CH669908A5

CH669908A5 -

Info

Publication number: CH669908A5
Application number: CH4504/85A
Authority: CH
Inventors: Patrick S L Wong; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-10-26
Filing date: 1985-10-18
Publication date: 1989-04-28
Also published as: NL8502928A; ES548199A0; IT1182634B; DE3538040A1; JPS61103821A; AU587997B2; US4693895A; JP2773857B2; GB2166052A; AU4888685A; IT8567905A0; ES8605976A1; BE903516A; FR2572281A1; CA1255562A; GB2166052B; GB8525243D0; FR2572281B1

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue und nützliche osmotische Abgabevorrichtung. Die Erfindung bezieht sich auch auf Laminate, die für die Herstellung der osmotischen Abgabevorrichtung brauchbar sind.

Es besteht ein entscheidender und anhaltender Bedarf für eine Abgabevorrichtung für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes in das Colon. Die orale Abgabevorrichtung wird benötigt und wäre von besonderem Wert bei der Behandlung von Leiden, Krankheiten oder Entzündungen des Colons, die eine auf das Colon zielende Verabreichung eines Wirkstoffes erfordern. Das bedeutet, dass die orale Abgabevorrichtung einen therapeutischen Wert hätte, wenn für die Therapie eine topische Colonverabreichung eines Wirkstoffes an eine kranke Colonregion angezeigt ist. Ein entscheidender und anhaltender Bedarf besteht auch für eine orale Abgabevorrichtung, die einen Wirkstoff für die systemische Resorption des Wirkstoffes aus dem Colon freisetzt. Der Bedarf für eine solche Abgabevorrichtung liegt vor, wenn es therapeutisch angezeigt ist, die systemische Resorption des Wirkstoffes während eines vorbestimmten Zeitraumes zu verzögern. Spezieller besteht ein Bedarf für eine Vorrichtung, die den Wirkstoff ungefähr in dem Zeitpunkt freisetzt, in dem der Patient der Therapie bedarf. Eine orale Abgabevorrichtung, die einen Wirkstoff in einem vorbestimmten Zeitpunkt für die systemische Resorption nur in dem Colon freisetzt, hätte einen praktischen Wert bei der Behandlung von Patienten mit Asthma, Arthritis oder Entzündungen. Zum Beispiel würde die Abgabevorrichtung dem Patienten beim Zubettgehen oral verabreicht, wobei die Vorrichtung während der Nacht durch den Magen und den Darm hindurchgehen würde und am Colon ankommen würde, wo sie am Morgen beginnen würde, den Wirkstoff in das Colon freizusetzen, wodurch der Patient in dem geeigneten Zeitpunkt mit der gewünschten Therapie versehen würde.

Vor der Erfindung wurden Tabletten, Kapseln und dergleichen oral verabreicht, um einen Wirkstoff durch den ganzen Magen-Darm-Trakt hindurch abzugeben. Bei manchen Wirkstoffen wird aber eine beträchtliche Menge des von den Tabletten und den Kapseln abgegebenen Wirkstoffes wegen des sauren und enzymatischen Milieus des Magens in dem Magen inaktiviert. Zusätzlich werden die meisten Wirkstoffe aus solchen direkten Freisetzungsformen im Dünndarm metabolisiert oder resorbiert. Demzufolge steht sehr wenig des Wirkstoffes zur Erzeugung eines therapeutischen Ergebnisses in dem Colon zur Verfügung. Die Abgabe von Wirkstoffen durch das Rectum unter Verwendung von Suppositorien oder Klistieren führt oft zur Colontherapie, aber die rektale Verabreichung ist unbequem und unsauber und wird von den Patienten nicht leicht akzeptiert.

Aus den obigen Darlegungen ist sofort ersichtlich, dass ein Bedarf für eine orale Vorrichtung besteht, die den Beginn

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der Abgabe während eines Zeitraums verzögert, in dem die Vorrichtung das Colon erreicht. Ein solcher Zeitraum entspricht der Zeit, die die Vorrichtung benötigt, um durch den Magen und den Dünndarm hindurchzugehen und die Abgabe des Wirkstoffes ungefähr in dem Zeitpunkt zu beginnen, in dem die Vorrichtung am Colon eintrifft.

Es ist eine direkte Aufgabe dieser Erfindung, eine neue osmotische Abgabevorrichtung zur Abgabe eines brauchbaren Wirkstoffes zwecks Erzeugung einer günstigen Wirkung zur Verfügung zu stellen, wobei diese Abgabevorrichtung die oben erwähnten Nachteile, die mit den bekannten Abgabe- ■ Vorrichtungen verbunden sind, beseitigt.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Abgabevorrichtung für die gesteuerte Abgabe eines Wirkstoffes an das Colon zur Verfügung zu stellen, wobei diese Abgabevorrichtung einen Fortschritt bei der colonspe-zifischen Therapie darstellt.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine orale osmotische Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die in Form einer osmotischen Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes an das Colon des Magen-Darm-Traktes eines Menschen oder Tieres für sowohl topische als auch systemische Therapie hergestellt ist.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die den Beginn der Wirkstofffreisetzung aus der Vorrichtung während eines Zeitraums verzögert, der annäherungsweise der Zeit entspricht, die erforderlich ist, damit die osmotische Vorrichtung den Magen und den Dünndarm passieren kann.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung für dir topische Colontherapie auf oralem Wege zur Verfügung zu stellen.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die für die Freisetzung eines Wirkstoffes im Colon zwecks systemischer Resorption daraus brauchbar ist.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine orale osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, von einer Wandung aus einer ersten Schicht, die aus einem semipermeablen Material gebildet ist, und einer zweiten Schicht, die aus einem für Flüssigkeit massig durchlässigen Material, das ein Polymer und einen osmotisch wirksamen Stoff enthält, gebildet ist, wobei die Vorrichtung Freisetzungsmittel durch beide Schichten hindurch zur Abgabe eines Wirkstoffes hat.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die gekennzeichnet ist durch eine Kammer, die umgeben ist von einer Wandung aus einer inneren Schicht, die aus einem semipermeablen Material gebildet ist, einer mittleren Schicht, die aus einem für Flüssigkeit mässig durchlässigen Material, das ein Polymer und einen osmotisch wirksamen Stoff enthält, gebildet ist, und einer äusseren Schicht, die aus einem magensaftresistenten Material gebildet ist, sowie durch Freisetzungsmittel durch die Schichten zur Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Laminate zur Verfügung zu stellen, die sich für die Herstellung von osmotischen Abgabevorrichtungen eignen.

Andere Aufgaben, Merkmale, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Figuren der Zeichnung und aus den beiliegenden Ansprüchen hervorgehen.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich ausgeführt sind, aber zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen, zeigen:

Fig. 1 eine Darstellung einer osmotischen Abgabevorrichtung, die für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes, wie eines Arzneimittels,'an den Colonbereich des Magen-Darm-Traktes bestimmt ist;

Fig. 2 in aufgeschnittener Form die osmotische Vorrichtung von Fig. 1, um eine Ausführungsform der Erfindung darzustellen, die eine laminierte Wandung aufweist und für die Abgabe eines Wirkstoffes an das Colon brauchbar ist;

Fig. 3 in aufgeschnittener Form die osmotische Abgabevorrichtung von Fig. 1, um eine Ausführungsform der Erfindung zu erläutern, die eine dreischichtige laminierte Wandung aufweist und für die Abgabe eines Wirkstoffes an das Colon geeignet ist;

Fig. 4 einen Ausschnitt gemäss der Linie 4—4 in Fig. 2, der das Laminat erläutert;

Fig. 5 einen Ausschnitt gemäss der Linie 5—5 in Fig. 3, der das Laminat erläutert;

die Figuren 6, 8 und 10 die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes in mg pro Stunde für eine Reihe von Abgabevorrichtungen gemäss der Erfindung; und die Figuren 7, 9 und 11 den Beginnzeitpunkt der Wirkstoffabgabe für eine Reihe von Abgabevorrichtungen gemäss der Erfindung.

In den Figuren der Zeichnung und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter vorn in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungsfiguren sowie von Ausführungsformen davon auftreten, werden an anderer Stelle in der Offenbarung mehr im einzelnen beschrieben.

Wir wenden uns nun den Zeichnungen im einzelnen zu, die Beispiele von verschiedenen erfindungsgemässen osmotischen Abgabevorrichtungen zeigen, die nicht als einschränkend angesehen werden sollen. Ein Beispiel einer osmotischen Vorrichtung ist in Fig. 1 dargestellt und wird mit der Ziffer 10 bezeichnet. In Fig. 1 ist die osmotische Vorrichtung 10 als eine oral verabreichbare osmotische Vorrichtung konstruiert und umfasst einen Körper 11, eine Wandung 12 und eine Öffnung 13 in der Wandung 12.

In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 teilweise im Schnitt gezeigt, um die strukturellen Komponenten der osmotischen Vorrichtung 10 zu erläutern. In Fig. 2 umfasst die Vorrichtung 10 den Körper 11, die Wandung 12, die osmotische Öffnung 13 und die innere Kammer 14. Die osmotische Öffnung 13 erstreckt sich durch die Wandung 12 und verbindet die innere Kammer 14 mit der Umgebung der Vorrichtung 10. Die Wandung 12 der osmotischen Vorrichtung, die in Fig. 2 erläutert ist, umfasst ein Laminat, das aus zwei Schichten gebildet ist, nämlich einer inneren Schicht 15 und einer äusseren Schicht 16. Die innere Schicht 15 ist benachbart der Kammer 14, und die äussere Schicht 16 ist benachbart der Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 und von der Kammer 14 entfernt angeordnet. Die in Fig. 2 dargestellte Schicht 15 umfasst ein semipermeables Material, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig ist und für einen Wirkstoff, wie ein Arzneimittel, im wesentlichen undurchlässig ist. Die Schicht 15 ist im wesentlichen inert, sie verändert sich während der Abgabe eines Wirkstoffes physikalisch und chemisch nicht, und sie ist nicht toxisch für Menschen und Tiere. Die Schicht 15 liegt in laminarer Anordnung mit der Schicht 16 vor. Die Schicht 16 ist aus einem polymeren Material hergestellt, das nicht toxisch, in dem Anwendungsmilieu im wesentlichen nicht erodierbar und im wesentlichen undurchlässig für einen Wirkstoff, wie ein Arzneimittel, ist, und sie ist mässig durchlässig für Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist. Die Schicht 16 ist aus einem anderen polymeren Material hergestellt als dem Material,

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das die Schicht 15 bildet. Die Schicht 16 enthält ferner eine Vielzahl von diskreten Depots 17, die einen osmotisch wirksamen Stoff enthalten. Die Depots 17 von osmotisch wirksamem Stoff sind durch die ganze polymere Schicht 16 hindurch verteilt, und die Depots 17 sind im wesentlichen von der Schicht 16 umgeben und eingekapselt, wobei die Depots 17 zu einer massiven Einheitsschicht 16 verbunden werden. Das polymere Material der Schicht 16 umgibt die Depots 17 einzeln, so dass jedes Depot 17 durch eine Polymerschicht eingekapselt ist. Der osmotisch wirksame Stoff in dem Depot 17 ist in der zur Zeit bevorzugten Ausführungsform als ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff, gewöhnlich als das Salz dieses löslichen Stoffes, vorhanden. Die Schicht 16 enthält 5 bis 75 Gew.-% diskrete Depots mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Oberfläche von 0,1 bis 250 um.

Die Kammer 14 enthält in einer Ausführungsform einen Wirkstoff 18, der durch Punkte dargestellt ist und in einer äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eingesaugt wird, löslich bis sehr leicht löslich ist, und er zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der laminierten Wandung 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit 19, die durch Striche angezeigt ist und in die Kammer 14 eingesaugt wird. In einer anderen Ausführungsform enthält die Kammer 14 einen Wirkstoff 18, der eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit 19, die in die Kammer 14 gesaugt wird, hat und in diesem Falle eine beschränkte osmotische Druckfifferenz an der Wandung 12, hauptsächlich an der semipermeablen Schicht 15, gegenüber der äusseren Flüssigkeit 19 zeigt. In dieser letzteren Ausführungsform ist der Wirkstoff 18 gegebenenfalls mit einem osmotisch wirksamen Stoff 20, der durch gewellte Linien dargestellt wird und in der äusseren Flüssigkeit löslich ist, gemischt, und dieser Stoff zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit.

Fig. 3 zeigt eine andere osmotische Vorrichtung 10 gemäss der Erfindung. In Fig. 3 ist die Vorrichtung 10 teilweise im Schnitt dargestellt, wobei ein Teil der Wandung 12 bei 21 entfernt ist. In Fig. 3 umfasst die Vorrichtung 10 einen Körper 11, eine Wandung 12, eine osmotische Öffnung 13 und eine innere Kammer 14. Die Wandung 12 der in Fig. 3 erläuterten osmotischen Vorrichtung umfasst ein Laminat, das anfänglich aus drei Schichten, nämlich einer inneren Schicht 15, einer mittleren Schicht 16 und einer äusseren Schicht 22, gebildet ist. Die innere Schicht 15 ist benachbart der Kammer 14, und die äussere Schicht 22 ist der Umgebung der Vorrichtung zugewandt. Die Schicht 15 ist aus einem semipermeablen Material gebildet, das für eine äussere Flüssigkeit durchlässig ist und für Wirkstoff 18 im wesentlichen undurchlässig ist. Die Schicht 15 liegt in berührender laminarer Anordnung mit der Schicht 16 vor. Die Schicht 16 ist gebildet aus einem polymeren Material, das für einen Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist und in dem eine Vielzahl von Depots 17 aus osmotisch wirksamem Stoff verteilt ist. Die Schicht 22 ist aus einem magensaftresistenten Material gebildet, das sich im Magen während der Zeit, in der die osmotische Vorrichtung in dem Magen bleibt, weder auflöst noch zerfällt, und die magensaftresistente Schicht sollte zerfallen, sobald die osmotische Vorrichtung 10 in den Dünndarm eintritt. Die Kammer 14 der osmotischen Vorrichtung 10 enthält einen Wirkstoff 18 und gegebenenfalls eine osmotisch wirksame Verbindung 19. Wenn die osmotische Vorrichtung 10 in dem Anwendungsmilieu in Betrieb ist und Wirkstoff 18 abgibt, enthält die osmotische Kammer 14 auch eingesaugte äussere Flüssigkeit 20. Im allgemeinen weist die Wandung 12 eine semipermeable Schicht von 25 bis 500 [im, eine osmotische Schicht von 25 bis 300 um und eine magensaftresistente Schicht von 25 bis 200 (im auf.

Fig. 4 erläutert einen Ausschnitt gemäss der Linie 4—4 in Fig. 2. Fig. 4 gibt die Wandung 12 wieder, die eine semipermeable Schicht 15 in laminarer Anordnung mit der osmotischen Schicht 16 aufweist, wobei osmotische Depots 17 ho-s mögen oder heterogen durch die Schicht 16 verteilt sind. Fig. 5 zeigt einen Ausschnitt gemäss der Linie 5 — 5 in Fig. 3. Fig. 5 gibt eine Wandung 12 wieder, die drei Schichten in sich berührender, laminarer Anordnung umfasst. Wie erläutert, weist die Wandung 12 eine semipermeable Schicht 15, io eine osmotische Schicht 16 mit osmotischen Depots 17 und eine magensaftresistente Schicht 22 auf.

Die osmotische Abgabevorrichtung 10, wie sie in den Fig. 1 bis 3 dargestellt ist, kann in vielen Ausführungsformen für die orale Verwendung zur Abgabe von örtlich oder ls systemisch wirkenden therapeutischen Medikamenten in das Colon des Magen-Darm-Traktes hergestellt werden. Die orale Vorrichtung kann verschiedene herkömmliche Formen und Grössen haben, wie beispielsweise rund mit einem Durchmesser von ca. 3,2 bis ca. 14,3 mm, oder sie kann wie 20 eine Kapsel mit einer Grösse im Bereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 geformt sein. In diesen Ausführungsformen kann die Vorrichtung 10 für die Verabreichung eines Wirkstoffes an Menschen und warmblütige Säugetiere geeignet sein.

Gemäss der praktischen Ausführungsform dieser Erfin-25 dung wird die semipermeable Schicht 15 aus einem Material gebildet, das den Wirkstoff und den menschlichen oder tierischen Patienten nicht ungünstig beeinflusst. Das die semipermeable Schicht bildende Material ist ein Polymermaterial, das für eine äussere Flüssigkeit, wie Wasser und wässrige 30 biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist, während es für Wirkstoffe und osmotisch wirksame Stoffe im wesentlichen undurchlässig ist. Die selektiv permeablen Materialien, die die semipermeable Schicht 15 bilden, sind Materialien, die in Körperflüssigkeiten unlöslich und nicht erodierbar sind. Ty-35 pische selektive Materialien für die Bildung der Schicht 15 umfassen semipermeable Polymere, die dem Fachmann auch als Osmosemembranen bekannt sind. Zu den semipermeablen Polymeren gehören Celluloseester, wie Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulosetriacylate, ferner Cellu-40 loseether und Celluloseesterether. Repräsentative semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyratu.dgl. Semipermeable Polymere sind bekannt aus den US-PS Nr. 3 173 876, 45 Nr. 3 276 568, Nr. 3 541 005, Nr. 3 541 006, Nr. 3 546 142, Nr. 3 845 770, Nr. 3 916 899, Nr. 4 036 228 und Nr. 4 111 202.

Die Schicht 16, die Depots 17 eines osmotisch wirksamen Stoffes enthält, ist aus einem Polymer gebildet, das die De-5o pots 17 einzeln umgibt und einschliesst, so dass jedes Depot 17 von einer Polymerschicht eingekapselt ist, die die Schicht 16 bildet. Das zur Bildung der Schicht 16 verwendete Polymer ist im wesentlichen nicht toxisch, im wesentlichen nicht erodierbar, für die Wirkstofformulierung undurchlässig und 55 für Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, mässig durchlässig. Wenn die Schicht 16 in dem flüssigen Milieu im Betrieb ist, diffundiert Flüssigkeit in die polymere Schicht 16 und wird in die Depots 17 gesaugt, wobei sie den darin enthaltenen osmotisch wirksamen Stoff auflöst. Die 60 Geschwindigkeit der Flüssigkeitsansaugung in das Depot 17 steht in Beziehung zu der osmotischen Druckdifferenz, die der osmotisch wirksame Stoff in dem Depot 17 an der Wandung des Depots 17 gegenüber der äusseren Flüssigkeit zeigt. Wenn Flüssigkeit in das Depot 17 gesaugt wird, löst sie 65 kontinuierlich den osmotisch wirksamen Stoff und füllt kontinuierlich das Depot 17, wobei die darin gebildete Lösung einen hydrostatischen Druck im Depot 17 erzeugt. Dieser Druck wird gegen die Polymerwandung ausgeübt, so dass sie

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zerbricht und eine Öffnung gebildet wird. Der Prozess wird wiederholt während der Zeit, in der die Schicht 16 der Flüssigkeit ausgesetzt ist. Wenn Flüssigkeit in das nächste Depot gesaugt wird, füllt es sich mit Lösung und zerbricht. Die Öffnungsbildung verläuft kontinuierlich, und durch die nach innen fortschreitende Bildung von Öffnungen in der Schicht 16 wird ein Gitter von Flüssigkeitskanälen gebildet, indem die Öffnungen durch die Schicht 16 sich berühren. Die Kanäle stellen eine Vielzahl von Flüssigkeitswegen zur Verfügung, durch die äussere Flüssigkeit zu der semipermeablen Schicht 15 fliessen kann, wodurch eine Quelle von Flüssigkeit für die Wirkung der semipermeablen Schicht 15 zur Verfügung gestellt wird.

Zu den beispielhaften Materialien für die Herstellung der Schicht 16 gehören Materialien, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Polyolefinen, wie Polyethylenen und Polypro-pylenen, Vinylpolymeren, wie Polystyrolen, Polyacrylnitrilen und Polyvinylidenhalogeniden, sowie Copolymeren der entsprechenden Monomeren gewählt sind. Typische Materialien für die Herstellung der Schicht 16 umfassen Materialien, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Ethylen-Vinylester-Copolymeren mit einem Estergehalt von 4 bis 80%, wie Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Ethylen-Vinyl-hexanoat-Copolymere, Ethylen-Vinylpropionat-Copolyme-re, Ethylen-Vinylbutyrat-Copolymere, Ethylen-Vinylpenta-noat-Copolymere, Ethylen-Vinyltrimethylacetat-Copolyme-re, Ethylen-Vinyldiethylacetat-Copolymere, Ethylen-Vinyl-3-methylbutanoat-Copolymere, EthyIen-Vinyl-3-dimethyl-butanoat-Copolymere und Ethylen-Vinylbenzoat-Copoly-mere. Zusätzliche Beispiele für die Materialien, die sich für die Herstellung der Schicht 16 eignen, umfassen Acrylnitril-Methylvinylether-Copolymere, Vinylchlorid-Diethylfuma-rat-Copolymere, weichgemachtes Polyvinylchlorid, weichgemachte Polyamide, Polyisopren, Polyisobutylen, Polyme-thylmethacrylat, leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Co-polymere von Diethylfumarat und Vinylverbindungen, Ethylen-Propylen-Copolymere u.dgl. osmotisch wirksame Stoffe, wie sie für die vorliegenden Zwecke verwendet werden, sind in einer bevorzugten Ausführungsform Salze und Stoffe in ionischem Zustand, die nicht wesentlich durch Polymere diffundieren und über die in Biological Sciences, Mo-lecules to Man von Welch et al., 1968, Seiten 157 und 158, Houghton Mifflin Company, Boston, berichtet wird. Die polymeren Materialien sind bekannt aus der US-PS Nr. 4 190 642 und aus Handbook of Common Polymers von Scott et al., 1971, CRC Press, Cleveland.

Die Schicht 22 ist aus magensaftresistenten Materialien hergestellt, die während des Zeitraums, in dem die osmotische Vorrichtung den Magen passiert, im Magen weder gelöst noch zerfallen. Zu den magensaftresistenten Materialien, die sich für die Bildung der magensaftresistenten Schicht 22 eignen, gehören: (a) magensaftresistente Materialien, die durch Enzyme im Dünndarm verdaut werden können; (b) magensaftresistente Materialien, die eine ionisierbare Polysäure enthalten; (c) magensaftresistente Materialien, die ein langkettiges Polymer mit einer ionisierbaren Carboxylgruppe sind, u.dgl. Repräsentative magensaftresistente Materialien umfassen; d) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die im wesentlichen besteht aus Cellu-loseesterphthalaten, Celluloseetherphthalaten und Cellu-loseesteretherphthalaten, wie Celluloseacetylphthalat, Cellu-losediacetylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Cellulose-acetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Na-triumcelluloseaeetatphthalat, Methylcellulosephthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat u.dgl.; (e) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Keratin, einem Gemisch aus Keratin, Sandarak und Tolubalsam, Salol, einem Gemisch aus Salol, ß-Naphthylbenzoat und Acetotan-

nin, einem Gemisch aus Salol und Perubalsam, einem Gemisch aus Salol und Tolubalsam, einem Gemisch aus Salol und Mastix, einem Gemisch aus Salol und Stearinsäure und einem Gemisch aus Salol und Schellack; (f) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus mit Formalin behandeltem Protein, mit Formalin behandelter Gelatine und einem Gemisch aus mit Formalin behandelter vernetzter Gelatine und Austauscherharzen; (g) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus einem Gemisch aus My-ristinsäure, hydriertem Rizinusöl und Cholesterin, einem Gemisch aus Stearinsäure und Hammeltalg, einem Gemisch aus Stearinsäure und Tolubalsam und einem Gemisch aus Stearinsäure und Rizinusöl; (h) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Schellack, ammonisier-tem Schellack, einem Gemisch aus ammonisiertem Schellack und Salol, einem Gemisch aus Schellack und Wollfett, einem Gemisch aus Schellack und Cetylalkohol, einem Gemisch aus Schellack, Stearinsäure und Tolubalsam und einem Gemisch aus Schellack und n-Butylstearat; (i) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarak, einem Gemisch aus Mastix und Tolubalsam und einem Gemisch aus Mastix und Cetylalkohol; Q ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus einem Gemisch aus Celluloseacetat und Schellack, Stärkeacetatphthalat, saurem Polyvi-nylphthalat, 2-Ethoxy-5-(2-hydroxyethoxymethyl)-cellulo-sephthalsäure, sauren Phthalaten von Kohlehydraten, Zein, Gemischen von Alkydharzen, ungesättigten Fettsäuren und Schellack, Colophonium, Gemischen von Zein und Carb-oxymethylcellulose u.dgl. Die magensaftresistenten Materialien sind diskutiert in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1965,13. Aufl., Seiten 604 und 605, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA)

Der osmotisch wirksame Stoff, der in der Schicht 16 vorhanden ist, um Depots 17 zu bilden, umfasst einen Stoff, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus wasserlöslichen anorganischen Salzen und wasserlöslichen organischen Salzen, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Natriumsulfat, saurem Kaliumphosphat, Cholinchlorid u.dgl. Der osmotisch wirksame Stoff kann auch als osmotisch wirksamer Stoff 19 in der Kammer 14 verwendet werden, um Wirkstoffe mit beschränkter Wasserlöslichkeit abzugeben. Die osmotisch wirksamen Stoffe sind dem Fachmann aus den US-PS Nr. 4 177 256 und Nr. 4 449 983 bekannt.

Der Ausdruck «osmotische Öffnung», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, umfasst Mittel und Methoden, die sich für die Freisetzung eines Wirkstoffes 18 aus der Kammer 14 eignen. Die osmotische Öffnung geht durch die laminierte Wandung hindurch, um mit der Kammer 14 zu kommunizieren. Der Ausdruck «Öffnung» umfasst Öffnungen, die durch mechanisches Bohren oder Bohren mit dem Laserstrahl durch die laminierte Wandung gebildet werden. Im allgemeinen hat die Öffnung für die Zwecke der Erfindung eine maximale Querschnittsfläche A, die durch die Gleichung:

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, (Qv/t) die Masse des Wirkstoffes, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, D den Diffusionkoeffizienten des Wirkstoffes in der freigesetzten Lösung bedeutet, S die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Flüssigkeit bedeutet und F einen Wert

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von annäherungsweise 2 bis 1000 hat, wobei die osmotische Öffnung eine Mindestfläche As hat, die durch die Gleichung:

[J2_ x 8 x ££]* (2)

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, v/t das Volumen des Wirkstoffes, das pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, jr = 3,14 ist, t| die Viskosität der Lösung, die freigesetzt wird, bedeutet und P die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und der Umgebung der Kammer bedeutet und einen Wert von bis zu 20 Atmosphären hat. Die Dimensionen für die osmotische Öffnung sind in der US-PS Nr. 3 916 899 offenbart.

Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er in dieser Beschreibung und den beihegenden Ansprüchen verwendet wird, umfasst Arzneimittel, die pharmakologisch aktiv sind und, wenn sie in dem Colon freigesetzt werden, eine lokale oder systemische günstige therapeutische Wirkung erzeugen. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfasst anorganische und organische Wirkstoffe, wie Materialien, die auf das Nervensystem einwirken, Hypnotika, Sedativa, Psychoanalepti-ka, Tranquilizer, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Anti-parkinsonmittel, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, Anästhetica, antimikrobielle Mittel, Antipyretica u.dgl. Die Wirkstoffe sind dem medizinischen Fachmann aus «Phar-maceutical Sciences» von Remington, 14. Auflage, 1970, Mack Publishing Co., Easton (PA, USA), dem «American Drug Index», 1976, J.B. Lippincott Co., Philadelphia (PA, USA), «The Drug, The Nurse, The Patient, Including Cur-rent Drug Handbook», von Falconer et al., 1974 bis 1976, Saunder Company, Philadelphia (PA, USA) und «Medicai Chemistry» von Burger, 3. Auflage, Bände 1 und 2, Wiley-Interscience, New York (NY, USA) bekannt.

Die erfindungsgemässen osmotischen Vorrichtungen werden folgendermassen hergestellt: In einer Ausführungsform wird der Wirkstoff mit Wirkstofformulierungsbestand-teilen durch Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren und Pressen zu einer vorbestimmten Form, die der Form der als Endprodukt erhaltenen osmotischen Vorrichtung entspricht, gemischt. Das semipermeable Material, das die erste Schicht bildet, kann durch Tauchen, Formen oder Besprühen des gepressten Gemisches aufgebracht werden. Eines der Verfahren zur Aufbringung von die Wandung bildendem Material ist das Wirbelschichtverfahren. Das Wirbelschichtverfahren kann verwendet werden, um eine Wandung herzustellen, die aus einer einzigen Schicht oder aus einer Vielzahl von Schichten besteht. Das Wirbelschichtverfahren ist beschrieben in der US-PS Nr. 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459 (1959) und ibid., Band 49, Seiten 82 bis 84 (1960). Über Verfahren zur Messung des Durchmessers der Oberfläche von osmotisch wirksamen Stoffen wird berichtet in J. Am. Chem. Soc., Band 60, Seiten 309 bis 319 (1938), «The Surface Chemistry of Solids» von Gregg, 2. Aufl., 1961, Reinhold Corp., New York (NY, USA), «Absorption, Surface Area and Porosity» von Gregg et al., 1967, Academic Press, New York (NY, USA), «Physi-cal Absorption of Gases» von Yound et al., 1962, Butterworth & Co., London (GB) und «Fine Particle Measure-ments» von Valla, 1959, Macmillan, New York (NY, USA). Der osmotische Druck von osmotisch wirksamen Stoffen kann in einem handelsüblichen Osmometer bestimmt werden, das die Dampfdruckdifferenzen zwischen reinem Wasser und der Lösung, die einen zu analysierenden osmotisch wirksamen Stoff enthält, misst, worauf das Dampfdruckverhältnis gemäss normierten thermodynamischen Prinzipien in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet werden kann.

Ein Osmometer, das für Messungen des osmotischen Drucks verwendet werden kann, ist das «Vapor Pressure Osmometer» Modell 302B von Hewlett Packard Co., Avondale (PA, USA). Die Bildung von Öffnungen in der Schicht 16 infolge 5 der Tatsache, dass der osmotisch wirksame Stoff in dem Depot 17 einen hydrostatischen Druck erzeugt, der die Kohäsi-onskraft des Polymeren übersteigt, so dass sich Flüssigkeitskanäle bilden, kann bestimmt werden durch Methoden, die auf Messungen der Durchbiegung unter Druck und des me-io chanischen Verhaltens basieren und über die in «Modern Plastics», Band 41, Seiten 143,144,146 und 182,1964, «Handbook of Common Polymers» von Scott et al., Seiten 588 bis 609,1971, CRC Press, Cleveland (OH, USA), «Machine Design», Seiten 107 bis 111,1975 und J. Sei. Instruis ments, Band 42, Seiten 591 bis 596,1965 berichtet wird, ferner durch Messung der mechanischen Spannungs-Dehnungs-Diagramme von Polymeren unter Verwendung der «Instron® Testing Machine», die von der Instron Corp., Canton (MA, USA) erhältlich ist, und durch Anwendung 20 der Methoden, die in den US-PS Nr. 4 177 256,

Nr. 4 190 642, Nr. 4 298 003 und Nr. 4 265 874 offenbart sind.

Beispielhafte Lösungsmittel, die für die Herstellung der Wandungen geeignet sind, umfassen inerte anorganische 25 und organische Lösungsmittel, die die Wandungsbildungs-materialien, den Wirkstoff, den osmotisch wirksamen Stoff und die als Endprodukt erhaltene Vorrichtung nicht nachteilig beeinflussen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, ali-30 phatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Ethylacetat, Methylisobutylketon, n-Hexan, Ethylenglycolmonoethyletheracetat, Tetrachlorkohlenstoff, 35 Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Cy-clohexan, Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol sowie Gemische davon.

40 Das folgende Beispiel erläutert lediglich die vorliegende Erfindung und sollte nicht als Einschränkung des Schutzbereiches der Erfindung in irgendeiner Weise angesehen werden, da dieses Beispiel und andere Äquivalente davon für den Fachmann im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der 45 Zeichnungen und der beiliegenden Ansprüche offensichtlicher werden.

Eine orale osmotische Vorrichtung für die Abgabe von 5-Aminosalicylsäure in das Colon wird folgendermassen hergestellt: Eine Wirkstofformulierung für die Aufnahme in der so Kammer einer osmotischen Vorrichtung wird hergestellt, indem man 200 mg 5-Aminosalicylsäure, 20 mg Lactose, 10 mg Polyvinylpyrrolidon, 20 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumstearat gründlich mischt und die homogene Mischung dann zu einer Kammervorformungs-Wirkstofformu-55 lierung presst. Als nächstes wird die gepresste Wirkstofformulierung in eine Wirbelschichtmaschine gebracht und mit einem eine semipermeable Schicht bildenden Material beschichtet. Das die semipermeable Schicht bildende Material enthält 80 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt 60 von 39,8% und 20 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 Gew.-%. Die semipermeable Schicht wird aus einem Lösungsmittelgemisch aufgebracht, das Methylenchlorid und 95%iges Ethanol im Gewichtsverhältnis 80:20 enthält. Die mit einer semipermeablen Schicht be-65 schichtete Kammer wird in einem Druckluftofen bei 50 °C über Nacht an der Luft getrocknet.

Als nächstes wird eine Aufschlämmung von Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von

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40% hergestellt, indem man das Copolymer in Methylenchlorid mischt und 35 g Natriumchlorid zusetzt. Dann wird die oben hergestellte, mit einer semipermeablen Schicht beschichtete Kammer in die Copolymeraufschlämmung untergetaucht, und eine Schicht des Copolymeren, das den osmotisch wirksamen Stoff Natriumchlorid enthält, wird auf die äussere Oberfläche der semipermeablen Celluloseacetat-schicht als Überzug aufgebracht. Die laminierte beschichtete Kammer wird in einem Druckluftofen bei 50 °C ca. 18 Stunden lang getrocknet. Als nächstes wird eine magensaftresistente Schicht aufgebracht, indem man die mit 2 laminierten Schichten beschichteten Kammern in ein Gefäss bringt, das Schellack enthält. Das Gefäss wird vorbereitet, indem man eine Menge an den Forderungen des Arzneibuches der USA entsprechendem Schellack in das Gefäss giesst, die ausreicht, um die ganze Oberfläche der Ethylen-Vinylacetat-Copoly-merschicht gründlich zu benetzen. Nachdem die ganze Oberfläche mit dem Schellack beschichtet ist, werden die mit Schellack beschichteten Wirkstoffkammern aus dem Gefäss entfernt und bei 50 °C getrocknet. Dann werden die trockenen Wirkstoffkammern wieder in das Gefäss gebracht, und weiterer Schellack wird in das Gefäss gegeben, wodurch eine weitere Beschichtung aufgebracht wird, um die Schicht zu bilden. Die mit drei Schichten beschichteten Kammern werden in einem Druckluftofen bei 50 °C eine Woche lang getrocknet. Dann wird mit dem Laserstrahl eine osmotische Öffnung durch die drei Schichten gebohrt, die die Kammer mit der Umgebung der Vorrichtung verbindet. Die osmotische Öffnung hat einen Durchmesser von ca. 0,23 mm, um den Wirkstoff aus der Vorrichtung abzugeben.

Die obige Verfahrensweise wird befolgt, um eine Reihe von Wirkstoffabgabevorrichtungen herzustellen, die durch einen verzögerten Beginnzeitpunkt der Wirkstoffabgabe gekennzeichnet sind. Z.B. wird eine osmotische Vorrichtung hergestellt, die eine Cimetidin-hydrochlorid enthaltende Kammer hat, die 781,5 mg wiegt und aus 76,5 Gew.-% Cimetidin, 16,5 Gew.-% HCI+H20,4 Gew.-% Polyvinylpyr-rolidon, 2 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose und 1 Gew.-% Magnesiumstearat besteht. Die semipermeable innere Schicht wiegt 47,8 mg und enthält 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 20 Gew.-% Cimetidin-HCl-H20,14 Gew.-% Hydroxypropylmethyl-cellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglycol 4000. Die äussere Schicht wiegt 28,4 mg und besteht aus 55 Gew.-% Calcium-sulfat und 45 Gew.-% Ethylcellulose. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für die Vorrichtung ist in Fig. 6 wiedergegeben. Die Vorrichtung beginnt nach ca. 4 Stunden Wirkstoff freizusetzen, wie aus Fig. 7 ersichtlich. In den graphischen Darstellungen geben die Striche den Mindestwert und den Höchstwert für die Messung in dem angegebenen Zeitpunkt wieder.

Eine andere Abgabevorrichtung wird hergestellt, die eine Cimetidin-hydrochlorid enthaltende Kammer aufweist, die 781,5 mg wiegt und aus 76,5 Gew.-% Cimetidin, 16,5 Gew.-% HCI+H20,4 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 2 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose und 1 Gew.-% Magnesiumstearat besteht. Die innere, semipermeable Schicht wiegt 47,8 mg und enthält 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 20 Gew.-% Cimetidin-HC-1-H20,14 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglycol 4000. Die äussere Schicht wiegt 53,4 mg und besteht im wesentlichen aus 55 Gew.-% Cal-ciumsulfat und 45 Gew.-% Ethylcellulose. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für die Abgabevorrichtung ist in Fig. 8 wiedergegeben. Die Vorrichtung beginnt nach ca. 8 Stunden Wirkstoff abzugeben, wie aus Fig. 9 ersichtlich ist, da die äussere Schicht annäherungsweise die doppelte Dicke hat.

Eine andere Abgabevorrichtung wird hergestellt, die eine Cimetidin-hydrochlorid enthaltende Kammer hat, die 781,5 mg wiegt und 76,5 Gew.-% Cimetidin, 16,5 Gew.-% HCI+H20,4 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 2 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose und 1 Gew.-% Magnesiumstearat enthält. Die innere Schicht, die der Kammer zugewandt ist, wiegt 47,8 mg und enthält 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 20 Gew.-% Cimetidin-HCl-HaO, 14 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglycol 4000. Die äussere Schicht wiegt 23,6 mg und besteht aus 20 Gew.-% Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 40%, 35 Gew.-% Ethylcellulose und 45 Gew.-% Calcium-sulfat. Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung ist in Fig. 10 wiedergegeben. Die Vorrichtung beginnt nach ca. 10 Stunden Wirkstoff abzugeben, wie aus Fig. 11 ersichtlich ist.

Die neuen erfindungsgemässen osmotischen Vorrichtungen wenden Mittel für die Erzielung genauer Freisetzungsgeschwindigkeiten in dem Anwendungsmilieu an, während gleichzeitig der Zusammenhalt und der Charakter der Vorrichtung erhalten bleiben.

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3 Blatt Zeichnungen

Claims

669 908 PATENTANSPRÜCHE

1. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes an ein biologisches Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch a) eine geformte laminierte Wandung, die (a) eine erste Schicht, die ein semipermeables Material enthält, und (ß) eine zweite Schicht, die ein Polymer und einen osmotisch wirksamen Stoff enthält und für Flüssigkeit mässig durchlässig ist, aufweist, wobei die laminierte Wandung umgibt und begrenzt:

b) eine Kammer, die eine Dosierungsmenge einer Wirk-stofformulierung enthält, und c) Freisetzungsmittel in der laminierten Wandung, die mit der Kammer und der Umgebung der osmotischen Vorrichtung zu kommunizieren vermögen, um die Wirkstoffor-mulierung aus der Vorrichtung an das Anwendungsmilieu abzugeben.

2. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine dritte Schicht aufweist, die ein magensaftresistentes Material enthält.

3. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht der Kammer zugewandt ist und die dritte Schicht der Umgebung der Vorrichtung zugewandt ist.

4. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht aus einem Material gebildet ist, das aus Celluloseestern, beispielsweise Celluloseacylaten, Cellulose-diacylaten und Cellulosetriacylaten, vorzugsweise Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, Cellulose-ethern und Celluloseestern-ethern gewählt ist.

5. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Schicht aus einem Material gebildet ist, das aus Celluloseesterphthalaten und Celluloseetherphthalaten, beispielsweise Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetyl-phthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphtha-lat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulo-sephthalat und Hydroxypropylcellulosephthalat, sowie Na-triumcelluloseacetatphthalat gewählt ist.

6. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schicht aus einem Material gebildet ist, das aus Polyolefmen und Vinylpolymeren, vorzugsweise Polystyrol, Polyacrylnitril und Polyvinylidenhalogeniden, sowie Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Ethylcellulose gewählt ist.

7. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schicht als osmotisch wirksamen Stoff ein anorganisches Salz oder ein organisches Salz enthält.

8. Zweischichtiges Laminat für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 4 oder 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass es eine erste Schicht aus einem Celluloseester, einem Celluloseether oder einem Cellu-loseester-ether und eine zweite Schicht aus einem Polyolefin, einem Vinylpolymeren, einem Ethylen-Vinylacetat-Copoly-meren oder Ethylcellulose aufweist, wobei die zweite Schicht einen osmotisch wirksamen Stoff enthält.

9. Dreischichtiges Laminat für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es eine erste Schicht aus einem Celluloseester, einem Celluloseether oder einem Cellulose-ester-ether, eine zweite Schicht aus einem Polyolefin, einem Vinylpolymeren, einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren oder Ethylcellulose und eine dritte Schicht aus einem Cellu-

loseesterphthalat oder einem Celluloseetherphthalat aufweist.

10. Laminat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Material der ersten Schicht aus Celluloseacylaten, Cellulosediacylaten und Cellulosetriacylaten, vorzugsweise Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellu-loseetriacetat, gewählt ist und/oder das Material der zweiten Schicht aus Polystyrol, Polyacrylnitril und Polyvinylidenhalogeniden gewählt ist und/oder das Material der dritten Schicht aus Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphtha-lat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hy-droxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulosephtha-lat und Hydroxypropylcellulosephthalat gewählt ist.