PT1368239E

PT1368239E - Embalagem do tipo bolha com gola contraída, equipamento e procedimento para fabricação da mesma

Info

Publication number: PT1368239E
Application number: PT02702119T
Authority: PT
Inventors: Kenneth Heath; Kevin Greaves
Original assignee: Scherer Technologies Inc R P
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2006-12-29
Also published as: EP1368239B1; DE60213377D1; ATE334059T1; CA2437092A1; EP1368239A4; JP2006117325A; HK1056857A1; DK1368239T3; US20020112449A1; JP3824581B2; JP2004525825A; EP1368239A1; WO2002062665A1; JP4109282B2; AU2002235503B2; CY1105720T1; DE60213377T2; US6588180B2; ES2269649T3; CA2437092C

Description

PE1368239 1

DESCRIÇÃO "EMBALAGEM DO TIPO BOLHA COM GOLA CONTRAÍDA, EQUIPAMENTO E PROCEDIMENTO PARA FABRICAÇÃO DA MESMA"

Domínio da Invenção A invenção tem aplicação no domínio do empacotamento e expedição de produtos farmacêuticos. Em particular, a invenção diz respeito a técnicas de empacotamento e fabricação de embalagens do tipo blister.

Antecedentes da Invenção

As embalagens do tipo blister têm sido genericamente usadas para empacotar uma diversidade de produtos ou dosagens, nas quais as doses individuais dos produtos ficam contidas ou alojadas separadamente umas das outras. Normalmente, as embalagens do tipo blister consistem numa matriz ou série de blisters posicionados numa película com formato quadrado ou rectangular. Cada blister contém o produto no seu interior e é coberto com uma protecção ou camada de cobertura, presa de forma adesiva à camada de película pelo menos na periferia da parte cima de cada blister. Esta cobertura faz a vedação do blister e abriga o seu conteúdo interno, isolando este mesmo conteúdo relativamente ao meio ambiente. 2 PE1368239

Os blisters das embalagens do tipo blister são normalmente fabricados por intermédio da deformação de uma camada de pelicula. A constituição do blister na pelicula é realizada através de técnicas de enformação a frio ou a quente, segundo as quais uma parte da pelicula é impelida para dentro de um molde, onde está definida uma reentrância que tem dimensões substancialmente semelhantes à forma desejada para o blister a ser criado. Outras técnicas para formação de blisters incluem a enformação por sopro e a enformação por vácuo, de películas amolecidas de encontro a uma matriz. Os blisters podem ser produzidos numa diversidade de tamanhos e formatos, e normalmente aparecem com secções transversais globais em forma circular, quadrada ou rectangular.

As embalagens do tipo blister são usadas frequentemente para alojar um produto solto, que seja relativamente robusto e capaz de resistir a movimentações dentro do blister durante o transporte e armazenamento. As embalagens do tipo blister podem também ter uma dupla função, desempenhando simultaneamente o papel de um molde fazendo ele próprio parte do processo de fabrico da dosagem, bem como funcionando como contentor e embalagem para a dosagem constituída in situ. Um exemplo de tal técnica encontra-se descrito na Patente N° US5 457 895 atribuída a Thompson et al. De acordo com esta, a dosagem constituída in situ pode ser preparada por intermédio da deposição da composição em estado líquido directamente no blister, e subsequente tratamento do blister e do seu 3 PE1368239 conteúdo por um processo que solidifica a composição para obter a forma final da dosagem. Esta técnica é usada para preparar dosagens com secagem por congelamento ou liofilizadas, por exemplo. 0 procedimento para produzir estas dosagens constituídas in situ provoca frequentemente a contracção do produto, dando consequentemente espaço para a movimentação do produto dentro do blister. Certas dosagens são relativamente frágeis ou susceptíveis de se quebrar, como resultado do seu processo de manufactura e das desejáveis propriedades de administração. Entre estas dosagens contam-se as dosagens de dissolução oral rápida, para as quais a dosagem se desintegra rapidamente na cavidade oral do doente. São também conhecidas embalagens apresentando blisters com aberturas estreitas usadas para conter dosagens sólidas, tais como as descritas no Pedido de Patente Europeia 563934 solicitado por Eggert et al. No entanto, estas embalagens do tipo blister não foram especificamente concebidas para serem usadas com dosagens farmacêuticas susceptíveis de se quebrar, particularmente como dosagens constituídas in situ no interior do blister. As técnicas de moldagem in situ para dosagens farmacêuticas e as correspondentes embalagens do tipo blister encontram-se descritas por Thompson et al. na Patente norte-americana N° 5 457 895, e por Heat no documento PCX WO 00/09313. Porém, estas embalagens do tipo blister não impedem a movimentação da dosagem dentro do blister, no espaço directamente por baixo da cobertura. 4 PE1368239

Durante o fabrico, o conteúdo mal preso do blister poderá frequentemente cair e ficar deteriorado, no decurso das etapas de inspecção e de selagem do processo de fabrico. Ao aplicar as técnicas de moldagem in situ, a dosagem irá frequentemente encolher e separar-se das paredes do blister. A saída do produto contido do interior do blister durante o processo de selagem poderá também interferir com o equipamento e as ferramentas de selagem. Outro problema associado com embalagens do tipo blister consiste na deterioração do conteúdo como consequência da agitação ou movimentação dentro do blister, que podem ser causadas pelo manuseamento, transporte e armazenamento da embalagem. Isto é especialmente problemático para produtos farmacêuticos ou dosagens susceptíveis de se quebrar, tais como as dosagens de rápida dissolução oral, em que a agitação da embalagem pode provocar a desintegração ou a fragmentação do produto. Ainda mais exigente será a concepção de uma embalagem do tipo blister que consiga limitar a movimentação de conteúdos susceptíveis de se quebrar, ao mesmo tempo que permite a fácil remoção da dosagem intacta do interior do blister.

Nestas circunstâncias, sente-se a necessidade de criação de embalagens melhoradas que restrinjam o espaço de movimentação do seu conteúdo sem inibir inaceitavelmente a remoção intacta do seu conteúdo, especialmente no empacotamento de produtos farmacêuticos ou dosagens susceptíveis de se quebrar. 5 PE1368239

Resumo da Invenção 0 objectivo da invenção descrita consiste em fornecer uma embalagem do tipo blister que delimita a movimentação do seu conteúdo de modo a reduzir a probabilidade de se deteriorar durante a manufactura, manuseamento e transporte, embora simultaneamente permitindo uma fácil remoção do seu conteúdo intacto. De acordo com a presente invenção, é fornecida uma embalagem do tipo blister conforme definida na reivindicação 1. Em particular, a invenção disponibiliza uma embalagem do tipo blister onde o blister apresenta uma zona protuberante entre a sua abertura e a base, obtendo-se deste modo uma área contraída ou "gola" junto da abertura do blister. Numa determinada configuração, a zona protuberante consiste numa cavidade anelar direccionada para o lado de dentro, constituída na parede do blister. Nestas circunstâncias, a movimentação vertical do conteúdo fica delimitada devido a essa zona protuberante, assim se minimizando o impacto sobre o conteúdo causado pela agitação da embalagem do tipo blister. Descobriu-se que pode ser formada uma zona protuberante num blister de tal forma que a movimentação do seu conteúdo possa ficar confinada, embora ao mesmo tempo se permita uma fácil remoção do seu conteúdo intacto. A invenção é particularmente útil no empacotamento de produtos farmacêuticos susceptíveis de se quebrar, tais como dosagens com secagem por congelamento e dosagens de dissolução oral rápida, e de outros produtos constituídos in situ no interior do blister. Foi ainda descoberto que a 6 PE1368239 invenção permite simultaneamente a formação do blister e a sua utilização para técnicas de moldagem in situ, de modo a eficientemente preparar e empacotar produtos farmacêuticos susceptiveis de se quebrar, tais como dosagens com secagem por congelamento. Ainda uma outra vantagem consiste em que as embalagens do tipo blister da invenção prendem no seu lugar a dosagem susceptivel de se quebrar, e impedem a sua saída no decurso do processo de manufactura, o que geralmente acontece devido à contracção das dosagens e ao impacto físico da maquinaria. A invenção fornece uma embalagem do tipo blister para produtos farmacêuticos, compreendendo um blister feito a partir de uma película e apresentando uma zona protuberante entre a abertura do blister e a sua base, estando esta zona protuberante preparada para delimitar a movimentação do conteúdo colocado no interior do blister. A zona protuberante pode apresentar-se sob a forma de uma cavidade anelar direccionada para o lado dentro, ou de uma multiplicidade de saliências direccionadas para o lado dentro e localizadas sobre a parede do blister. A embalagem do tipo blister, em conformidade com a invenção, pode ainda integrar símbolos aplicados sobre a base do blister. A invenção fornece igualmente um equipamento para constituir um blister, a partir de uma película deformável e apresentando uma zona protuberante posicionada entre a abertura e a base compreendendo a) um punção onde está definido um corpo, um troço terminal e uma superfície 7 PE1368239 externa, onde a superfície externa contém pelo menos uma reentrância periférica sobre o dito troço terminal e que irá definir a zona protuberante a ser formada no blister, e onde o troço terminal irá definir o troço de base do blister; e b) uma matriz adaptada para receber o punção e possuindo um prato, em que o punção está preparado para entrar em contacto transversalmente com uma película posicionada entre o punção e a matriz, e penetrar na matriz de maneira a encaminhar a película para dentro da matriz; e em que a reentrância periférica no punção está preparada para possibilitar a deformação da película para o seu interior. Do equipamento pode ainda fazer parte pelo menos uma superfície para aplicação de símbolos localizada sobre a face de punção, ou sobre o prato da matriz, ou sobre ambas. Além disso, o equipamento pode incluir meios pneumáticos de comando para monitorizar e controlar a pressão de ar entre a película e a câmara da matriz durante o processo de moldagem. A invenção fornece igualmente um procedimento para constituição, a partir de uma película, de um blister apresentando uma zona protuberante entre a abertura e a base do mesmo, compreendendo a) posicionamento de uma película deformável entre um punção e uma matriz, apresentando o punção pelo menos uma reentrância periférica sobre a respectiva superfície externa do seu troço terminal, a qual irá definir a zona protuberante do blister, e penetração do punção na matriz de uma maneira através da qual o punção irá definir o blister, e em que a PE1368239 reentrância na superfície externa do punção recebe uma parte da película que irá definir a zona protuberante do blister. A invenção fornece ainda um procedimento para empacotamento de dosagens farmacêuticas susceptíveis de se quebrar, compreendendo, deposição da dosagem susceptível de se quebrar no interior de um blister apresentando uma zona protuberante entre a entrada e a base do blister, e cobertura do blister que contém a dosagem, para protecção dessa dosagem relativamente ao meio ambiente. A invenção fornece igualmente um procedimento para formar uma dosagem farmacêutica com secagem por congelamento, compreendendo a deposição de uma composição farmacêutica em estado líquido no interior de um blister, apresentando uma zona protuberante entre a abertura e a base de blister e secagem por congelamento da composição líquida in situ para a transformar na dosagem sólida.

Breve Descrição dos Desenho A Figura 1 é uma vista lateral em corte e em perspectiva de um blister simples apresentando uma zona protuberante sob a forma de uma cavidade anelar direccionada para o lado de dentro, em conformidade com uma determinada configuração da invenção. A Figura 2 é uma vista em secção de corte vertical do interior de um blister simples com cobertura, 9 PE1368239 apresentando uma zona protuberante em conformidade uma determinada configuração da invenção. A Figura 3 é uma vista de cima de um blister simples sem cobertura apresentando uma zona protuberante sob a forma de uma cavidade anelar direccionada para o lado de dentro, em conformidade com uma determinada configuração da invenção.

As Figuras 4A, 4B e 4C são vistas laterais em secção de corte de um equipamento para constituição de um blister a partir de uma película, e ilustram conjuntamente as etapas sequenciais da operação, em conformidade com uma determinada configuração da invenção A Figura 5 é uma vista de cima de um blister simples sem cobertura apresentando uma zona protuberante sob a forma de uma multiplicidade de saliências direccionadas para o lado de dentro, em conformidade uma determinada configuração da invenção. A figura 6 é uma vista de cima de um blister simples sem cobertura apresentando uma zona protuberante sob a forma de uma multiplicidade de saliências direccionadas para o lado de dentro, em conformidade uma outra configuração da invenção. A figura 7 é uma vista lateral em corte e em perspectiva de uma embalagem do tipo blister simples com cobertura, contendo uma dosagem farmacêutica com secagem por congelamento constituída in situ, em conformidade com uma determinada configuração da invenção. 10 PE1368239

Descrição Detalhada de Invenção

Os termos "dosagem" "conteúdo" e "produto", quando mencionados para referir qualquer coisa que está contida ou guardada dentro de um blister ou de uma embalagem do tipo blister, constituem termos intermutáveis para qualquer composição ou substância adequada para ser empacotada num embalagem do tipo blister, incluindo produtos farmacêuticos ou medicamentos, tanto de aplicação humana como veterinária, mas não se limitando a estes. O termo "blister" é usado como uma descrição genérica do tipo de embalagem geralmente utilizada no domínio farmacêuticos, e não deve ser entendido como implicando uma limitação a um formato global com cúpula hemisférica arredondada.

Os termos "gola" e "contracção" quando usados fazendo referência à conformação do blister, destinam-se a referir genericamente a zona do blister apresentando uma área reduzida, em termos de secção transversal, entre a abertura do blister e a base do blister. O termo "zona protuberante" quando usado para descrever o blister de acordo com a invenção destina-se a identificar a região do blister entre a abertura do blister e a respectiva base que está direccionada para o lado de dentro. Neste sentido, o termo "zona" destina-se a abarcar tanto as protuberâncias únicas ou contíguas, como duas ou 11 PE1368239 mais saliências intermitentes que colectivamente reduzem a área da secção transversal horizontal do blister. Portanto, o termo refere-se à redução global no diâmetro de uma secção transversal no plano horizontal do blister, relativamente à parede do blister que fica imediatamente adjacente.

Os termos "símbolos" ou "marcações",quando usados no âmbito da gravação em relevo da película de blister destinam-se a identificar qualquer letra, número, símbolo, marca registada ou logótipo, ou ainda outro identificador, capaz de ser aplicado sobre uma película de blister. Os símbolos ou as marcações podem dizer respeito a logótipos do fabricante, quantidades da dosagem ou dos ingredientes activos, bem como representar linhas divisórias e outras semelhantes. 0 termo "troço de base" quando usado fazendo referência ao blister destina-se a designar o troço do blister por baixo da abertura, e o termo "base" é usado para referir a região do blister que fica mais em baixo. Estes termos não devem ser entendidos como implicando a presença de um formato plano na região de fundo do blister. 0 termo "bossa" tal como é aqui usado tem o intuito de identificar uma parte elevada de uma superfície, e o termo "rebaixo" tal como é aqui usado tem o intuito de identificar uma parte reentrante de uma superfície. Quando os termos são usados no âmbito da aplicação de símbolos 12 PE1368239 numa película deformável, os termos dizem respeito às superfícies que criam uma impressão saliente ou reentrante dentro da película.

Fazendo agora referência às Figuras 1 a 3, a embalagem 10 do tipo blister contém pelo menos um blister 9 constituído a partir de uma película 14 e apresentando uma base 13 e uma abertura 12, sendo a abertura 12 coberta com uma camada em folha 16 para proteger o conteúdo (não representado) colocado dentro do blister 9 relativamente ao meio ambiente envolvente, até chegar a altura da sua utilização. A embalagem 10 do tipo blister de acordo com a invenção apresenta uma zona protuberante 11 (ou seja, uma zona contraída ou "gola") localizada entre a abertura 12 e o troço de base 17 do blister 9, e está preparada para reter o conteúdo colocado entre a zona protuberante 11 e a base 13, desta forma confinando a movimentação (quer dizer, o movimento vertical) desse conteúdo. 0 quantitativo de protuberância pode variar de acordo com as dimensões (ou seja, tamanho, formato, conformação) do blister, a conformação e as propriedades do produto a ser usado em combinação com as embalagens do tipo blister, assim como em função do material de película usado para constituição do blister, desde que o quantitativo de protuberância seja suficiente para confinar a movimentação do conteúdo de dosagem no interior do blister. De preferência, a zona protuberante apresentará uma redução na área da secção transversal inferior a aproximadamente 10 por cento, relativamente à parede imediatamente adjacente do blister. 13 PE1368239

Se bem que as embalagens do tipo blister que dão corpo à invenção possam ser utilizados para empacotar uma grande diversidade de produtos e dosagens, a invenção é particularmente adequada para produtos susceptíveis de se quebrar, moldados ou fundidos in situ, incluindo produtos farmacêuticos mas não se limitando a estes. No caso de dosagens susceptíveis de se quebrar moldadas in situ, uma zona protuberante preferida apresentará uma redução na área da secção transversal de cerca de 4 por cento, relativamente à parede imediatamente adjacente do blister.

Entre as dosagens farmacêuticas susceptíveis de se quebrar e moldadas in situ que podem ser utilizadas em conjugação com as embalagens do tipo blister da invenção contam-se as composições farmacêuticas com secagem por congelamento, incluindo as dosagens de rápida dissolução oral, mas não se limitado a elas, como as que foram descritas por Pebley et al. na Patente N° US5298261; Gole et al. nas Patentes N°s US5 215 756 e US5 120 549; Ecanow nas Patentes N°s US5 079 018 e US5 039 540; e no documento WO 93/12769 de Yamanouchi Pharm. A película 14 usada para constituição do blister 9 pode consistir em qualquer película de polímero deformável disponível no sector do empacotamento farmacêutico, que seja adaptada para constituição de blisters. As películas de polímero susceptíveis de ser usadas, em conformidade com a invenção, podem apresentar uma única camada ou múltiplas camadas, e ser feitas em 14 PE1368239 materiais compósitos, materiais em folha, ou multilaminados. Entre as películas de polímero que podem ser usadas contam-se, mas não ficando limitadas a estas, as que são compostas por materiais termoplásticos tais como os co-polímeros de ciclo-olefina, as poli-olefinas, o poli(cloreto de vinilo), o poliéster e a poliamida, e outros semelhantes. As películas multilaminadas que podem ser usadas na invenção incluem películas laminadas que possuem simultaneamente camadas de polímero e metálicas. As películas multilaminadas preferidas para serem usadas nesta invenção são as que possuem uma camada metálica intermédia em folha de alumínio, flanqueada em cada um dos lados por camadas de polímero. Tais películas multilaminadas preferidas encontram-se descritas nos Pedidos de Patente europeia Nos. 646 367 e 710 101. O troço de base 17 do blister 9 pode ainda incluir um símbolo ou marcação 20. Quando estão a ser usadas dosagens ou produtos susceptíveis de se quebrar fundidos ou moldados in situ, um símbolo ou uma marcação preferido será um que seja gravado em relevo dentro do troço de base 17 do blister 9, desta maneira formando o símbolo complementar correspondente directamente sobre a dosagem. A gravação em relevo do troço de base do blister pode ser realizada por intermédio de um equipamento constituído por um punção e uma matriz dispondo de um prato, em que, pelo menos, ou na face da extremidade do punção ou na do prato existe uma superfície para formação de símbolos. As superfícies para formação de símbolos que 15 PE1368239 podem ser usadas incluem aquelas que contêm um rebaixo ou uma bossa. A disposição que reúne a maior preferência entre as superfícies para formação de símbolos é uma onde, tanto a face na extremidade do punção como na superfície do prato apresentam superfícies complementares para formação de símbolos, como por exemplo um par composto por rebaixo e bossa em oposição.

As embalagens do tipo blister de acordo com a invenção podem ainda compreender uma cobertura ou tampa protectora por cima do blister, assumindo a forma de uma cobertura 16. Poderão ser usados quaisquer materiais de cobertura e técnicas convencionais, já bem conhecidos na tecnologia de empacotamento de blisters, para fazer a vedação da dosagem no blister. Podem, por exemplo, ser utilizados camadas de folha de polímero, camadas de folha metálica (ou seja, lâminas), e técnicas de ligação que lhes estão associadas, tais como a colagem e outras similares. 0 formato global resultante para os blisters de acordo com a invenção apresenta uma zona contraída, ou "gola", localizada entre a abertura do blister e a respectiva base. Uma diversidade de formatos será possível para a formação da zona protuberante do blister. As zonas protuberantes podem ser criadas sob a forma de uma protuberância ou entalhe periférico contíguo, tal como uma cavidade anelar direccionada para o lado de dentro sobre a parede do blister. Alternativamente, uma zona protuberante pode ser criada sob a forma de uma multiplicidade de 16 PE1368239 saliências direccionadas para o lado de dentro. No caso de uma protuberância periférica contígua, o formato preferido será sob a forma da cavidade anelar direccionada para o lado de dentro (como se ilustra nas Figuras de 1 a 3 e 7).

Numa configuração alternativa, uma parte da parede do blister poderá ser recortada em forma de dentes (como se ilustra nas Figuras 5 e 6) em oposição a uma completa protuberância ou entalhe contíguo, desde que a movimentação do conteúdo fique assim confinada. Por exemplo, pode ser usada uma zona protuberante sob a forma de duas ou mais saliências semicirculares ou dentes, como se ilustra nas Figuras 5 e 6.

Quando a zona protuberante for formada por uma multiplicidade de saliências direccionadas para o lado de dentro, o número, formato e dimensão das saliências poderá variar, contanto a movimentação da dosagem possa ficar confinada graças a essas saliências. Numa determinada configuração, podem ser utilizadas pelo menos duas alongadas saliências, posicionadas em lados opostos da parede do blister. Numa outra configuração, as saliências podem assumir a forma de nódulos intermitentes, posicionados em redor da parede interior do blister.

As dimensões globais, tamanho e formato do blister podem variar, e as dimensões do blister poderão ser seleccionadas de acordo com o produto ou dosagem a que se destinam. Entre os exemplos de formatos de blister que 17 PE1368239 podem utilizados contam-se, mas não ficando limitados a estes, os formatos circulares, ovais, quadrangulares, triangulares, rectangulares, poligonais e elipticos. 0 troço de base do blister pode ser plano ou, alternativamente, poderá ser hiperbólico tal como acontecerá com um blister hemisférico, por exemplo. 0 troço de base do blister poderá apresentar uma largura uniforme, associada a uma parede lateral vertical ou, alternativamente, poderá ter uma largura gue vai crescendo, em gue a largura do blister vai gradualmente aumentando em direcção à abertura. A zona protuberante do blister da invenção serve para confinar a dosagem do blister entre a abertura e a base, limitando assim a movimentação da dosagem no decurso do manuseamento e transporte, embora simultaneamente permitindo a remoção da dosagem intacta no momento da sua utilização. As embalagens do tipo blister da invenção podem conter um único blister, ou dois ou mais blisters dispostos em matriz, como os gue são normalmente encontrados nas convencionais embalagens do tipo blister.

Qualguer dosagem gue possa beneficiar com a redução da movimentação no interior de uma embalagem do tipo blister poderá ser utilizada em conjugação com a invenção. Produtos farmacêuticos, tanto para aplicação humana como veterinária, poderão estar contidos no blister. Uma diversidade de tipos de produtos ou dosagens poderá ser também utilizada incluindo, mas não ficando limitada a 18 PE1368239 estes tipos tabletes, comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios, e outros semelhantes. Numa configuração preferida, são utilizadas dosagens farmacêuticas susceptiveis de se quebrar nas embalagens do tipo blister da invenção, dado que estas dosagens podem obter um maior beneficio das caracteristicas inventivas do blister. A invenção é particularmente utilizável para dosagens farmacêuticas com secagem por congelamento, fundidas ou moldadas in situ, como por exemplo as dosagens de rápida dissolução oral que são particularmente susceptiveis de se quebrar e que reagem a solicitações físicas.

Outra vertente da invenção envolve um procedimento para empacotar dosagens farmacêuticas com secagem por congelamento, compreendendo a deposição da composição em estado líquido dentro de um blister, apresentando uma zona protuberante entre a abertura e a base. 0 procedimento ainda compreende a etapa de secagem por congelamento da composição em estado líquido, transformando-a em dosagem sólida, antecedendo a etapa de tapar ou cobrir o blister para proteger a dosagem relativamente ao meio ambiente. Numa configuração preferida, a composição farmacêutica com secagem por congelamento consiste numa dosagem de dissolução oral rápida. As dosagens susceptiveis de se quebrar e com secagem por congelamento podem ser preparadas directamente nas embalagens do tipo blister usando o processo descrito por Thompson et al., na Patente N° US5 457 895, por exemplo. Uma diversidade de dosagens de dissolução oral rápida pode 19 PE1368239 ser moldada in situ em conjugação com as embalagens do tipo blister da invenção, por exemplo as referidas por Pebley et al. na Patente N° US5298261; Gole et al. nas Patentes N°s US5 215 756 e US5 120 549; Ecanow nas Patentes N°s US5 079 018 e US5039540; e no documento W093/12769 de Yamanouchi Pharm.

Da invenção faz parte um equipamento e um procedimento para constituição de um blister a partir de uma película deformável, que apresenta uma zona protuberante entre a abertura e a base. Em termos genéricos, o equipamento é constituído por um punção e uma matriz que são adequados para contactar com uma película deformável colocada entre eles, de maneira que o punção e a matriz definam conjuntamente o formato do blister daí resultante. Em conformidade com a invenção, e consoante se representa nas figuras 4-A, 4-B e 4C, o equipamento para constituição de um blister a partir de uma película deformável, que apresenta uma zona protuberante entre a abertura e a base, compreende um punção 30 definido por um corpo 31, um troço terminal 32 e uma superfície externa 33, em que esta superfície externa 33 possui pelo menos uma reentrância periférica 34 no troço terminal 32, a qual irá definir a zona protuberante 11 a ser formada no blister 9. 0 troço terminal 32 do punção irá globalmente definir o troço de base 17 do blister 9. Do equipamento também faz parte uma matriz 40 preparada para receber o punção 30, estando este punção preparado para contactar transversalmente com uma película 14 posicionada entre o 20 PE1368239 punção 30 e a matriz 40 e penetrar na matriz de maneira a encaminhar a película 14 em direcção ao prato 41. 0 movimento transversal do punção relativamente à película e à matriz é comandado por intermédio de mecanismos convencionais utilizados nas montagens de punção e matriz, directamente disponibilizadas pela indústria de fabricação, incluindo a indústria de manufactura farmacêutica. 0 punção 30 será construído de maneira a que a sua superfície externa 33 apresente uma reentrância periférica 34 sobre o troço terminal 32. O punção irá globalmente definir o troço de base do blister a ser formado, enquanto que a reentrância periférica irá receber a parte da película que vai definir a zona protuberante do blister daí resultante. Nestas circunstâncias, a área da secção transversal do punção localizada na reentrância periférica será menor do que a área da região que lhe fica imediatamente adjacente. A reentrância periférica da superfície do punção poderá assumir um formato em função do formato desejado para a zona protuberante do blister a ser constituído. Por exemplo, poderá ser formada uma cavidade anelar direccionada para o lado de dentro, usando um punção com uma reentrância periférica apresentando uma ranhura ou entalhe em circunferência rodeando o punção, como pode ser observado nas Figuras 4A a 4C. No caso da existência de uma multiplicidade de saliências direccionadas para o lado de dentro, a superfície do punção irá apresentar áreas reentrantes correspondendo a cada saliência a ser formada. 21 PE1368239 0 troço terminal 32 do punção 30 apresenta um formato global que irá definir o blister 9 e o respectivo troço de base 17, formados através do contacto com a película 14. Consequentemente, o formato global do punção poderá variar em função do formato que se deseja para o blister a ser constituído. Por exemplo, um blister circular será constituído utilizando um punção apresentando um formato globalmente cilíndrico, como se observa nas Figuras. 0 troço terminal do punção será tipicamente arredondado, em chanfro, tronco-cónico, e outras formas semelhantes, com o intuito de optimizar a moldagem da película da maneira desejada.

Numa determinada configuração, o equipamento está preparado para aplicar um símbolo sobre a base do blister. Quando os símbolos são aplicados, existirá preferencialmente pelo menos uma superfície de aplicação de símbolos, ou sobre a face na extremidade do punção ou sobre a superfície do prato da matriz. Numa configuração que reúne um maior grau de preferência como a que está ilustrada nas Figuras 4A a 4C, o troço terminal 32 do punção integra ainda uma face 35 na extremidade apresentando quer um rebaixo 36 (como se ilustra) quer uma bossa sobre a respectiva superfície, e a superfície 42 do prato da matriz 40 irá apresentar a complementar e correspondente bossa 44 (como se ilustra) ou rebaixo. 0 símbolo 20 que daqui resulta sobre a base 13 do blister poderá consistir numa impressão saliente ou reentrante.

Quando a invenção é utilizada em conjugação com produtos 22 PE1368239 susceptíveis de se quebrar, fundidos ou moldados in situ, a correspondente impressão será directamente aplicada sobre o produto. Por outras palavras, uma impressão reentrante sobre o lado de dentro do blister irá produzir um símbolo saliente sobre o respectivo conteúdo. Inversamente, uma impressão saliente sobre o lado de dentro do blister irá produzir um símbolo reentrante sobre a dosagem. 0 corpo 31 do punção e a matriz 40 podem ser feitos em qualquer material adequado para ser usado na manufactura de embalagens do tipo blister. Como exemplos de materiais tipicamente usados citam-se, mas não ficando limitados a estes, os metais e ligas metálicas tais como o aço inoxidável, os materiais cerâmicos, os materiais de polímeros, e outros semelhantes. Na superfície externa do punção pode ainda estar aplicada uma cobertura, por exemplo em poli-tetra-fluor-etileno (PTFE, TEFLON™) , para controlar o movimento da película quando contacta com o punção. A superfície do punção poderá igualmente apresentar uma textura, ou ser modificada de outra forma, para controlar o estiramento da película de uma forma mais rigorosa. A título de exemplo, um destes equipamentos e procedimentos modificados para constituição de blisters encontra-se descrito no actualmente pendente Pedido de Patente com o N° de série US09/549127.

Na matriz 40 existe uma câmara ou recanto 46, preparada para receber o punção 30 em conjunto com a película 14 que lhe está sobreposta, e um prato 41 23 PE1368239 localizado na base da matriz. Para além da escolha do material da película, da espessura da película, e do formato e material em que é feito o punção, também a própria matriz poderá, por exemplo, ser modificada com o intuito de optimizar a formaçao da zona protuberante do blister. Descobriu-se que, ao controlar as pressões criadas entre a película e a câmara da matriz poder-se-á igualmente afectar a extensão segundo a qual a película contacta com a reentrância periférica localizada sobre o punção, que irá ser usada para formar a zona com secção transversal reduzida, ou entalhe, do blister.

Numa configuração preferida da invenção, como a que se ilustra nas Figuras 4A a 4C, a pressão de ar entre a película e a matriz é monitorizada e controlada, no decurso do processo de manufactura, por intermédio de meios para controlo dessa pressão de ar. Tais meios para controlo da pressão de ar estão posicionados no interior da matriz, e estão preparados para restringir e/ou alargar a passagem através da qual são escoados para dentro e para fora da câmara. Entre os adequados meios para controlo da pressão de ar que podem ser utilizados contam-se, mas não ficando limitados a estes, os mecanismos pneumáticos já conhecidos nesta tecnologia. Numa determinada configuração, e como se ilustra nas Figuras 4A a 4C, os meios para controlo da pressão de ar assumem a forma de uma conduta 50 de pressão de ar na câmara 46. Portanto, a matriz 40 irá ainda integrar uma conduta 50 de pressão de ar que controla o escoamento de ar para dentro e para fora da câmara 46 da 24 PE1368239 matriz, no decurso do processo de moldagem. A conduta 50 de pressão de ar é apropriada para restringir o escoamento de ar para o exterior da câmara 46 durante a penetração do punção 30 e película 14 para dentro da matriz 40, deste modo mantendo uma mais elevada pressão no interior da câmara 36 tapada pela película, e irá subsequentemente reduzir a depressão gerada no interior da câmara 36 à medida que o punção coberto com a película se retira da câmara, reduzindo assim a probabilidade de um prematuro afastamento da película 14 relativamente à reentrância periférica 34 do punção 30. A conduta de pressão de ar poderá ser ajustada em função das necessidades específicas da cada montagem particular. Uma restrição na conduta, ao restringir o caudal de ar durante a formação da película, aumenta a sobrepressão por baixo da película dentro da câmara. Um alargamento da conduta, durante a remoção do punção, permite controlar a depressão por baixo da película e desta forma evitar uma indesejável recuperação parcial da película e perda do formato que lhe foi transmitido pela reentrância periférica do punção.

Poderão ser utilizados outros processos para moldagem de blisters, desde que se garanta que tais procedimentos conseguem produzir um blister em conformidade com a invenção. Como exemplos destes processos citam-se, mas não ficando limitados a estes, os processos de enformação por sopragem e os processos de enformação por vácuo. A invenção também poderá ser lavada a cabo recorrendo a processos de enformação a quente ou a frio. 25 PE1368239

Formação do Blister 0 funcionamento do equipamento e o procedimento da invenção são sequencialmente ilustrados nas Figuras 4A, 4B e 4C, cuja discussão não deve ser interpretada como constituindo uma limitação relativamente às caracteristicas e procedimentos da invenção. Uma película deformável 14 é colocada por cima de uma matriz 40 definida por uma superfície plana 49, uma câmara ou recanto 46, e um prato 41 localizado na respectiva base. 0 formato da matriz é seleccionado em função do formato do punção que é adequado para penetrar na matriz, atravessando a respectiva câmara. Uma válvula 50 reguladora da pressão de ar fica posicionada entre o prato 41 e a parede interior 48 da câmara 46 da matriz. Um mecanismo de encravamento 60 bloqueia e prende o prato 41 na respectiva posição no interior da matriz 40.

Por cima da película 14 é posicionado um punção cilíndrico 30 que é comandado por um mecanismo (não representando), o qual impele a película 14 para dentro da câmara 46 da matriz 40. 0 punção 30 representado apresenta um troço terminal 32 com secção reduzida junto da face 35 na extremidade plana. A face 35 na extremidade do punção e a superfície 42 do prato estão representadas apresentando correspondentes superfícies para formação de símbolos. 0 aperto destas superfícies, estando a película entre ambas, vai criar os símbolos 20 sobre o troço de base 17 do blister 9. 0 punção 30 dispõe de uma reentrância periférica 34 sob a forma de um entalhe anelar que circunscreve a 26 PE1368239 superfície do punção. Numa determinada configuração, o punção poderá ter um diâmetro com aproximadamente 10 mm, o entalhe anelar terá uma profundidade de cerca de 0,2 mm e um raio com aproximadamente 1,5 mm.

Aquando do abaixamento do punção, a película começa a ser contactada e dá-se início à deformação da película (Figura 4B) . A parte da película 14 que fica imediatamente por baixo do punção 30 é estirada, e mais material da película irá ser arrastado a partir da área envolvente que rodeia a câmara, à medida que o punção 30 se movimenta para ir ao encontro do prato 41 da matriz 40 que lhe está justaposto. A pressão de ar no interior da câmara irá aumentar durante esta etapa do processo, e este irá sendo obrigado a sair por intermédio dos meios de controlo da pressão de ar 50, à medida o punção coberto pela película avança em direcção à posição mais baixa na matriz 40. Durante este movimento, a película 14 encosta-se com grande proximidade à superfície do punção, incluindo a reentrância periférica 34, com o auxílio da pressão de ar no interior da câmara 46 exercida sobre a película 14. Depois de uma adequada pausa da máquina, o punção será retirado e, ao fazê-lo, o ar volta a entrar na câmara por intermédio da conduta 50 de pressão de ar. Na manufactura de embalagens do tipo blister, uma multiplicidade de blisters é normalmente construída simultaneamente utilizando a técnica atrás descrita, e num processo de enformação a frio ou de enformação térmica. 27 PE1368239

Numa configuração preferida do procedimento da invenção, o blister será enformado a frio a partir de uma película multilaminada apresentando uma camada intermédia de alumínio flanqueada por duas camadas de polímero, uma em cada lado. Um processo de enformação térmica será tipicamente utilizado com películas multilaminadas não possuindo camada intermédia metálica.

As embalagens do tipo blister produzida em conformidade com a invenção poderão ser vantajosamente utilizadas, tanto para conter produtos pré-formados como produtos formado in situ no interior do blister. Os produtos preferíveis para serem usados com as embalagens do tipo blister da invenção consistem em dosagens farmacêuticas susceptíveis de se quebrar, preparadas in situ de maneira a que o produto se aloje por baixo da zona protuberante do blister e preencha completamente o interior do blister.

Preparação de Embalagens do Tipo Blister Contendo Composições Farmacêuticas com Secagem por Congelamento

Prepara-se uma embalagem do tipo blister usando o equipamento e o procedimento de construção do blister anteriormente descritos. Pode-se recorrer a qualquer processo convencional para secagem por congelação ao utilizar as embalagens do tipo blister da invenção, incluindo por exemplo aquele que foi descrito por Gregory 28 PE1368239 et al. na Patente N° US4 305 502. Fazendo referência à Figura 7, uma predeterminada quantidade de uma composição farmacêutica em estado liquido é directamente depositada dentro de cada blister 9, sendo esta predeterminada quantidade suficiente para encher o blister até um nível tal que, quando o processo estiver concluído, a dosagem sólida final se aloje entre a abertura 12 e a base 13, indo pelo menos até à zona protuberante 11 do blister 9. Tanto o blister como a composição líquida nele contida são conjuntamente arrefecidos utilizando azoto líquido ou dióxido de carbono a pressão reduzida, desta forma congelando o conteúdo do blister para dar origem à dosagem sólida da composição 80.

No caso de se pretender preparar uma dosagem farmacêutica moldada com secagem por congelação in situ no interior dos blisters, em conformidade com a invenção, poder-se-á utilizar qualquer processo de secagem por congelação já conhecido em conjugação com a embalagem do tipo blister da invenção. Entre as dosagens farmacêuticas com secagem por congelamento incluem-se as que foram descritas por Pebley et al. na Patente N° US5298261; Gole et al. nas Patentes N°s US5 215 756 e US5 120 549; Ecanow nas Patentes N°s US5 079 018 e US5 039 540; e no documento WO 93/12769 de Yamanouchi Pharm. A técnica de moldagem in situ conforme é descrita na Patente N° US5 457 895 atribuída a Thompson et al. pode ser igualmente utilizada na preparação de dosagens com secagem por congelação moldadas in situ. 29 PE1368239

Os blisters contendo as dosagens sólidas secas por congelamento no seu interior serão subsequentemente tapados usando uma cobertura 16, de acordo com técnicas convencionalmente utilizadas no domínio do empacotamento de produtos farmacêuticos. A resultante embalagem do tipo blister contém a dosagem oral 80 seca por congelamento, que fica confinada abaixo da zona protuberante 11 do blister 9, como se ilustra na Figura 7.

Aplicabilidade Industrial

As embalagens do tipo blister construídas em conformidade com a invenção reduzem significativamente a probabilidade de deterioração do conteúdo, ao ser confinada a movimentação do produto no interior do blister no decurso da manufactura, manuseamento e transporte, embora permitindo simultaneamente uma fácil remoção do seu conteúdo intacto. Tais características tornam-se particularmente importantes no empacotamento de produtos farmacêuticos susceptíveis de se quebrar, para os quais as vantagens do produto estão associadas com a sua delicada estrutura ou fragilidade, como é o caso das dosagens de dissolução oral rápida. A descrição integral de todas as patentes, pedidos de patente e outras publicações consideram-se aqui incorporadas através desta referência, como se cada uma tivesse sido individualmente incorporada por referência. A invenção foi descrita fazendo referência a diversas 30 PE1368239 configurações e técnicas, específicas e preferidas. Deve no entanto ser considerado que serão possíveis muitas variações e modificações a partir da divulgação anterior, sem com isso nos afastarmos nem do espírito nem do âmbito da presente invenção.

Lisboa, 25 de Outubro de 2006

Claims

1 PE1368239 REIVINDICAÇÕES 1. Uma embalagem (10) do tipo blister constituída por um blister (9) feito a partir de uma película (14) e apresentando uma zona protuberante (11) entre a abertura (12) desse blister e a respectiva base (13); e uma dosagem farmacêutica susceptível de se quebrar; caracterizados por a dosagem ser formada in situ no interior do blister e enchendo completamente o blister abaixo da zona protuberante desse blister, e por esta zona protuberante consistir numa cavidade anelar direccionada para o lado de dentro e destinada a limitar a movimentação da dosagem.

2. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 1, em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal inferior a aproximadamente 10 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente.

3. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 2 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal de aproximadamente 4 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente. 2 PE1368239

4. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 1 compreendendo ainda uma cobertura (16) posicionada por cima da mencionada abertura (12) do blister (9).

5. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 3 em que a referida dosagem consiste numa dosagem com secagem por congelamento.

6. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 3 em que a referida dosagem consiste numa dosagem de dissolução oral rápida.

7. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 1 em que esta embalagem do tipo blister compreende uma multiplicidade de blisters (9).

8. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 1 em que na base (13) do referido blister (9) compreende ainda um símbolo (20).

9. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 1 em que a película (14) usada para formação do blister (9) consiste numa película multilaminada.

10. A embalagem (10) do tipo blister em conformidade com a reivindicação 3 em que a película (14) multilaminada compreende uma camada metálica flanqueada de 3 PE1368239 ambos os lados por uma camada de polímero.

11. Um equipamento para constituição de um blister (9) feito a partir de uma película (14) e apresentando uma zona protuberante (11) entre a abertura (12) desse blister e a respectiva base (13) compreendendo: a) um punção (30) definido por um corpo (31), um troço terminal(32) e uma superfície externa (33), em que nesta superfície externa existe pelo menos uma reentrância periférica (34) colocada sobre aquele troço terminal e a qual vai definir a zona protuberante que irá ser formada, e em que este troço terminal vai definir o troço de base (17) do blister; b) uma matriz (40) preparada para receber aquele punção e possuindo um prato (41); aquele punção está adaptado para entrar em contacto transversal com uma película posicionada entre o punção e a matriz e para penetrar nesta matriz de uma maneira que faça encaminhar a dita película para dentro da matriz; em que a mencionada reentrância periférica no punção é adaptada para permitir uma deformação da película para o seu interior. 12. 0 equipamento em conformidade com a reivindicação 11, em que o quantitativo de protuberância existente no blister é suficiente para limitar a movimentação de uma dosagem no interior do mesmo blister. 4 PE1368239 13. 0 equipamento em conformidade com a reivindicação 12 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal inferior a aproximadamente 10 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente.

14. O equipamento em conformidade com a reivindicação 13 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal de cerca de 4 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente. 15. 0 equipamento em conformidade com a reivindicação 11 em que a mencionada reentrância periférica (34) circunscreve a superfície externa (33) do punção (30) e está adaptada para formar uma cavidade anelar direccionada para o lado de dentro sobre o blister (9).

16. O equipamento em conformidade com a reivindicação 11 em que a mencionada reentrância periférica (34) consiste numa multiplicidade de reentrâncias periféricas circunscrevendo a superfície externa (33) do punção (30) e estando adaptadas para formar saliências direccionadas para o lado de dentro sobre o blister (9).

17. O equipamento em conformidade com a reivindicação 11 em que a mencionada reentrância periférica (34) está adaptada para aplicar um símbolo (20) sobre a base (13) do blister (9). 5 PE1368239 18. 0 equipamento da reivindicação 17 em que pelo menos ou o punção (30) ou o prato (41) integram uma superfície para formação de símbolos.

19. O equipamento em conformidade com a reivindicação 18 em que o troço terminal (32) do punção (30) compreende uma face (33) na extremidade apresentando um rebaixo (36) e o prato (41) da matriz (40) compreende uma superfície (42) apresentando uma bossa (44), havendo complementaridade entre aquele rebaixo e esta bossa.

20. O equipamento em conformidade com a reivindicação 18, em que o troço terminal (32) do punção (30) inclui uma face (33) na extremidade apresentando uma bossa (44), e o prato (41) da matriz (40) compreende uma superfície (42) apresentando um rebaixo (36), havendo complementaridade entre aquela bossa e este rebaixo.

21. O equipamento em conformidade com a reivindicação 11, integrando ainda meios para controlo (50) da pressão de ar localizados na matriz (41).

22. Um procedimento para constituição de um blister (9) feito a partir de uma película (14) e apresentando uma zona protuberante (11) entre a abertura (12) e a base (13) desse blister compreendendo: a) posicionamento de uma película deformável (14) entre um punção (30) e uma matriz (41), possuindo 6 PE1368239 este punção um troço terminal (32) e uma superfície de externa (33) e apresentando ainda pelo menos uma reentrância periférica (34) sobre aquela superfície externa no troço terminal a qual irá definir a zona protuberante (11) do blister; e b) penetração do mencionado punção na matriz de uma maneira tal que o punção irá definir o blister, e tal que a dita reentrância sobre a superfície externa do punção receba uma parte da película e vá definir a zona protuberante do blister (9). 23. 0 procedimento em conformidade com a reivindicação 22 em que o quantitativo de protuberância é suficiente para limitar a movimentação de uma dosaqem no interior do blister (9). 24. 0 procedimento em conformidade com a reivindicação 23 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal inferior a aproximadamente 10 por cento, relativamente à parede do blister imediatamente adjacente.

25. O procedimento em conformidade com a reivindicação 24 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal de cerca de 4 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente.

26. O procedimento em conformidade com a 7 PE1368239 reivindicação 22 em que a zona protuberante (11) é formada por intermédio de uma sobrepressão que impele a película (14) para dentro da reentrância periférica (34) existente sobre o punção (30).

27. O procedimento da reivindicação 22 em que a película (14) se deforma para constituir uma cavidade anelar direccionada para o lado de dentro.

28. O procedimento da reivindicação 22 em que a película (14) se deforma para constituir uma multiplicidade de saliências direccionadas para o lado de dentro.

29. O procedimento da reivindicação 22 incluindo ainda a aplicação de um símbolo (20) sobre a base (13) do blister (9).

30. Um procedimento para empacotamento de uma dosagem farmacêutica susceptível de se quebrar, compreendendo: a) deposição da dosagem susceptível de se quebrar dentro de um blister (9) apresentando uma zona protuberante (11) entre a abertura (12) e base (13) desse blister, em que esta dosagem de susceptível de se quebrar é formada in situ dentro do referido blister, e em que aquela zona protuberante (11) consiste numa cavidade anelar direccionada para o lado de dentro; PE1368239 b) cobertura do mencionado blister contendo a dosagem, para protecção da mesma dosagem relativamente ao meio ambiente. 31. 0 procedimento da reivindicação 30 em que o quantitativo de protuberância é suficiente para limitar a movimentação de uma dosagem no interior do blister. 32. 0 procedimento da reivindicação 31 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal inferior a aproximadamente 10 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente. 33. 0 procedimento da reivindicação 32 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal de cerca de 4 por cento, relativamente à parede do blister imediatamente adjacente. 34. 0 procedimento para empacotamento em conformidade com a reivindicação 30 em que a dosagem susceptivel de se quebrar consiste numa dosagem com secagem por congelamento.

35. O procedimento para empacotamento em conformidade com a reivindicação 30 em que a dosagem susceptivel de se quebrar consiste numa dosagem de dissolução oral rápida.

36. Um procedimento para formaçao de uma dosagem 9 PE1368239 farmacêutica com secagem por congelamento compreendendo: a) deposição da composição farmacêutica em estado liquido dentro de um blister (9) apresentando uma zona protuberante (11) que se desenvolve entre a abertura (12) e base (13) desse blister, em que esta zona protuberante consiste numa cavidade anelar direccionada para o lado de dentro; b) secagem por congelamento da dita composição em estado liquido in situ, no interior do blister para se transformar na dosagem seca por congelamento. 37. 0 procedimento em conformidade com a reivindicação 36 em que o quantitativo de protuberância é suficiente para limitar a movimentação da dosagem no interior do blister. 38. 0 procedimento em conformidade com a reivindicação 37 em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal inferior a aproximadamente 10 por cento relativamente à parede do blister imediatamente adjacente.

39. O procedimento em conformidade com a reivindicação 38, em que a zona protuberante (11) corresponde a uma redução na área da secção transversal de cerca de 4 por cento, relativamente à parede do blister imediatamente adjacente. 10 PE1368239

40. O procedimento da reivindicação 36 dosagem farmacêutica com secagem por congelamento numa dosagem de dissolução oral rápida.

41. O procedimento em conformidade reivindicação 36 em que a dosagem se aloja entre a (12) e a base (13) chegando pelo menos até protuberante (11) do blister. Lisboa, 25 de Outubro de 2006 em que a consiste com a abertura à zona