JPH0155242B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は浸透性カプセルに関する。さらに特に
本発明は有効作用剤を含有する隔室を封入してい
る壁部を含む浸透性カプセルに関する。壁部１は
隔室を封入し、隔室と対面し、流体の存在で制御
された速度で膨潤する材料から形成されている第
１の層１および第１の層を封入しており、流体の
通過に対して透過性であつて、有効作用剤の通過
に対して実質的に不透過性の材料から少なくとも
部分的に形成されている第２の層２を包含する。
本発明の浸透性カプセルは浸透性カプセルの外部
と内部隔室とを連絡して壁を貫通して或る時間に
わたつて浸透性カプセルから有効作用剤を送り出
すためのオリフイスを包含している。

カプセルは有効作用剤を壁の内部に含んでいる
投与形である。カプセルは処方箋薬および処方箋
外薬の両方における有効作用剤の一般的投与方法
であり、病院、家庭およびその他の環境で広く使
用されている。カプセルは無味で、実質的に無毒
で、容易に投与でき、しかもその場でまたは大量
に容易に充填できることから一般に喜ばれてい
る。さらにまた、かなりの使用者はカプセルがそ
の他の投与形よりも飲みやすいことを見い出して
いる。

これらの利点および好みはカプセルを継続して
受容されているものとしているが、カプセルに付
随する或る欠点がある。たとえば、カプセルはそ
の有効作用剤の全てを使用環境に直ちに放出し、
従つて有効作用剤濃度が初期に高く、その後低濃
度になるか、または後で投与するカプセルとの間
に有効作用剤が全体的に存在しない期間が生じ
る。かなりの有効作用剤の場合に、この投与形は
望ましくない作用を示すことがある、たとえば有
効作用剤が低い治療指数を有し、投与の時間変化
速度に適合しない場合にこのような望ましくない
作用を示す。カプセルが付随するもう１つの欠点
は、これらが短い生物学的半減期を有する有効作
用剤を投与するにはほとんど適しないことであ
り、これにより哺乳動物生物化学物質、天然ホル
モン、体液因子等を含む多くの有効作用剤が除外
されることになる。

カプセルに付随するさらにもう１つの欠点はそ
れらの有効作用剤の即座的送り出し性およびそれ
に伴なう有害な作用にある。このために、カプセ
ルは高頻度で使用する必要があり、このことは多
くの場合に計画された投与スケジユールに対する
患者の応諾に失敗する結果をまねく。このような
失敗は治療効果の欠損におよびありうる毒作用に
反映する。毒作用は患者が前回の服用の省略をお
ぎなうために、その投与量の２倍または３倍を服
用した場合に生じることがある。カプセルの使用
に付随する欠点に対する屈従は一般にほとんど無
視されている問題である。

従来技術で既知の難点のない浸透性カプセルを
提供できるならば、このような浸透性カプセルが
強力な実用価値を有し、送り出し技術に進歩をも
たらすであろうことは前記観点から当業者にとつ
て明白であろう。本発明は有効作用剤の有益な作
用を最適に提供する浸透性カプセルとして製造さ
れている送り出し系を提供することにより、送り
出し技術の現状に進歩をもたらすものである。本
発明の浸透性カプセルは既定の期間の間、計画さ
れ制御された速度で有効作用剤を放出する。本発
明の浸透性カプセルは有効作用剤の投与全体にわ
たる継続的制御を提供し、この制御は延長された
期間にわたつて維持される。

従つて本発明の直接目的は送り出し技術に改善
と進歩との両方を提供する、延長された期間にわ
たつて制御された速度で有効作用剤を送り出す浸
透性カプセルとして製造されている送り出し系を
提供することにある。

本発明のもう１つの目的は溶液、油状物、エマ
ルジヨン、ゾルおよび懸濁液を含む有効作用剤製
剤を収容することができ、延長された期間にわた
り制御された速度で連続的に有効作用剤を送り出
すことができる浸透性カプセルを提供することに
ある。

本発明のさらにもう１つの目的は浸透性カプセ
ル形体中に浸入する流体の存在で浸透性カプセル
から送り出される溶液または懸濁液を形成する固
体、粉末、散末、微細末または顆の形で有効作用
剤製剤を含有しうる浸透性カプセルであつて、そ
の物理的および化学的原形を保持し、形成が容易
であり、そして延長された期間にわたり、使用環
境で浸透性カプセルの帯在期間中、有効作用剤を
制御された状態で連続投与する実用上の全ての利
点を示す浸透性カプセルを提供することにある。

本発明のさらにもう１つの目的は胃腸器管を完
全に通過する期間中、胃腸器管中でその原形を保
持する少なくとも１つの壁を含む浸透性カプセル
を利用できるようにすることによつて、胃腸器管
に薬物を投与するための浸透性カプセルを提供す
ることにある。

本発明のさらにもう１つの目的は製薬上で許容
されうる担体を任意に含有する薬物製剤を封入す
る壁を有し、薬物を延長された期間にわたり有意
で有用な速度で送り出す浸透性カプセルを提供す
ることにある。

本発明のさらにもう１つの目的は制御された速
度で膨潤する水膨潤性材料から形成されており、
薬物製剤を封入している層およびその原形を保持
し、内側層を封入している半透過性材料から形成
されている外側層を含む浸透性カプセルを提供す
ることにある。

本発明のさらにもう１つの目的は有効作用剤製
剤および製薬上で許容されうる担体を含有する隔
室を含み、この隔室がカプセルからの有効作用剤
を少なくとも15分間の延長された期間にわたり送
り出すための浸透性オリフイスを有する壁によつ
て封入されている浸透性カプセルを提供すること
にある。

本発明のその他の目的、特徴、態様および利点
は下記の詳細な説明を添付図面および特許請求の
範囲の記載と結び付けて見ることによつて当業者
にさらに明白になるであろう。

添付図面は大きさを示すものではなく、本発明
の種々の態様を例示するものである。

第１図は本体部分がかみ合つているキヤツプ部
分により入れ子式にかぶせられている２部品から
なる浸透性カプセルを示す図面である。

第２図は有効作用剤を含むシールされた浸透性
カプセルである１体に作られている浸透性カプセ
ルを示す図面である。

第３図は浸透性カプセルの内部構造を示す浸透
性カプセルの切り開き図面である。

第４図は浸透性カプセルのもう１種の積層壁を
例示する浸透性カプセルの切り開き図面である。

第５図は浸透性カプセルの内側表面および浸透
性カプセルの少なくとも１部分上の流体不透過性
層を示した浸透性カプセルの切り開き図面であ
る。

第６図は浸透性カプセルから離れている服用者
部位に薬物を送り出すためのカテーテルを具備す
る浸透性カプセルの図面である。

第７図は浸透性カプセルからの単位時間当りの
放出速度をグラフに描いたグラフである。

第８図は浸透性カプセルから放出される薬物の
累積量を時間経過についてグラフに描いたグラフ
である。

図面および明細書全体において、各部分に付け
た数字は各部分について同一である。本明細書お
よび図面の説明並びにその態様について前記に示
した用語については下記のいづれかにおいてさら
に詳細に説明する。

ここで図面について説明すると、これらの図面
は本発明により提供される浸透性カプセルの例を
示しており、これらの例は制限しようとするもの
を解決されるべきではない。浸透性カプセルの１
例が第１図に見られる。第１図において、浸透性
カプセル１０は本体１１およびキヤツプ部品１２
の２つの部品を含むことが示されている。第１図
の浸透性カプセルは１部分１２とこれに滑り合せ
ておおつているもう１つの部分１１との２つの部
品に都合よく作られている。第１図には示されて
いないが、浸透性カプセル部分１１および１２が
活性剤を含有する内部内腔を完全に取り囲み、封
入している。

第２図は内部空間（図示されていない）をカプ
セル封入している壁２２から形成されている本体
２１を含む浸透性カプセル２０を示している。第
２図の浸透性カプセル２０はその最終的製造形で
単一単位の浸透性カプセルとして作られている。
すなわち、この浸透性カプセル２０は元の部品に
容易に分離することはできない。浸透性カプセル
２０はその内部空間に有効作用剤を含有している
（第２図には図示されていない）。

第１図の浸透性カプセル１０および第２図の浸
透性カプセル２０は本発明の目的に対して分類し
て、第１図に示されている浸透性硬質カプセル１
０と第２図に示されている浸透性軟質カプセルと
の２種の異なる形態を有する。浸透性硬質カプセ
ルは大きい方の本体に予め選ばれた適当な作用剤
製剤を充填した後に一緒に合体される本体とキヤ
ツプとの２つの部品よりなるものである。これは
本体部分上にキヤツプ部分をかぶせてすべり込ま
せるか、または入れ合せることにより達成され
る。硬質カプセルはステンレススチール型をカプ
セル層形成性材料の溶液を含有する浴中に浸し、
型をこの材料で被覆することにより形成する。次
いで、型を浴から取り出し、冷却させ、空気流で
乾燥させる。型からカプセルを抜き取り、修正し
て、内側内腔を有する単層部品を生成する。作用
剤製剤を入れる本体に入れ子式で栓をするはめ込
みキヤツプは同様の方法で作る。次いで閉鎖し、
充填した浸透性カプセルを半透過性層でカプセル
封入する。半透過性層は第１図のカプセル部品１
１および１２に、部品１１と１２とを最終カプセ
ル１０形に結合させる前または結合させた後のど
ちらかに施用できる。別の態様では、硬質カプセ
ルに作用剤製剤を充填した後に、このカプセルの
キヤツプと本体とをとりまいて一緒に結合させ締
付ることのできる嵌め合せた締付環をキヤツプと
本体との開口部近くに有する各部品を用いて作る
ことができる。この態様では、１対の嵌め合せた
締付環がキヤツプ部分および本体部分に形成され
ており、これらの環がカプセルを一体に堅く保持
する締付手段を提供する。カプセルには作用剤製
剤を手により充填でき、または作用剤製剤を機械
的に充填できる。最終工程で、硬質カプセルを後
記するような流体の通過に対して透過性であつ
て、有効作用剤の通過に対して不透過性の半透過
性層で封入する。

本発明による、好ましくはその最終形態として
使用される、浸透性軟質カプセルは１個の部品か
らなるものである。一般に、浸透性軟質カプセル
はその中に有効作用剤製剤を封入している閉鎖構
造を有する。軟質カプセルはプレート法、回転ダ
イ法、往復ダイ法および連続法を含む種々の方法
により製造する。

プレート法では一組の鋳型を使用する。生成さ
せたカプセル層形成性材料の温いシートを低い方
の鋳型の上におき、その上に作用剤組成物を注ぎ
入れる。層形成性材料の第２のシートを作用剤製
剤の上をおおつておき、次いで上の方の鋳型をお
く。この一組の鋳型を加圧プレス下におき、熱を
加えながら、または熱を加えることなく、圧力を
かけて単位軟質カプセルを形成する。カプセルは
過剰の作用剤製剤をカプセルの外側から除去する
ために溶剤で洗浄し、次いで空気乾燥させたカプ
セルを半透過性材料の層で封入する。

回転ダイ法では一対の回転ダイとインゼクター
くさびとの間を相互に集合させる２枚のカプセル
単層形成性材料の連続フイルムを使用する。この
方法ではカプセルの充填および封止を２つの同時
的操作で行なう。この方法では、カプセル層形成
性材料のシートをガイドロールの上に装入し、次
いでくさびインゼクターとダイロールとの間にお
ろす。カプセルに充填する作用剤製剤を容量形ポ
ンプに重力により流し入れる。ポンプでくさびイ
ンゼクターを通り、ダイロール間のシートに作用
剤製剤を計量して与える。このくさびの底部はダ
イロールのダイポケツトと一列に配置されている
小さいオリフイスを有する。カプセルはポンプ注
入された作用剤製剤の圧力がダイポケツト中のシ
ートに加圧をかけるときにほぼ半分シールされ
る。ここで軟質カプセルは同時的に充填され、成
形され、密封される。次いで層形成性材料のシー
トからカプセルを切り取る。軟質カプセルの封止
はダイロールに機械的圧力を加えることにより、
および層形成性材料のシートにくさびにより熱を
加えることにより達成される。製造後に、作用剤
製剤充填カプセルを強制通気下に乾燥させ、そこ
に後記する方法により半透過性層カプセルを付与
する。

往復ダイ法は２枚のカプセル層形成材料シート
を一組の垂直ダイの間に装入することにより軟質
カプセルを生成させる。前後の列になつているポ
ケツトを形成する連続垂直板がフイルムを横切る
たびに、ダイは閉鎖し、開口し、次いで閉鎖する
動作をする。ポケツトに作用剤製剤を充填し、ポ
ケツトをダイを通して移動させると、封止され、
成形される。これを移動しているフイルムから作
用剤製剤充填カプセルとして切り取る。その上に
半透過性カプセル形成単層を被覆して、浸透性軟
質カプセルを生成する。連続法は回転ダイをまた
使用する製造法であつて、この方法は軟質カプセ
ル中に液体を封入するのに加えて、乾燥粉末形の
作用剤製剤を成功裏に充填できる追加の特徴を有
する。連続法による充填した軟質カプセルは半透
過性重合体系材料で封入して、浸透性軟質カプセ
ルを形成する。

第３図は浸透性カプセル３０の切り開き面を示
すものである。浸透性カプセル３０は内側隔室２
２を封入または取囲んでいる壁３１を含んでい
る。壁３１は使用環境中に存在する流体の通過に
対して少なくとも部分的に透過性であつて、活性
剤等の通過に対して実質的に不透過性である。壁
３１は隔室３２と対面する第１の層３３と、層３
３を封入しており、第３図では使用環境と対面し
ている第２の層３４とを含んでいる。層３３は隔
室３２中に浸入した水および生物学的流体の存在
で膨潤する親水性重合体系材料から形成されてい
る。層３３は外部流体に対して層３４を横切る浸
透圧勾配を示す。層３３は非毒性であつて、隔室
３２内の内容物に有害な作用を及ぼさない。層３
４は外部流体の通過に対して実質的に透過性であ
つて、有効作用剤等の通過に対して実質的に不透
過性であり、しかも非毒性であつて、浸透性カプ
セル３０の寿命期間中その物理的および化学的完
全性を保持する半透過性重合体系組成物から形成
する。本発明のもう１つの好ましい態様では、層
３４をPHとは独立してその物理的および化学的完
全性を保持する半透過性材料および１〜3.5のPH
ではその物理的および化学的完全性を保持するが
3.5より高いPHを有する環境でその完全性を失う
少なくとも１種の別の層形成性材料を含む組成物
から形成する。この浸透性カプセルは隔室３２を
浸透性カプセル３０の外部と連絡して、壁を通つ
ている、有効作用剤３５を使用流体環境に送り出
すための浸透性オリフイス３７を有する。

隔室３２は点で示されている有効作用剤３５の
有効量およびこの好適態様では波線で示されてい
る製薬上で許容されうる製剤用担体３６を含有す
る。有効作用剤３５は外部流体に対して壁３１を
横切る浸透圧勾配を示すことができ、または制限
された溶解度を有することもでき、外部流体に対
して壁３１を横切るいづれの浸透圧勾配をも示さ
なくてもよい。この後者の態様、すなわち、有効
作用剤３５が制限された溶解度を有するか、また
は隔室３２中に浸入する流体に実質的に不溶性で
ある場合には、外部流体に対して壁３１を横切る
浸透圧勾配を示す製薬上で許容されうる担体を使
用して、有効作用剤３５を浸透性カプセル３０か
ら送り出すための流体力学的駆動力を得ることが
できる。あるいはまた、隔室３２は浸透圧勾配を
示さないが疎水性の特性を有する製剤用担体を含
有できる。さらにまた、隔室３２は外部流体に可
溶であつて、壁３１を横切る浸透圧勾配を示す浸
透作用性剤（osmagent）を含有できる。

壁３１と隔室３２とは実質的に確実に動作し
て、有効作用剤３５を隔室３２から、延長された
期間にわたつて制御された速度で連続的に送り出
す。１つの動作では、有効作用剤が半透過性層３
４を横切る層３３を膨潤させて、幾分拡大した状
態にふくらませる外部流体を浸入させ、吸収する
親水性単層３３によつて送り出される。層３３が
その容積を連続的に増加し、隔室３２中に拡大す
ると、これが有効作用剤を浸透路３７を通つて、
延長された期間にわたり、相当して制御された速
度で連続的に送り出す。もう１つの動作では、浸
透性カプセル３０は壁３１の透過率と壁３１を横
切る浸透圧勾配とにより決定される速度で、浸透
平衡に向う傾向で隔室３２に浸入する流体により
有効作用剤３５を放出する。浸入した流体はカプ
セル中で作用剤製剤と有効作用剤３５および担体
を含む溶液または懸濁液またはエマルジヨンを形
成するか、または浸入する流体は第４図に見られ
るように担体または浸透性剤と実質的に作用せ
ず、この場合には、作用剤３５は浸透性カプセル
３０から通路３７を通して浸透作用により送り出
される。有効作用剤３５はこれらの動作と同時的
な隔室３２の浸透活性との組合せにより送り出す
ことができる。

第４図は浸透性カプセル３０のもう１つの態様
を示している。浸透性カプセル３０は基本的に壁
３１よりなり、この壁３１は第１のまたは内側層
である層３３、第２のまたは中間層である層３
４、および第３のまたは外側層である層４０を含
んでいる。層４０は予め形成されているか、また
は浸透性カプセル３０をそこで動作させる場合に
その使用環境中で形成される微孔質単層である。
微孔質層４０は半透過性層３４と積層されてお
り、半透過性層３４は親水性層３３と積層配置さ
れている。或る態様では、層４０を3.5までのPH
ではその完全性を保持するが、3.5より高いPHを
有する環境ではその物理的および化学的完全性を
失うPH感受性材料から形成する。隔室３２はこれ
らの３積層壁によつて封入されている。隔室３２
は有効作用剤３５、医薬上で許容されうる担体、
場合により浸透性剤３９および動作中には浸入し
た流体３８を含有する。浸透性オリフイス３７は
隔室３２と浸透性カプセル３０の外部とを連絡し
ている。ここに示されているもう１つの態様で
は、微孔質層を親水性層と積層配置することもで
き、半透過性層を使用環境に向けて、微孔質層と
積層配置することもできる。

第５図は本発明のもう１つの態様を示してい
る。この態様では、浸透性カプセル３０は流体の
通過に対して実質的に不透過性である重合体系材
料から形成されている層４１で１部分がおおわれ
ている。層４１は浸透性カプセル全体を、または
浸透性カプセル３０の１部分を流体に対して実質
的に不透過性の重合体を含有する溶液中に浸すこ
とにより浸透性カプセル全体にまたはカプセル３
０の１部分に被覆する。浸透性カプセルを流体不
透過性重合体で部分的に被覆する場合に、層の残
りの部分は流体に対して透過性の材料から形成す
る。この不透過性重合体による被覆はオリフイス
を有する浸透性カプセルの１部分に対して特に有
用である。

第６図に示されている態様では、浸透性カプセ
ルが浸透性オリフイスに適合する導管または管４
２を具備しており、これは浸透性カプセルから離
れている摂取部位に有効作用剤を送り出す働きを
する。

本発明により提供される浸透性カプセルは生物
学的摂取対象に対して無毒である無味の材料から
形成すると好ましい。本発明の浸透性カプセルは
容易に適応し、患者自身により容易に自己投与さ
れる。浸透性カプセルは図面に描かれている長円
形に加えて、円形、卵形、管状等を含む種々の形
状を有することができる。浸透性カプセルはその
内部内容物に応じて種々の大きさを有することが
できる。本発明の目的に使用される浸透性カプセ
ルは透明、無色または着色状であることができ、
異なる外観の特定の製品にすることができる。浸
透性カプセルには手でまたは機械的充填方法によ
り充填できる。本発明の浸透性カプセルは現在好
適な態様で医薬用途を包含する多くの用途を有す
る。浸透性カプセルの医薬用途としてはヒトまた
は動物用の倫理的または専有製品の経口投与形；
ヒトおよび動物用のインビボ使用するための移植
可能な浸透性カプセルとして；等を包含する。浸
透性カプセルはまた呼吸清涼剤、香水、皮膚用薬
を含有するバスオイル、治療剤を含有する発泡浴
剤等の包装および放出用にも使用できる。浸透性
カプセルはまた、流れ、大気中、野原、工場、倉
庫、実験施設、乾燥室、輸送機関、海軍施設、陸
軍施設、病院、動物病院、保育室、農園、動物
園、病室、化学反応室およびその他の使用環境
に、活性剤を送り出すに適した、寸法、形状およ
び構造を有することができる。

本発明を実施することにより、浸透性カプセル
は浸透性カプセルの隔室と共働関係で単位一体壁
として相互に作用する半透過性層と親水性層とを
含む壁を有することがここに見い出された。半透
過性層は動物または受容者に有害に作用しない材
料から形成し、半透過性層の形成に使用される選
ばれた半透過性材料は不浸食性であつて、流体に
不溶性である。

半透過性層形成用の代表的材料としては半透過
性均質重合体、半透過性重合体等を包含する。１
態様において、代表的材料としてはセルロースエ
ステル、セルロースエーテルおよびセルロースエ
ステル−エーテルを包含する。これらのセルロー
ス系重合体はそれらの無水グルコース単位上に、
０以上から３個までの置換度D.Sを有する。置換
度なる用語は置換基により置換されるか、または
別の基に変換される無水グルコース単位上に元か
ら存在する水酸基の平均数を意味する。無水グル
コース単位はアシル、アルカノイル、アルケノイ
ル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、ア
ルキルカルボネート、アルキルスルホネート、ア
ルキルスルフアメートおよび半透過性重合体形成
性基のような基で部分的にまたは完全に置換でき
る。

半透過性材料は代表的に、セルロースアシレー
ト、セルロースジアシレート、セルローストリア
セテート、セルロースアセテート、セルロースジ
アセテート、セルローストリアセテート、モノ
−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレー
ト、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、
モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート等よりな
る群から選ばれる一員を包含する。重合体の例に
は1.8〜2.3のD.Sを有し、32〜39.9％のアセチル含
有量を有するセルロースアセテート；１〜２の
D.Sを有し、21〜35％のアセチル含有量を有する
セルロースジアセテート；２〜３のD.Sを有し、
34〜44.8％のアセチル含有量を有するセルロース
トリアセテート等が包含される。さらに特別のセ
ルロース系重合体としては1.8のD.Sを有し、38.5
％のプロピオニル含有量を有するセルロースプロ
ピオネート；1.5〜７％のアセチル含有量および
39〜42％のアセチル含有量を有するセルロースア
セテートプロピオネート；2.5〜３％のアセチル
含有量、39.2〜45％の平均プロピオニル含有量お
よび2.8〜5.4％のヒドロキシ含有量を有するセル
ロースアセテートプロピオネート；1.8のD.S、13
〜15％のアセチル含有量および34〜39％のブチリ
ル含有量を有するセルロースアセテートブチレー
ト；２〜29.5％のアセチル含有量、17〜53％のブ
チリル含有量および0.5〜4.7％のヒドロキシ含有
量を有するセルロースアセテートブチレート；
2.9〜３のD.Sを有するセルローストリバレレー
ト、セルローストリラウレート、セルローストリ
パルミテート、セルローストリオクタノエートお
よびセルローストリプロピオネートのようなセル
ローストリアシレート；2.2〜2.6のD.Sを有する
セルロースジスクシネート、セルロースジパルミ
テート、セルロースジオクタノエート、セルロー
スジカプリレート等のようなセルロースジエステ
ル；セルロースアセテートバレレート、セルロー
スアセテートスクシネート、セルロースプロピオ
ネートスクシネート、セルロースアセテートオク
タノエート、セルロースバレレートパルミテー
ト、セルロースアセテートヘプタノエート等のよ
うな混合セルロースエステルがある。半透過性重
合体は米国特許第4077407号から既知であり、こ
れらはInterscience Publishers Inc.（New
York）により出版されたEncyclopedia of
Polymer Science and Technology、３巻、325
〜354頁（1964年）に記載の方法により製造でき
る。

さらに別の半透過性重合体としては、アセトア
ルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテ
ートエチルカルバメート；セルロースアセテート
メチルカルバメート；セルロースジメチルアミノ
アセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリ
ウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米
国特許第3173876号、同第3276586号、同第
3541005号、同第3541006号および同第3546142号
に記載されているようなポリアニオンとポリカチ
オンの共沈殿により形成される交叉結合した選択
的半透過性重合体；米国特許第3133132号にLoeb
およびSourirajanにより記載されている半透過性
重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性
ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透
過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニ
ウムクロリド；半透過性壁を横切る浸透圧差また
は静水圧差の大気圧当りで表わして10対10（c.c.、
mil／cm、時、大気圧）の流体透過率を示す半透
過性重合体を包含する。これらの重合体は米国特
許第3845770号、同第3916899号および同第
4160020号並びにCRC Press（Cleveland、Ohio）
により出版されたScott.J.R.およびRoff W.J.に
よるHandbook of Common Polymers（1971年）
から当技術で既知である。

3.5までのPHでそれらの完全性を保持するが、
3.5より高いPHでそれらの完全性を失うPH感受性
材料の例には、3.5より高いPH環境で、溶解、崩
壊、加水分解、可溶化または解離を受けることに
よつてそれらの完全性を失う材料がある。現在好
適な材料は腸溶性材料である。代表的材料として
は、1.0〜3.5のPHでそれらの完全性を保持する
が、3.0より高いPHでその完全性に変化を受ける
重合体があり、これらには或る種のセルロースカ
ルボン酸エステルおよび或る種のカルボン酸エー
テル、たとえばセルロースエチルフタレート、セ
ルロースアセテートフタレート、デンプンアセテ
ートフタレート、アミロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシブチルセルロースフタレートお
よびその他のセルロースアセテートヘキサヒドロ
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スヘキサヒドロフタレート等のような材料があ
る。

1.0〜3.5のPH範囲でそれらの完全性を保持する
が、3.5〜8.0のPH範囲で変化を受ける本発明の目
的に対して動作可能な少なくとも２種の成分を含
む重合体組成物およびその他の重合体の例として
は、セラツク、アンモニア化セラツク、ホルマル
化ゼラチン、ポリビニルアセテートフタレート、
ポリビニルアセテート水素フタレート等のような
重合体；およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートとアンモニア化セラミツクとの99
対１の重量比の混合物、セラミツク−ホルマル化
ゼラチン組成物、スチレン−マレイン酸共重合体
ジブチルフタレート組成物、スチレン−マレイン
酸ポリビニルアセテートフタレート組成物、セラ
ミツク−ステアリン酸組成物等のような重合体組
成物がある。層が半透過性重合体およびPH感受性
材料を含有する場合に、２種の層形成性成分は半
透過性材料65〜95重量％とPH感受性材料５〜35重
量％との比率で存在する。

親水性層形成に有用なゼラチンには15〜30ミリ
ポイズの粘度および150ｇまでのブルーム強さを
有するゼラチン：160〜250のブルーム値を有する
ゼチンがある。

層製造中の重合体の流動性を増加させ、加工能
を増大させるためには親水性を有するゼラチンを
可塑剤、たとえばグリセリンと配合することがで
きる。

本発明に適当な微孔質材料は一般に予め形成さ
れている微孔質重合体系材料および使用環境で微
孔質構造を形成できる重合体系材料を包含する。
予め形成されている材料は実質的に不活性であ
り、これらは作用剤放出期間中それらの物理的お
よび化学的完全性を保持する。これらの材料は一
般的に送り出し系の支持構造を提供し、また顕微
鏡的寸法の相互連結孔または空〓の支持構造を提
供するスポンジ状外観を有するものと言うことが
できる。これらの材料はその構造が横断面全体に
わたり均質である等方性であることができ、また
はその構造が横断面全体にわたり不均質である異
方性であることができる。孔は微孔質層の両面に
開口を有する連続孔であることができ、これらの
孔は湾曲した、湾曲−直線状の、無作意に配向し
た連続孔、干渉されて連結する孔およびその他の
顕微鏡検査により認知できる孔質通路を含む規則
的および不規則的形状の困難な通路を経て相互に
連結している。一般に、微孔質重合体は孔寸法、
孔の数、微孔通路の難度および孔の寸法と数とに
関連する有孔度により定められる。微孔質重合体
の孔寸法は電子顕微鏡下で材料の表面に見られる
孔直径を測定することにより容易に確認できる。
一般に、５％〜95％の孔を有し、10オングストロ
ーム〜100ミクロンの孔寸法を有する材料を微孔
質層の製造に使用できる。孔寸法および孔構造を
特徴付けるその他の因子はまた流動性測定により
得ることができ、ここで液体流動率（Ｊ）は層を
横切る差圧（△Ｐ）により生じる。膜を通つて、
面積(A)を有するその表面に垂直に伸びている均一
半径の孔を有する単層を通る液体流動率は次式１
で与えられる： Ｊ＝Nr⁴△Ｐ／8η△ｘ (1) 〔式中Ｊは単位時間および半径（ｒ）の孔を
（Ｎ）個有する層単位面積当りで移動する容量で
あり；ηは液体の粘度であり；そして△Ｐは厚さ
（△ｘ）の単層を横切る差圧である〕。この種の層
では、孔の数（Ｎ）は次式２から計算できる；こ
こで有孔度とは層の総容積に対する空〓容積の比
率と定義される；ＡはＮ個の孔を有する層の横断
面面積である： Ｎ＝ε×Ａ／πr² (2) 孔半径は次式３から計算される： ｒ＝〔8ητ・△xτ／△Pε〕^1/2 (3) 〔式中Ｊは層を横切る差圧Ｐにより生じる単位面
積当りの層を通る容量流動率であり、η、εおよ
び△ｘは前記意味を有し、そしてτは層の厚さに
対する層中の拡散通路長さの比率として定義され
る難度である〕。前記の種類の関係はAcademic
Press Inc.（New York）により出版された、
Lakshminatayanaiah N.によるTransport
Phenomena In Membranes、６章（1969年）に
記載されている。

前記参考文献の336頁、表−６・13に記載され
ているように、孔半径（ｒ）を有する層の有孔度
は半径（ａ）を有する移送される分子の寸法と関
連して表わすことができ、分子半径対孔半径の比
率（ａ／ｒ）は減少すると、層はこの分子に関し
て多孔質となる。すなわち、比率ａ／ｒが0.3よ
り小さい場合に、この層は0.5以下に減少する浸
透的反射効率（osmatic reflection coefficient）
で表わして実質的に微孔質になる。活性剤に対し
て１より小さい範囲、通常０〜0.5、好ましくは
0.1より小さい範囲の反射効率を有する微孔質層
が系の組立に適している。反射効率は材料を層の
形に成形し、静水圧差の凾数としておよび活性剤
により生じる浸透圧差の凾数として水流動率測定
を行なうことにより決定される。浸透圧差は静水
容量流動率を与える。反射効率は次式４で表わさ
れる： Ｏ＝静水圧差×浸透性容量流動率／浸透圧差×静水
性容量流動率(4) 微孔質材料の性質は下記の文献に記載されてい
る：Science、170巻、1302〜1305頁（1970年）；
Nature、214巻、285頁（1967年）；Polymer
Engineering and Science、11巻、284〜288頁
（1971年）；米国特許第3567809号および同第
3751536号；およびWiley、Interscience（New
York）により出版されたLacey R.E.および
Loeb、SidneyによるIndustrial Processing
With Membranes、131〜134頁（1972年）。

予め形成されている構造を有する微孔質材料は
市場で入手でき、また当技術で既知の方法により
製造できる。微孔質材料はエツチング核トラキン
グにより；流動可能な重合体の溶液を凍点以下に
冷却して、重合体中に分散されている結晶の形で
溶剤を溶液から分離し、蒸発させ、次いで重合体
を硬化させて溶剤結晶を除去することにより；孔
が形成されるまで低温または高温で冷時または熱
時延伸することにより；重合体から可溶性成分を
適当な溶剤により浸出することにより；イオン交
換反応により；および高分子電解質法により；製
造できる。微孔質材料の製造方法は下記文献に記
載されている：McGraw Hill Inc.から出版され
たR.E.KestingによるSynthetic Polymer
Membrance、４章および５章（1971年）；
Chemical Reviews、18巻373〜455頁（1934
年）；Polymer Eng.and Sci.、11巻、４号、284
〜288頁（1971年）；J.Appl.Poly.Sci.、15巻、811
〜829頁（1971年）；並びに米国特許第3565259
号；同第3615024号；同第3751536号；同第
3801692号；同第3852224号；および同第3849528
号。

本発明の目的に有用な微孔質材料としては、カ
ーボネート基が重合体鎖中で循環している炭酸の
線状ポリエステルからなる微孔質ポリカーボネー
ト；ビスフエノールＡのようなジヒドロキシル芳
香族のホスゲン化により生成される微孔質材料；
微孔質ポリ（塩化ビニル）；ポリヘキサメチレン
アジパミドのような微孔質ポリアミド；ポリ（塩
化ビニル）60％とアクリロニトリル、スチレンア
クリル酸およびその共重合体から形成されるもの
を含む微孔質モダクリル系共重合体；その線状鎖
中にジフエニレンスルホン基を有することを特徴
とする有孔ポリスルホン；ハロゲン化ポリ（ビニ
リデン）；ポリクロルエーテル；アセタル重合
体；ジカルボン酸またはその無水物をアルキレン
ポリオールによりエステル化することにより生成
されるポリエステル；ポリ（アルキレンスルフイ
ド）；フエノール系ポリエステル；微孔質ポリ
（サツカライド）；置換されているおよび置換され
ていない無水グルコース単位を有し、好ましくは
水および生物学的流体の通過に対して半透過性層
よりも高い透過度を示す微孔質ポリ（サツカライ
ド）；非対称性有孔重合体；交叉結合オリフイン
重合体；減少したカサ密度を有する疎水性または
親水性の微孔質均質重合体、共重合体またはイン
ターポリマー；および次の文献に記載されている
物質が包含される：米国特許第3597752号、同第
3643178号、同第3654066号、同第3709774号、同
第3718532号、同第3803061号、同第3852224号、
同第3853601号および同第3852388号；英国特許第
1126849号；並びにChem.Abst.、71巻、4274F、
22572F、22573F（1969年）。

さらに別の微孔質材料としては、ポリ（ウレタ
ン）；交叉結合した鎖延長ポリ（ウレタン）；米国
特許第3524753号に記載の微孔質ポリ（ウレタ
ン）；ポリ（イミド）；ポリ（ベンズイミダゾー
ル）；コロジオン（11％窒素含有セルロース硝酸
塩）；再生タンパク質；半固体交叉結合ポリ（ビ
ニルピロリドン）；米国特許第3565259号に記載さ
れているような高分子電解質ゾル中に多価カチオ
ンを拡散することにより生成される微孔質物質；
イオン的に組合せた高分子電解質の異方性透過性
微孔質物質；米国特許第3276589号、同第3541055
号、同第3541066号および同第3546142号に記載さ
れているようなポリカチオンとポリアニオンとの
共沈殿により形成される有孔重合体；ポリ（ナト
リウムスチレンスルホネート）およびポリ（ビニ
ルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）の
ようなポリ（スチレン）の誘導体；および米国特
許第3615024号、同第3646178号および同第
3852224号に記載されている多孔質物質が含まれ
る。

さらにまた、本発明の目的に使用される微孔形
成性材料としては、孔形成剤を溶解または浸出に
より除去して系の動作中に微孔質層を形成するこ
とにより微孔質層をその場で形成する態様を包含
する。孔形成剤は固体または液体であることがで
きる。本発明において、液体なる用語は半固体お
よび粘性流体を包含している。孔形成剤は無機ま
たは有機物であることができる。本発明に適する
孔形成剤は重合体中でいづれの化学的変化も伴な
わずに抽出できる孔形成剤を包含する。孔形成性
固体は約0.1〜200マイクロメーターの寸法を有
し、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリ
ウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、硝酸カリウム等のようなアルカリ金属塩が含
まれる。アルカリ土類金属塩としてはリン酸カル
シウム、硝酸カルシウム等が含まれる。遷移金属
塩としては塩化第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸アエ
ン、塩化第２銅、フツ化マンガン、フツ素ケイ酸
マンガン等が含まれる。孔形成剤は多糖類のよう
な有機化合物も包含する。多糖類には糖、シヨ
糖、グルコース、フラクトース、マニトール、マ
ンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、ア
ルトロース、タロース、ソルビトール、乳糖、一
糖類および二糖類が含まれる。またジオールおよ
びポリオールを含む有機脂肪族および芳香族油、
たとえば多価アルコール、ポリ（アルキレングリ
コール）、ポリグリコール、アルキレングリコー
ル、ポリ（α−ω）−アルキレンジオールエステ
ルまたはアルキレングリコール等；ヒドロキシ低
級アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース、メチルエチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のよ
うな水溶性セルロース系重合体；ポリビニルピロ
リドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
等のような水溶性重合体も包含される。孔形成剤
は非毒性であつて、これらが層溝から除去される
と層を通る孔が形成される。好適態様では、孔形
成剤を無機および有機塩、炭水化物、ポリアルキ
レングリコール、ポリ（α−ω）−アルキレンジ
オール、アルキレングリコールのエステル、グリ
コール、および生物学的環境における微孔質層の
形成に有用な水溶性セルロース系重合体よりなる
群から選択する。一般に、本発明の目的に対し、
層を形成する重合体が20重量％より多い孔形成剤
を含有する場合に、この重合体は孔形成剤が除去
されると実質的に微孔質である層を生成する先駆
体微孔質層である。これより低い濃度では、層は
半透過性層または膜のような様相を示す。

本発明で使用するかぎり、浸透作用性オリフイ
スなる用語は浸透系からの有効活性剤製剤の放出
に適する手段および方法を包含するものとする。
この用語は半透過性壁を貫通している、または積
層壁を貫通している通路、穴、孔等を包含する。
オリフイスは機械的孔あけ、レーザーによる孔あ
け、またはゼラチンプラグのような腐食性要素の
腐食により形成できる。この態様では、浸透性カ
プセルの浸透作用性通路はカプセル中に生じる静
水圧に応じて使用環境で形成される。もう１つの
態様では、カプセルの浸透性を保有しながら、浸
透性カプセル上のいづれかの場所に位置する２個
または３個以上の浸透作用性通路を有する浸透性
カプセルを製造できる。浸透作用性オリフイスは
また浸透性カプセルの動作中に層を機械的に破裂
させることにより形成することもできる。浸透作
用性オリフイスの詳細な説明およびオリフイスの
最大および最小寸法は米国特許第3845770号およ
び同第3916899号に記載されている。

本発明の目的に使用できる浸透作用に有効に作
用する化合物としては半透過性壁、または半透過
性積層壁を横切る浸透圧勾配を外部流体に対して
示す無機または有機化合物を包含する。浸透作用
に有効に作用する化合物は浸透性系中に流体を浸
入させ、これによつて親水性重合体に流体が浸入
してその膨張を増大するように、また浸透性系か
ら有効作用剤を送り出すために作用剤を含有する
溶液または懸濁液等を形成するように、流体をそ
の場で利用できるようにする。浸透作用に有効に
作用する化合物はまた浸透作用に有効に作用する
溶質または浸透性剤としても知られている。浸透
作用に有効に作用する化合物はこれらを有効作用
剤と均一にまたは不均一に混合し、これを系の隔
室に装入することにより使用する。浸透作用性溶
質は流体を系中に引き込み、オリフイスを通つて
系の外部に移動する溶解したおよび（または）不
溶解の有効作用剤にまざつて系から送り出され
る。この目的に有用な浸透作用に有効に作用する
溶質としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリ
ウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン
酸カリウム、ｄ−マニトール、尿素、イノシトー
ル、コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物、
たとえばフライノース、シヨ糖、グルコース、α
−ｄ−乳糖１水和物およびその混合物を包含す
る。隔室中の浸透作用性剤の量は一般に、隔室中
に存在する全成分の総重量にもとづき0.01％〜35
％またはそれ以上である。

本明細書で使用するかぎり、有効作用剤製剤な
る用語は有効作用剤、浸透作用性剤と混合した有
効作用剤、製薬上で許容されうる担体と混合した
有効作用剤および製薬上で許容されうる担体およ
び浸透作用性剤と混合した有効作用剤を包含する
ものとする。本明細書で使用する有効作用剤なる
用語それ自体は浸透性カプセルから送り出されて
有益で有効な結果を生じさせることができるいづ
れかの有効活性剤または化合物を意味する。有効
作用剤としては、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、殺生
物剤、殺藻剤、殺そ剤、殺カビ剤、殺害虫剤、酸
化防止剤、植物成長促進剤、植物成長阻害剤、保
存剤、消毒剤、安定化剤、解媒、化学反応剤、醗
酵剤、不妊剤、妊娠抑止剤、妊娠促進剤、空気浄
化剤、微生物稀釈剤、およびその他の使用環境に
有益である作用剤を包含する。

本明細書および特許請求の範囲の記載におい
て、有効作用剤の用語は医薬を包含し、医薬なる
用語には温血動物、ヒトおよび霊長類、鳥類、家
畜、運動用および農園の動物、実験動物、魚類、
爬虫類および動物園の動物を含む動物の局所また
は全身的作用を生じさせる生理学的にまたは薬理
学的に活性な物質のいづれもが包含される。本明
細書で用いる生理学的なる用語は正常レベルおよ
び機能を生じさせるための医薬の投与を意味す
る。薬理学的なる用語は対象者に投与した所定量
の医薬に応答する変化を意味する。Williamsお
よびWilkins（Balimore、MD.）により出版され
たStedman′s Medical Dictionary（1966年）を参
照できる。本明細書で使用する薬物製剤なる用語
は場合により浸透圧に作用する溶質および（また
は）製剤用担体と混合されている隔室内に存在す
る薬物を意味する。送り出すことができる活性薬
物はこれらに制限されないが無機および有機化合
物を包含し、たとえば末梢神経、アドレナリン作
用性レセプター、コリン作用性レセプター、神経
系、骨格筋、心臓血管系、平滑系、血液循環系、
シナプス部位、神経作用体接合部位、内分泌系、
ホルモン系、免疫系、器管系、再生系、骨格系、
オータコイド系、摂取および排泄系、オートコイ
ドおよびヒスタミン系阻害体および生理学的系に
対し作用する薬物を包含する。これらの動物系に
対し作用するために送り出されうる活性薬物は抗
うつ剤、ベーターブロツカー、催眠剤、鎮静剤、
精神活性化剤、トランキライザー、抗けいれん
剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病剤、鎮痛剤、
抗炎症剤、局所麻酔剤、筋肉収縮剤、抗微生物
剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、交感神
経興奮剤、利尿剤、抗寄生虫剤、抗腫瘍剤、血糖
低下剤、眼炎治療剤、電解質、診断剤、心臓血管
系薬物等を包含する。

本発明の好適態様における隔室中に存在する有
効作用剤と混合する担体は温血動物により容易に
排泄させ、代謝され、同化されるような薬理学的
に許容されうる担体である担体である。この目的
に使用される担体メデイアは無機または有機であ
ることができ、天然産出または合成原のものであ
ることができる。この用語に包含される担体の例
には溶液、懸濁液、液体、不混和性液体、エマル
ジヨン、ゾル、コロイドおよび油がある。代表的
担体としては、エチレングリコール、ジエチレン
グリコール、トリエチレングリコール、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、200、300、400
およびそれ以上の分子量を有する液状ポリエチレ
ングリコールのような液状アルキレングリコー
ル；トウモロコシ油、アーモンド油、ババス油、
ユーカリ油、棉実油、パーム油、ピーナツ油、桐
油、鯨油、ニシン油、鉱油等のような植物、動物
および海洋資源の油；豚皮ゼラチンの水溶液中の
ヒマシ油のエマルジヨン；アラビヤゴム、水およ
びエチルセルロースのエマルジヨン；低分子量脂
肪酸の液体グリセロールトリエステル；脂肪酸の
モノ−またはジ−グリセリドのような乳化剤を含
有する油；プロピレングリコール約70％〜約99.9
％とグリセリン約0.1〜30％との混合物；プロピ
レングリコール約70％〜99.9％とエタノール約
0.1〜30％との混合物；プロピレングリコール約
80％〜99.9％とエタノールまたはグリセリン約50
％〜99.9％および殺菌水0.1％〜約50％の混合物
約0.1％〜約20％との混合物；生理学的塩類溶液
中の５％デキストロース；ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレートと混合した油；ピーナツ
油と密ロウとの混合物；ペクチン含有ピーナツ
油；水を加えたまたは水を加えていないグリセリ
ンおよびゼラチン；グリセリン／カステイール石
けん組成物；等が包含される。

本発明の浸透性カプセルにより送り出すことが
できる薬物の例としては、エジシール酸プロクロ
ルペラジン、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、塩
化カリウム、メカミラミン塩酸塩、プロカインア
ミド塩酸塩、アンフエタミン硫酸塩、ベンズフエ
タミン塩酸塩、イソプロテルノール硫酸塩、メタ
アンフエタミン塩酸塩、フエンメトラジン塩酸
塩、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、ピロカ
ルピン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、臭化メタスコ
ポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘ
キセチル、フエンホルミン塩酸塩、メチルフエニ
デート塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩、メト
プロロール酒石酸塩、シメチジン塩酸塩、ジフエ
ニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロペラジン
マレイン酸塩、フエノキシベンザミン、トリエチ
ルペラジンマレイン酸塩、アニシンドン、ジフエ
ナジオンエリスリチル四硝酸塩、ジゾキシン、イ
ソフロフエート、レゼルピン、アセタゾールアミ
ド、トラザミド、クロルマジノン酢酸塩、フエナ
グリコドール、アロプリノール、アルミニウムア
スピリン、メトトレキゼート、アセチルスルフイ
ソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチ
ン、エストロゲン系プロゲスタチオナル、コルチ
コステロイド、ハイドロコルチゾン、ハイドロコ
ルチコステロン酢酸塩、コルチゾン酢酸塩、トリ
アンチノロン、メチルテストステロン、17β−エ
ストラジオール、エチニルエストラジオール、エ
チニルエストラジオール３−メチルエーテル、プ
レドニゾロン、17−ヒドロキシプロゲステロン酢
酸塩、19−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレ
ル、ノルエチンドン、ノルエチデロン、プロゲス
テロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、ア
スピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フエ
ノプロフエン、スリダツク、ジクロフエナツク、
インドプロフエン、ニトログリセリン、プロパノ
ロール、メトプロロール、バルプロエート、オキ
シプレノロール、チモロール、アテノロール、ア
ルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミ
プラミン、レバドーパ、クロルプロプマジン、レ
ゼルピン、メチル−ドーパ、ジヒドロキシフエニ
ルアラニン、α−メチルドーパ塩酸塩のピバロイ
ルオキシエチルエステル、テオフイリン、カルシ
ウムグルコネート乳酸第一鉄、ケトプロフエン、
イブプロフエン、セフアレキシン、エリスロマイ
シン、ハロペリドール、ゾメピラツク、ビンカミ
ン、ジアゼパム、フエノキシベンザミン、β−遮
断剤、カルシウム通路遮断剤、たとえばニフエジ
ピン、ジルチアゼン、ベラパミル等があげられ
る。これらの有益な薬物は当業者に既知であり、
次の文献に記載されている：Mack Publishing
Co.（Easton、PA）により出版されたRemington
編、Pharmaceuticals Sciences、14版（1979
年）；Saunder Company（Philadelphia、PA）に
より出版されたFalconer等によるThe Drug、
The Nurse、The Patient、Including Current
Drug Handbook、1974〜1976年；およびWiley
−Interscience（NeW York）により出版された
BurgerによるMedical Chemistry、３版、１お
よび２巻。

薬物は種々の形であることができ、たとえば未
変化分子、分子状複合体、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩
のような薬理学的に許容されうる塩の形であるこ
とができる。酸性薬物の場合には、金属、アミン
または有機カチオンの塩、たとえば４級アンモニ
ウムを使用できる。エステル、エーテルおよびア
ミドのような薬物の誘導体も使用できる。また、
水不溶性である薬物はその水溶性誘導体の形で使
用して溶質として有用にすることができ、これは
容器から放出されると、酵素により、または体内
PHにより加水分解により、またはその他の代謝的
方法により、元の生物学的に活性な形に変えられ
る。薬物を含む作用剤は結合剤、分散剤、湿潤
剤、懸濁化剤、潤滑剤および染料とともに隔室内
に存在できる。浸透性カプセル中の有益作用剤の
量は0.05nｇ〜５ｇまたはそれ以上であり、各カ
プセルたとえば25nｇ、１mg、５mg、125mg、250
mg、500mg、750mg、1.5mg等を含有する。本発明
の浸透性カプセルは１日１回、２回または３回投
与できる。本明細書で用いられている制御した速
度でなる表現は浸透性カプセルから放出される作
用剤が単位時間当りの所定量で浸透性カプセルに
より支配されることを意味する。延長された時間
又は期間なる表現は浸透性カプセルが少なくとも
15分から750時間にわたつて有効作用剤を連続的
に送り出すことを意味する。

浸透性カプセル内に含有させることができる薬
物担体組成物の例には、植物油中のアセトアミノ
フエン、ポリソルベート中のアスコルビン酸、植
物油中のエフエドリン硫酸塩、ピーナツ油中のグ
リセリルグアニコレート、ポリエチレングリコー
ル400中のメフエジン、ポリエチレングリコール
400中のメプロバメート、植物油中のプロカイン
ペニシリンＧ、植物油中のテトラサイクリンアン
フエテリツク、魚油中のビタミンＡおよびビタミ
ンＤ、ナタネ油中のビタミンＥ、ポリエチレング
リコール中のテオフイリン、トウモロコシ油、ソ
ルビタントリオレエート、ポリソルベートおよび
ベンジルベンゾエートを含有する乳化担体中のエ
ストロゲン等が含まれる。

半透膜壁は有効作用剤を含有するカプセルに成
型、形成、噴霧またはカプセルを壁形成性材料中
に浸漬することにより施用できる。この壁の施用
に使用できるもう１つの、好ましい技法は空気懸
濁法である。この方法は空気および壁形成性組成
物の流通流中にカプセルを懸濁し、回転させて、
壁がカプセルを取囲み、被覆するようにすること
よりなる方法である。この処理は異なる単層形成
性組成物を用いて繰返して、積層した壁を形成す
ることができる。空気懸濁法は米国特許第
2799241号；J.Am.Pharm.Assoc.、48巻、451〜
459頁（1979年）；および同書、49巻、82〜84頁
（1960年）に記載されている。その他の標準的製
造方法はModern Plastics Encyclopedia、46巻、
62〜70頁（1969年）；およびMack Publishing
Co.（Easton、PA）により出版されたRemington
によるPharmaceutical Sciences、14版、1626〜
1678頁（1970年）に記載されている。

積層体および層の製造に適する溶剤の例として
は材料、カプセルおよび最終積層壁に有害な作用
を及ぼさない不活性の無機および有機溶剤を包含
する。溶剤は水性溶剤、アルコール、ケトン、エ
ステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化
溶剤、環状脂肪族、芳香族、複素環式溶剤および
その混合物よりなる群から選ばれるものを広く包
含する。代表的溶剤にはアセトン、ジアセトンア
ルコール、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチ
ル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケ
トン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレング
リコールモノエチルエーテル、エチレングリコー
ルモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、
エチレンジクロリド、プロピルジクロリド、四塩
化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラ
クロルエタン、エチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベン
ゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジグリム、水およびアセト
ンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチ
ルアルコール、塩化メチレンとメタノールおよび
エチレンジクロリドとメタノールのようなその混
合物が含まれる。

次例は本発明を単に例示するものであつて、こ
れらの例およびその他のその均等な態様は本明細
書の記載、図面および特許請求の範囲から当業者
にとつて明白であるから本発明の範囲をいづれの
点でも制限するものと考えられるべきではない。

例 １ 薬物ニフエジピンを制御して送り出すための浸
透性カプセルを下記のとおりにして製造する： 内部内腔を取囲いており、ゼラチン、グリセリ
ン、水、二酸化チタンおよび痕跡量の赤色染料を
含む組成物から形成されている約0.4mm厚さの壁
を有し、その内腔にニフエジピン、水、ナトリウ
ムサツカリン、ミント油およびポリエチレングリ
コール400 10mgを含む薬物製剤を含有する医薬と
して許容されうる軟質カプセルを半透過性壁形成
性組成物で被覆する。半透過性組成物は36％のア
セチル含有量を有するセルロースアセテート92重
量／重量％およびポリエチレングリコール4000
８重量／重量％を含有する。このセルロースアセ
テートは39.8％のアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテートを、32％のアセチル含有量を有す
るセルロースアセテートとを51.3％対48.7％（重
量／重量）の比率で配合することにより製造す
る。

カプセルは空気懸濁機で被覆する。被覆組成物
は80％対20％（重量／重量）の比率の塩化メチレ
ン−メタノール中の３％重合体溶液よりなる。カ
プセルの周囲の接触関係で積層されている半透過
性壁は約21mgの重量および約0.05mmの厚さを有す
る。空気懸濁機から取出したカプセルは強制通気
オーブン中で40℃において48時間乾燥させる。次
いで、この浸透性カプセルから薬物を送り出すた
めの、0.99mmの直経を有するオリフイスを半透過
性積層カプセル壁を貫通してレーザーで孔をあけ
て作る。ニフエジピンの放出速度をmg／時で第７
図に示す。

例 ２ 浸透性カプセルを下記のとおりにして製造す
る： セフラジン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび乳糖500mgを含む薬物製剤を含有する内
部内腔を取囲み、輪かくを定めている、ゼラチ
ン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタンを
含む壁を有する硬質２成分カプセルの周囲を32％
のアセチル含有量を有するセルロースアセテート
の積層した半透過性壁を空気懸濁コーターで施用
する。0.075mm厚さの半透過性壁の形成にはアセ
トン−水90：10（重量／重量）中の５％重合体溶
液を使用する。0.25mmの直径を有する通路を二重
の外側半透過性−内側カプセル壁を貫通してレザ
ーで穴あけして、この浸透性カプセルから薬物を
治療的有効量で既定時間にわたり送り出すための
通路を形成する。

例 ３ 下記の点以外は例２に前記した条件の全てを使
用して例２の方法に従い浸透性カプセルを製造す
る。すなわち、この例では、内側カプセルがサイ
ズNo.１の硬質ゼラチンカプセルよりなる。このカ
プセルはその内腔にリフアマイシンおよびステア
リン酸カルシウム300mgを含有している。半透過
性壁および通路は前記のとおりである。

例 ４ 有用な薬物であるカルボクレメンクロルヒドレ
ートを制御して、連続的に送り出すための治療性
浸透性カプセルを次のとおりにして製造する：ゼ
ラチン、グリセリン、ソルビトール、カリウムソ
ルベートおよび二酸チタンを含み、約0.5mmの厚
さを有する壁を有し、この壁がカルボクレメンク
ロルヒドレート、ピーナツ油、大豆油および植物
油150mgを含有する閉鎖中空内側空間を取囲んで
形成されている軟質カプセルを半透過性壁で被覆
する。半透過性壁は39.4％のアセチル含有量を有
するセルロースアセテート170ｇを塩化メチレン
400mlおよびメタノール400ml中に配合し、これを
空気懸濁機で噴霧被覆することにより形成する。
この被覆されたカプセルを35℃で72時間乾燥さ
せ、次いで0.9mmのオリフイスを半透過性セルロ
ース系壁を貫通してレーザーで孔あけすることに
より形成する。この半透過性壁は約0.27mmの厚さ
を有する。

例 ５ この例で下記に示す変更以外は例５に前記した
とおりの全条件および方法を用いて、例５の方法
を繰返す。この例では、軟質、弾性カプセル壁は
基本的にゼラチン10部、アラビヤゴム１部、グリ
セリン10部および水16部よりなる（重量部）。内
腔内の薬物製剤は基本的に、エトスキシミド、ポ
リエチレングリコール400、ゼラチン、グリセリ
ン、水および赤色染料よりなる。このカプセルを
接着関係で取囲んで被覆している半透過性層は基
本的に、38.3％のアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテートよりなる５％溶液から形成する。
浸透作用用通路は直径0.25mmである。

例 ６ テオフイリンを制御して送り出す浸透性カプセ
ルを、プロピレングリコール中の無水テオフイリ
ン100mgより基本的になる薬物製剤を含有する軟
質カプセルを使用して製造する。このカプセルを
36％のアセチル含有量を有するセルロースアセテ
ート92重量／重量％およびポリエチレングリコー
ル4000 ８重量／重量％を含む半透過性壁で被覆
する。この浸透性カプセルの重量は451mgであり、
半透過性壁の重量は約11mgで、厚さは0.05mmであ
り、カプセルは約400mgの重量の薬物製剤を含有
し、カプセル壁を形成するゼラチン組成物は約
0.5mm厚さを有する。浸透作用用通路は約0.99mm
の直径を有し、放出される薬物の累積量は第８図
に示す。このグラフにおいて、縦棒印は平均値の
標準誤差を示す。

例 ７ ２つの区分を有し、その１つがもう１方の区分
にすべり込ませておおつており、このようにして
薬物組成物を囲つている内部空間を完全に取囲い
ている硬質カプセルに、抗菌性ナトリウムクロキ
サシリン、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび乳糖500mgより基本的になる薬物製
剤を乾式充填する。カプセルの硬質壁は製造中に
おける分解を防止するために二酸化硫黄0.15％を
含有するゼラチン、FD＆Ｃオレンジ染料および
二酸化チタン不透明化剤より基本的に構成されて
いる。このカプセルを38.3％のアセチル含有量を
有するセルロースアセテート90％および400の分
子量を有するポリエチレングリコール10％の半透
過性壁形成性組成物で被覆する。最後に、0.25mm
の直径を有する通路を二重になつたセルロース系
−ゼラチン壁を貫通してドリルであけ、浸透性の
治療用カプセル系を生成する。

例 ８ 例１の方法に従い浸透性カプセルを製造する。
カプセル壁はゼラチン、グリセリン、ソルビトー
ルおよび水より基本的になる。カプセルはオリー
ブ油中のビタミンA50000I.U.を含有する。この
カプセルを封入している半透過性壁は32％のアセ
チル含有量を有するセルロースアセテート88％お
よびソルビトール12％より基本的に構成されてい
る。浸透作用用通路は約0.2mmである。

例 ９ 前記方法に従い、ビタミンＥ、α−トコフエロ
ールを送り出すための浸透性カプセルを製造す
る。この軟質カプセルはビタミンE600I.U.、ベン
ジルアルコール中に溶解したブチル化ヒドロキシ
トルエンとブチル化ヒドロキシアニソールとの酸
化防止剤混合物、乳化剤ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートおよびカプロン酸のグリセ
リドグリセリルトリエステルを含有する。アセチ
ル含有量32％を有するセルロースアセテート90
％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６％お
よびポリエチレングリコール400 ４％より基本的
になる半透過性壁をカプセルに堅固に積層する。
通路直径は約0.3mmである。37℃で水浴中におい
て、この浸透性カプセルは実質的に100％のビタ
ミン製剤を放出する。

本発明の態様は有益薬物を温血動物の胃腸管に
制御した速度で投与する方法に関し、この方法は
(A) (1)本体および入れ子式に接合して内腔を定め
ている嵌め合せキヤツプを含むカプセル；(2)治療
計画を実施するための投与単位量で内腔内に存在
する有益薬物製剤；(3)カプセルの周囲を取囲んで
おり、水性および生物学的流体の通過に対し透過
性であつて、薬物製剤の通過に対して実質的に不
透過性である半透過性重合体系組成物から形成さ
れている層；および(4)外側層およびカプセルを貫
通して、浸透性カプセルの外側と内部内腔とを連
絡している浸透作用用オリフイス；を含む浸透性
カプセルを胃腸管中に入れ；(B)半透過性層を通し
てカプセル中に、既定の速度で流体を、半透過性
層の透過性および半透過性層を横切る浸透圧勾配
により浸入させて流体組成物を形成させ、これを
浸透性カプセルから流体力学作用によりおよび浸
透作用により押し出し；次いで(C)有益薬物製剤を
治療的に有効量でオリフイスを通して制御した速
度で胃腸管に送り出して、15分〜24時間の延長さ
れた期間にわたり所望の医療効果を生じさせる；
ことを包含する。

本発明はまた胃腸管に有益薬物製剤を投与する
方法を包含し、この方法では、浸透性カプセルは
外側半透過性層および薬物に有害に作用しない非
毒性物質を含む層として製造されている内側軟質
カプセルを含む浸透性カプセルはカプセル中に浸
入させる外部水性および生物学的流体を透過さ
せ、膨潤し、次いで最終的にその存在する場所で
無毒の生成物に溶解するか、または生体内腐食す
る。

前記記載は本発明の好適態様を含むものであつ
て、種々の変更および修正が本発明の範囲から逸
脱することなく、記載されている発明原則に従い
本発明でなしうることが理解される。

【図面の簡単な説明】

第１図は入れ子式キヤツプを有する本体を含む
２部品からなる浸透性カプセルを示す図面であ
り；第２図は有用作用剤を封入するシールされた
１部品からなる浸透性カプセルを示す図面であ
り；第３図は浸透性カプセルの内部構造を示す切
断面図であり；第４図は積層壁を有する浸透性カ
プセルの切り開き図面であり；第５図は浸透性カ
プセルの内部構造およびこのカプセルの少なくと
も１部分上にある流体不透過性層を示す切り開き
面図であり；第６図は浸透性カプセルから離れた
部位に薬物を供与するためのカテーテルを具備し
た浸透性カプセルを示す図面であり；第７図は浸
透性カプセルからの単位時間当りの放出速度を示
すグラフであり；そして第８図は浸透性カプセル
から放出される時間経過にともなう累積量を示す
グラフである。 １０…浸透性カプセル；１１…本体；１２…キ
ヤツプ；２０…浸透性カプセル；２１…本体；２
２…内部空間を封入する壁；３０…浸透性カプセ
ル；３１…壁；３２…内側隔室；３３…第１層；
３４…第２層；３５…有効作用剤；３６…製剤上
で許容されうる担体；３７…浸透作用性通路；３
８…浸入した流体；３９…浸透作用剤、４０…微
孔質層；４１…重合体系物質の層；４２…導管。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有効作用剤製剤を制御した速度で送り出すた
   めの浸透性カプセルであつて、 (a) 流体の通過に対して透過性であつて、有効作
   用剤製剤の通過に対して実質的に不透過性であ
   る半透過性重合体組成物からなる外側の層を含
   み、この外側の層が (b) 有用な液体作用剤製剤を含有する内腔を定め
   て、入れ子式に接合されている本体と嵌め合わ
   せキヤツプとを含むゼラチンカプセルを取り囲
   んでおり、そして (c) 浸透性カプセルの内腔と外部とを連絡して外
   側の層とカプセルとを貫通している、有用な作
   用剤製剤を浸透性カプセルから送り出すための
   オリフイス、 を含むことを特徴とする浸透性カプセル。 ２ 半透過性重合体がセルロースアシレート、セ
   ルロースジアシレート、セルローストリアシレー
   ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテ
   ート、セルローストリアセテート、セルロースエ
   ステルおよびセルロースアセテートブチレートよ
   りなる群から選ばれる一員である特許請求の範囲
   第１項の有効作用剤製剤を制御した速度で送り出
   すための浸透性カプセル。 ３ 微孔質材料から形成されている単層が半透過
   性重合体組成物からなる層の外側表面と積層配置
   されている特許請求の範囲第１項の有効作用剤製
   剤を制御した速度で送り出すための浸透性カプセ
   ル。 ４ 有効作用剤製剤を制御した速度で送り出すた
   めの浸透性カプセルであつて、 (a) 流体の通過に対して透過性であつて、有効作
   用剤製剤の通過に対して実質的に不透過性であ
   る半透過性重合体組成物からなる外側の層を含
   み、この外側の層が (b) 有用な液体作用剤製剤を含有する内腔を含む
   ゼラチンカプセルを取り囲んでおり、そして (c) ゼラチンカプセルの内腔と浸透性カプセルの
   外部とを連絡して外側の層とゼラチンカプセル
   とを貫通している、有用な作用剤製剤を浸透性
   カプセルから送り出すためのオリフイス、 を含む浸透性カプセル。 ５ 半透過性重合体がセルロースアシレート、セ
   ルロースジアシレート、セルローストリアシレー
   ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテ
   ート、セルローストリアセテート、セルロースエ
   テルおよびセルロースアセテートブチレートより
   なる群から選ばれる一員である特許請求の範囲第
   ４項の有効作用剤製剤を制御した速度で送り出す
   ための浸透性カプセル。 ６ 微孔質材料から形成されている層が半透過性
   重合体組成物からなる層の最も外側の表面と積層
   配置されている特許請求の範囲第４項の有効作用
   剤製剤を制御した速度で送り出すための浸透性カ
   プセル。