JP2773857B2 - 結腸放出系浸透圧構成体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は結腸への有効活性剤を投与するための浸透圧
構成体に関する。さらに詳しくは、経口ルートによって
有効剤を結腸へ放出するための新規で有効な浸透圧放出
系に関する。 結腸へ有効剤を経口放出するための放出系は絶えず非
常に必要とされている。経口放出系は必要とされてお
り、有効活性剤の結腸を目標とする放出を必要とする結
腸の障害、疾患または炎症の治療に特に重要である。す
なわち、治療が有効剤の結腸罹患部位への局所（結腸）
投与を意味する場合に、この経口放出系は治療上の価値
を有する。活性剤を結腸から全身吸収させるために活性
剤を放出する経口放出系も常に非常に必要とされてい
る。活性剤の全身吸収を所定の期間遅らせることが治療
法上から指示される場合にも、このような放出系は必要
とされる。さらに詳しくは、患者が治療を必要とする時
点に活性剤を放出する系が必要とされている。全身吸収
用活性剤を所定の時間に結腸においてのみ放出するよう
な経口放出系はぜん息、関節炎または炎症を有する患者
の治療に実用的な価値を有すると考えられる。例えば、
このような放出系を就寝時に患者に経口投与すると、系
は夜間に胃及び腸を通って結腸に達し、朝結腸において
活性剤の放出を開始することによって、患者に適時に望
ましい治療を与えることになる。 本発明の前は、錠剤、カプセル等が活性剤を全胃腸管
に分配するために経口投与されていた。しかし、或る種
の薬物に関しては、胃の酸性及び酵素性の環境のために
錠剤及びカプセルによって分配される活性剤のかなりの
量が胃によって不活化される。さらに、大抵の作用剤は
このような直接的放出形から小腸において代謝または吸
収される。従って、ごく僅かな活性剤が結腸で治療効果
を生ずるのに有効であるにすぎない。坐薬または浣腸を
用いる直腸からの活性剤の投与もしばしば結腸治療をも
たらしているが、直腸投与は不便で不潔であり、患者群
によって受け入れられ難い。 上述の説明から、系が結腸に達するまでの時間だけ、
放出開始を遅らせる経口系が必要であることは直ちに理
解される。このような時間は、系が胃及び小腸を通過し
て、結腸に達した時間に活性剤の放出を開始するまでに
必要な時間に相当する。 先行技術の分配系に伴う前記欠点を克服して、有効剤
を分配して有益な効果をもたらすための新規な浸透圧分
配系を提供することが本発明の直接の目的である。 有効剤を結腸へ調整放出するための、結腸特異性治療
法の進歩を表わす浸透圧放出系を提供することが本発明
の他の目的である。 局所及び全身の両治療法用に動物の胃腸管の結腸に有
効剤を分配するための浸透圧構成体として製造される経
口浸透圧放出系を提供することが本発明の他の目的であ
る。 浸透圧系が胃及び小腸を通過するのに要する時間に大
体相当する時間だけ、系からの薬物放出開始を遅らせる
浸透圧放出系を提供することが本発明の他の目的であ
る。 経口ルートによる局所結腸治療に有効な遅延放出性浸
透圧系を提供することが、本発明の他の目的である。 薬物を結腸に放出し、結腸から全身吸収させるのに有
効な遅延放出性浸透圧系を提供することが本発明の他の
目的である。 半透過性組成物から成る内壁、浸透圧化合物を含む液
体不透過性組成物から成る中間壁及び腸溶性組成物から
成る外壁とによって取囲まれる小室を含み、前記壁を通
る浸透圧性通路を有する経口浸透圧構成体を提供するこ
とが、本発明の他の目的である。 半透過性組成物から成る内壁、浸透圧化合物を含む液
体不透過性組成物から成る中間壁、腸溶性組成物から成
る外壁及びこれらの壁を通して浸透圧構成体から薬物を
放出するための通路によって囲繞された小室から成る浸
透圧構成体を提供することが本発明の他の目的である。 浸透圧分配系の製造に有用な積層体を提供することが
本発明の他の目的である。 本発明のこの他の目的、特徴、変更態様及び利点は、
図面に関連して述べる次の詳細な説明及び特許請求の範
囲から当業者にさらに明白になるであろう。 本発明によって提供される種々な浸透圧放出系の実施
例であるが、本発明を限定するもとのしては意図されて
いない図を次に詳細に説明する。第１図では浸透圧構成
体の１つの実施例を数字10によって示す。第１図では、
浸透圧系10が経口投与可能な浸透圧構成体として示され
ており、ボディ要素11、壁12、壁12内の通路13から成っ
ている。 第２図では、浸透圧系10を切り開いた断面を示して、
浸透圧系10の構造要素を説明する。第２図において、系
10はボディ11、壁12、浸透圧性通路13及び内部小室14か
ら成っている。浸透圧性通路13は壁12を通って伸び、内
部小室14を系10の外部と連通させている。第２図に説明
する浸透圧系の壁12は２層（内層15と中間層16）から形
成された積層体から成っている。内層15は小室14に隣接
しており、中間層16は浸透圧系10の外部に隣接してお
り、小室14から離れた位置にある。第２図に示す層15は
薬物利用環境にある外部液体に対しては透過性である半
透過性組成物から成っている。半透過性層15は薬物のよ
うな活性剤の通過に対しては本質的に不透過性である。
層15は実質的に不活性であり、有効薬物が分配される間
その物理的及び化学的完全性を維持する。またヒトを含
めた動物に対して非毒性である。層15は層16とともに層
状に配列される。層16は薬物利用環境において非毒性で
あり実質的に非分解性のポリマー組成物から構成されて
おり、薬物のような有効作用剤の通過に対しては実質的
に不透過性であるが、薬物利用環境にある液体の通過に
対しては中等度に透過性である。層16は層15を形成する
組成物とは異なる組成物から構成される。層16はさら
に、浸透圧化合物を含む、多くの不連続貯蔵所17を有す
る。浸透圧化合物の貯蔵所17はポリマー層16中に分配さ
れ、層16によって実質的に囲繞・包含されおり、貯蔵所
17と層16は結合して１つの固体単位を形成する。層16の
ポリマー組成物は貯蔵所17と個別に囲繞しているため、
各貯蔵所はポリマー層によって包含されている。本発明
の好ましい態様では貯蔵所内に浸透圧作用剤が浸透圧的
に有効な化合物として、通常はこのような化合物の塩と
して存在する。層16は表面積平均直径0.1〜250ミクロン
の不連続貯蔵所を５〜75重量％含有する。 １つの実施態様では、小室14は小室14に吸収される外
部液体に可溶から易溶であり小室14に吸収される外部液
体19（ダッシュ線で示す）に対して層状壁12を介して浸
透圧勾配を示す有効剤18を含む。他の実施態様では、小
室14はこれに吸収される液体19に対して限られた溶解性
を有する有効剤18を含み、この場合に有効剤18は外部液
体19に対して壁12、主として半透過性層15を介して限定
された浸透圧を示す。この後者の実施態様では、外部液
体に可溶な浸透圧作用剤20（波線で示す）を任意に混合
した有効剤18が外部液体に対して壁12を介して浸透圧勾
配を示す。２図に示される態様は外層（腸溶性層）を示
していないが、その外の構造の理解を容易にするために
示した。 図３は本発明によって提供する浸透圧系10を示す。第
３図では、系10の壁12の１部を21において切除して、露
出した断面を示す。第３図におい系10はボディ11、壁1
2、浸透圧性通路13及び内部小室14から成る。第３図に
図示する浸透圧系の壁12は最初に３層（内層15、中間層
16及び外層22）から形成された積層体から成る。内層15
は小室14に隣接し、外層22は系の外部に面する。層15は
外部液体の通過に対して通過性であるか、活性剤18の通
過に対して本質的に不透過性である半透過性組成物から
成り、その全体に分配された多くの浸透圧化合物の貯蔵
所17を有している。層22は浸透圧系が胃に滞留する間に
胃の中で溶解または分解しない腸溶性物質から形成され
ており、浸透圧系10が小腸に入ると直ちに、腸溶性層が
分解する。浸透圧構成体19の小室14は有効剤18と任意に
浸透圧的に有効な化合物19とを含んでいる。浸透圧系10
が薬物利用環境にあって有効剤18を放出する作用中に、
浸透圧小室14は吸収した外部液体20をも含んでいる。一
発に壁12は25〜500ミクロンの半透過性層、25〜350ミク
ロンの浸透圧性層及び25〜200ミクロン腸溶性層から成
っている。 第４図は第２図の４−４線から切り取った部分の拡大
図を示す。第４図は層16に均質または不均質に分配され
た僅かに浸透圧貯蔵所17を含む層16と層状に配列された
半透過性層15から成る壁12を示す。第５図は第３図の５
−５線から切り取った部分の拡大図を示す。第５図は、
互いに接触して層状に配列されている３層から成る壁12
を示す。図示するように、壁12は半透過性層15、浸透圧
貯蔵所17を含む浸透圧性層16及び腸溶性層22から成る。 第１図〜第３図に示す浸透圧放出系10は胃腸管の結腸
において局所作用性または全身作用性治療薬を放出す
る、多くの経口用実施態様として製造される。この経口
系は1/8〜9/16インチの直径を有する円形物のような、
種々な慣習的な形状と大きさを有し得る、または30から
０まて及び１から８までの大きさの範囲を有するカプセ
ル様の形状をとり得る。このような製造物として、系10
はヒトのような温血動物に有効剤を投与するために適用
される。 本発明の実施によると半透過性層15は有効剤及び動物
ホストに不利な影響を与えない物質から構成される。半
透過性層形成物質は、水及び生物学的水溶液のような外
部液体の通過に対して通過性であるが、有効剤及び浸透
圧化合物に対しては実質的に不透過性であるポリマー組
成物である。半透過性層15を形成する選択的透過性物質
は、ボディ液体に不溶で、非分解性の物質である。層15
を形成する典型的な選択性物質は、当技術分野に浸透圧
膜としても知られる半透過性ポリマーを含む。半透過性
ポリマーには、セルロースアシレート、セルロースジア
シレート、セルローストリアシレート、セルロースエス
テル、セルロースエーテル及びセルロース・エステル・
エーテルがある。代表的な半透過性ポリマーはセルロー
スアセテート、セルロースジアセテート、セルロースト
リアセテート、ジメチルセルロースアセテート、セルロ
ースアセテートプロピオネート、セルロースアセテート
ブチレート等である。半透過性ポリマーは米国特許第3,
173,876号、第3,276,586号、第3,541,005号、第3,541,0
06号、第3,546,142号、第3,845,770号、第3,916,899
号、第4,036,228号及び第4,111,202号から公知である。 浸透圧的に有効な化合物の貯蔵所17を含む層16は、貯
蔵所17を個別に囲繞し包含するポリマーから形成される
ので、各貯蔵所17は層16を形成するポリマー層によって
包含されている。層16の形成に用いられるポリマーは実
質的に非毒性、非分解性であり、薬剤の通過に対しては
不透過性であるが、利用環境にある液体の通過に対して
は中等度に透過性であるポリマーから形成される。層16
が液状の利用環境にある作用中に、液体がポリマー層16
内に拡散し、貯蔵所17に吸収されて、貯蔵所に含まれる
浸透圧化合物を溶解する。液体が貯蔵所17に吸収される
速度は、貯蔵所内の浸透圧化合物が外部液体に対して貯
蔵所17の壁を介して示す浸透圧勾配に関係する。液体が
貯蔵所17内に吸収されると、絶えず化合物を溶解しなが
ら、連続的に貯蔵所17を満たす。貯蔵所内に形成される
溶液は貯蔵所17内に静水圧を発生させる。この圧力がポ
リマー壁に作用するとポリマー壁を破壊し、開口を形成
する。層16が液体に暴露されている間中、この過程がく
り返される。液体が次の貯蔵所に吸収されると、貯蔵所
は溶液で満たされ、破壊する。開口形成は絶えず行わ
れ、層16において内方へ開口を徐々に形成し、層16の開
口が接触することによって、格子または液体チャンネル
が形成される。このチャンネルは外部液体が透過性層15
まで流入するための一連の通路を与え、半透過性層15が
作動するための液体リースを提供する。 層16を形成するための代表的な材料は、ポリ（オレフ
ィン）、ポリ（ビニル）、ポリ（エチレン）、ポリ（プ
ロピレン）、ポリ（スチレン）、ポリ（アクリロニトリ
ル）、ポリ（ビニルデンハライド）及びこれらのモノマ
ーのコポリマーから成る群から選択した要素である。層
16を形成するための代表的な材料は、例えばエチレン−
ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルヘキサ
ノエートコポリマー、エチレン−ビニルプロピオネート
コポリマー、エチレン−ビニルブチレート・コポリマ
ー、エチレン−ビニルペンタエート・コポリマー、エチ
レン−ビニルトリメチルアセテート・コポリマー、エチ
レン−ビニルジエチルアセテート・コポリマー、エチレ
ン−ビニル−３−メチル−ブタノエート・コポリマー、
エチレン−ビニル−３−ジメチルブタノエート・コポリ
マー及びエチレン−ビニルベンゾエート・コポリマーの
ように、エステル含量４〜80％を有するエチレン−ビニ
ルエステル・コポリマーから成る群から選択した要素で
ある。層16を形成するためのこの他の代表的な物質に
は、アクリロニトリル−メチルビニルエーテル、塩化ビ
ニル−ジエチルフマレート、可塑化したポリ（塩化ビニ
ル）、可塑化ポリ（アミド）、ポリ（イソプレン）、ポ
リメチルメタクリレート、ポリ（イソブチレン）、軽度
に架橋したポリ（ビニルピロリドン）、ビニル−ジエチ
ルフマレート・コポリマー、エチレン−プロピレン・コ
ポリマー等である。本発明で使用される浸透圧化合物と
は、水溶性であり、かつ浸透圧を生じさせる物質を意味
する。これらはホフトンミフリン カンパニー（Hought
on Mifflin Company）（ボストン）から刊行されたヴェ
ルヒ（Welch）等によるバイオロギカル サイエンス・
モレキュール・トゥ・マン（Biological Science Molec
ules To Man.）（1968）157頁〜158頁に報告されてい
る。ポリマー物質は米国特許第4,190,642号及びCRC Pre
ss（クリーブランド）から刊行されたスコット（Scot
t）等による「ハンドブックオブカモンポリマー（Handb
ook of Common Polymers）」（1971）から公知である。 層22は、浸透圧系が胃を通過する間胃の中で溶解また
は分解しない腸溶性物質から製造される。腸溶性層22を
形成するのに適した腸溶性物質には、（ａ）小腸内で酵
素によって消化される腸溶性物質、（ｂ）イオン化可能
なポリ酸を含む腸溶性物質、（ｃ）イオン化可能なカル
ボキシル基を含む長鎖ポリマーである腸溶性物質等があ
る。 代表的な腸溶性物質には、（ｄ）セルロースアセチル
フタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルロ
ーストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セ
ルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタ
レート、メチルセルロースフタレート、セルロースエス
テル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロ
ースフタレート等から本質的に成る群から選択した要
素；（ｅ）ケラチン、ケラチンサンダラックトルー（Sa
ndarac tolu）、ザロール、ザロールβ−ナフチルベン
ゾエートとアセトタンニン、ザロールとペルーバルサ
ム、ザロールとトルー、ザロールとマスチックガム、ザ
ロールとステアリン酸、ならびにザロールとセラックか
ら成る群から選択した要素；（ｆ）有形の蛋白質、有形
のゼラチン及び有形の架橋したゼラチン及び交換樹脂か
ら成る群から選択した要素；（ｇ）ミリスチン酸−水素
化ひまし油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ス
テアリン酸−トルーバルサム及びステアリン酸−ひまし
油から成る群から選択した要素；（ｈ）セラック、アン
モニア化セラック、アンモニア化セラック−ザロール、
セラック羊毛脂、セラック−セチルアルコール、セラッ
ク−ステアリン酸−トルーバルサム及びセラック−ｎ−
ブチルステアレートから成る群から選択した要素；
（ｉ）アビエチン酸、メチルアビエテート、ベンゾイ
ン、トルーバルサム、サンダラック、トルー含有マスチ
ックならびにセチルアルコール含有マスチックかな成る
群から選択した要素；（ｊ）セラック含有セルロースア
セテート、澱粉アセテートフタレート、ポリビニル酸性
フタレート、２−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエト
トキシ−メチル）−セルロース・フタル酸、炭水化物の
酸性フタレート、ゼイン、アルキル樹脂−不飽和脂肪酸
−セラック、コロホニイ、ゼインとカルボキシメチルセ
ルロースの混合物から成る群から選択した要素等があ
る。腸溶性物質はマックパブリッシング社（Mack Publi
shing Co.）（ペンシルバニア州，イートン）から刊行
された「レミングトンズファーマスティカル・サイエン
ス（Remington′s Pharmaceutical Science）」（196
5）,13版,604〜605頁で考察されている。 層16に存在して貯蔵所17を形成する浸透圧的に有効な
物質である浸透圧化合物は、硫酸マグネシウム、塩化マ
グネシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リ
チウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、酸性リン酸カリ
ウム、塩化コリン等から成る群から選択した、水溶性無
機塩及び水溶性有機塩から成る群から選択した化合物
（高級脂肪酸塩及び高級アルキルの無機酸エステル塩を
除く）である。この浸透圧的に有効な化合物は、限定さ
れた水溶性の薬物を分配するために小室14内で浸透圧的
に有効な化合物18としても用いられる。浸透圧的に有効
な化合物は米国特許第4,177,256号及び第4,449,983号か
ら当技術分野に公知である。 本発明の薬物放出用浸透構成体中の薬剤が利用環境に
放出される原理を説明する。例えば第２図に示す構成体
が腸の中に入った場合層16中の物質17は外部液体（例え
ば腸液）に溶解し、層16は多孔質となる。その場合外部
液体は、層15の半透過膜を通って小室14に入る。小室14
に入った外部液体は、薬剤18と共に通路13から環境（例
えば腸）に放出される。その場合薬剤の放出速度は以下
のようにコントロールされる。第３図に示される態様に
おいては層16の上に腸溶性の層22が設けられている。そ
の層22は利用環境（例えば腸内）において溶解する。 その通路13は第２図及び第３図に示すように構成体の
中心部（またはその他の部分）に貫通孔として設けても
良く、または第12図及び第13図に示すように外面に設け
ても良い。 浸透圧性通路なる用語は、ここで用いるかぎり、有効
剤18を小室14から放出するのに適した手段と方法を含む
ものである。浸透圧性通路すなわちオリフィスは層状壁
の通って小室14と連通する。通路なる表現は層状壁を機
械的に穿孔またはレーザー穿孔することによっれ形成さ
れる通路を意味する。一般に、本発明の目的のための通
路は次式によって定義される最大断面積Ａを有する： 〔式中、Ｌは通路の長さ、（Qv/t）は単位時間に放出さ
れる作用剤Ｄの質量放出速度、Ｄは放出溶液中での作用
剤の拡散係数、Ｓは液体への作用剤の溶解度であり、Ｆ
は約２〜1000の値を有する〕 この通路は次式によって定義される最小面積Asを有す
る： 〔式中、Ｌは通路の長さ、v/tは単位時間に放出される
作用剤の量、πは3,14、ηは放出される溶液の粘度及び
ΔＰは小室内外の静水圧差であり20気圧までの値を有す
る〕 浸透圧性通路の大きさは米国特許第3,916,899号で考察
されている。 有効剤なる用語は、この明細書及び特許請求の範囲で
用いるかぎり、薬理学的に活性であり、結腸に放出され
た時に局所的または全身的に有益な治療効果を生ずる薬
物を意味する。放出される薬物は神経系に作用する物
質、催眠薬、鎮静薬、活性化薬、トランキライザー、抗
痙攣薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症
薬、麻酔薬、抗菌薬、解熱剤等のような、無機及び有機
の有効活性化合物である。これらの有効薬はマックパブ
リッシング社（ペンシルバニア州，イートン）によって
刊行された、レミントンによる「ファーマスティカル・
サイエンス（Pharmaceutical Sciences）」（1970）」1
4版；サンダーカンパニー（Sandar Company）（ペンシ
ルバニア州，フィラデルフィア）によって刊行された、
ファルコーナー（Falconer）等による「ザ・ドラッグ、
ザ・ナース、ザ・ペイシャント、インクルーディング・
カレント・ドラッグ・ハンドブック（The Drug,the Nur
se,the Patient,Including Current Drug Handbook）」
（1974〜1976）；及びウィレーインターサイエンス（Wi
ley−Interscience）（ニューヨーク）によって刊行さ
れた、バージャー（Burger）による「メディカル・ケミ
ストリィ（Medical Chemistry）」３版，第１巻と第２
巻から医学分野に対して公知である。 本発明による浸透圧構成体は次のように製造される:1
つの実施態様では、薬物ボールミリング、カレンダーリ
ング、撹拌によって薬物調合成分と混合し、最終の浸透
圧構成体の形状に相当する形状を有する所定の型にプレ
ス加工する。第一層を形成する半透過性物質はプレス加
工した混合物に浸漬、成形または吹付けによって塗布す
ることができる。壁形成物を塗布する１つの手段はエア
ーサスペンジョン方法である。このエアーサスペンジョ
ン方法は単層から成るまたは複数の層から成る壁に製造
するのに用いられる。このエアーサスペンジョン方法は
米国特許第2,799,241号；ジャーナル・アメリカン・フ
ァーマスティカル・アソシエイト（J.Am.Pharm.Asso
c.）48巻,451〜459頁（1959）、及び同誌49巻82〜84頁
（1960）に述べられている。化合物の表面積を直径を測
定する方法はジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ（Journal Amer.Chem.Soc）60巻,309〜319巻
（1938）；ラインホールドコープ（Reinhold Corp.）
（ニューヨーク）から刊行された、グレグ（Gregg）に
よるザ・サーフェイス・ケミストリィ・オブ・ソリッド
（The Surface Chemistry of Solid）２版（1961）；ア
カデミックプレス（Academic Press）（ニューヨーク）
によって刊行された、グレグ（Gregg）等によるアブソ
ープション，サーフェイス・エイリア・アンド・ポロシ
ティ（Absorption,Surface Area and Porosity;バター
ワースアンドコープ（Butterworth ＆ Co.）（ロンド
ン）から刊行された、ヤンド（Yound）等によるフィジ
カル・アズソープション・オズ・ガシズ（Physical Abs
orption of Gases）（1962）：及びマクミラン（Macmil
lan）（ニューヨーク）から刊行された、バラ（Valla）
によるファイン・パーティクル・メジャーメント（Fine
Particle Measurement）（1959）に報告されている。
化合物の浸透圧は、純粋な水と被分析化合物を含む溶液
との間の蒸気圧差を測定し、標準的な熱力学的方法によ
って蒸気圧比を浸透圧差に転換する、市販の浸透圧計に
よって測定することができる。浸透圧測定に用いられる
浸透圧計はヒューレットパッカードコープ（Hewlett Pa
ckard Co.）（ペンシルバニア州，アボンダーレ）によ
って製造される蒸気圧浸透圧計 Model 302Bである。ポ
リマーの凝集力を超える静水圧を貯蔵所17内に発生させ
流路を形成する浸透圧化合物による層16に開口形成は圧
力ひずみと機械的挙動の測定方法に基づく測定値によっ
て決定することができるが、このような測定方法はモダ
ーン・プラスチック（Modern Plastic）（41巻,143〜14
4,146及び182頁（1964）；シー・アール・シー・プレス
（C.R.C.Press）（オハイオ州，クリーブランド）によ
って刊行された。スコット（Scott）等による、ハンド
ブック・オブ・コモンポリマーズ（Handbook of Common
Polymers）（1971）,588〜609頁；マシン・デザイン
（Machine Design）（1975）107〜111頁；ジャーナル・
サイエンス・インスロルーメントス（J.Sci.Instrument
s）42巻,591〜596頁（1985）に報告されており、インス
トロンコープ（Instron Corp.）（マサチュセッツ州，
カトン）から入手されるインストロン（Instron） 試
験機による機械的応力−ひずみパターンの測定及び米国
特許第4,177,256号、第4,190,642号、第4,298,003号及
び第4,265,874号に開示された方法を利用するものであ
る。 壁の製造に適した代表的な溶媒は、壁形成物質、薬
物、作用剤及び最終的な構成体に不利な影響を与えない
ような、不溶性な無機及び有機の溶媒である。このよう
な溶媒は広く、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステ
ル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環
式芳香族、復素環式溶媒及びこれらの混合物を含む。代
表的な溶媒には、アセテート、エチルアセテート、メチ
ルイソブチルケトン、ｎ−ヘキサン、エチルグリコール
モノエチルアセテート、四塩化炭素、メチレンクロリ
ド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、シク
ロヘキサン、及び例えばアセトンと水、アセトンとメタ
ノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロ
リドとメタノール、エチレンジクロリドとメタノールの
ような混合物、ならびにこれらの混合物がある。 次の実施例は単に本発明を説明するものであり、この
実施例及び他の同等な実施例がこの説明、図面及び特許
請求の範囲から、当業者により明確になるように、いず
れにせよ本発明の範囲を制限するものと考えるべきでは
ない。 ５−アミノ−サリチル酸を（結腸の病気を治療するた
めの薬剤）を結腸に放出するための経口浸透圧構成体は
次のように製造する:5−アミノ−サリチル酸200mg、ラ
クトース（薬剤）20mg、ポリビニルピロリドン（小室内
で浸透圧担体として使用されるポリマー）10mg、塩化ナ
トリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム3mgを完全
に混合し、次に均質な混合物を予備小室形成薬物製剤に
圧縮成形する。次に圧縮成形薬物製剤をエアーサスペン
ジョン装置に装入し、半透過性層形成組成物で被覆す
る。半透過性層形成組成物はアセチル含量39.8.％を有
するセルロースアセテート80重量％及びアセチル含量32
％を有するセルロースアセテート20重量％から成る。半
透過性層は80:20（重量比）のメチレンクロリド95％エ
タノールから成る溶媒混合物から塗布される。半透過性
層を被覆した小室を50℃の強制空気デジケータ内で一晩
風乾させる。 次に、ビニルアセテート含量40％を有するエチレン−
ビニルアセテートコポリマーのスラリーを、メチレンク
ロリドにコポリマーを混入し、これにラウリル硫酸ナト
リウム35gを加えることによって製造する。次に、上記
で製造した半透過性層被覆小室をコポリマースラリー中
に沈め、塩化ナトリウムを含むコポリマー層を半透過性
セルロースアセテートの外表面に塗布する。積層被覆小
室を50℃の強制空気デシケータ内で約18時間乾燥させ
る。次に２層を積層被覆した小室をセラック含有容器に
装入することによって腸溶性層を塗布する。この容器は
エチレン−ビニルアセテートコポリマー層の全表面を完
全に濡らすのに充分な量のセラック（米国薬局方等級）
を容器に注入することによって用意する。全表面がセラ
ックで被覆された後に、セラック被覆薬物小室を容器か
ら取り出し、50℃において乾燥させる。次に、乾燥した
薬物小室を再び容器に装入し、さらにセラックを容器に
加え、新たな被覆を施して層を形成する。３層被覆小室
を50℃の強制空気デシケータ中で１週間乾燥させる、次
に３層を通してレーザー穿孔することによって、小室と
構成体の外部を連通させる浸透圧性通路を設ける。この
浸透圧性通路は0.23mm（9mil）の直径を有し構成体から
薬物を放出する。 上記の方法は薬物放出開始を遅延させることを特徴と
する一連の薬物の放出構成体の製造に従うものである。
例えば、シメチジン（結腸用薬剤）76.5重量％とHCl・H
₂O16.5重量％から成る塩酸シメチジン、ポリビニルピロ
リドン４重量％、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス２重量％及びステアリン酸マグネシウム１重量％を含
有する重量781.5mgの小室を含む浸透圧構成体が製造さ
れる。半透過性内層は、アセチル含量32％のセルロース
アセテート29.2重量％、アセチル含量39.8％のセルロー
スアセテート30.8重量％、シメチジンHCl・H₂O20重量
％、ヒドロキシプロピルセルロース（薬用担体）14重量
％及びポリエチレン６重量％から成り、47.8mgの重量で
ある。外層は28.4mg重量であり、硫酸カルシウム55重量
％及びエチルロース45重量％から成る。この構成体の放
出速度は第６図に示す。この構成体は第７図からわかる
ように４時間後に放出を開始する。グラフにおいて、棒
線は所定時間における測定の最小及び最大偏差を示す。 シメチジン76.5重量％とHCl・H₂O16.5重量％から成る
塩酸シメチジン、ポリビニルピロリドン重量％、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース２重量％及びステアリ
ン酸マグネシウム１重量％を含有する781.5mgの小室を
含む、他の放出構成体を構造する。内部の半透過性層は
47.8mg重量であり、アセチル含量32％のセルロースアセ
テート29.2重量％、アセチル含量39.8％のセルロースア
セテート30.8重量％、シメチジンHCl・H₂O重量％、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース14重量％及びポリエチ
レングリコール4000 ６重量％から成る。外層は53.4mg
重量であり、硫酸カルシウム55重量％及びエチルセルロ
ース45重量％から本質的に成っている。この放出構成体
からの放出速度は第８図に示す。この構成体は外層が大
体２倍の厚さであるので、第９図に示すように大体８時
間後に放出を開始する。 シメチジン76.5重量％とHCl・H₂O16.5重量％から成る
塩酸シメチジン、ポリビニルピロリドン４重量％、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース２重量％及びステア
リン酸マグネシウム１重量％から成る重量781.5mgの小
室を含む他の放出系を製造する。小室に面する内層は4
7.8mg重量であり、アセチル含量32％を有するセルロー
スアセテート29.2重量％、アセチル含量39.8％のセルロ
ースアセテート30.8重量％、シメチジンHCl・H₂O20重量
％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース14重量％及び
ポリエチレングリコール4000 20重量％から成る。外層
は23.6mg重量であり、ビニルアセテート含量40％のエチ
レン−ビニルアセテートコポリマー20重量％、エチルセ
ルロース35重量％及び硫酸カルシウム45重量％から成
る。この構成体の放出速度を第10図に示す。この構成体
は第11図からわかるように、10時間後に放出を開始す
る。 本発明の新規な浸透圧系は系の統一性と特性を同時に
維持しながら、薬物利用環境で正確な放出速度を備える
ための手段を用いる。 本発明の好ましい実施態様に適用されるような本発明
の特徴をとり上げて述べてきたが、ここで説明した系の
種々な変更、変化、添加及び省略が本発明の精神から逸
脱せずに実施され得ることは、当業者に容易に理解され
ることである。

【図面の簡単な説明】 第１図は胃腸管の結腸部位に薬物のような有効剤を経口
投与するために設計された浸透圧分配系の図である； 第２図は結腸に有効剤を放出するために有用な放出系で
ある層状壁を含む本発明の実施態様を示す第１図の浸透
系の切開き図である； 第３図は結腸に薬物のような有効剤を放出するために有
用な放出系である、３層積層壁を含む本発明の実施態様
を説明する第１図の浸透圧系の切開き図である。 第４図は第２図の４−４線から切り取った浸透圧系の構
造要素を限定する積層体を説明する； 第５図は第３図の５−５線から切り取った浸透圧構成体
の構造要素を限定する積層体を説明する； 第６図、第８図及び第10図は本発明によって提供する一
連の放出構成体に関する作用剤の放出速度（mg/h）を示
す；また 第７図，第９図及び第11図は本発明によって提供する一
連の放出構成体の作用剤放出開始時間を示す； 第12図及び第13図は本発明の構成体の別の態様を示す。 10……浸透圧放出系、11……ボディ 13……通路、14……内部小室 15……半透過性層、16……浸透圧性層 17……浸透圧化合物の貯蔵所

フロントページの続き (72)発明者 フエリツクス・ジーウエス アメリカ合衆国カリフオルニア州94022, ロス．アルトス，フオーレン・リーフ・ レイン 1643 (56)参考文献 特開 昭53−124611（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−162519（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−92817（ＪＰ，Ａ) 米国特許3538214（ＵＳ，Ａ)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．薬剤を結腸に放出するために、胃、小腸及び結腸か
   ら成る胃腸管において使用のための浸透圧構成体におい
   て、前記構成体は （ａ） 小室 （ｂ） その小室内の投与量の薬剤 （ｃ） 薬剤を構成体から利用環境へ放出するための該
   小室及びその構成体の外部と連通するその構成体内の放
   出手段； を含み、その投与形は （ｄ） その小室を取囲む成形した３層積層壁、その積
   層壁は、（イ）薬剤利用環境に存在する液体の通過に透
   過性である半透過性組成物を含む内層、（ロ）薬剤の通
   過に不透過性であり、そして薬剤利用環境に存在する液
   体の通過に対しては中等度に透過性であるポリマー及び
   浸透圧化合物を含む中間層及び（ハ）その胃に不溶性で
   ある腸溶性組成物を含む外層を含み、その構成体は、そ
   の胃及び小腸中の薬剤の放出を制限しそして結腸中にそ
   の薬剤を放出することを特徴とする浸透圧構成体。 ２．その内層がセルロースアシレート、セルロースジア
   シレート及びセルローストリアシレートから成る群から
   選択した要素から構成される特許請求の範囲第１項記載
   の薬物放出用浸透圧構成体。 ３．その外層がセルロースアセチルフタレート、セルロ
   ースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフ
   タレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
   シプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースエ
   ステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ナ
   トリウムセルロースアセテートフタレート、メチルセル
   ロースフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースフ
   タレートから成る群から選択した要素から形成される特
   許請求の範囲第１項記載の薬物放出用浸透圧構成体。 ４．その中間層がポリ（オレフィン）、ポリ（ビニ
   ル）、ポリ（スチレン）、エチレン−ビニルアセテート
   コポリマー、ポリ（アクリロニトリル）、エチルセルロ
   ース及びポリ（ビニリデンハライド）から成る群から選
   択した要素から形成される特許請求の範囲第１項記載の
   薬物放出用浸透圧構成体。 ５．その中間層が無機塩と有機塩から成る群から選択し
   た浸透圧化合物を含む特許請求の範囲第１項記載の薬物
   放出用浸透圧構成体。