y encajar con la matriz de tal manera
que desplaza la película al interior de la matriz; en la que dicho
hueco periférico de la clavija está adaptado para permitir la
deformación de la película hacia su interior.
12. El aparato según la reivindicación 11,
en el que el grado de protuberancia en el blíster es suficiente para
restringir el movimiento de una forma de dosificación contenida en
el blíster.
13. El aparato según la reivindicación 12,
en el que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de menos de aproximadamente un
10 por ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
14. El aparato según la reivindicación 13,
en el que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de aproximadamente un 4 por
ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
15. El aparato según la reivindicación 11,
en el que dicho hueco periférico (34) circunscribe la superficie
exterior (33) de la clavija y está adaptado para formar una corona
dirigida hacia el interior en el blíster (9).
16. El aparato según la reivindicación 11,
en el que dicho hueco periférico (34) comprende una pluralidad de
huecos periféricos que circunscriben la superficie exterior (33) de
la clavija y están adaptados para proyecciones dirigidas hacia el
interior en el blíster (9).
17. El aparato según la reivindicación 11,
en el que dicho hueco periférico (34) está adaptado para formar una
marca (20) en la base (13) del blíster (9).
18. El aparato de la reivindicación 17, en
el que al menos una de las clavija (30) y platina (41) comprende una
superficie formadora de marca.
19. El aparato según la reivindicación 18,
en el que la parte de extremo (32) de la clavija (30) comprende una
cara de extremo (33) que tiene una depresión (36) y la platina (41)
de la matriz (40) comprende una superficie (42) que tiene un resalte
(44), siendo dicha depresión y dicho resalte complementarios.
20. El aparato según la reivindicación 18,
en el que la parte de extremo (32) de la clavija (30) comprende una
cara de extremo (33) que tiene un resalte (44) y la platina (41) de
la matriz (40) comprende una superficie (42) que tiene una depresión
(36), siendo dicha depresión y dicho resalte complementarios.
21. El aparato según la reivindicación 11,
comprendiendo además un medio de control de la presión del aire (50)
situado en la matriz (41).
22. Un método para formar un blíster (9) a
partir de una película (14) provisto de una región protuberante (11)
entre la abertura (12) y la base (13) del mismo, que consiste
en:
a) posicionar una película deformable (14) entre
una clavija (30) y una matriz (40), donde dicha clavija tiene una
parte de extremo (32) y una superficie exterior (33), y tiene además
al menos un hueco periférico (34) en dicha superficie exterior en la
parte de extremo que define la región protuberante (11) del blíster;
y
b) encajar dichas clavija y matriz de tal manera
que la clavija define el blíster y dicho hueco en la superficie
exterior de la clavija recibe una parte de la película y define la
región protuberante del blíster
(9).
(9).
23. El método según la reivindicación 22, en
el que el grado de protuberancia es suficiente para restringir el
movimiento de la forma de dosificación dentro del blíster (9).
24. El método según la reivindicación 23, en
el que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de menos de aproximadamente un
10 por ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
25. El método según la reivindicación 24, en
el que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de aproximadamente un 4 por
ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
26. El método de la reivindicación 22, en el
que la región protuberante (11) está formada por una presión de
aire positiva que impulsa la película (14) hacia el interior del
hueco periférico (34) de la clavija (30).
27. El método de la reivindicación 22, en el
que la película (14) se deforma para formar una corona dirigida
hacia dentro.
28. El método de la reivindicación 22, en el
que la película (14) se deforma para formar una pluralidad de
proyecciones dirigidas hacia dentro.
29. El método de la reivindicación 22,
comprendiendo además una marca (20) en la base (13) del blíster
(9).
30. Un método para envasar una forma de
dosificación farmacéutica frágil, que consiste en:
a) depositar la forma de dosificación frágil en
un blíster (9) que tiene una región protuberante (11) entre la
abertura (12) y la base (13) de dicho blíster, estando dicha forma
de dosificación frágil formada in situ dentro de dicho
blíster y dicha región protuberante compuesta por una corona
dirigida hacia dentro;
b) tapar dicho blíster que contiene la forma de
dosificación para proteger la forma de dosificación del medio
ambiente.
31. El método de la reivindicación 30, en el
que el grado de protuberancia es suficiente para restringir el
movimiento de la forma de dosificación dentro del blíster.
32. El método de la reivindicación 31, en el
que la región protuberante (11) tiene una reducción en la superficie
de la sección transversal de menos de aproximadamente un 10 por
ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
33. El método de la reivindicación 32, en el
que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de aproximadamente un 4 por
ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
34. El método de envasado de la
reivindicación 30, en el que la forma de dosificación frágil es una
forma de dosificación criodesecada.
35. El método de envasado de la
reivindicación 30, en el que la forma de dosificación frágil es una
forma de dosificación oral de disolución rápida.
36. Un método para formar una forma de
dosificación farmacéutica criodesecada que consiste en:
a) depositar la forma líquida de un compuesto
farmacéutico en un blíster (9) que tiene una región protuberante
(11) que se extiende entre la abertura (12) y la base (13) de dicho
blíster, en el que dicha región protuberante comprende una corona
dirigida hacia dentro;
b) criodesecar dicho compuesto líquido in
situ dentro del blíster para formar la forma de dosificación
sólida.
37. El método según la reivindicación 36, en
el que el grado de protuberancia es suficiente para restringir el
movimiento de la forma de dosificación dentro del blíster.
38. El método según la reivindicación 37, en
el que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de menos de aproximadamente un
10 por ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
39. El método según la reivindicación 38, en
el que la región protuberante (11) tiene una reducción en la
superficie de la sección transversal de aproximadamente un 4 por
ciento con respecto a la pared del blíster inmediatamente
adyacente.
40. El método de la reivindicación 36, en el
que la forma de dosificación farmacéutica criodesecada es una forma
de dosificación oral de disolución rápida.
41. El método según la reivindicación 36, en
el que la forma de dosificación reside entre la abertura (12) y la
base (13) y llega al menos hasta la región protuberante (11) del
blíster.
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