JPH0575725B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規にして、かつ、独特の送り出しシ
ステムに関する。より詳しくは、本発明は一つの
隔室を囲む、少なくとも一部が半透過性の物質で
形成された壁体からなる浸透製剤であつて、該隔
室が(1)有益薬剤と、好ましくは浸透剤
（osmagent）及び（又は）オスモポリマー
（osmopolymer）とを含む第１浸透組成物を含
み、この組成物が(2)浸透剤及びオスモポリマーを
含む第２浸透組成物と接触状態にある前記製剤に
関する。壁体を貫く一つの通路が浸透製剤の外側
と有益薬剤を含む第１浸透組成物とを連通し、浸
透製剤から第１組成物を外へ送り出す。この浸透
製剤は、その溶解度が原因となつて浸透投薬シス
テムから制御された速度で既知量を送り出すのが
困難な有益薬剤を送り出すのに有用である。 発明の背景 太古の初めから、薬学及び医学の両分野は有益
医薬品を投与するための送り出しシステムを求め
続けている。投薬形態についての最初の文献は紀
元前1552年ごろに書かれたEber Papyrusである。
このEber Papyrusには、肛門坐薬、膣内ペツサ
リー、膏薬、口中ピル配合物その他の投薬調剤の
ごとき投薬形態が記載されている。投薬形態につ
いて特に進歩がないまま約2500年が経過した後、
アラビア人のPhazes（紀元865〜925）が被覆ピル
を発明した。約１世紀後に、ペルシヤ人の
Avicenna（紀元980〜1037）は、金又は銀でピル
を被覆し、患者による受容性を高め、また薬物の
効果を増進させた。やはりそのころ、最初の錠剤
がal−Zahrawi（紀元936〜1009）によつてアラビ
ア語の原稿に記載された。その記録によると、錠
剤を形成するには二つの向かい合せの錠剤成形型
の中空型穴（hollow impressions）を用いてい
る。医薬界はそれから次の投薬形態の革新がなさ
れるまで約800年待たされ、1883年に到つてカプ
セルによる投薬法がMothesによつて発明された。
投薬形態における新たな飛躍がなされたのは、米
国特許第3845770号及び第3916899号各明細書に開
示されているような、発明者Theeuwes及び
Higuchiによる浸透送り出し製剤が発明された
1972年になつてからである。これらの特許におけ
る浸透製剤は、有用薬剤を含む隔室を囲む半透過
性の壁体で構成されている。この壁体は、外部流
体の通過に対して透過性であるが、有用薬剤の透
過性に対しては実質的に非透過性である。浸透製
剤から有用薬剤を送り出すための一つの通路が壁
体を貫いている。これらの製剤は、半透過性の壁
体を通して隔室内に吸収される流体の作用で有用
薬品を放出するが、放出速度は、半透過性壁体の
有する透過率及び壁体を横切る浸透圧勾配によつ
て決まり、製剤内から通路を通つて投薬される水
溶液が生成される。これらの製剤は、有用薬剤が
外部流体に可溶性であり、該流体に対して半透過
性壁体を横切る浸透圧勾配を示す場合には、非常
に有効な送り出しを行う。 発明者Felix Theeuwesの米国特許第4111202
号によつて浸透送り出し製剤の先駆的進歩が投薬
技術分野にもたらされた。この特許においては、
薄膜によつて隔離された有用薬剤用隔室と浸透剤
用隔室とで浸透製剤を製造することにより、流体
中に不溶性ないし易溶性の有用薬剤を送り出すた
めの浸透製剤の送り出し動力学（delivery
kinetics）を高めている。薄膜は静止状態から膨
張状態に可動性である。その浸透製剤は半透過性
の壁体を通して吸収された流体によつて薬剤を浸
透剤用隔室内に送りこむ。それによつて生じた溶
液が隔室の容積を大きくすると共に、薄膜に対し
て加えられる駆動力として作用する。この力によ
つて薄膜は有用薬剤用隔室へ向けて膨張し、その
分だけ有用薬剤用隔室の容積が減少する。従つて
有用薬剤が浸透製剤から通路を通つて投与される
ことになる。この製剤は、その目的とする用途に
は良好に作用するし、種々の溶解度を有する多く
の有用薬剤の送り出しに用いることができるが、
加動性の薄膜を製造して隔室内に置くために必要
な製造工程及びコストに起因してその利用は制限
される。 米国特許第4327725号において、特許権者の
Richard Cortese及びFelix Theeuwesは、有益
薬剤を送り出すための浸透投薬製剤を提案してい
る。しかし、薬剤が水性及び生物液体中に溶け易
いため、長期間に亘つて制御された速度で有意義
量（meaningful amount）の薬剤を送り出すこ
とは困難である。該特許の浸透製剤は、膨張性の
ヒドロゲルと、水性及び生物液中に不溶ないし易
溶性の有益薬剤とを含む隔室を取囲む半透過性の
壁体からなつている。操作に当つては、製剤内に
進入する外部流体の存在下においてヒドロゲルが
膨張し、そのため有益薬剤が製剤から通路を通つ
て投与される。該製剤はその目的とする用途に対
して良好に作用し、送り出しが困難な多くの有益
薬剤をその目的にかなつて放出する。しかし、今
回発見されたところによると、このヒドロゲルに
は、製剤から有益薬剤を追い出すのに必要な最高
自己膨張を達成できるだけの液体を吸収する力が
欠けているため、この種の製剤の利用には限度が
ある。 もしも、浸透製剤から制御された速度で最高量
の薬剤を送り出せる膨張力をその場で発生させる
ことにより、有益薬剤を送り出すための高水準の
浸透活性を示す浸透製剤が提供されたならば、そ
のような浸透製剤はきわめて価値があり、投薬技
術分野に進歩をもたらすものであることは当業者
にとつて明白であろう。同様に、有益薬剤の送り
出し量を高めるのに、二元熱力学的浸透活性を有
する浸透製剤が提供されれば、そのような浸透製
剤が薬学及び医薬の分野で実用化されるであろう
ことも当業者にとつて明らかであろう。 発明の目的 以上の記述に鑑み、本発明の一つの目的は、投
薬技術における改良を示す浸透システムを提供す
ることである。 本発明の別の目的は、送り出しが困難である
が、本発明の浸透製剤を用いると長期に亘つて治
療的に有効な量で送り出すことが今回可能となつ
た有益薬剤を生体内で送り出す浸透製剤の形態に
製造された浸透システムを提供することである。 本発明の他の目的は、二元浸透活性を有する浸
透システムを提供することである。このシステム
は、薬物、それに好ましくは浸透剤及び（又は）
オスモポリマーを含む第１浸透組成物と、浸透剤
及びオスモポリマーを含む第２浸透組成物とを含
む隔室を含み、両組成物が浸透製剤から薬物を送
り出すのに協調的に作用するようになつている。 本発明のさらに別の目的は、水に不溶性である
か、又はわずかに水に可溶性の薬物を多量に充填
させる手段と、いずれの場合にも長期に亘つて制
御された速度で連続的に該薬物を送り出すための
手段とを具備した浸透システムを提供することで
ある。 本発明のさらに別の目的は、有益薬剤の表面積
を増加し、溶解速度を最高にするために微細に分
散された状態で該薬剤を送り出すための中性媒質
を準備することにより、PHによつて影響される有
益薬剤を送り出すことができる浸透システムを提
供することである。 本発明のさらに別の目的は、システムから薬物
を送り出すのに障害となるような、きわめて溶解
速度が遅い薬物であるが、薬物の溶解速度及び溶
解度を高めるための湿潤剤及び可溶化剤としてそ
の場で作用し、それにより浸透システムからの送
り出しが促進されるような浸透組成物を用いるこ
とによつて今回送り出しが可能となつた薬物を送
り出すための浸透システムを提供することであ
る。 本発明のさらに別の目的は、浸透システムから
有益薬剤を送り出すのに用いられるポリマーの浸
透活性度を高水準に保つ手段を含む浸透システム
を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、治療の開始時点及
びもしあれば治療の完了時点においてのみ処置を
必要とする、浸透圧を利用した治療製剤であつ
て、難溶性ないし易溶性の薬剤を含む、完全な薬
学的治療投薬量を特定期間に亘り、制御された速
度で連続的に投与しうる前記の製剤を提供するこ
とである。 図面及び前記特許請求の範囲の記載と組合せ
て、以下の説明を一読すれば、本発明の上記以外
の目的、特徴、態様及び利点が当業者にとつてさ
らに明らかになるであろう。 図面及び明細書中、同じ部材については同じ番
号を付した。今までの記載、図面の説明ならびに
その態様中に用いられる用語は、以下の記載中随
所でこれを解説する。 図面の詳しい説明 さて図面について詳しく説明する。これらは本
発明によつて提供される種々の浸透製剤（または
浸透装置）の例ではあるが、本発明の範囲を限定
するものではない。第１図に浸透製剤の一例が示
されている。第１図の浸透製剤１０は、壁体１２
及び浸透製剤１０から有益薬剤を放出するための
通路１３を有する本体１１からなつている。 第２図は、第１図の浸透製剤１０の開口断面を
示したものである。第２図の浸透製剤１０は、本
体１１、半透過性の壁体１２、該壁体に囲まれて
形成された内部隔室１４、浸透製剤の外側と該隔
室とをつなぐ通路１３からなつている。隔室１４
には、点で示した有益薬剤１５（隔室１４内に吸
収された流体に不溶性ないし易溶性であつてよ
い）、波状の線で示した浸透剤１６（隔室１４内
に吸収された流体に溶解し、かつ、外部流体に対
して半透過性壁体１２を横切る浸透圧勾配を示
す）、及び水平なダツシユで示したオスモポリマ
ー１７（隔室１４内に流体を吸収し、かつ、使用
環境中に存在する流体に対し、半透過壁体１２を
横切る浸透圧勾配を示す）が含まれている。壁体
１２は、外部流体の通過に対して実質的に透過性
である半透過性の組成物で形成される。該壁体は
外部流体を実質的に透過させるが、薬剤１５、浸
透剤１６及びオスモポリマー１７を実質的に透過
させない。半透過壁体１２は無毒であり、製剤１
０からの送り出しが終わるまでその理化学的完全
性を保持する。 また隔室１４には、第１の組成物と接触してい
るが、通路１３からは離れた位置にある第２の浸
透組成物も含まれている。この第２組成物は膨張
性駆動力源であつて、第１浸透組成物との協同作
用により、浸透製剤１０からの有益薬剤１５の送
り出し量を最大にする。第２浸透組成物には、隔
室１４内に吸収される流体に可溶性であり、外部
流体に対して壁体１２を横切る浸透圧勾配を示す
浸透剤１８と、隔室１４内に外部流体を吸込み、
かつ、外部流体に対して壁体１２を横切る浸透圧
勾配を示すオスモポリマー１９とがブレンドされ
て含まれている。オスモポリマー１７及び１９
は、親水性で水に可溶性であるか、又はわずかに
架橋されて水に不溶性のポリマーである。これら
のポリマーは、外部流体を吸収できるといつた浸
透性を有し、外部流体に対して半透過壁体を横切
る浸透圧勾配を示し、そして該流体の存在下で膨
潤又は膨張する。オスモポリマー１７及び１９
は、浸透剤１６及び１８と混合され、最大容量の
外部流体を隔室１４内に吸込む。この液がオスモ
ポリマー１７及び１９に利用されて、オスモポリ
マー１７及び１９の容積割合及び全膨張度が最適
になる。すなわち、浸透剤１６及び１８による浸
透吸収作用の助けを借りたオスモポリマー１７及
び１９による浸透吸収作用により、隔室１４内に
吸込まれた流体がオスモポリマー１７及び１９に
吸収され、オスモポリマー１７及び１９は最大限
度に膨張して拡大された状態になる。 目下のところ好ましい一つの態様における操作
に当つては、浸透製剤１０からの有用薬剤１５の
送り出しは次のように実施される。(1)第１組成物
によつて液体が吸収されて懸濁液がその場で形成
され、該懸濁液が通路から送り出されると同時
に、(2)第２組成物によつて吸収された液体によつ
て第２組成物が膨潤し、第１組成物との共同作用
により、前記の薬剤懸濁液を通路から駆出する。
前記の操作によれば、浸透製剤は円筒と見なすこ
とができ、第２組成物の膨張はピストンの運動の
ように作用し、浸透製剤からの薬剤懸濁液送り出
しを促進する。第１図及び第２図の浸透製剤の形
状は真の円筒ではないが、以下の物理的分析に対
してはおおむね充分である。この分析において
は、浸透製剤によつて送り出される容積率
（volume rate）F_tは二つの源泉−−第１組成物
による水吸収率Ｆと第２組成物による水吸収率Ｑ
−−で構成され、次の式が成立つ。 F_t＝Ｆ＋Ｑ (1) 浸透製剤が機能している間における第１組成物
と第２組成物との境界面における水和現象は殆ど
起こらないので、組成物間における水の移行は無
視できる。従つて、第２組成物の水吸収率Ｑは容
積膨張率に等しく、 dv_p／dt＝Ｑ (2) 従つて、浸透製剤からの全送り出し率は dm／dt＝F_t・Ｃ＝（Ｆ＋Ｑ）Ｃ (3) 上記式中のＣは送り出されるスラリー中の有用
薬剤の濃度である。浸透製剤の容積Ｖ及び表面積
Ａを配分して式４及び５を得る： Ｖ＝V_d＋V_p (4) Ａ＝A_d＋A_p (5) 式中、V_d及びV_pはそれぞれ第１及び第２組成
物の容積であり、そしてA_d及びA_pはそれぞれ第
１及び第２組成物による壁体との接触表面積であ
る。操作に当り、有益薬剤が製剤から送り出され
ると、V_p及びA_pは時間と共に増加し、一方V_d及
びA_dは時間と共に減少する。 隔室内に液が吸収された後、時間と共に膨張す
る第２組成物の容積は、式７によつて与えられ
る： V_p＝ｆ（W_H／W_P） (7) 式中、W_Hは第２組成物によつて吸収された液
の重量であり、W_Pは製剤内に存在する第２組成
物の最初の重量であり、W_H／W_Pは第２組成物の
液体／初期固形分比である。V_pは（１＋W_H／W_P） W_P／ρに等しい。式中のρはW_H／W_Pに対応する第 ２組成物の密度である。従つて、円筒としての幾
何学（円筒の半径をｒとする）に基づけば、吸収
面積と膨潤第２組成物の容積との間には、次の関
係がなりたつ： A_p＝πr²＋２／ｒW_P／ρ（１＋W_H／W_P） (8) A_d＝Ａ−A_p (9) 隔室内への各液体吸収率は： Ｆ＝（ｋ／ｈ）（A_d△π_d） (10) Ｑ＝（ｋ／ｈ）（A_p△π_p） (11) 上記式中、ｋは壁体の浸透透過率であり、ｈは
壁厚である。△π_d及び△π_pはそれぞれ第１及び第
２組成物の浸透圧勾配に等しい。従つて、全送り
出し率は、 d_n／d_t＝Ｋ／ｎｃ｛〔Ａ−πr²−２／ｒ W_P／ρ（１
＋W_H／W_P）〕△π_d＋〔πr²＋２／ｒ W_P／ρ（１＋W_H
／W_P）〕△π_P｝(12) 第３図及び第４図は、第１図及び第２図の浸透
製剤を操作したときの模様を示す。第３図及び第
４図における浸透製剤１０にあつては、壁体の透
過率及び壁体を横切る浸透圧勾配によつてきまる
速度で液が第１組成物によつて吸収される。吸収
された液は、有益薬剤を含む溶液、又は懸濁液の
状態で有益薬剤を含む浸透剤及びオスモポリマー
のゲルの溶液を絶えず形成する。これらの溶液又
は懸濁液は、製剤１０の組合わされた操作によつ
て放出される。これらの操作には、溶液又は懸濁
液の連続生成により、溶液又は懸濁液を通路から
送り出すこと、及び第３図及び第４図において縦
の線の高さ増加によつて示される第２組成物の膨
潤及び容積増加による前記の有益薬剤の送り出し
が包含される。第２組成物の膨潤及び容積増加に
より、溶液又は懸濁液に対して圧力が加えられ、
それによつて第１組成物から製剤の外側へ有益薬
剤を送り出すのが促進される。 第１及び第２組成物は、隔室からの有益薬剤送
り出しが二つの方法によつて長期に亘つてコンス
タントに行われるように共同的に作用する。第一
に、第１組成物が壁体を通して外部液体を吸収す
ることにより、溶液を形成するか、又は懸濁液を
形成する。懸濁液の場合には、駆動力が時間がた
つにつれて低下するので実質的にゼロのオーダー
で送り出される（第２組成物がない場合）。第二
に、第２組成物が二つの作用によつて作動する。
第１の作用は、第１組成物から若干の液体を吸収
することによつて有益薬剤の濃度を絶えず高める
ようにし、飽和点以下に低下しないように保つこ
とである。第２の作用は、壁体を通して外部液体
を絶えず吸収することによつて容積を増加するこ
とにより、第１組成物に力を作用させて有益薬剤
の容積を低減し、隔室内の通路へ薬剤を押しやる
ことである。さらに、第１組成物内で形成される
余分の溶液又は懸濁液が外部へしぼり出されるの
で、浸透組成物は内壁に緊密に接触し、一定の浸
透圧を生じる。従つて送り出し速度が一定に保た
れる。第２組成物の膨潤又は膨張によつてその容
積は増加し、同時に第１組成物の容積がその分だ
け減少する。これらの現象の結果として、長期間
に亘る有益薬剤の制御された速度での送り出しが
保証されるのである。 第１〜４図の製剤１０は、種々の態様に向くよ
うに製作することができる。一例として、口腔内
で用いて胃腸薬を局部的又は系統的に作用させる
ことができる。口腔内システム１０は、種々の普
通の形態及び寸法、例えば直径3/16／1/2インチ
の丸形にすることができる。これらの形にした場
合、システム１０は、温血動物、人間、鳥類、は
虫類及び魚類を含む種々の動物に対して有益薬剤
を投与するのに適している。 第５，６及び７図は、膣又は肛門−直腸管のご
とき体内通路に挿入するように設計された別の態
様である浸透製剤１０を示すものである。製剤１
０は、長くて円柱状の自立形態を有し、丸くなつ
た先端部２０、後部末端部２１からなり、さらに
生物学的通路から製剤１０を手でつまみ出せるよ
うに紐２２が付属している。製剤１０は、構造的
には前掲の製剤１０と変わりなく、同じように作
動する。第５図では、製剤１０は半透過性の壁体
を有している。第６図のものはラミネート壁体２
４を有し、この壁体は隔室１４に隣接した半透過
性の内側ラミナ２５及び隔室１４から遠くはなれ
た微孔質の外側ラミナ２６で構成されている。第
７図では、製剤１０は、隔室１４に隣接した微孔
質ラミナ２９及び使用環境に面し、かつ、微孔質
ラミナ２９と積層された半透過性ラミナ３０で構
成されたラミネート壁体２８を有している。製剤
１０は、膣の粘膜又は肛門−直腸の粘膜によつて
吸収される有益薬剤を送り出し、長期に亘る生体
内の局部又は系統的効果を発揮する。 第１〜７図の浸透製剤を用い、医薬を含む種々
の薬剤を医薬品のPH依存性に関係なく制御された
速度で送り出すことができるし、あるいは胃液及
び腸液のような液体環境下において、その溶解度
が著るしく異なる薬剤の送り出しも可能である。
また、この浸透製剤は、溶解度が低い薬剤を大量
に充填させることができるし、有意義な治療的な
量で薬剤を送り出すこともできる。第１〜７図
は、本発明によつて製作できる種々の浸透製剤を
例示するものであるが、本発明がこれらの製剤に
限定されるものでないことを理解すべきである。
本発明の製剤は、使用環境に有益薬剤を送り出す
のに適した種々の形状、寸法及び構造にすること
ができる。例えば、製剤の使い方として、頬側、
移植器官、人工腺、歯頚側、、子宮内、耳、鼻、
皮膚、皮下、及び血中送り出し製剤をあげること
ができる。また装置の寸法、形態及び構造を変え
て、活性薬剤を河川、水族館、野外、工場、貯水
槽、実験室の装置、温室、輸送機関、海軍機関、
陸軍機関、病院、家畜病院、療養院、田畑、動物
園、病室、化学反応その他の使用環境に送り出す
のに適するようにすることもできる。 発明の詳細な記述 本発明の実施により、隔室内に第１浸透組成物
と第２浸透組成物とを互に協同操作的な関係で収
納することにより、浸透送り出し製剤１０を製造
できることが今回発見された。有益薬剤、浸透
剤、オスモポリマー等に悪影響を及ぼさない物質
からなる壁体によつて隔室が形成される。壁体
は、水又は生物液のごとき外部流体の通過に対し
て透過性であるが、薬剤、浸透剤、オスモポリマ
ー等の通過に対しては実質的に不透過性である。
壁体は動物又は寄主に悪影響を及ぼさない物質で
形成され、そして壁体の形成に用いられる選択的
に半透過性の物質は非腐食性であり、液に溶解す
ることがない。一つの態様における壁体形成用の
代表的な物質は、セルロースエステル、セルロー
スエーテル及びセルロースエステルエーテルであ
る。これらのセルロースポリマーは、アンヒドロ
グルコース単位上に０〜３の置換度（D.S.）を有
している。置換度というのは、置換基と交換され
た、セルロースポリマーを構成するアンヒドログ
ルコース上に本来あつたヒドロキシル基の平均数
量を意味する。代表的な物質として、セルロース
アシレート、セルロースジアシレート、セルロー
ストアシレート、セルロースアセテート、セルロ
ースジアセテート、セルローストリアセテート、
モノ、ジ及びトリセルロールアルカニレート、モ
ノ、ジ及びトリセルロールアロイレート等からな
る群から選ばれた１員をあげることができる。例
示的ポリマーには、１以下のD.S.及び21％以下の
アセチル含有率を有するセルロースアセテート、
32〜39.8％のアセチル含有率を有するセルロース
アセテート、１〜２のD.S.及び21〜35％のアセチ
ル含有率を有するセルロースアセテート、２〜３
のD.S.及び35〜44.8％のアセチル含有率を有する
セルロースアセテート等が包含される。より特定
的なセルロースポリマーには、1.8のD.S.及び39.2
〜45％のプロピオニル含有率と2.8〜5.4％のヒド
ロキシル含有率とを有するセルロースプロピオネ
ート、1.8のD.S.及び13〜15％のアセチル含有率
と34〜39％のブチリル含有率とを有するセルロー
スアセテートブチレート、２〜29％のアセチル含
有率、17〜53％のブチリル含有率及び0.5〜4.7％
のヒドロキシル含有率を有するセルロースアセテ
ートブチレート、2.9〜３のD.S.を有するセルロ
ーストリアシレート、例えばセルローストリバレ
レート、セルローストリラウレート、セルロース
トリパルミテート、セルローストリスクシネート
及びセルローストリオクラノエート、2.2〜2.6の
D.S.を有するセルロースジアシレート、例えばセ
ルロースジスクシネート、セルロースジパルミテ
ート、セルロースジオクラノエート、セルロース
ジペンタノエート、ならびにセルロースアセテー
トブチレート及びセルロースアセテートプロピオ
ネートのごときセルロースのコエステル等が包含
される。 付加的な半透過性ポリマーとして、エチルセル
ロース、セルロースニトレート、アセトアルデヒ
ドジメチルアセテート、セルロースアセテートエ
チルカルバメート、セルロースアセテートメチル
カルバメート、セルロースアセテートジメチルア
ミノアセテート、半透過性ポリアミド、半透過性
ポリウレタン、半透過性スルホン化ポリスチレ
ン、ポリアニオンとポリカチオンとの共沈殿によ
つて形成された、架橋されて選択的に半透過性の
ポリマー（米国特許第3173876号、第3276586号、
第3541005号、第3541006号及び第3546142号）、
Loeb及びSourirajanの米国特許第3133132号明細
書に記載の半透過性ポリマー、わずかに架橋され
たポリスチレン誘導体、被架橋ポリ（ナトリウム
スチレンスルホネート）、被架橋ポリ（ビニルベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、半透
過性の壁体を横切る10^-8気圧の静水圧又は浸透圧
の差に対して表示した液透過率が10^-5〜10^-1
（c.c.・ミル／cm²・時・気圧）であるような半透過
性ポリマーをあげることができる。これらのポリ
マーは当業界で公知であり、米国特許第3845770
号、第3916899号及び第4160020号各明細書、なら
びにオハイオ州クリーヴランドのCRC Press発
行（1971）のJ.R.Scott及びＷ・J.Roff著
Handbook of Common Polymersに記載されて
いる。 半透過性ラミナと微孔質ラミナからなるラミネ
ート壁体においては、各ラミナが積層されて完全
なラミネート壁体を形成するように協同的に作用
するので、浸透製剤から薬剤の送り出しが行われ
る間、壁体の理化学的完全性が終止保たれる。半
透過性のラミナは、前記の半透過性ポリマー物
質、半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマー
その他から作成される。 浸透製剤の製造に適した微孔質ラミナは、一般
に予備形成されたポリマー物質、及び使用環境内
で微孔質ラミナを形成しうるポリマー物質からな
る。両態様における微孔質物質とも積層処理によ
つてラミネート壁体を形成する。微孔質ラミナを
形成するのに好適な予備形成された物質は本質的
に不活性であり、薬剤放出期間を通じてその理化
学的完全性を維持する。それらは海綿様の外観を
有し、半透過性のラミナに対する支持構造体の役
目をするし、また顕微鏡的寸法を有し、相互に連
結した細孔又は空隙に対する支持構造体でもあ
る。これらの物質は等方性であつて、その構造が
全断面積に亘つて均質であつてもよいし、あるい
は異方性であつて、全断面積に亘つてその構造が
不均質であつてもよい。細孔は、微孔質ラミナの
両面に開口部を有する連続細孔でもよいし、曲
線、曲線−直線を含む規則的及び不規則的な形の
曲りくねつた通路でつながれた細孔でもよいし、
ランダムに配向された連続細孔でもよいし、障害
された連結細孔でもよいし、顕微鏡で調べて漸く
判る他の細孔性通路であつてもよい。一般に微孔
質ラミナを定義するには、細孔寸法、細孔数、微
孔通路の曲折度及び細孔の寸法及び数に関係のあ
る気孔率が用いられる。微孔質ラミナの細孔寸法
は、電子顕微鏡で物質の表面の細孔直径を測定す
ることによつて容易に求められる。一般に５〜95
％の細孔及び10Å〜100μの細孔寸法を有する物
質を微孔質ラミナの製造に用いることができる。
微孔質構造を特徴づける細孔寸法その他のパラメ
ーターは、流れの測定によつて求めることもでき
る。その場合、ラミナを横切る圧力差△Ｐによつ
て液体フラツクス（liquid flux）Ｊが生じる。
均一半径を有する細孔が隔膜を貫通し、面積Ａを
有する表面に対して垂直であるようなラミナを通
る液体フラツクスは、式13によつて求められる： Ｊ＝Nπ⁴△Ｐ／8η△Ｘ (13) 式中、Ｊは単位時間当り、及び半径ｒの細孔Ｎ
個を含むラミナの単位面積当りの流通容積を示
し、ηは液体の粘度であり、△Ｐは△Ｘの厚さを
有するラミナを横切る圧力差を示す。このタイプ
のラミナについては、細孔数Ｎは式14（式中のε
は、ラミナの空隙容積：全容積として定義される
気孔率であり、そしてＡはＮ個の細孔を含むラミ
ナの断面積である）から計算することができる： Ｎ＝εA／πr² (14) 従つて細孔半径は、式15から計算することがで
きる： ｒ＝8η△Xτ／△Pε (15) 上記の式中、Ｊはラミナを横切る圧力差△Ｐに
よつて生じる、単位面積のラミナを通つて流れる
フラツクスの容量であり、η、ε及び△Ｘは前記
と同義であり、そしてｒは曲折度（ラミナ中の拡
散通路長さ：ラミナの厚さの比率として定義され
る）を示す。これらの関係については、ニユーヨ
ークのAcademic Pressから発行（1969）され
た、N.Lakshminatayanaiah著Transport
Phenomena In Membranesの第６章に説明され
ている。 この文献の336頁表6.13に示されているように、
半径ｒの細孔を有するラミナの気孔率は、半径ａ
を有する通り抜け分子の大きさに関連して表わす
ことができ、分子の半径：細孔半径比ａ／ｒが小
さいほどラミナはこの分子をよく通す。すなわ
ち、比ａ／ｒが0.3より小さいと、ラミナは実質
的に微孔質となり、浸透反射係数
（osmoticreflection coeficient）σで表わした場
合0.5未満に低下する。活性薬剤に対する反射係
数σが１未満、通常０〜0.5、そして好ましくは
0.1未満である微孔質ラミナは、システムを作り
上げるのに適している。物質をラミナの形に造形
し、静水圧力差の関数として、及び活性薬剤によ
つて生じる浸透圧差の関数として水のフラツクス
測定を行うことにより、反射係数を求めることが
できる。浸透圧差によつて静水容積フラツクス
（hydrostatic volume flux）が生じ、そして反
射係数は式16によつて表わされる： σ＝浸透容積フラツクス／静水容積フラツクス(16) 微孔質物質の性状に関しては、Science170巻
1302〜1305頁（1970）；Nature214巻285頁
（1967）；Polymer Engineering and Science11
巻284〜288頁（1971）；米国特許第3567809号及び
第3751536号各明細書；ならびにニユーヨークの
Wiley，Interscienceから発行（1972）された、
R.E.Racey及びSidney Loeb著Industrial
Processing With Membranesに記載されてい
る。 予備形成された構造を有する微孔質物質は、市
販されてもいるし、公知の方法で製造することも
できる。微孔質物質の製造法には次のようなもの
がある。エツチング法、核トラツキング法、流動
性ポリマーの溶液を凝固点以下に冷却してポリマ
ー内に分散した結晶の形で溶剤を溶液から蒸発さ
せ、次いでポリマーを硬化させた後で溶剤の結晶
を除去する方法、細孔が形成されるまで低温又は
高温において冷間又は熱間延伸を行う方法、適当
な溶剤を用いて可溶成分をポリマーから浸出する
方法、イオン交換反応法、及びポリ電解質方法。
微孔質物質の製造方法に関しては、McGraw
Hill，Inc.から発行（1971）されたR.E.Kesting
著Synthetic Polymer Membranesの第４章及び
第５章、Chemical Reviews，Ultrafiltration、
18巻（1934）373〜455頁、Polymer Eng.and
Sci.11巻４号（1971）284〜288頁、J.Appl.Poly.
Sci.15巻（1971）811〜829頁、ならびに米国特許
第3565259号、第3615024号、第3751536号、第
3801692号、第3852224号及び第3849528号各明細
書に記載されている。 ラミナを製造するのに有用な微孔質物質には、
ポリマー中の反復単位がカルボネート基である、
炭酸の線状ポリエステルからなる微孔質ポリカー
ボネート、ビスフエノールＡのごときジヒドロキ
シル芳香族化合物をホスゲン化して製造された微
孔質物質、微孔質ポリ（ビニルクロリド）、ポリ
ヘキサメチレンアジパミドのような微孔質ポリア
ミド、微孔質モダクリル系コポリマー例えば60％
のポリ（ビニルクロリド）とアクリロニトリル、
スチレン−アクリル及びそのコポリマーから形成
されたもの、直鎖内にジフエニレンスルホン基を
含むことを特徴とする多孔質ポリスルホン、ポリ
クロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボ
ン酸又はその無水物をアルキレンポリオールでエ
ステル化して得られるポリエステル、ポリ（アル
キレンスルフイド）、フエノール系ポリエステル、
微孔質ポリ（サツカライド）、置換及び非置換ア
ンヒドログルコース単位を有し、好ましくは半透
過性ラミナよりも水及び生物液体の通過に対する
透過率が高い微孔質ポリ（サツカライド）、非対
称多孔質ポリマー、架橋したオレフインポリマ
ー、低い嵩密度を有する疎水又は親水性の微孔質
ホモポリマー、コポリマー又はインターポリマ
ー、ならびに米国特許第3597752号、第3643178
号、第3654066号、第3709774号、第3718532号、
第3803061号、第3852224号、第3853601号及び第
3852388号各明細書、英国特許第1126849号明細書
及びChem.Abst.71巻（1969）、4274F、22572F、
22573Fに記載の物質が包含される。 付加的な微孔質物質には、ポリ（ウレタン）、
架橋し、連鎖延長されたポリ（ウレタン）、微孔
質ポリ（ウレタン）（米国特許第3524753号）、ポ
リ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロ
ジオン（窒素分11％のセルロールニトレート）、
再生蛋白、半固体の架橋ポリ（ビニルピロリド
ン）、ポリ電解質のゾル中に多価カチオンを拡散
させて得られる微孔質物質（米国特許第3565259
号）、イオン的に連繋した異方性の透過性微孔質
物質、ポリカチオンとポリアニオンとの共同沈殿
によつて形成される多孔質ポリマー（米国特許第
3276589号、第3541055号、第3541066号及び第
3546142号各明細書）、ポリ（スチレン）の誘導体
例えばポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）及
びポリ（ビニルベンジルトリメチル−アンモニウ
ムクロリド）、米国特許第3615024号、第3646178
号及び第3852224号各明細書に記載の微孔質物質
が包含される。 また、本発明の方法に用いられる微孔質系の物
質には、システムの操作中に微孔質ラミナから細
孔形成剤が溶解又は浸出によつて除去されて、微
孔質ラミナがその場で生じるものも含まれる。細
孔形成剤は固体でも液体でもよい。本発明におけ
る液体という用語の範疇には半固体又は粘稠流体
が含まれる。細孔形成剤は無機であつてもよい
し、有機であつてもよい。本発明に好適な細孔形
成剤は、ポリマー内の化学的変化を起こすことな
しに抽出可能なものを包含する。細孔形成用の固
体類は約0.1〜200μの大きさを有し、それらの例
として塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カ
リウム、硫酸カリウム、燐酸カリウム、ナトリウ
ムベンゾエート、ナトリウムアセテート、ナトリ
ウムシトレート、硝酸カリウム等をあげることが
できる。アルカリ土類金属塩には燐酸カルシウ
ム、硝酸カルシウム等が含まれる。遷移金属塩に
は塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸悪鉛、塩化第二
銅、弗化マンガン、フルオロ珪酸マンガン等が包
含される。細孔形成剤には、ポリサツカライドの
ような有機化合物も包含される。ポリサツカライ
ドの例には砂糖スクロース、グルコース、フラク
トース、マンニトール、マンノース、ガラクトー
ス、アルドヘキソース、アルトロース、タロー
ス、ソルビトール、ラクトース、単糖類及び二糖
類がある。また、有機の脂肪族及び芳香族の油及
び固体、ジオール及びポリオール、例えば多価ア
ルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ
グリコール、アルキレングリコール、ポリ（α，
ω）アルキレンジオールエステル又はアルキレン
グリコール等、水溶性のセルロース系ポリマー例
えば、ヒドロキシ低級アルキルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロ
ース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース等、水溶性のポリマー例えばポリビ
ニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等も使用できる。細孔形成剤
は無毒であり、ラミナから除去された際にラミナ
内に開通路を形成する。好ましい態様において
は、無毒の細孔形成剤は、生物的環境下で微孔質
ラミナを形成するのに有用な無機及び有機の塩、
炭水化物、ポリアルキレングリコール、ポリ
（α，ω）アルキレンジオール、アルキレングリ
コールのエステル、グリコール及び水溶性のセル
ロース系ポリマーからなる群から選ばれる。一般
に、本発明の目的上、ラミナを形成するポリマー
が25重量％を超えて細孔形成剤を含んでいる場合
には、該ポリマーは細孔形成剤を除去することに
よつて実質的に微孔質のラミナを生じる微孔質ラ
ミナ前駆体であるが、前記濃度よりも低いときに
は、ラミナはあたかも半透過性のラミナ又は半透
膜のごとく挙動する。 本明細書で通路というのは、浸透製剤から薬剤
又は医薬品を放出するのに適した手段及び方法を
含む。この語には半透過性壁体又はラミネート壁
体を貫通するアパーチユア、オリフイス、穴
（hole）又はボア（bore）が包含される。機械的
ドリル工作、レーザードリル工作により、又は使
用環境内でゼラチンプラツグのごとき浸食性要素
を浸食させることによつて通路を形成することが
できる。浸透通路についての詳細説明ならびに通
路の最大及び最小寸法は、米国特許第3845770号
及び第3916899号各明細書に開示されている。 本発明に用いうる浸透有効化合物
（osmotically effective compound）には、外部
流体に対し、半透過性壁体又は半透過性微孔質ラ
ミネート壁体を横切る浸透圧勾配を示す無機及び
有機化合物が包含される。浸透有効化合物は（オ
スモポリマーと一緒になつて）、浸透製剤内に液
を吸収し、それによりオスモポリマーがその液を
その場で利用して膨張し、及び（又は）浸透製剤
から送り出すための有益薬剤の溶液又は懸濁液の
生成に前記の液が利用される。浸透有効化合物
は、浸透有効溶質又は浸透剤と呼ばれることもあ
る。浸透有効化合物は、有益薬剤及びオスモポリ
マーと混合し、浸透圧で製剤から送り出される溶
液又は懸濁液を形成するのに利用される。限定さ
れた溶解度ということばを用いた場合、それは環
境内に存在する水性液体の薬剤の溶解度が約５％
未満ということである。浸透溶質は薬剤又はオス
モポリマーと均質に、又は不均質に混合された
後、リザーバー（reservoir）に装入されるのに
利用される。溶質及びオスモポリマーはリザーバ
ー内に液を吸引し、溶質の溶液をゲル内に生成す
る。これがシステムの外部へ送り出されるときに
未溶解又は溶解薬剤を伴つて出る。吸液の目的に
用いられる浸透有効溶質には、硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナト
リウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、ｄ−
マンニトール、尿素、イノシトール、マグネシウ
ムスクシネート、酒石酸、炭水化物例えばラフイ
ノース、スクロース、グルコース、α−ｄ−ラク
トース一水化物、及びそれらの混合物が包含され
る。隔室内の浸透剤の量は、一般的にいつて第１
組成物内にあつては0.01％〜30％又はそれ以上、
そして第２組成物内にあつては通常0.01％〜40％
又はそれ以上である。 浸透溶質は最初過剰量で存在する。浸透溶質
は、有益薬剤及びオスモポリマーと相容性の任意
の物理的形態であつてよい。37℃の水中における
種々の浸透有効化合物及び混合化合物の飽和溶液
の浸透圧を第１表に示す。表中、浸透圧πは気圧
で表わされている。浸透圧は市販のオスモメータ
ーを用いて測定される。オスモメーターによつ
て、純水と分析すべき溶液との間の蒸気圧差を測
定し、標準熱力学原理に従つて蒸気圧比を浸透圧
比に換算する。第１表では、20〜500気圧の浸透
圧が示されている。本発明においてはゼロから第
１表に例示したものよりもさらに高い浸透圧まで
の利用を包含することは無論である。この測定に
用いたオスモメーターは、ペンシルバニア州アボ
ナデールのHewlett Packard Co.製のVapor
Pressure Osmometer320B型であつた。

【表】

【表】 第１及び第２の浸透組成物を形成するのに好適
なオスモポリマーは、吸液性（fluid imbibition
Property）を示すポリマーである。オスモポリ
マーは、水及び水性生物液と相互作用して、平衡
状態にまで膨潤又は膨張する膨潤親水性ポリマー
である。オスモポリマーは、水中で膨潤し、ポリ
マー構造内に有意部分の吸収水を保留する能力を
有する。オスモポリマーの膨潤又は膨張度はきわ
めて高く、通常２〜50倍の容積増加を示す。目下
のところ好ましいとされる一つの態様における膨
潤親水性のオスモポリマーは、軽度に架橋された
ポリマーであつて、このような架橋結合は共有又
はイオン結合によつて形成される。オスモポリマ
ーは、動植物に由来するものであつてもよいし、
合成によるものであつてもよい。オスモポリマー
は親水性ポリマーである。本発明に好適な親水性
ポリマーには、30000〜5000000の分子量を有する
ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、
10000〜360000の分子量を有するポリ（ビニルピ
ロリドン）、アニオン性及びカチオン性のヒドロ
ゲル、ポリ電解質錯塩、アセテート残基含有率が
低く、グリオキサール、ホルムアルデヒド又はグ
ルタルアルデヒドで架橋された重合度200〜30000
のポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロース
と架橋アーガーとカルボキシメチルセルロースと
の混合物、水に不溶性であるが水中膨潤性のコポ
リマー（該コポリマー中の無水マレイン酸１モル
当り0.001〜約５モルのポリ不飽和架橋剤によつ
て架橋された、無水マレイン酸とスチレン、エチ
レン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンと
の微細に分割されたコポリマーの分散液を形成す
ることによつて製造される）、Ｎ−ビニルラクタ
ムの水膨潤性ポリマー等が包含される。 他のオスモポリマーにはヒドロゲルを形成する
ポリマー、例えば450000〜4000000の分子量を有
するCarbopol印の酸性カルボキシポリマー、
Cyanamer印をポリアクリルアミド、架橋され
た、水膨潤性のインデン−無水マレイン酸ポリマ
ー、80000〜200000の分子量を有するGood−rite
印のポリアクリル酸、100000〜5000000の分子量
を有するPolyox印のポリエチレンオキシドポリ
マー、殿粉グラフトコポリマー、Aqua−Keeps
印のアクリル系ポリマー、ジエステル架橋ポリグ
ルカン等が包含される。ヒドロゲルを形成する公
知の代表的なポリマーは、Hartopの米国特許第
3865108号、Manningの同第4002173号、
Michaelsの同第4207893号各明細書及びオハイオ
州クリーヴランドのChemical Rubber
Companyから発行されたScott及びRoff著
Handbook of Common Polymersに開示されて
いる。第１浸透組成物中のオスモポリマーの量は
約0.01〜90％であり、そして第２浸透組成物中の
オスモポリマーの量は15〜95％である。目下好ま
しい態様においては、第１浸透組成物中のオスモ
ポリマーの分子量よりも第２浸透組成物中のオス
モポリマーの分子量の方が高い。 更には、第１浸透組成物中のオスモポリマーと
第２浸透組成物中のオスモポリマーとは同種のオ
スモポリマーを用いるのが好ましい。このように
分子量が相違する同種のオスモポリマーを用いる
ことにより、第１浸透組成物と第２浸透組成物と
の間で粘度差が生じ両組成物間で境界が維持され
て両者の組成物が混合しにくくなる。そして、こ
のような組成物を用いることにより、後述する実
施例に示されるように、制御された速度で薬剤が
放出される好ましい製剤が得られる。 選ばれたポリマーについてのオスモポリマー吸
液性は次のようにして測定される。直径１／２イ
ンチのステンレス鋼プラグを付した１／２インチ
の円形デイスクのプラツグを各端末部からのばし
て既知量のポリマーを充填する。プラグ及びダイ
をCarverプレスに入れ、プレスのプレートを200
〜300〓に保つ。10000〜15000psiの圧力をプラグ
にかける。10〜20分間加熱及び加圧した後、プレ
ートへの電気的加熱を停止し、プレート内に水道
水を通す。1.8Kgのサツカライドコアを仕込んだ
エアサスペンシヨンコーター内に前記の１／２イ
ンチのデイスクを入れ、セルロースアセテート
〔94：６重量／重量比のCH₂Cl₂／CH₃OHに溶解
して３％（重量／重量）溶液となした、アセチル
含有率39.8％を有するもの〕で被覆する。被覆シ
ステムを50℃で１夜乾燥する。被覆デイスクを37
℃の水中に浸漬し、定期的に取出して目方をはか
つて吸収された水の量を調べる。隔膜の表面及び
厚さに対して吸水量を標準化した後、セルロース
アセテートに対する水の透過係数（transmission
constant）を用いて初期吸収圧力（initial
imbibition Pressure）を計算する。この測定に
用いたポリマーは、Carbopol−934印のポリマー
のナトリウム誘導体である。これを製造するに
は、オハイオ州アクロンのB.F.Goodrichから発
行されたB.F.Goodrich Service Bulletin GC−
36“Carbopol Water−Soluble Resins”の５
頁に記載の方法に従つた。 セルロースアセテートで被覆された水溶性ポリ
マーデイスクについての時間ｔを関数として累積
重量利得値ｙを用い、最小二乗法によつてそれら
の点を通る線ｙ＝ｃ＋bt＋at²を決定した。 Na Carbopol−934の重量利得は、次の式17：
重量利得＝0.359＋0.665t−0.00106t²（ｔは分で表
わした経過時間である）によつて与えられる。任
意の時点における水フラツクスの割合（rate of
Water flux）は、この線の傾斜に等しい、すな
わち、次の方程式18及び19によつて与えられる： dy／dt＝ｄ（0.359＋0.665t−0.00106t²）／dt (18) dy／dt＝0.665t−0.00212t (19) 最初の水フラツクスの割合を求めるには、ｔ＝
０、dy／dt＝0.665μ／分（係数ｂに等しい）に
おける導関数を調べる。次に時間、隔膜の表面積
及び厚さに対する吸収率、水に対する隔膜の透過
係数Ｋを標準化して、次式20からπを求めること
ができる： Kπ＝0.665μ／分×（60分／時） ×（１ml／1000μ）（0.008cm／2.86cm²） (20) 但し、Ｋ＝1.13×10^-4cm²／時。Hewlett−
Packard蒸気圧オスモメーターを用いて測定した
NaClのπ値は345気圧±10％であり、NaClの吸
水値から計算した、この実験に用いたセルロース
アセテートのＫ値は1.9×10^-7cm²／時・気圧とし
て求められた。 これらの値をKπの計算値に代入し、式（1.9×
10^-7cm²／時・気圧）（π）＝1.13×10^-4cm²／時から
πを求めると、ｔ＝０においてπ＝600気圧とな
る。ゼロ−オーダーの駆動力持久性についてのポ
リマーの効率を評価する方法として、元の値の90
％に水フラツクス値が低下する前の吸水量の％を
選んだ。重量利得％軸から発する直線の方程式の
傾斜は、ｔ＝０におけるdy／dtの最初の値に等
しいはずである。但し、ｙ切片ｃは直線状の膨潤
時間を表わし、（dy／dt）＝0.665であり、ｙ＝
0.665t＋0.359となる。累積吸水量の値が初期速度
の90％に低下するまでの時間は、次の方程式をｔ
について解くことによつて求めることができる： 0.9＝at²＋bt＋ｃ／bt＋ｃ＝△Ｗ／Ｗ0.9 (21) −0.00106t²＋0.665t＋0.359／0.665t＋0.359＝0.9(2
2) これをｔについて解けば、 −0.00106t²＋0.665t＋0.359＝０ ｔ＝−0.0665±√（0.0665）²−４（−0.001
06）（0.0359）／２（−0.00106）(23) ｔ＝62分であり、重量利得は−0.00106（62）²＋
（0.665）（62）＋0.359＝38μ（初期の試料重量＝
100mgとする）となる。従つて（△Ｗ／Ｗ）0.9×
100＝38％となる。この結果は、第８図にグラフ
として示されている。ヒドロゲル溶液界面を研究
するのに利用できる他の方法には、流動学的分析
法、粘度計を用いる分析法、楕円偏光測定法、接
触角測定法、電気力学的測定法、赤外スペクトル
法、光学顕微鏡法、界面流動学及び作動中の装置
の顕微鏡検査が包含される。 本明細書で用いる活性薬剤という用語には、装
置から送り出されて有益、かつ有用な結果をもた
らすいつさいの有益薬剤又は有益化合物が包含さ
れる。これらの薬剤は、製剤内に進入する外部液
体に不溶性ないし易溶性であつてよく、浸透有効
化合物及びオスモポリマーと混合可能である。活
性薬剤という用語の範疇には、農薬、除草剤、殺
菌剤、殺生物剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺真菌剤、殺
虫剤、酸化防止剤、植物生長促進剤、植物生長抑
制剤、防腐剤、消毒剤、滅菌剤、触媒、化学反応
剤、発酵剤、避妊剤、受精抑制剤、受精促進剤、
空気清浄剤、微生物抑制剤その他使用環境に有益
ないつさいの薬剤が含まれる。 本明細書における有益薬剤の用語には医薬品が
含まれ、医薬品という用語の範疇には、温血動
物、人間及び霊長類、鳥類、家畜、競技用及び農
耕用動物、実験動物、魚類は虫類及び動物園の動
物を含む動物に施して局部又は系統的効果を生じ
るすべての生理学的又は薬学的活性物質が含まれ
る。ここで用いる生理学的という用語は、医薬品
の投与によつて正常な水準及び機能が得られるこ
とを意味する。薬学的ということばは、寄主に対
して投与される薬物の量に関して用いたものであ
る。詳しいことは、マリーランド州バルチモアの
Williams and Wilkinsから発行（1966）された
Stedman′s Medical Dictionaryを読むように、
ここで用いる薬剤調合物という用語は、隔室内で
薬剤が浸透溶質及び（又は）オスモポリマーと、
さらに所望によつては、結合剤及び滑剤と混合さ
れていることを意味する。送り出し可能な活性薬
剤は無機化合物及び有機化合物が無制限に含まれ
るが、代表的なものとして、末梢神経、アドレナ
リン受体、コリン受体、神経系統、骨格筋、心臓
血管系、平滑筋、血液循環系、共観部位
（synopticsite）、神経エフエクター連結部位
（neuraeffector junctional site）、内分泌系、ホ
ルモン系、免疫系、臓器系、生殖系、骨格系、オ
ータコイド系、消化及び排泄系、オータコイド及
びヒタスミン抑制系に作用する薬剤をあげること
ができる。これらの動物系に作用させるために送
り出し可能な活性薬剤には、安静剤、催眠剤、鎮
静剤、精神賦活剤、精神安定剤、鎮痙剤、筋肉弛
緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、消炎剤、局部
麻酔剤、筋肉収斂剤、抗微生物剤、抗マラリア
剤、ホルモン剤、避妊剤、交感神経興奮剤、利尿
剤、虫下し、がん治療剤、、血糖降下剤、眼薬、
電解質、診断剤及び心臓血管剤が含まれる。 水に易溶性であつて、本発明の製剤からの送り
出しが可能な薬剤の例には、プロクロルペラジン
エジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、
塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカイ
ンアミド、硫酸アンフエタミン、塩酸ベンズフエ
タミン、硫酸イソプロテルノール、塩酸メタアン
フエタミン、塩酸フエンメトラジン、塩化ベサン
コール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫
酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、沃化イソ
プロパミド、押化トリジヘキセチル、塩酸フエン
ホルミン、塩酸メチルフエニデート、塩酸オクス
プレノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸シメ
チジン、テオフイリンコリネート、塩酸セフアレ
キシン等が含まれる。 水に溶けにくいが、本発明の製剤による送り出
しが可能な薬剤の例には、ジフエニドール、塩酸
メクリジン、プロクロルペラジンマレエート、フ
エノキシベンズアミン、チエチルペラジンマレエ
ート、アニシンドン、ジフエナジオンエリトリチ
ルテトラニトレート、ジゾキシン、イソフロフエ
ート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾ
ールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、クロルマジノンアセテー
ト、フエナグリコドール、アロプリノール、アル
ミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチ
ルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、プ
ロゲスチン、月経前期エステロゲン
（esterogenic progestational）、コルチコステロ
イド、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチコステロ
ンアセテート、コーチゾンアセテート、トリアム
シノロン、メチルテステロン、17β−エストラジ
オール、エチニルエストラジオール、塩酸プラゾ
シンエチニルエストラジオール３−メチルエーテ
ル、ペドニソン、17β−ヒドロキシプロゲステロ
ンアセテート、19−ノル−プロゲステロン、ノル
ゲストレル、ノルエチンドン、ノルエチデロン、
プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノド
レル等が含まれる。 本製剤による送り出しが可能な他の薬剤例に
は、アスピリン、インドメタシン、ナプロクセ
ン、フエノプロフエン、サリダツク、ジクロフエ
ナツク、インドプロフエン、ニトログリセリン、
プロプラノロール、メトプロロール、バルプロエ
ート、オキシプレノロール、チモロール、アテノ
ロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニ
ジン、イミプラミン、レボドーパ、クロロプロマ
ジン、レセルピン、メチル−ドーパ、ジヒドロキ
シフエニルアラニン、α−メチルドーパ塩酸塩の
ピバロイルオキシエチルエステル、カルシウムグ
ルコネート、ケトプロフエン、イブプロフエン、
セフアレキシン、エリスロマイシン、プロスジ
ン、ハロペリドール、ゾメピラツク、乳酸第一
鉄、ビンカミン、ジアゼパーム、フエノキシベン
ズアミン、α−ブロツカー、石灰チヤンネル封鎖
剤例えばニフエジピン、ジリアゼン、ベラパミ
ル、β−ブロツカー等が包含される。またドキサ
ゾンを用いることもできる。有益薬剤は、ペンシ
ルバニア州イーストンのMack Publishing CO.
から発行（1979）されたRemington編集にかか
るPharmaceutical Sciences第14版、ペンシルバ
ニア州フイラデルフイアのSaunderCO.から発行
（1974〜1976）されたFalconerほか著The Drug，
The Nurse.The Patient，Including Current
Drug Handbook、及びニユーヨークのWiley−
Interscienceから発行されたBurger著Medical
Chemistry第３版巻１及び２に記載されており、
当業界において公知である。 薬剤は種々の形態、例えば非荷電分子
（uncharged molecule）、分子錯体、ならびに塩
酸塩、HBr塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミ
チン酸塩、燐酸塩、亜硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩及びサリ
チル酸塩のような薬学的に許容される塩の形態で
あつてよい。酸性の薬に対しては、金属、アミン
又は有機カチオン、例えば第四アンモニウムの塩
を用いることができる。薬品の誘導体、例えばエ
ステル、エーテル及びアミドを用いることができ
る。また、水に不溶性の薬品は、溶質として役立
つその水溶性誘導体の形で用いることができる。
このような誘導体は、製剤から放出された際に、
酵素によつて変換され、又は身体のPHその他の代
謝工程によつて加水分解されて元の生物学的活性
を取戻す。医薬品を含めて薬剤は、結合剤、分散
剤、湿潤剤、懸濁剤、滑剤及び色素と共に隔室内
に存在できる。これらの代表的なものには懸濁
剤、例えばアラビアゴム、寒天、カルシウムカラ
ゲーニン、アルギン酸、アルギン、アガロース粉
末、コラーゲン、コロイド状珪酸マグネシウム、
コロイド状二酸化珪素、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ペクチン、ゼラチン及び珪酸カルシウム、
結合剤、例えばポリビニルピロリドン、滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム、湿潤剤、例えば
脂肪アミン、脂肪第四アンモニウム塩等がある。
薬剤調合物ということばは、薬品が浸透剤、オス
モポリマー、結合剤等と一緒になつて隔室内に含
まれていることを意味する。製剤内に含ませる有
益薬剤の概略量は約0.05mg〜5g又はそれ以上であ
り、個々の製剤には、例えば25mg、１mg、５mg、
125mg、250mg、500mg、750mg、1.5g等を含ませ
る。１日に製剤を１回、２回又は３回投与するこ
とができる。 有益薬剤の液中溶解度は、公知の方法で測定で
きる。一つの方法は、液プラス薬剤からなる飽和
溶液を作り、一定量の液中に含まれる薬剤量を調
べる方法である。それを行う簡単な製剤は中間寸
法の試験管を一定の温度及び圧力下に保たれた水
浴中に直立させたものであり、その中に液及び薬
剤を入れて回転ガラススパイラルでそれを撹拌す
る。一定時間の撹拌を行つた後、液の重量を調
べ、その後で撹拌を付加的な時間に亘つて継続す
る。液中における過剰の固形薬剤の存在下で引続
き撹拌を行つた後で、もはや薬剤が溶解しなくな
れば、溶液は飽和したのであり、その結果をもつ
て生成物の液中溶解度とする。薬剤が可溶性であ
れば、付加的な浸透有効化合物は場合により不用
である。薬剤が限定された液中溶解度を有する場
合には、浸透有効化合物を製剤内に組入れること
ができる。薬剤の液中溶解度の測定に有効な方法
はほかにも多い。溶解度の測定に用いられる典型
的な方法は、化学的及び電気的伝導率である。溶
解度を測定する種々の方法は、Hygenic
LaboratoryのUnited States Public Health
Service Bulletin，No.67、Mc Graw−Hill Inc.
から発行（1971）されたEncyclopedia of
Science and Technology12巻542〜556頁、及び
Pergamon Press、Inc.から発行（1962）された
Encyclopedia Dictionary of Physics6巻547〜
557頁に記載されている。 本発明の浸透製剤は標準技法で製造される。例
えば一つの態様においては、有益薬剤を浸透剤及
びオスモポリマーと混合したうえ、通路に隣接す
る隔室の内側寸法に見合う大きさの固形物にプレ
スするか、あるいはボールミル、カレンダー、撹
拌もしくはロール練りといつた常法を用いて有益
薬剤、他の調剤形成成分及び溶剤を混合してから
予定の形態にプレスする。次に、浸透剤及びオス
モポリマーからなる組成物の層を有益薬剤調合物
の層に接触させ、二つの層を半透過性の壁体によ
つて囲む。有益薬剤組成物と浸透剤／オスモポリ
マーとの積層処理（layering）は、普通の二層タ
ブレツトプレス法によつて実施できる。成形、噴
霧、又は壁体形成物質中へのプレス造形体の浸漬
によつて壁体を付与することができる。壁体を施
すのに目下のところ好ましいと思われる別の方法
は、エアサスペンシヨン被覆法である。この方法
では、空気及び壁体形成組成物の流れの中で、二
つのプレスされた組成物が壁体によつて囲まれ、
かつ、被覆されるまで、プレスされた組成物を懸
濁及びタンブリングさせる。ラミネート壁体を作
る場合には、異種のラミナ形成用組成物を用いて
前記の方法を繰返す。エアサスペンシヨン法は、
米国特許第2799241号明細書、J.Am.Pharm.
Assoc.48巻（1959）451〜459頁、及び同49巻
（1960）82〜84頁に記載されている。他の標準製
造法は、Modern Plastics Encyclopedia 46巻
（1969）62〜70頁及びペンシルバニア州イースト
ンのMack Publishing Co.から発行（1970）さ
れたRemington編集Pharmaceutical Science第
14版1626〜1678頁に記載されている。 ラミネート及びラミナを製造するのに適した例
示的溶剤には、隔室内の物質や最終ラミネート壁
体に悪影響を与えない無機及び有機溶剤が包含さ
れる。これらの溶剤には、水性溶剤、アルコー
ル、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水
素、ハロゲン化溶剤、シクロ脂肪族、芳香族及び
複素環式各溶剤ならびにそれらの混合物から選ば
れた広範囲のものが包含される。代表的な溶剤に
は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、メチルアセテート、エタルアセテート、イソ
プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メ
チルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコー
ルモノエチルエーテル、エチレングリコールモノ
エチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレ
ンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭
素、クロロホルムニトロエタン、ニトロプロパ
ン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオク
タン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水
及びそれらの混合物、例えばアセトンと水、アセ
トンとメタノール、アセトンとエチルアルコー
ル、メチレンジクロリドとメタノール、及びエチ
レンジクロリドとメタノールが包含される。 実施例の詳細説明 以下に記載する例は、本発明を説明するための
ものであり、本発明の範囲を限定するものと理解
すべきでない。前記特許請求の範囲の記載を含め
て本明細書の記載及び図面を閲読することによ
り、当業者であれば本発明を容易に理解すること
ができよう。 実施例 １ 胃腸管へ投与する薬を口腔内にしやぶるのに適
した形状寸法を有する浸透送り出し製剤を次のよ
うにして製造した。最初に浸透薬品組成物を次の
手順でつくる。40メツシユのステンレス鋼の篩に
分子量約200000のポリ（エチレンオキシド）
355gを通す。次に40メツシユの篩に100gのニフ
エジピン、25gのヒドロキシプロピルメチルセル
ロール、最後に10gの塩化カリウムをそれぞれ通
す。次に篩を通した成分すべてを実験用ブレンダ
ーのボールに入れ、15〜20分間乾燥ブレンドして
均質なブレンドを得る。次に250mlずつのエタノ
ール及びイソプロピルアルコールから粒化用液を
作り、それをブレンド用ボールに加える。絶えず
ブレンドしながらまず50mlをスプレー添加した
後、350mlの粒化用液を徐々にボールに加え、湿
潤塊状物をさらに15〜20分間ブレンドする。次い
で湿潤粒体を16メツシユの篩に通してから室温で
24時間乾燥する。乾燥した粒体を16メツシユの篩
に通す。次にマグネシウムステアレート10gを乾
燥粒体に加えた後、標準２本ロール機を用いて20
〜30分間成分を混合する。 次に第２浸透組成物を下記のごとく製造する。
40メツシユの篩に分子量5000000のポリ（エチレ
ンオキシド）170g、次に塩化ナトリウム2.5gをそ
れぞれ通し、それらを混合用ボールに入れて10〜
15分間ブレンドする。次に350mlのメタノール及
び150mlのイソプロピルアルコールから粒化用液
を作り、それを２段階に分けて添加する。最初に
ボール内で絶えずブレンドを続けながら50mlの粒
化用液をスプレー添加し、次に350mlを徐々にボ
ールに加え、湿潤ブレンドを15〜20分間混ぜ合せ
て均質ブレンドとなす。次に湿潤ブレンドを16メ
ツシユの篩に通し、ステンレス鋼トレー上に広げ
て22.5℃の室温で24時間乾燥させる。乾燥ブレン
ドを16メツシユの篩に通してから、5gのマグネ
シウムステアレートと共に２本ロール機で20〜30
分間処理する。 マネスチー・レイヤープレス（Manesty
Layerpress）を用いて２種類の組成物をプレス
して多数の薬品コアを製造する。薬品含有組成物
をプレスの成形キヤビテイに詰めて固形層に圧縮
する。次に第２浸透組成物を前記の圧縮層の上に
重なつているキヤビテイにつめてプレスして固形
層となし、二重層の薬品コアを形成する。 次に、39.8％のアセチル含有率を有する95gの
セルロールアセテート及び5gのポリ（エチレン
グリコール）4000を1960mlのメチレンクロリドと
820mlのメタノールとからなる溶剤に溶解した半
透過壁体形成用組成物を用い、薬品コアの被覆を
行う。薬品コアが壁体によつて囲まれるまで、薬
品コアを半透過性壁体生成用組成物で被覆する。
ワースター（Wurster）エアサスペンシヨンコー
ターを用いて半透過壁体を形成する。次に被覆の
終わつたコアをトレーの上に広げ、空気循環炉内
で65時間50℃で溶剤を蒸発させる。室温に冷却し
た後、レーザーによつて半透過性壁体に直径0.26
mmの通路を作り、浸透製剤の外部と薬品含有組成
物とを連通させる。浸透製剤の目方は262mgであ
り、150mgの第１組成物中に30mgの薬品を含んで
いた。第２組成物の目方は75mgであり、壁体の目
方は37mgであつた。この浸透製剤の第１浸透組成
物には、30mgのニフエジピン、106mgのポリ（エ
チレンオキシド）、３mgの塩化カリウム、7.5mgの
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び３mgの
マグネシウムステアレートが含まれていた。第２
浸透組成物には、51mgのポリ（エチレンオキシ
ド）、22mgの塩化ナトリウム及び1.5mgのマグネシ
ウムステアレートが含まれていた。製剤の直径は
８mm、表面積は1.8cm²であり、そして半透過壁体
の厚さは0.17mmであつた。薬品の放出累積量は第
９図に示すとおりである。 実施例 1A 第１組成物がニフエジピン25〜100mg、200000
の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）100
〜325mg、塩化カリウム２〜10mg、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース５〜30mg及びマグネシウ
ムステアレート２〜10mgからなり、そして第２組
成物が5000000の分子量を有するポリ（エチレン
オキシド）30〜175mg、塩化ナトリウム20〜75mg
及びマグネシウムステアレート１〜５mgからなる
浸透送り出しシステムを製造する。実施例１の手
法を繰返して次の組成を有する浸透製剤を製造す
る：(a)第１組成物が60mgのニフエジピン、212mg
のポリ（エチレンオキシド）、６mgの塩化カリウ
ム、15mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び６mgのマグネシウムステアレートからなり、
そして第２組成物が102mgのポリ（エチレンオキ
シド）、44mgの塩化ナトリウム及び３mgのマグネ
シウムステアレートからなる浸透製剤、ならびに
(b)第１組成物が90mgのニフエジピン、318mgのポ
リ（エチレンオキシド）、９mgの塩化カリウム、
22.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース及
び９mgのマグネシウムステアレートからなり、そ
して第２組成物が102mgのポリ（エチレンオキシ
ド）、66mgの塩化ナトリウム及び4.5mgのマグネシ
ウムステアレートからなる浸透製剤。一つの態様
においては、これらの浸透製剤(a)及び(b)の外側半
透過性壁体の上にさらにパルス（pulse）を被覆
した。このパルス被覆は30mgのニフエジピン及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロースで構成され
た。使用液体環境下において、パルス被覆は薬品
の即効的治療効果をもたらす。 実施例 ２ 隔室内の薬品をβ−ブロツカー、消炎剤、鎮痛
剤、交感神経興奮剤、抗パーキンソン剤又は利尿
剤からなる群から選ばれた１員と代えた以外は、
すべての条件を実施例１と同じにしてその操作を
繰返した。 実施例 ３ 有益なカルシウムチヤンネル封鎖剤、ベラパミ
ルの制御された連続的経口投与用の浸透治療製剤
を次のとおり製造する：ベラパミル90mg、商品名
Carbapol印ポリマーを有する、分子量が200000
のナトリウムカルボキシビニルポリマー50mg、塩
化ナトリウム３mg、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース7.5mg及びマグネシウムステアレート３
mgを実施例１に記載したごとく完全に混合する。
1.5トンの圧力ヘツドを用い、5/16インチのパン
チを有するマネスチープレスで前記の混合物をプ
レスして薬品組成物の層を作る。次に商品名を
Carbopol印ポリマーという、分子量が3000000の
カルボキシビニルポリマー51mg、塩化ナトリウム
22mg及びマグネシウムステアレート２mgを完全に
ブレンドしてからマネスチ−プレスを用い、浸透
薬品組成物層に接触した膨張性の浸透組成物の層
を形成する。 次に、半透過壁体を形成する。39.8％のアセチ
ル含有率を有する170gのセルロースアセテート
を900mlのメチレンクロリド及び400mlのメタノー
ルとブレンドし、エアサスペンシヨン被覆機内で
厚さ5.1ミルの半透過壁体によつて二重層の隔室
が囲まれるまでスプレー被覆処理を行う。被覆さ
れた製剤を50℃で72時間乾燥し、次に８ミルの通
路をレーザーによつて半透過壁体に貫通させ、薬
品含有層と製剤の外側とをつなぎ、長期に亘つて
薬品が放出されるようにした。 実施例 ４ 浸透製剤内の薬品にフエンジリン、ジアゾキシ
ド、プレニラミン又はジルチアゼンを用いた以外
は、すべての条件を実施例３と同じにしてその手
法を繰返した。 参考例 ５ 消炎剤としてのナトリウムジクロフエナツクの
送り出しに用いる浸透治療製剤を製造する。最初
に、75mgのナトリウムジクロフエナツク、300mg
のソルビトール、30mgの重曹、26mgのペクチン、
10mgのポリビニルピロリドン及び５mgのステアリ
ン酸を含む浸透薬品組成物をマネスチ−プレスで
プレスする。キヤビテイ内で組成物のプレスを行
つて固形の層を形成する。次に、分子量が90000
〜130000のペクチン122mg、ポリビニルピロリド
ン20mg及びマグネシウムステアレート２mgからな
る、第１組成物よりも大きな膨張力を発揮する第
２組成物をキヤビテイに装入してプレスし、第１
層に接触した第２層を形成する。第２層は
1.28g／cm³の密度及び12Kgをこえる硬度点
（hardness score）を有していた。次に1960mlの
メチレンクロリド及び819mlのメタノールからな
る壁体形成溶剤中、固形分が３重量／重量％であ
る85gのセルロースアセテート（アセチル含有率
39.8％）及び15gのポリエチレングリコールから
なる半透過壁体で前記の二重層コアを囲んだ。被
覆された製剤を50℃で72時間乾燥し、壁体に直径
0.26mmの通路をレーザーで貫通させた。半透過壁
体の厚さは0.1mmであり、製剤の表面積は3.3cm²で
あり、その平均薬品放出率は12時間に亘つて5.6
mg／時であつた。第１０図に累積放出量が示され
ている。短い縦のバーは、その時に測定した５種
のシステムの最小及び最大の薬品放出量を示す。
本例では、第１組成物中にペクチン26mg、第２組
成物中にペクチン122mgを含有させて、第２組成
物中により多くのオスモポリマーを存在させるこ
とによつて、第２組成物の膨張性駆動力源を生じ
させた。 実施例 5A 参考例５の手法にならい、隔室内にオスモポリ
マーのブレンドが含まれた浸透製剤を製造した。
隔室内には312mgの第１組成物と150mgの第２組成
物とを含ませた。第１組成物は薬品のナトリウム
ジクロフエナツク48％、200000の分子量を有する
ポリ（エチレンオキシド）オスモポリマー38％、
20000の分子量を有するポリ（エチレングリコー
ル）オスモポリマー10％、塩化ナトリウム２％及
びマグネシウムステアレートからなり、第２組成
物は5000000の分子量を有するポリ（エチレンオ
キシド）93％、塩化ナトリウム５％及びマグネシ
ウムステアレート２％からなつていた。 参考例 ６ 本例においては、本発明によつてもたらされる
作用効果を示すため、浸透剤及びオスモポリマー
からなる多くの組成物の浸透圧を測定した。測定
に当つては、浸透剤又はオスモポリマーを含ま
せ、あるいは浸透剤及びオスモポリマーからなる
組成物を含ませた袋の半透過壁体を横切つて吸収
される水の量を計量した。袋の半透過壁体は39.8
％のアセチル含有率を有するセルロースアセテー
トで形成された。最初に乾燥状態の成分を入れた
袋の目方をはかつておき、次に37℃の水浴中に
種々の時間浸漬した後の吸水ずみの半透過性の袋
の目方をはかることによつて測定を行つた。重量
の増加は、壁体を横切る浸透圧勾配に起因する、
半透過壁体を通つて吸収された水によるものであ
る。第１１図に浸透圧曲線が示されている。第１
１図において、三角で示された曲線は5000000の
分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の浸透
圧を示し、円で示された曲線は、9.5部のオスモ
ポリマー：0.5部の浸透剤の割合の分子量5000000
のポリ（エチレンオキシド）及び塩化ナトリウム
からなる組成物の浸透圧を示し、四角で示した曲
線は、９部のオスモポリマー：１部の浸透剤の割
合で前記と同じ成分が含まれる組成物の浸透圧を
示し、そして六角で示した曲線は８部のオスモポ
リマー：２部の浸透剤の割合でやはり同じ成分が
含まれる組成物の浸透圧を示し、そしてダツシユ
で示した曲線は浸透剤の塩化ナトリウムの浸透圧
を示すものである。式 dw／dt＝Ａ（KΔπ）／時を用いて数学的計算を
行う。式中、dw／dtは時間に対する吸水率であ
り、Ａは半透過壁の面積であり、そしてＫは透過
係数である。また、第１１図中、W_H／W_Pは吸水
量をオスモポリマー＋浸透剤の重量で除した値で
ある。 参考例 ７ ナトリウムジクロフエニツクを投与するための
浸透治療製剤を製造する。ナトリウムジクロフエ
ニツク49％、分子量100000のポリ（エチレンオキ
シド）44％、塩化ナトリウム２％及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロース３％からなる組成物を
40メツシユの篩にかける。次に粒体100gに対し
て溶剤75mlの割合でアルコール溶剤とブレンドす
る。湿潤粒体を16メツシユの篩に通す。80メツシ
ユの篩にかけたマグネシウムステアレート２％と
ブレンドする。得られた組成物を前記のごとく圧
縮する。 次に、分子量が90000〜130000のペクチン73.9
％、微晶質セルロース5.8％、ポリビニルピロリ
ドン5.8％、塩化ナトリウム14.3％及びスクロー
ス２％からなる組成物を40メツシユの篩にかけ、
粒体100gに対して溶剤100mlの割合の有機溶剤と
25分間ブレンドする。生成物を16メツシユの篩に
かけ、減圧下室温で48時間乾燥する。その後再度
16メツシユの篩にかけてから２％のマグネシウム
ステアレートとブレンドし、前記の圧縮層の上に
重ねて圧縮する。アセチル含有率が39.8％のセル
ロースアセテート80％、ポリエチレングリコール
4000 10％及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース10％からなる壁体形成組成物中に浸漬し、二
重層薬品コアを被覆する。壁体に通路の穴をあけ
薬品含有組成物と壁体の外側とを連通させる。通
路の直径は0.38mmである。この製剤の理論的累積
放出状況を第１２図に示す。第１３図は、浸透製
剤の理論的放出率をmg／時で表わしたものであ
る。 実施例 ８ 薬品組成物（第１組成物）中のオスモポリマー
として、約12500の分子量を有するポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンブロツクコポリマー
を用いた以外は、参考例７に記載のすべての条件
下にその手法を繰返した。 参考例 ９ 前記のごとく浸透製剤を製造する。本例におけ
る製剤は単一の組成物からなる。該組成物は、ナ
トリウムジクロフエナツク50％、分子量100000の
ポリ（エチレンオキシド）46％、塩化ナトリウム
２％、マグネシウムステアレート２％から構成さ
れていた。この製剤の壁体は、39.8％のアセチル
を含むセルロースアセテート90％と10％のポリエ
チレングリコール4000とで構成された。単一組成
物を含むこの製剤の累積放出量は、２種類の組成
物を含む製剤の40％である。累積放出量を第１４
図に示す。 実施例 10 第１浸透組成物にジクロフエナツクナトリウム
75mg、分子量が100000のポリ（エチレンオキシ
ド）67mg、塩化ナトリウム3.0mg、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース4.5mg及びマグネシウム
ステアレート3.0mgが含まれ、放出通路から遠く
にある第２浸透組成物に分子量が5000000のポリ
（エチレンオキシド）51mg、塩化ナトリウム22.5
mg及びマグネシウムステアレート1.5mgが含まれ、
そしてこれらの組成物を囲む半透過性の壁体が90
％のセルロースアセテート（アセチル含有率39.8
％）と10％のポリエチレングリコール4000とで構
成される浸透製剤からの生体内及び試験管内にお
ける平均累積放出量を実験用の犬を用いて調べて
見た。生体内での種々の時間における薬品放出量
の測定は、１連の製剤を動物に投与し、適当な滞
留時間後に対応する製剤から放出された量を計測
することによつて行つた。第１５図に結果が示さ
れているが、円にバーを組合せたものは試験管内
の平均累積放出量を示し、三角にバーを組合せた
ものは生物内の平均累積放出量を示す。 ニフエジピンを含ませた装置についての生物内
及び試験管内平均累積放出量を前記と同じように
測定した。該浸透製剤は、通路に隣接する組成物
にニフエジピン30mg、分子量が200000のポリ（エ
チレンオキシド）106.5mg、塩化カリウム３mg、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース7.5mg及び
マグネシウムステアレート３mgが含まれ、通路か
ら離れた組成物に分子量が5000000のポリ（エチ
レンオキシド）52mg、塩化ナトリウム22mg及びマ
グネシウムステアレート1.5mgが含まれ、そして
半透過壁体が95％のセルロースアセテート（アセ
チル含有率39.8％）と５％のヒドロキシプロピル
メチルセルロースとで構成された製剤であつた。
このシステムの放出量を第１６図に示す。第１６
図中、円は生物内累積放出量を示し、そして三角
は試験管内平均累積放出量を示す。 本発明の新規な浸透システムは、二重手段を利
用することにより、使用環境で送り出すことが困
難な薬品を正確な放出率で送り出すことを可能に
する。しかも同時に、システムの完全性及び特徴
を失うことがない。目下のところ好ましいと思わ
れる態様にしぼつて本発明の特徴及び利点を上記
に説明したのであるが、本発明の精神から逸脱す
ることなしに、以上説明したシステムに種々の修
正、変更、追加及び省略を行うことが可能である
ことは、投薬技術の分野における熟練者にとつて
明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は、胃腸系に有益薬剤を経口投与するよ
うに設計された浸透製剤の等角図であり；第２図
は、第１図の浸透製剤の開口図であつて、第１図
の浸透製剤の構造を示すものであり；第３図は、
第１図の浸透製剤の開口図であつて、作動中に浸
透製剤からの有益薬剤の送り出しが行われている
ところを示すものであり；第４図は、第３図と関
連した第１図の浸透製剤の開口図であつて、浸透
製剤からの有益薬剤の送り出しがかなり進んだと
ころを示すものであり；第５図は、体内通路、例
えば肛門直腸及び腔内に有益薬剤を送り出すよう
に設計された浸透治療製剤の壁体の一部を切断し
た図であり；第６図は、別の壁体構造を有する第
５図の浸透製剤を示すものであり；第７図は、第
６図に示す壁体構造と異なる壁体構造を有する第
５図の浸透製剤を示すものであり；第８図は、半
透膜の中に封入されたポリマーを水中に入れたと
きの時間の関数としてのポリマーの重量利得を示
すグラフであり；第９図は、分子量の異なる２種
のオスモポリマーを含む製剤からの累積薬剤放出
量を示すグラフであり；第１０図は、異なる組合
せのオスモポリマーを用いた製剤からの累積薬剤
放出量を示すグラフであり；第１１図は、浸透剤
単体、オスモポリマー単体又はオスモポリマー／
浸透剤組合せが示す浸透圧曲線であり；第１２図
は、異なる２種類のオスモポリマーを用いた浸透
システムについての累積放出状況を示す図であ
り；第１３図は、第１２図の放出状況をmg／時で
表わした図であり；第１４図は、単一層を含む単
一組成物からの累積放出量を示すグラフであり；
第１５図は、浸透製剤から送り出される或る薬品
の生物内及び試験管内累積放出量を示すグラフで
あり；そして第１６図は、浸透製剤から送り出さ
れる別の薬品の生物内及び試験管内累積放出量を
示すグラフである。 図中、１０…浸透製剤、１１…装置本体、１２
…半透過壁体、１３…送り出し通路、１４…隔
室、１５…有益薬剤、１６…浸透剤、１７…オス
モポリマー、１８…浸透剤、１９…オスモポリマ
ー、２２…取出し紐、２３…半透過壁体、２４及
び２８…ラミネート壁体、２５及び２９…内側ラ
ミナ、２６及び３０…外側ラミナ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有益薬剤を制御された速度で使用環境へ送り
   出すための製剤であつて、 ａ） 少なくとも一部が使用環境内の外部流体の
   通過に対して透過性の組成物で形成された壁体
   と、該壁体によつて囲まれて形成された ｂ） 隔室、 ｃ） 有益薬剤、浸透剤、及びポリエチレンオキ
   サイド、カルボキシビニルポリマーもしくはそ
   の塩及びカルボキシメチルセルロースから選ば
   れるオスモポリマーを含む、該隔室内の第１組
   成物、 ｄ） 浸透剤及び該第１組成物に含まれるオスモ
   ポリマーの分子量よりも大きな分子量を有する
   オスモポリマーであつてポリエチレンオキサイ
   ド、カルボキシビニルポリマーもしくはその塩
   及びカルボキシメチルセルロースから選ばれる
   オスモポリマーであり且つ第１組成物に含まれ
   るオスモポリマーと同種のオスモポリマーを含
   む、該隔室内の第２組成物、および ｅ） 製剤から有益薬剤を送り出すために、第１
   組成物と製剤の外側とをつなぐ、前記壁体内の
   通路とからなることを特徴とする薬剤送り出し
   製剤。 ２ 壁体生成組成物がセルロースアシレート、セ
   ルロースジアシレート、セルローストリアシレー
   ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテ
   ート、セルローストリアセテート、エチルセルロ
   ース、セルロースアセテートブチレート、セルロ
   ースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロース、ヒドロキシ低級アルキル
   セルロース、メチルセルロース、メチルエチルセ
   ルロース及びそれらの混合物からなる群から選ば
   れる１員である特許請求の範囲１に記載の有益薬
   剤を制御された速度で送り出すための製剤。 ３ 第１組成物が一つの層として隔室内に含ま
   れ、第２組成物が一つの層として隔室内に含まれ
   る、特許請求の範囲１に記載の有益薬剤を制御さ
   れた速度で送り出すための製剤。 ４ 第１組成物が壁体を通して外部流体を隔室内
   に吸収し、そして第２組成物が壁体を通して外部
   流体を隔室内に吸収する、特許請求の範囲１に記
   載の有益薬剤を制御された速度で送り出すための
   製剤。 ５ 有益薬剤が医薬品である、特許請求の範囲１
   に記載の有益薬剤を制御された速度で送り出すた
   めの製剤。 ６ 壁体が半透過性のラミナ及び微孔質のラミナ
   からなるラミネートである、特許請求の範囲１に
   記載の有益薬剤の使用環境への制御された送り出
   しを行うための製剤。 ７ 壁体を形成する組成物がポリエチレングリコ
   ールを含む、特許請求の範囲１に記載の有益薬剤
   を制御された速度で送り出すための製剤。 ８ 薬剤が医薬品のシフエジピン、ベラパメル、
   ジルチアゼン、ジクロフエナツク、、プロパノー
   ル、プロスジン、イブプロフエン、ケトプロフエ
   ン、ハロペリオドール、インドメタシン、セフア
   レキシン及びドキサゾシンである、特許請求の範
   囲１に記載の有益薬剤の使用環境への制御された
   送り出しを行うための製剤。