JPH0476964B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は浸透装置（osmotic device）の形に
製造された浸透システムに関する。より詳しく
は、本発明は(a)各薬品の治療効果を得、(b)異種薬
品の非相容性に起因する逆効果の影響を低減し、
そして(c)一つの投薬装置から送出することが難し
い２種の薬品を送り出すことを目的とした、別個
に収納され、そして別々のオリフイスを通して別
個に投与される２種の薬品を同時に送り出す浸透
装置に関する。

各薬品の薬学的効果を得るために、２種以上の
薬品を含む医薬投与形態を処方することがしばし
ば所望される。ある種の薬品の同時投与は、いく
つかの理由によつて固定割合で処方されることが
多い。例えば、同じ治療効果を有していても、身
体に対する作用が機械論的に異なる薬品の場合で
あれば、このような薬品の組合せは両薬剤の付加
的治療効果を有して副作用が少ないか、又は相乗
的に作用して付加的効果以上の効果を発揮する可
能性もある。また、薬品の組合せは、個々の薬品
が医学的に別個の症状に適用されるように処方さ
れる場合もある。きわめて多数の治療薬組合せが
可能であるが、各薬品の投与方法が異なるために
同一の投薬形態に配合できないことがしばしばあ
る。各薬品は異なる生物学的半減期及び治療指針
を有し、各薬品ごとに特有の処方に従つた投薬形
態で投薬する必要があるため、異なつた投与スケ
ジユールが必要とされる。従つて、１日４回投与
すべき薬品と、１日１回投与の薬品とを組合せる
ことはできない。これらの薬品は一つの投薬形態
中においては動力学的に非相容性である。ある種
の薬品を組合せることができない別の理由は、そ
れらが化学的に非相容性、すなわち、一方の存在
下において他方が化学的に不安定であることであ
る。この動力学的又は化学的な非相容性は、本発
明によつて提供される新規な投薬形態によつて解
消される。例えば、本発明による投薬形態を用い
ることにより、１日４回投薬する治療法を１日１
回投与に変えることができ、それにより以前では
１日４回投与した薬を１日１回投与の薬と組合せ
ることが可能となる。換言すれば、各々の薬の治
療に有効な濃度に適応した速度で二つの薬を身体
に同時に投与することができる。従つて、上記の
説明から当業者であれば、２種又はそれ以上の異
なる薬品を収納し、それらの各薬品の治療有効量
を制御された連続的な速度で投与できる投薬装置
が利用できるならば、投薬技術に貢献するところ
が大であることが明らかであろう。

従つて、本発明の直接的な目的は、薬学的及び
生理学的な各薬品の利点を得るため、少なくとも
２種の異なる薬品を制御された速度で投与薬う
る、投薬技術における改良及び進歩を示す装置を
利用可能とすることにより、投薬技術に貢献する
浸透装置を提供することである。

本発明の別の目的は、少なくとも２種の薬品を
別々に収納及び投与するための浸透装置であつ
て、従来技術で公知の問題を解消する装置を提供
することである。

本発明のさらに別の目的は、長期間に亘つて生
物学的な薬品受容体に対し、２種又はそれ以上の
薬品を独立的に制御された速度において別々に投
与し、かつ、独立的に連続して送りこむことので
きる浸透装置を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、水性液中で不溶性
のものからきわめて可溶性のものまでの薬品をそ
れぞれ含む２個の隔室（compartment）と、こ
れらの隔室に狭まれた膨張可能な隔壁
（partition）とを有する浸透装置であつて、該膨
張可能な隔壁が各隔室内で薬品が占有している容
積をせばめる作用をし、それによつて長時間に亘
り制御された速度で各薬品が装置から送り出され
る前記装置を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ヒドロゲルで形成
された膨張可能な駆動部材の層で分けられた２個
の隔室から２種の異なる薬品を独立的に投与でき
る浸透装置であつて、特定された期間に亘つて温
血動物に対して２種の薬品についての完全な医薬
的養生法をもたらし、しかも該装置の使用に当つ
ては、養生期間の開始と終結との時点においての
み手を加えるだけですむ前記装置を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、単位時間当り既知
量の２種の薬品を別々に投与するための浸透装置
であつて、装置から放出される期間を通じて飽和
溶液として実質的に大割合量の薬品を装置内に連
続的に存在させ続けることのできる前記装置を提
供することである。

本発明のさらに別の目的は、膨張可能な駆動部
材を用いることにより、２種の異なる薬品を別々
に送り出すことのできる浸透装置であつて、該膨
張可能な駆動部材がその容積を連続的に増加し、
それに伴い、長期間に亘つて装置内に過剰の薬品
を保持するための、各薬品によつて占有される容
積が低減する前記装置を提供することである。

本発明の他の目的、特色及び利点は、図面及び
前記特許請求の範囲の記載と合わせ、下記の説明
を参照することにより、当業者にとつて明らかに
なるであろう。

図面は本発明によつて提供される種々の浸透装
置の一例を詳細に示したものである。この例は本
発明を限定するものと理解すべきでない。第１図
〜第４図は浸透装置の一例であつて、浸透装置は
数字１０で示されている。第１図において、浸透
装置１０は壁体１２を有する本体１１からなつて
いる。装置１０の外部と装置１０の内腔とを結ぶ
ために、第１オリフイス１３及び第２オリフイス
１４がそれぞれ壁体１２の中に設けられている。

第２図の開口断面図で判るとおり、浸透装置１
０の壁体１２は、外部流体の通過に対して透過性
の半透過性の物質からなり、そして薬品及び浸透
剤（osmagent）の通過に対しては壁体は本質的
に非透過性である。壁体１２は実質的に不活性で
あり、有用薬品の投与期間中物理的及び化学的な
完全性を保ち、またヒトを含めての動物に対し無
毒である。第３図の開口断面図から判るとおり、
浸透装置１０の壁体１２は、半透過性ラミナ１２
ａと微孔質ラミナ１２ｂとが層状に配置されて形
成する積層物からなつている。微孔質ラミナ１２
ｂは微細孔１２ｃで構成され、これらの微細孔は
予備形成された微細孔である場合もあれば、使用
環境内で形成される場合もある。微孔質ラミナ１
２ｂは不活性で無毒の物質で形成される。第３図
においては、微孔質ラミナ１２ｂが装置１０の内
側の方に面し、そして半透過性のラミナ１２ａが
装置１０の外側の方に面しているように示されて
いる態様で装置１０が製造されている。別の態様
においては、微孔質ラミナ１２ｂが使用環境に面
して外側に配置され、そして半透過性のラミナ１
２ａが装置１０の内側に位置するように装置１０
を製造することができる。半透過性ラミナも微孔
質ラミナも共に付加的な壁形成剤、例えば流量増
加剤、流量低減剤、可塑剤等を含むことができ
る。

第３図においては、装置１０はその構造を説明
するために開口断面図で示されている。第３図で
は内部構造が詳しく示されているが、詳細な説明
は第２図に適用できることが理解される。第３図
においては、壁体１２は、第１隔室１５と第２隔
室１６とに分割される内腔を囲み、かつ、形成し
ている。隔室１５及び隔室１６は膨張しうる膨潤
性のヒドロゲル物質で形成された隔壁１７で分離
されている。第１オリフイス１３は第１隔室１５
に連通し、第２オリフイス１４は第２隔室１６に
連通している。一つの態様においては、隔室１５
は点で示された有用薬品１８を中に含む。該薬品
は、外部流体に体して可溶性ないしきわめて可溶
性であり、第１隔室１５内に吸込まれている、破
線で示した流体１９に対し、壁体１２を通しての
浸透圧勾配（osmotic pressure gradient）を示
す。別の態様においては、第１隔室１５に含まれ
る薬品１８は、隔室１５内に吸込まれている流体
１９に対する溶解度が限定されているか、又は実
質的に不溶性であつて、外部流体に対し、壁体１
２を通しての浸透圧勾配が限定されているか、又
は浸透圧勾配をまつたく示さないかのいずれかで
ある。この後者の態様では、場合により外部流体
に可溶性であり、該流体に対し、壁体１２を通し
ての浸透圧勾配を示す浸透剤２０（波線で示す）
と薬品１８とを混合する。第２隔室１６は第１隔
室の薬品とは異なる薬品２１を含む。薬品２１の
外部流体中における溶解度は可溶性ないしきわめ
て可溶性であり、第２隔室１６に吸込まれている
流体に対し、壁体１２を通しての浸透圧勾配を示
す。別の態様においては、薬品２１は隔室１６内
の吸込まれる流体中において限定された溶解度を
有するか、又は実質的に不溶性であつて、外部流
体に対し、壁体１２を通しての浸透圧勾配が限定
されたものとなるか、又はまつたくなくなる。こ
の態様では、場合によつて薬品２１と浸透剤２０
とを混合する。この浸透剤は、外部流体に可溶性
であり、壁体１２を通しての浸透圧勾配を示し、
装置から薬品２１を投与する働きをする。浸透剤
は第１隔室及び第２隔室において同じものを用い
てもよいし、異なるものを用いてもよい。

装置１０内の隔壁１７はヒドロゲル物質で作ら
れる。ヒドロゲル隔壁１７は浸透性を有してい
る。隔壁ヒドロゲル１７は装置１０内に吸込まれ
る流体を吸収し、ある平衡状態まで膨潤又は膨張
する。平衡状態の時点において、ヒドロゲルの浸
透圧はヒドロゲルの膨潤圧力にほぼ等しくなる。
そしてヒドロゲル網状構造の浸透圧は、膨潤し、
膨張する隔壁１７の駆動力となり、隔壁が隔室１
５及び１６の中に移動するに従つて、薬品配合物
はオリフイス１３及び１４を通つて装置１０から
外へ送り出される。すなわち、装置１０は壁体１
２の透過性と、壁体１２を通しての浸透圧勾配と
によつてきまる速度により、浸透平衡に達しよう
とする傾向にある装置１０内に吸込まれている流
体によつて、オリフイス１３及び１４を通して薬
品を放出する。吸込まれる流体は絶えず各隔室内
において薬品含有溶液を形成するか、又は薬品が
懸濁状態で含まれている浸透剤の溶液を形成す
る。いずれの場合にも、これらの溶液は装置１０
の合同作用によつて放出される。この合同作用に
は、隔室内での連続的な溶液形成に起因してオリ
フイス１３及び１４を通つて浸透的に溶液が送り
出される作用や、ヒドロゲルが膨潤して容積が増
加し、隔室内の溶液に圧力がかかり、そのために
装置１０の外部に薬品が送り出される作用が包含
される。

隔壁ヒドロゲル１７は、各隔室から長期に亘つ
て薬品が二つの方法によつて一定の速度で送り出
されることを実質的に保証する作用を行う。第一
に、ヒドロゲルは、各隔室から若干の流体を吸込
むことにより、各隔室内において薬品を連続的に
濃縮し、薬品の濃度が飽和点より低くならないよ
うにする作用を行う。第二に、壁体を通して外部
流体を吸込むことによつてヒドロゲルはその容積
を増加しつづけ、それにより薬品１８及び２１に
力を及ぼし、隔室１５及び１６の容積を減少させ
る。従つて、隔室１５及び１６内の各薬品１８及
び２１は濃縮化される。ヒドロゲルの膨潤及び膨
張、それに伴う容積の増大と、同時にそれに伴つ
て起こる隔室の容積の減少とにより、薬品１８及
び２１は長期間に亘つて制御された速度で確実に
送り出されることになる。

第１〜３図に示されるような浸透送出し装置
は、経口用、すなわち、長期に亘つて胃腸管内に
局部的又は系統的に作用する治療薬を放出するた
めの好ましい態様を包含する多くの態様に作りあ
げることができる。経口システムは種々の慣用の
形状及び寸法を有することができる。例えば直径
１／８インチから1/2インチまでの丸形でもよいし、
000〜０、及び１〜８の範囲内の大きさのカプセ
ルのように造形することもできる。これらの製法
のうち、温血哺乳動物、鳥類、爬虫類及び魚類を
含む種々の動物に投薬するのには、システム１０
がこれに向いている。

第１〜３図は、本発明に従つて製造できる種々
の送出しシステムを例示するものであるが、これ
らシステムに限定されると理解すべきではない。
本システムは種々の生物学的使用環境に薬品を送
り出すのに適した広範囲の形状で、寸法及びデザ
インを有しうることを理解すべきである。例えば
この送出しシステムは、肛門−直腸、人工腺、血
液系、口腔、頚部、皮膚、耳、移植組織、子宮
内、鼻、皮下、腟内等への施用を包含する。

本発明に従い、生物学的使用環境へ独立、か
つ、同時に少なくとも２種の異なる薬品を送りこ
むための浸透送出しシステムを製造しうることが
今回発見された。この送出しシステムは、さきに
説明した第１〜３図に示されるような２個の隔室
からなり、各隔室から薬品が独立して送出され
る。ここに記載されるシステムは、各隔室とも同
じ隔膜組成物及び同じ厚さで作られる。各浸透隔
室についての送出し方程式は式１で示される。

dm／dt＝KAΔπS_D／ｈ (1) 式中、Ｋは壁体についての水透過性定数であ
り、Ａは隔室の露出表面積であり、Δπは隔室内
における浸透圧と外部浸透圧との差であり、S_Dは
隔室内に吸込まれた流体に対する薬品の溶解度で
あり、そしてｈは装置の壁体の厚さである。第１
隔室である隔室１からの放出速度対第２隔室であ
る隔室２からの放出速度の比率は次の方程式２に
よつて示される。

dm／dt₁／dm／dt₂＝K₁A₁Δπ₁S_D1／h₁／K₂A₂Δπ₂S_D2／
h₂＝A₁Δπ₁S_D1／A₂Δπ₂S_D2(2) 式中、Ｋ、Ａ、π及びS_Dは定義したとおりであ
り、隔室１及び隔室２の壁体は均質壁体について
は同じ、すなわち、壁体の透過性K₁＝K₂であり、
また壁体の厚さh₁＝h₂（h₁は隔室１の壁厚であり、
h₂は隔室２の壁厚である）となる。方程式２は、
一方の隔室から一方の薬品が送出される速度と、
他の隔室から別の薬品が送出される速度との割合
が、薬品の性質、薬品と組合わされた浸透剤及び
隔室の表面積のみによつてきまることを示してい
る。各隔室からの相対的放出速度は、各隔室内の
組成を変えることによつて修正又は変更され、壁
体の組成を変えて行うものではない。別法とし
て、２個の隔室が別々の壁体組成及び（又は）厚
さを有するように製造することもできる。その場
合には、隔膜性状も利用し、二つの速度を相互に
無関係に調節することができる。このような構造
を達成するには、第４図に示すように、同じ隔膜
を用いて全システムを被覆した後、隔室１又は隔
室２のうちのいずれかの上に厚さh₃の別のラミネ
ートを積層する。第４図において、h₁は第１隔室
を囲む壁の厚さであり、h₂は第２隔室を囲む壁の
厚さであり、そしてh₃は第２隔室に付加されたラ
ミナの厚さである。ラミナh₂は異種の半透過性物
質、流体に対して非透過性である物質、長期に亘
つて生浸食を起こす（bioerode）物質、その他で
形成することができる。

送出し装置の半透過性壁体を形成する材料は、
薬品、浸透剤、動物体その他の寄主に対して有害
でないものであつて、水及び生物学的流体のよう
な外部流体に対して透過性であり、しかも薬品、
浸透剤等に対して非透過性のものである。壁体１
２を構成する選択的に透過性である物質は体液に
不溶性であり、非浸食性であるが、又は薬の放出
が終わつた時点に合わせて生浸食されるように作
ることもできる。壁体１２を形成する典型的な物
質は浸透ポリマー及び逆浸透ポリマーとして当業
界で公知の半透過性物質を包含する。半透過性ポ
リマーの例には、セルロースアシレート、セルロ
ースジアシレート、セルローストリアシレート、
セルロースアセテート、セルロースジアセテー
ト、セルローストリアセテート、β−グルカンア
セテート、アセトアルデヒドジメチルアセテー
ト、セルロースアセテートエチルカルバメート、
ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチ
レン、セルロースアセトフタレート、セルロース
アセトメチルカルバメート、セルロースアセトス
クシネート、セルロースアセトジメチルアミノア
セテート、セルロースアセトクロロアセテート、
セルロースジパルミテート、セルロースジオクタ
ノエート、セルロースジカプリレート、セルロー
スジペンタノエート、セルロースアセトバレレー
ト、セルロースアセトｐ−トルエンスルホネー
ト、セルロースアセトブチレート、米国特許第
3173876号、第3276586号、第3541005号、第
3541006号及び第3546142号に開示されるように、
ポリカチオンとポリアニオンとを共沈殿させて形
成される選択的に透過性のポリマーが包含され
る。一般に、壁体１２を形成するのに有用な半透
過性物質は、使用温度における壁体１２を通して
の流体静力学的圧力又は浸透圧を気圧で表わして
10^-5〜10^-1（c.c.・ミル／cm²・時・気圧）の流体透
過性を有する。他の好適な物質は米国特許第
3845770号、第3916899号、第4036228号及び第
4111202号に開示され、当業者に公知である。

微孔質ラミナ１２ｂを構成する微孔質物質は、
薬品がシステム１０から放出される間、その物理
的及び化学的完全性を保つ物質である。ラミナ１
２ｂを構成する微孔質物質は、海綿状の外観を有
し、顕微鏡的寸法の相互連結気孔又は空隙用の支
持構造を提供するものとして一般に記載すること
ができる。物質は等方性であつてよく、その場合
にはその断面積を通じて構造は均質である。また
物質は異方性であつてもよく、その場合には断面
積を通じて構造は非均質である。あるいはまた、
物質は両方の断面積を有することもできる。物質
は開口気泡質である。なぜならば、微細孔は連続
性又は連結し、微孔質ラミナの両面において細孔
は開口部を有している。微細孔は規則的又は不規
則的な形態のねじれた通路を通して相互連結して
いる。これらの形態には、直線、彎曲、彎曲直
線、ランダムに配向された連続細孔、妨害された
連結細孔をはじめ、顕微鏡で調べて識別できる相
互連結細孔通路が包含される。

一般には、微孔質ラミナは、対応する非多孔質
である微孔質ラミナ（non−porous
microporous lamina）の嵩密度に較べて低い嵩
密度を有することによつて特徴づけられる。完全
に微孔質の壁体の形態学的構造は、非多孔質の壁
体よりも全表面積の割合が大きい。微孔質壁体
は、細孔寸法、細孔数、微孔通路のねじれ方、及
び細孔の寸法と数量とに関連する気孔率によつて
さらに特徴づけられる。一般に、５〜95％の気孔
を有し、10Å〜100μの細孔寸法を有する物質が
微孔質ラミナの製造に利用できる。

微孔質のラミナを製造するのに有用な物質をあ
げると次のようなものである。ポリマー鎖中にカ
ルボネート基が反復している炭酸の線状ポリエス
テルからなるポリカルボネート、ビスフエノール
のようなジヒドロキシ芳香族化合物をホスゲン化
して製造された微孔質物質、微孔質ポリ（塩化ビ
ニル）、ポリヘキサメチレンアジピン酸アミドの
ような微孔質ポリアミド、ポリ（塩化ビニル）及
びアクリロニトリルから形成されたものを含む微
孔質のモダクリルコポリマー、微孔質のスチレン
−アクリリツク及びそのコポリマー、その線状鎖
中のジフエニレンスルホンによつて特徴づけられ
る多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニル
インデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポ
リマー、ジカルボン酸又は無水物をアルキレンポ
リオールでエステル化して製造したポリエステ
ル、ポリ（アルキレンスルフイド）、フエノリツ
ク、ポリエステル、水及び生物学的流体の通過に
対して低い透過性を示す置換アンヒドログルコー
ス単位を有する微孔質多糖類、非対称的多孔質ポ
リマー、架橋オレフインポリマー、疎水性又は親
水性の微孔質ホモポリマー、低い嵩密度を有する
コポリマー又はインターポリマー、ならびに米国
特許第3595752号、第3643178号、第3654066号、
第3709774号、第3718532号、第3803601号、第
3852224号、第3852388号及び第3853601号、英国
特許第1126849号、及びChem.Abst.71巻427F、
22573F（1969）に記載の物質。

微孔質ラミナ１２ｂを形成する追加的な微孔質
物質には、ポリ（ウレタン）、架橋、連鎖延長の
ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズ
イミダゾール）、コロジオン、再生蛋白、半固形
の架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）、ポリ電解質
ゾル中に多価カチオンを拡散させて製造した微孔
質物質、ポリ（ナトリウム−スチレン−スルホネ
ート）のようなポリ（スチレン）の微孔質誘導
体、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロライド）、微孔質のセルロース性アシレー
ト等が包含され、これらについては米国特許
3524753；3565259；3276589；3541055；
3541006；3546142；3615024；3646178及び
3852224各号から公知である。

使用環境下で微孔質ラミナを形成するのに有用
な細孔形成体は固体及び細孔形成液を包含する。
本明細書で用いる細孔形成体（pore−former）
という用語の範疇にはミクロ通路（micropath）
形成体も含まれ、細孔及び（又は）細孔形成体を
除去すると両態様が得られることになる。細孔形
成液という表現においては、本発明についての該
用語の範疇には半固体及び粘稠液が含まれる。細
孔形成体は無機又は有機であつてよく、通常ラミ
ナ形成ポリマーは５〜70、より好ましくは20〜50
重量％の細孔形成体を含む。固体でも液体でも、
用語の細孔形成体は、使用環境中に存在する流体
によつて、前駆体的微孔質壁体から溶解、抽出又
は滲出されて操作可能な連続気泡質タイプの微孔
質ラミナを形成しうる物質を包含する。細孔形成
固体は約0.1〜200μの大きさを有し、アルカリ金
属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭
化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐
酸カリウム、酢酸ナトリウム、くえん酸ナトリウ
ム等を包含する。有機化合物、例えば砂糖を含む
多糖類、スクロース、グルコース、フルクトー
ス、マンニトール、マンノース、ガラクトース、
ソルビトール等も包含される。例えばカルボワツ
クス類（Carbowaxes ）、カルボポール
（Carbopol ）等のように、使用環境で可溶性の
ポリマーであつてもよい。細孔形成体の範疇に
は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポ
リアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ
（α〜ω）−アルキレンジオール等が包含される。
細孔形成体は無毒であつて、ラミナ１２ｂから除
去された際、使用環境に存在する流体で充たされ
る水路及び細孔がラミナを貫通して形成される。

第１及び第２隔室の間の隔壁は、ヒドロゲル、
すなわち、膨潤性の親水ポリマーによつて形成さ
れる。これらのヒドロゲルは、水の存在下で膨潤
することができ、その構造内に有意画分の水を保
持する。一つの態様においては、ヒドロゲルポリ
マーは軽度に架橋されている。このような架橋は
共有結合又はイオン結合によつて形成され、ヒド
ロゲルは吸込まれた水及び水性の生物学的流体と
相互作用して膨潤又は膨張し、ある平衡状態に達
する。ヒドロゲルは、天然の構造を修正して製造
した動植物系のヒドロゲルでもよいし、又は合成
ポリマー系のヒドロゲルでもよい。ポリマーはき
わめて高度に膨潤又は膨張し、通常容積が２倍か
ら50倍まで増大する。本発明に有用な親水性のポ
リマー物質には、ポリ（ヒドロキシアルキルメタ
クリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−プロリド
ン）、アニオン性及びカチオン性のヒドロゲル、
ヒドロゲルポリ電解質錯体、低アセテート残渣を
含み、グリオキサール、ホルムアルデヒド及びグ
ルタルアルデヒドから本質的になる群から選ばれ
た１員によつて軽度に架橋されたポリ（ビニルア
ルコール）、架橋されたアーガーとカルボキシメ
チルセルロースとの混合物、ジアルデヒドで架橋
されたメチルセルロース、コポリマーに含まれる
無水マレイン酸１モル当り0.001ないし約0.5モル
のポリ不飽和架橋剤を用いて架橋された、無水マ
レイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブ
チレン又はイソブチレンとの微細に分割されたコ
ポリマーの分散液を形成することによつて製造さ
れた、水不溶性で水で膨潤可能なコポリマー、Ｎ
−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマーその他が包
含される。一般に隔壁の厚さは約２〜30ミルであ
り、第１及び第２隔室の完全性を保つ作用をす
る。

膨張性の隔壁を製造するのに利用できる他のヒ
ドロゲル形成剤には多糖類、塩基性基、カルボキ
シル基その他の酸性基を含む多糖類、例えば天然
ゴム、海藻抽出物、食物分泌物、シードゴム、植
物抽出物、動物抽出物、又は生合成ゴム
（biosynthetic gum）が包含される。典型的なゲ
ル形成剤には、アーガー、アーガロース、アルギ
ン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウ
ム、カラゲーナン、カツパー・カラゲーナン、ラ
ムダ−カラゲーナン、フーコイジン、フルセララ
ン（furcellaran）、ラミナラン（laminaran）、イ
バラノリ（hypnea）、ユーコイマ（eucheuma）、
アラビアゴム、ガツチゴム、カラヤゴム、トラガ
カントゴム、グアーゴム、いなご豆ゴム、クイン
スプシリウム（quince psyllium）、亜麻の種子
（flax seed）、オクラゴム、アラビノグラクチン、
ペクチン、キサンタン、スクレログルカン
（scleroglucan）、デキストラン、アミロース、ア
ミロペクチン、デキストリン等が含まれる。

本発明における隔壁の製造に好ましい他のヒド
ロゲルポリマーには、ポリオツクス（Polyox ）
ポリマーとして市販される、100000〜5000000の
分子量を有するポリ（エチレンオキシド）、カル
ボキシポリメチレンからなる親水性のヒドロゲ
ル、カルボポールポリマーとして市販されるカル
ボキシビニルポリマー、シアナマー（Cyanamer
）ポリアクリルアミド、架橋された水膨潤性の
インデン−無水マレイン酸ポリマー、グツドライ
ト（Good−rite ）という名のポリアクリル酸
−殿粉グラフトコポリマー、アクアキープス
（Aquakeeps）アクリレートポリマー、ジエステ
ルで架橋したポリグルカン等が包含される。これ
らのヒドロゲルは米国特許3865108；4002173；
4169066；4207893；4211681；4271143及び
4277366各号、ならびにオハイオ州クリーブラン
ドのケミカル・ラバー社（Chemical Rubber
Co.）から発行されたScott及びRoffによる
Handbook of Common Polymersに記載され、
従来技術で公知である。

ラミナh₃を形成するのに用いられるポリマーに
は、このほかにポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリアクリロニトリル、レジネートされた蛋白
（reginated protein）、浸食性のポリグリコール
酸、ポリオルトエステル等が包含される。

本明細書でオリフイスと称されるものは、各隔
室から薬品を放出するのに適した手段及び方法を
包含する。オリフイスは、各隔室を装置の外部に
連通させるため、半透過性の壁体又は半透過−微
孔質の積層壁体を貫通する。オリフイスという表
現は、機械的手法で形成された貫通路もしくは
孔、又はゼラチンプラグ（gelatin plug）のよう
に使用環境で浸食性要素を浸食して形成された貫
通路もしくは孔を意味する。本発明の目的上、オ
リフイスは一般に２〜15ミルの断面積を有する。
浸透オリフイス及びオリフイスの最大及び最小デ
イメンシヨンについての詳細は米国特許3845770
及び3916899各号に開示されている。

第１隔室又は第２隔室で用いることのできる浸
透剤、すなわち、浸透に有効な化合物は、外部流
体に対し、半透過性の壁体又は積層壁体を通して
の浸透圧勾配を示す有機又は無機の化合物又は溶
質を包含する。浸透剤又は浸透有効化合物には、
硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナト
リウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、酸性燐酸
カリウム、マンニトール、ウレア、スクロース等
が包含される。浸透剤は米国特許3854770；
4077407及び4235236各号に記載されて当業者に公
知である。

特許請求の範囲をはじめ本明細書で用いられる
薬品という用語は、動物、鳥類、パイス類
（pices）及び爬虫類に局部又は系統的に効果を発
揮する生理学的又は薬学的に有効な物質を意味す
る。送り出すことのできる活性薬品には、無機及
び有機化合物が無制限に含まれる。それらの例に
は、中枢神経系に作用する物質、例えば催眠剤、
鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、抗けいれん
剤、筋肉弛緩剤、パーキンソン病治療剤、鎮痛
剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、筋肉収縮剤、抗細菌
剤、マラリア治療剤、ホルモン剤、避姙薬、交感
神経興奮剤、利尿剤、駆虫剤、制がん剤、血糖低
下剤、栄養剤、点眼剤、電解質等が含まれる。各
隔室に内蔵され、そこから送り出される薬品であ
つて、本発明の態様に好ましいものは、第１隔室
と第２隔室とで異種の薬品である。代表的なもの
は、抗炎症剤と解熱剤、抗炎症剤と鎮痛剤、気管
支拡張剤と血管拡張剤、β−ブロツカー
（blocker）と利尿剤、β−ブロツカーと血管拡張
剤、β−アゴニストと筋肉弛緩剤、β−アドレナ
リン作動アゴニストとヒスタミン受容体拮抗剤
（histamine receptor antagonist）、及び充血除
去剤、β−アドレナリン作動刺戟剤と筋肉弛緩
剤、血圧低下剤と利尿剤、鎮痛剤、鎮痛性鎮痙剤
と抗コリン作動剤、精神安定剤と抗コリン作動
剤、抗コリン作動剤とヒスタミン受容体拮抗剤等
である。薬品配合物という熟語は、装置から使用
環境に放出される薬品、又は薬品と浸透剤との混
合物をさす。

水にきわめて可溶性であつて、本発明の装置で
投与できる薬品の例には、プロクロルペラジンエ
ジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩
化カリウム、塩酸メカミルアミン、塩酸プロカイ
ンアミド、硫酸アンフエタミン、塩酸ベンズフエ
タミン、硫酸イソプロテルノール、塩酸メタアン
フエタミン、塩酸フエンメトラジン、塩化ベタネ
コール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫
酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、沃化イソ
プロパミド、塩化トリジヘキシエチル、塩酸フエ
ンホルミン、塩酸メチルフエニデート、塩酸オキ
シプレノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸シ
メチジン等が含まれる。

水に比較的溶解しにくいものであつて、本発明
の装置で投与できる薬品には、ジフエニドール、
塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジ
ン、フエノキシベンザミン、マレイン酸チエチル
ペラジン、アニシンドン、ジフエナジオンエリト
リチルテトラナイトレート、ジゾキシン、イソフ
ロフエート、レセルピン、アセタゾールアミド、
メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、ク
ロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノ
ン、フエナグリコドール、アロプリノール、アル
ミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチ
ルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、プ
ロゲスチン、エステロゲニツクプロゲステーシヨ
ナル（esterogenic progestational）、コルチコス
テリオツズ（corticosteriods）、ヒドロコルチゾ
ン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾ
ン、トリアムシノロン、メチルテステロン、17β
−エストラジオール、エチニルエストラジオー
ル、エチニルエストラジオール、３−メチルエー
テル、プレドニソロン、17β−ヒドロキシプロゲ
ステロンアセテート、19−ノルプロゲステロン、
ノルゲストレル（norgestrel）、ノルエチンドン
（norethindone）、ノルエチデロン、プロゲステ
ロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル
（norethynodrel）等が含まれる。各隔室内の薬量
は一般に0.05mgないし800mgであつて、個々の隔
室の収容量は１mg、５mg、100mg、250mg、500mg
等である。有用薬品は当業界で公知であり、ペン
シルバニア州イーストンのマツク出版社（Mack
Publishing Co.）から1970年に発行された
Remington著Pharmaceutical Sciences14版、同
州フイラデルフイアのJ.B.リツピンコツト社（J.
B.Lippincott Co.）から1976年に発行された
American Drug Index、同フイラデルフイアの
サウンダー社（Saunder Co.）から出版された、
Falconerその他によるThe Drug，The Nurse，
The Patient，Including Current Drug
Handbook，1974−1976、及びニユーヨークのウ
イレー−インターサイエンス（Willey−
Interscience）から発行されたBurger著Medical
Chemistry3版、巻１及び２に掲載されている。

薬品は種々の形態であつてよい。例えば非荷電
分子、分子錯体、医薬として許容される塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ラウリン酸、パルミチン酸、燐
酸、硝酸、硼酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、オ
レイン酸及びサリチル酸塩のような塩の形であつ
てよい。酸性薬品用としては、金属塩、アミン塩
又は有機カチオン塩、例えば第四アンモニウムの
塩を用いることができる。エステル、エーテル及
びアミドのような薬品の誘導体を用いることがで
きる。水に不溶性の薬品であつても、溶質として
役立たせるためにその水溶性である誘導体の形で
用いることができる。この誘導体は装置から放出
されると酵素によつて変換され、身体PHで加水分
解され、又は他の代謝プロセスによつて加水分解
されて元の生物学的に活性の形にもどる。隔室内
において薬品はバインダー、分散剤、湿潤剤、懸
濁剤、潤滑剤及び色素と一緒に存在しうる。これ
らの代表的なものには、コロイド状マグネシウム
シリカント（silicant）、コロイド状二酸化珪素及
び珪酸カルシウムのような懸濁剤、ポリビニルピ
ロリドン及びステアリン酸マグネシウムのような
バインダー、脂肪アミン、脂肪第四アンモニウム
塩等のような湿潤剤が包含される。薬品をまた隔
室内で色素と混合して含ませることにより、各隔
室内の薬品を識別しやすくすることもできる。

隔室内に進入する流体中における薬品の溶解度
は公知の方法で測定できる。一つの方法は、有限
量の流体中に含まれる薬品の量を分析して確認さ
れるように、流体プラス薬品からなる飽和溶液を
製造する方法である。この目的のための簡単な装
置は、一定の温度及び圧力に保たれた水浴中に適
宜の寸法の試験管を垂直に固定したものであつ
て、その中に液と薬品とを入れ、回転ガラス製ス
パイラルで撹拌する。一定時間撹拌後、液の重量
を分析し、さらに一定時間撹拌を続ける。もし分
析の結果、液中に過剰の固形薬品が存在している
状態で撹拌をいくら続けても薬品の溶解量が増加
しないことが判つたならば、溶液は飽和したので
あり、薬品の液体に対する溶解度として結果を記
録する。もし、薬品が可溶性であれば、特に浸透
有効化合物を加える必要はない。もし薬品の液に
対する溶解度が低ければ、浸透有効化合物を装置
内に組込ませることができる。薬品の液に対する
溶解度を測定する方法としては多くの方法を利用
することができる。溶解度を測定するのに利用さ
れる典型的な方法は、化学的及び電気的伝導率で
ある。溶解度を測定する種々の方法についての詳
細は、米国衛生研究所（Hygenic Laboratory）
のUnited States Public Health Service
Bulletin67号、マグローヒル社（McGraw−Hill
Inc.）によつて1971年に出版されたEncyclopebia
of Science and Technology 12巻542〜556頁、
及びペルガモンプレス（Pergamon Press）で
1962年に発行したEncyclopedia Dictionary of
Physics ６巻547〜557頁に掲載されている。本発
明の目的上、本明細書で用いられる種々の程度の
溶解度を有する薬品は、水性流体及び生物学的流
体中において不溶性からきわめて可溶性にいたる
までの薬品を指す。さらにこの目的上、不溶性の
薬品とは１mlの液中に25mg未満の薬品が溶解する
にすぎない溶解度を示し、溶解度が劣る薬品とは
１mlの液中に約25〜150mgの薬品が溶解するもの
を指し、可溶性の薬品とは１mlの液中に約150〜
600mgの薬品が溶解するものをいい、そしてきわ
めて溶解しやすい薬品とは１mlの液中に600mgを
こえて溶解するものをいう。本発明の好ましい態
様を説明するに当つて、溶解度の劣る薬品及びき
わめて溶解しやすい薬品のみを例にとつて以上説
明したが、本装置はそれ以外の薬品を投与するの
にも利用できることを理解すべきである。

ポリマー性とヒドロゲルの吸込み圧力 （imbibition pressure）測定は、本発明の目
的にとつて有用なヒドロゲルを選び出すのに利用
できる。次のような方法を用いて測定することが
できる。直径1/2インチのステンレス鋼プラグを
取付けた1/2インチの丸形ダイに既知の量のポリ
マーを装入し、両端からプラグを外にのばしてお
く。プラグ及びダイをカーバー・プレス
（Carver press）に入れ、プレートを200゜〜300〓
とした。プラグに10000〜15000psiの圧力をかけ
た。10〜20分間加熱及び加圧した後、プレートに
対する電気的加熱をとめ、プレート内に水道水を
循環させた。得られた1/2インチの円板を1.8Kgの
多糖類の芯を仕込んだ空気懸濁被覆装置（air
suspension coater）内に入れ、94：６重量／重
量のCH₂Cl₂／CH₃OHに溶解して３％重量／重量
溶液としたアセチル含有量39.8％のセルロースア
セテートを用いて被覆した。被覆の終つた系を50
℃で１夜乾燥した。被覆円板を37℃の水中に漬
け、定期的に取出して吸込んだ水の重量測定を行
つた。壁膜の表面積及び厚さに関して吸込値を規
準化した後、セルロースアセテートについての水
の透過係数を用いて初期の吸込圧力を計算した。
この測定に用いたポリマーはカルボポール−934
のナトリウム誘導体であり、これはオハイオ州
アクロンのB.F.グツドリツチ社（Goodrich）か
ら発行されたB.F.Goodrich Service Bulletin
GC−36、“Carbopol Watef−Soluble Resins”
の５頁に記載の方放で製造したものであつた。

セルロースアセテートで被覆された水溶性ポリ
マー円板についての時間ｔの関数としての累積重
量利得値ｙを用い、最小二乗フイツテイング法
（least square fitting technique）によりそれら
の点を通過する線の方程式ｙ＝ｃ＋bt＋at²を決
定した。

Na カルボポール−934についての重量利得は
次式で表わされる：重量利得＝0.359＋0.665t−
0.00106t²、ただしｔは経過時間（分）。任意の時
点における水吸収速度は線の傾きに等しい、すな
わち次式で表わされる： dy／dt＝ｄ（0.359＋0.665t−0.00106t²）／dt dy／dt＝0.665−0.00212t 初期の水吸収速度を決定するためには、ｔ＝０
における導関数を評価する、すなわち、dy／dt＝ 0.665μ／分となり、これは係数ｂに等しい。壁
膜表面積2.86cm²及び厚さ0.008cmに吸収速度を規
準化すると、吸込圧力πは下記方程式から決定さ
れる。

Kπ＝0.665μ／分×（60分／時） ×（１ml／1000μ）（0.008cm／2.86cm²） そしてセルロースアセテートの水透過定数ｋに
ついての知識を実験に利用する。の実験に用いた
セルロースアセテートについてのＫ値は、NaCl
吸収値から計算して1.9×10^-7cm²／時・気圧であ
ることがわかる。

計算されたKπに式（1.9×10^-7cm²／時・気圧）
（π）＝1.13×10^-4cm²／時を代入すると、ｔ＝０に
おいてπ＝600気圧となる。零オーダー駆動力の
持続（duration of zero−order driving force）
に関するポリマーの効率を評価する方法として、
水流出値（water flux value）が最初の値の90
％に低下する前の水吸上げ（water uptake）の
％を選んだ。利得重量％軸から発する直線の方程
式についての初期傾きの値はｔ＝０について評価
したdy／dtの初期の値に等しくなるであろう。ｙの 切片ｃは線状膨潤時間（linear swelling time）
を定義するものであり、（dy／dt））０＝0.665であ り、そしてｙ切片＝0.359であるため、ｙ＝0.665t
＋0.359が得られる。累積水吸上げの値が初期レ
ートの90％になる時点を求めるには、下記の方程
式をｔについて解けばよい： 0.9＝at²＋dt＋ｃ／bt＋ｃ＝Δw／ｗ．９ −0.00106t²＋0.665t＋0.359／0.655t＋0.359＝0.9
そして ｔについて解くと、 −0.00106t²＋0.0665t＋0.0359＝０ ｔ＝−0.0665±〔（0.0665）²−４（−0.001
06）（0.0359）〕^1/2／２（−0.00106） ｔ＝62分であつて重量利得は−0.006（62）²＋
（0.665）（62）＋0.359＝38μとなる。最初の試料
＝100mg故（ΔW／Ｗ）．９×100＝38％となる。
このような吸込み結果の例が第５図に示されてい
る。

隔壁形成用のヒドロゲルの選択は、またヒドロ
ゲル−水薬品界面における相互作用を測定するこ
とによつて行うこともできる。これは、ヒドロゲ
ルで形成された薄膜を、薬品及び場合によつては
浸透剤を含む水溶液に接触させ、ヒドロゲル−水
性薬品環境下におけるヒドロゲルの変化を観察す
ることによつて達成される。装置を操作する過程
でのポリマー性ヒドロゲルの表面のその場におけ
る変化は、ヒドロゲルの外部表面における沈殿の
その場における形成をもたらし、それにより、ヒ
ドロゲル及び薬品含有溶液が装置の隔壁としての
操作に適していることを示す。用いることのでき
る代表的な手法は、薬品又は浸透剤の飽和溶液中
に種々のポリマーを浸漬して利得重量％を測定す
る方法である。この方法は、界面吸収活性を広範
囲に示す。すなわち、もしもポリマーによる吸収
がほとんどなければ、ポリマーの重量利得は少な
く、そのポリマーは隔壁として用いるのに適して
いる。同じように、もし重量の利得が大であつ
て、吸収容量が大であることを示せば、該ポリマ
ーは高度に水溶性の薬品用の隔壁として好ましく
ない。第６図は、ポリマーの吸込圧力の関数とし
て、NaClの飽和溶液に浸漬した４種のポリマー
についての重量利得％を示す。第６図におけるポ
リマーは次のとおりである：Ａはクルーセル
（Klucel）Ｈ ポリマーであり、Ｂはポリオツク
ス（Polyox）COAG ポリマーであり、Ｃはカ
ルボポール−934 ポリマーであり、そしてＤは
Na カルボポール−934 ポリマーである。試料
を定期的に溶液から取出し、表面溶液を吸取つて
からポリマーを秤量した。時間が経過しても重量
がもはや増加しなくなつた点をもつて、平衡重量
利得と定める。ヒドロゲル溶液界面について調べ
るのに利用できる他の方法には、レオロジー分
析、粘度測定分析、楕円偏光法（ellipsometry）、
接触角測定法、界面動電位測定法、赤外分光分析
法、光学顕微鏡法、界面形態学法及び作動中の装
置を顕微鏡で調べる方法が包含される。

本発明の浸透装置は、標準技法によつて製造さ
れる。例えば一つの製法においては、ボールミ
ル、カレンダー、撹拌又はロールミル法のような
慣用方法を用い、一つの隔室に収納すべき薬品及
び所望によつては浸透剤その他の成分を混合して
固形、半固形、湿潤又は圧縮状態にした後、予定
の形状にプレスする。隔壁の形成は、プレスされ
た形状物の片面を成形、噴霧又は浸漬によつて隔
壁形成材料に変えることによつて行う。薬品、所
望によつては薬品と浸透剤とを上記で形成した形
に対応する予定の形態にプレスして第２隔室の形
成を行つてから、隔壁に緊密に結合させる。ある
いはまた、薬品及び浸透剤を直接隔壁にプレスす
ることもできる。最後にこれらの二つの隔室を半
透過性の壁体で囲むか、又は積層壁体で囲む。場
合によつては、システム１０の製造を、標準錠剤
製造機内で薬品をプレスして予定した形の隔室を
形成する方法で一つの隔室をまず製造し、そして
錠剤プレス機械の中に第１の成形プレスされた隔
室が残つている間に、隔壁形成用ヒドロゲルの層
をそれに付加し、次いで薬品を第１隔室にプレス
することによつて別の隔室を形成することによつ
て達成することができる。最後に、二つの隣接隔
室を半透過性物質で形成された壁体で囲み、壁体
を通して各隔室に通じる通路を穿孔するとシステ
ム１０が形成される。このシステム１０は、二つ
の別の隔室とシステム１０から２種の薬品を投薬
するための二つの別のオリフイスとを有してい
る。またほかの方法、例えばヒートシール、プレ
ス、二重キヤビテイ金型内での連続的隔室流しこ
み、オーバーレイ法等によつて隔室をつなぎ合せ
ることもできる。

システムを形成する壁体、ラミナ及び隔壁は、
例えばきれいな縁縁部及びしつかりと形成された
壁体、ラミナ及び隔壁を提供する高周波電子シー
ル法のような種々の方法で接合することができ
る。壁体を形成するのに利用できる目下のところ
好ましい方法は、空気懸濁法である。この方法
は、壁体又はラミナが薬品に塗布されるまで、空
気及び壁体形成又はラミナ形成組成物の流れの中
で二重隔室形成装置を用いて薬品又は浸透剤を懸
濁及びタンブリングさせる方法である。空気懸濁
法は壁体及びラミナを独立に形成するのに適して
いる。空気懸濁法は米国特許2799241号、J.Am.
Pharm.Assoc.48巻451〜459頁（1959年）及び同
書49巻82〜84頁（1960年）に記載されている。例
えばパン被覆のような他の壁体及び積層法を用い
てもよい。この場合には、回転パン内でタンブリ
ングさせながら、薬品に対してポリマー溶液を噴
霧しつづけて材料を沈積させる。他の標準製造法
は、Modern Plastics Encyclopedia61巻62〜70
頁（1969年）及びペンシルバニア州イーストンの
マツク出版社（Mack Publishing Co.）から
1970年に発行されたRemington著
Pharmaceutical Sciences14版の1926頁から1678
頁にかけて記載されている。

随意の製造態様における微孔質ラミナは、市販
品として入手可能な微孔質壁体形成ポリマーを用
いるか、又は公知方法で製造することができる。
微孔質物質の製造及び装置への組込みは次のよう
な方法で実施できる。エツチド・ニユークレア・
トラツキング（etched nuclear tracking）によ
る方法、流動性のポリマーの溶液を凝固点以下に
冷却し、溶液からポリマー中に分散した結晶の形
で溶剤を蒸発させ、次にポリマーを硬化させた
後、溶剤結晶を除去する方法、細孔が形成される
まで、低温又は高温でポリマーの常温延伸又は熱
延伸を行う方法、適当な溶剤を用いて可溶性の細
孔形成成分をポリマーから滲出させる方法、及び
使用環境下において、作動中の装置の壁体から細
孔形成体を溶解又は滲出する方法が利用される。
微孔質の物質を製造する方法は、マグロー・ヒル
社から1971年に発行されたR.E.Kestling著
Synthetic Polymer Membranes4章及び５章、
Chemical Reviews，Ultrafiltration18巻373〜
455頁（1934年）、Polymer Eng.and sci.11巻４
号284〜288頁（1971年）、J.Appl.Poly.Sci.15巻
811〜829頁（1971年）、及び米国特許3565259；
3615024；3751536；3801692；3852224及び
3849528各号に記載されている。

一般に、半透過性壁体は２〜20ミル、好ましく
は４〜12ミルの厚さを有する。隔室に挟まれた隔
壁は１〜７ミル、好ましくは２〜５ミルの厚さを
有する。積層壁体の場合、ラミナの厚さは２〜10
ミル、好ましくは２〜５ミルである。もちろん、
多数の薬品及び浸透剤に対して、これよりも薄い
壁体、ラミナ及び隔壁やこれよりも厚い壁体、ラ
ミナ及び隔壁を用いることも本発明の範囲内であ
る。

壁体及びラミナを製造するのに適した溶剤の例
には、壁体及びラミナ、それに最終システムに対
して有害とならない不活性の無機及び有機溶剤が
包含される。広義において溶剤は、水性溶剤、ア
ルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族
炭化水素、ハロゲン化溶剤、シクロ脂肪族の芳香
族化合物、複素環式溶剤及びそれらの混合物を包
含する。典型的な溶剤には、アセトン、ジアセト
ンアルコール、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルア
セテート、エチルアセテート、イソプロピルアル
コール、ブチルアルコール、メチルアセテート、
エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ
−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、
メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプ
タン、エチレングリコールモノエチルエーテル、
エチレングリコールモノエチルアセテート、メチ
レンジクロライド、エチレンジクロライド、プロ
ピレンジクロライド、四塩化炭素、ニトロエタ
ン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキ
サン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナ
フサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、水、及びそれらの混合物、例え
ばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセト
ンとエチルアルコール、メチレンジクロライドと
メタノール及びエチレンジクロライドとメタノー
ルならびにそれらの混合物が包含される。

以下に記載する実施例は、単に本発明を説明す
るためのものであつて、本発明を限定するものと
理解すべきではない。前記特許請求の範囲をはじ
め、図面及び以下の説明から、当業者であれば同
等の価値を有する別の形態のあることが容易に理
解されるであろう。

例 １ 生物学的な使用環境に対し、２種の有用薬品、
塩酸ヒドララジン及びフマル酸メトプロロール
（metoprolol fumarate）の制御された連続的投
与を行うための浸透送出し装置を次のように製造
した：最初に一つの隔室内に収納するためのリザ
ーバー形成組成物を50mgの塩酸ヒドララジン、
208.5mgのマンニトール、８mgのヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及び８mgのステアリン酸を
原料とし、塩酸ヒドララジンとマンニトールとを
混合し、混合物を40メツシユの篩に通し、次にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを70／30（重
量／重量）のエタノール−水の溶液に溶解し、そ
してヒドララジン−マンニトール混合物を湿潤ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースに加え、その
後で全成分を10分間ブレンドすることによつて製
造した。次に、このブレンドを10メツシユの篩に
通し、トレーの上にまきひろげ、強制通風オーブ
ン内で50℃で18〜24時間乾燥した。乾燥ブレンド
を20メツシユの篩に通し、ミキサー内に入れ、ス
テアリン酸をブレンドに加え、10分間混合しつづ
けた。

190mgのフマル酸メトプロロール、8.4mgの重
曹、10.6mgのピロリドン及び3.2mgのステアリン
酸マグネシウムからなる第２リザーバー形成組成
物を次のように製造した。最初にフマル酸メトプ
ロロールと重曹とを混合し、混合物を40メツシユ
の篩に通した。次に、ポリビニルピロリドンをエ
タノール15mlと水５mlとの溶液に混ぜ、そして新
しく作つたポリビニルピロリドン溶液をフタル酸
メトプロロール−重曹混合物に徐々に添加しなが
ら混ぜ合せた。成分の混合を20分間行い、10メツ
シユの篩にかけ、強制通風オーブン中で24時間乾
燥した。次に乾燥ブレンドを20メツシユ篩に通
し、ミキサーに入れ、ステアリン酸マグネシウム
を加え、再び成分をブレンドしてリザーバー組成
物を得た。

次に、上記のように製造したヒドララジン薬品
配合物リザーバー275mgを7/16インチの二重凸型
卵形錠剤ダイに入れる。荷重が圧縮点に達するま
で、錠剤圧縮機のターレツトを回し、薬品配合物
をダイの形に圧縮する。ターレツトを荷重位置に
戻し、圧縮された薬品配合物の上に100mgのポリ
エチレンオキシドを噴霧して隔壁を形成する。次
にターレツトを圧縮点に回してヒドロゲル隔壁の
形成を助ける。その後、ターレツトを荷重位置に
戻し、フマル酸メトプロロール薬品配合物200mg
をダイに加えて隔壁に接触させ、配合物を隔壁に
プレスする。これらの合一化された二つの隔室に
対し、空気懸濁機械内で半透過性のセルロースア
セテートの壁体を被覆する。壁体形成組成物は、
重量で80：20部の塩化メチレン−メタノール溶剤
に溶解した、アセチル含有量32％のセルロースア
セテート40％、アセチル含有量39.8％のセルロー
スアセテート42％及びヒドロキシプロピルメチル
セルロース18％で構成される。セルロースアセテ
ートで二つの隔室を被覆して厚さ７ミルの半透過
性の壁体を形成する。50℃の強制通風オーブン内
で被覆ずみ隔室を１週間乾燥する。次にレーザー
穿孔機で壁体を通して一方の隔室にオリフイスを
連通し、次に他の隔室に通じるオリフイスをレー
ザー穿孔する。オリフイスは直径９ミルであり、
装置から各薬品を送り出す。浸透システムは、塩
酸ヒドララジンの平均放出速度が２mg／時であ
り、フマル酸メトプロロールの平均放出速度が13
mg／時であつた。第７図は24時間の投与期間にお
ける塩酸ヒドララジンの放出累積量を示すもので
あり、そして第８図は24時間に装置から放出され
たフマル酸メトプロロールの累積量を示す。グラ
フの棒は最低及び最高値、すなわち、実験データ
の全範囲を示している。

例 ２ 例１の手法を繰返し、第１隔室内に50mgの塩酸
ヒドララジン、208.5mgのマンニトール、8.0mgの
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び8.2mg
のステアリン酸からなる薬品配合物が収納され、
そして第２隔室内に190mgのフマル酸メトプロロ
ール、10.2mgのポリビニルピロリドン及び3.0mg
のステアリン酸マグネシウムからなる薬品配合物
が収納された装置を得る。

例 ３ 本例においては例１の手法を繰返す。本例で製
造した浸透式の径口投与装置は、第１隔室内に50
mgの塩酸ヒドララジン、208.5mgのマンニトール、
8.0mgのヒドロキシメチルセルロース及び8.2mgの
ステアリン酸からなる薬品配合物を含み、そして
第２隔室内に290mgのセバシン酸オキシプレノロ
ール、96.1mgの重曹、16.3mgのポリビニルピロリ
ドン及び4.0mgのステアリン酸マグネシウムから
本質的になる薬品配合物を含む。セバシン酸オキ
シプレノロール薬品リザーバー配合物の製造は、
最初にセバシン酸オキシプレノロールと重曹とを
混合し、混合物を20メツシユの篩にかけ、ポリビ
ニルピロリドンとエタノール−水の溶液とを混合
し、そして湿潤ポリビニルピロリドンをセバシン
酸オキシプレノロールと重曹との混合物に加える
ことによつて行う。次に製造直後の湿潤顆粒体を
No.10の篩に通し、50℃の強制通風オーブン内で１
夜乾燥する。次に乾燥顆粒をNo.20の篩に通し、そ
れにステアリン酸マグネシウムを加える。被覆及
び錠剤製造手順は例１に記載したと同じである。
この装置は３mg／時の速度で塩酸ヒドララジンを
放出し、８mg／時の速度でセバシン酸オキシプレ
ノロールを放出した。

例 ４ 本例においては、例１の手法にならい、塩酸ヒ
ドララジン薬品配合物を含む第１隔室、フマル酸
メトロポロール（metropolol famarate）薬品配
合物を含む第２隔室、及び商標シアナマー
（Cyanamer ）A370として販売されている、分
子量約200000のヒドロゲルポリマーであるポリア
クリルアミドヒドロゲルから本質的になる隔壁で
構成した浸透装置を製造する。

例 ５ 例１及び２の手法にならい、隔室内に別々にサ
ルブタモール（salbutamol）とテオフイリン、
塩酸クロルジアゾエポキシドと臭化クリジニウ
ム、アセトアミノフエンとオキシコドン、ピンド
ロール（pindolol）とチアジツド、シメチジンと
サルブタモール、ブリマミツド（burimamide）
とピレンゼピン（pirenzepine）、シメチジンとプ
ロパンテリン（propantheline）、シメチジンとイ
ソプロパミツド、その他を含ませた投薬装置を製
造する。

例 ６ 本例においては例１の手法を繰返す。条件はす
べて前記のとおりである。第１隔室に用いた薬品
は催眠剤、鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、抗
けいれん剤、筋肉弛緩剤、パーキンソン病治療
剤、鎮痛剤、抗英症剤、麻酔剤、筋肉収縮剤、殺
菌剤、マラリア治療剤、ホルモン、交感神経興奮
剤及び利尿剤からなる群から選ばれた１員であ
り、そして第２隔室に用いた薬品は同じ群から選
ばれた別の薬品である。

例 ７ 装置が目に用いるために設計された挿入浸透装
置であつて、第１隔室内の眼薬が塩酸ピロカルピ
ンであり、第２隔室内の薬品が塩酸エピネフイリ
ンであることを除いては、本例は例１の手法の繰
返しであり、すべての条件も前記のとおりであ
る。

本発明の新規な浸透システムは、使用環境中に
おける正確な放出速度を得るための手段を利用
し、しかも同時にシステムの完全性と特性とを保
持する。本発明の特色を目下のところ好ましい態
様に適用されるものとして以上説明を行つたが、
当業者であれば、本発明の精神から逸脱すること
なしに、上記に述べたシステムについての種々の
修正、変更、追加及び削除が可能であることに気
がつくであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は２種の有用薬品を経口投与するのに適
するように設計された浸透装置を示すものであ
り、第２図は半透過性の壁体からなる装置の構造
を示す、第１図の浸透装置の開口図であり、第３
図は積層壁体からなる装置を示す、第１図の浸透
装置の開口図であり、第４図は付加的ラミナを有
するように製造した装置の構造及び操作を示す、
第１図の浸透装置の開口図であり、第５図はポリ
マー円板を水中に沈めたときの、半透過性隔膜で
囲まれた円板の時間の関数としての累積重量利得
を示す図であり、第６図はポリマーＡ，Ｂ，Ｃ及
びＤが塩化ナトリウムの飽和水溶液中において、
各々の浸透吸収圧力の関数としてそれぞれ示す吸
上げ重量％を示すグラフであり、第７図は装置の
一つの隔室から放出される薬品の累積量を示すグ
ラフであり、そして第８図は装置の他の隔室から
放出される薬品の累積量を示すグラフである。 図中に用いられた主な記号の意味は次のとおり
である。１０…システム、１１…本体、１２…壁
体、１３…第１オリフイス、１４…第２オリフイ
ス、１５…第１隔室、１６…第２隔室、１７…隔
壁、１８…薬品、１９…吸収された流体、２０…
浸透剤、２１…薬品。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 生物学的環境に対して有用薬品の制御された
   送出しを行うための浸透治療装置において、 (a) 該環境内に存在する外部流体の通過に対して
   透過性であり、そして薬品の通過に対しては実
   質的に非透過性である半透過性物質で形成され
   た壁体と、該半透過性の壁体によつて囲まれ、
   かつ、形成される下記の (b) 外部流体に対し、該半透過性壁体を通しての
   浸透圧勾配を示す薬品配合物を含む第１隔室、 (c) 外部流体に対し、該半透過性壁体を通しての
   浸透圧勾配を示す薬品配合物を含む第２隔室、 (d) 前記の第１及び第２の隔室の間に位置し、流
   体の存在下において膨脹するヒドロゲルで形成
   された隔壁、 (e) 長期間に亘り該第１隔室から前記環境に薬品
   配合物を送り出すために、該第１隔室及び前記
   装置の外部に通じている、前記壁体内の第１オ
   リフイス、及び (f) 長期間に亘り該第２隔室から前記環境に薬品
   配合物を送り出すために、該第２隔室及び前記
   装置の外部に通じている、前記壁体内の第２オ
   リフイス とで本質的に構成されていることを特徴とする前
   記装置。 ２ 使用環境内で装置が操作されるとき、壁体を
   通して環境からの流体が(i)壁体の透過性と壁体を
   通しての浸透圧勾配とによつてきまる速度で、浸
   透平衡に達しようとする傾向にある第１隔室内に
   吸込まれ、それによつて薬品を含む溶液が形成さ
   れ、該溶液が長期間に亘つて制御された速度で第
   １オリフイスを通つて装置から送り出され、また
   該流体が(ii)壁体の透過性と壁体を通しての浸透圧
   勾配とによつてきまる速度で、浸透平衡に達しよ
   うとする傾向にある第２隔室内に吸込まれ、それ
   によつて薬品を含む溶液が形成され、該溶液が長
   期間に亘つて制御された速度で第２オリフイスを
   通つて装置から送り出される、特許請求の範囲１
   に記載の有用薬品の制御された送出しを行うため
   の浸透治療装置。 ３ 第１隔室内の薬品配合物が投与単位量の薬品
   及び浸透剤からなるものである、特許請求の範囲
   １に記載の有用薬品の制御された送出しを行うた
   めの浸透治療装置。 ４ 第２隔室内の薬品配合物が投与単位量の薬品
   及び浸透剤からなるものである、特許請求の範囲
   １に記載の有用薬品の制御された送出しを行うた
   めの浸透治療装置。 ５ 第１隔室及び第２隔室が異なる薬品を含んで
   いる、特許請求の範囲１に記載の有用薬品の制御
   された送出しを行うための浸透治療装置。 ６ 薬品を胃腸管に送りこむための経口投与に適
   したものである、特許請求の範囲１に記載の有用
   薬品の制御された送出しを行うための浸透治療装
   置。 ７ 壁体がセルロースアシレート、セルロースジ
   アシレート、セルローストリアシレート、セルロ
   ースアセテート、セルロースジアセテート、セル
   ローストリアセテート、エチルセルロース及びセ
   ルロースアセトブチレートからなる群から選ばれ
   た１員で構成されている、特許請求の範囲１に記
   載の有用薬品の制御された送出しを行うための浸
   透装置。 ８ ヒドロゲルが架橋されている、特許請求の範
   囲１に記載の有用薬品の制御された送出しを行う
   ための浸透装置。 ９ ヒドロゲルが浸透装置内に吸込まれた外部流
   体の存在下において休止状態から膨張状態に膨張
   でき、それにより、壁体を通つて第１隔室及び第
   ２隔室に吸込まれた外部流体と、膨張するヒドロ
   ゲルとが合同的に作用し、長期間に亘つて第１隔
   室及び第２隔室から薬品含有溶液が第１オリフイ
   ス及び第２オリフイスを通つて装置の外部に送り
   出される、特許請求の範囲１に記載の有用薬品の
   制御された送出しを行うための浸透装置。 １０ 生物学的環境に対して有用薬品の制御され
   た送出しを行うための浸透治療装置において、 (a) 微孔質のラミナと半透過性ラミナとの層状配
   置によつて形成された積層壁体と、該積層壁体
   によつて囲まれ、かつ、形成される下記の (b) 外部流体に対し、該積層壁体を通しての浸透
   圧勾配を示す薬品配合物を含む第１隔室、 (c) 外部流体に対し、該積層壁体を通しての浸透
   圧勾配を示す薬品配合物を含む第２隔室、 (d) 前記の第１隔室と第２隔室との間に位置し、
   流体の存在下において膨脹するヒドロゲルで形
   成された隔壁、 (e) 長期間に亘つて該第１隔室から前記の環境に
   薬品配合物を送り出すために、該第１隔室及び
   前記装置の外部に通じている、前記積層壁体内
   の第１オリフイス、及び (f) 長期間に亘つて該第２隔室から前記の環境に
   薬品配合物を送り出すために、該第２隔室及び
   前記装置の外部に通じている、前記積層壁体内
   の第２オリフイス とで本質的に構成されていることを特徴とする前
   記装置。 １１ 使用環境内で操作されるとき、積層壁体を
   通して環境からの流体が(i)壁体の透過性と壁体を
   通しての浸透圧勾配とによつてきまる速度で、浸
   透平衡に達しようとする傾向にある第１隔室内に
   吸込まれ、それによつて薬品を含む溶液が形成さ
   れ、該溶液が長期間に亘つて制御された速度で第
   １オリフイスを通つて装置から送り出され、また
   該流体が(ii)壁体の透過性と壁体を通しての浸透圧
   勾配とによつてきまる速度で、浸透平衡に達しよ
   うとする傾向にある第２隔室内に吸込まれ、それ
   によつて薬品を含む溶液が形成され、該溶液が長
   期間に亘つて制御された速度で第２オリフイスを
   通つて装置から送り出される、特許請求の範囲１
   ０に記載の有用薬品の制御された送出しを行うた
   めの浸透治療装置。 １２ ヒドロゲルが装置内に吸込まれた外部流体
   の存在下において休止状態から膨張状態に膨張
   し、それにより、壁体を通して第１隔室に吸込ま
   れて薬品含有溶液の形成と、第２隔室に吸込まれ
   て薬品含有溶液の形成とを行う外部流体と合同的
   に作用し、長期間に亘つて第１隔室及び第２隔室
   から薬品が第１オリフイス及び第２オリフイスを
   通つて装置の外部に送出される特許請求の範囲１
   ０に記載の有用薬品の制御された送出しを行うた
   めの浸透装置。 １３ 第１隔室内の薬品配合物が投与単位量の薬
   品及び浸透剤からなるものである、特許請求の範
   囲１０に記載の有用薬品の制御された送出しを行
   うための浸透治療装置。 １４ 第２隔室内の薬品配合物が投与単位量の薬
   品及び浸透剤からなるものである、特許請求の範
   囲１０に記載の有用薬品の制御された送出しを行
   うための浸透治療装置。 １５ 第１隔室及び第２隔室が異なる薬品を含ん
   でいる、特許請求の範囲１０に記載の有用薬品の
   制御された送出しを行うための浸透治療装置。 １６ 薬品を胃腸管に送り込むための経口投与に
   適したものである、特許請求の範囲１０に記載の
   有用薬品の制御された送出しを行うための浸透治
   療装置。 １７ 半透過性のラミナが隔室の方に面し、そし
   て微孔質のラミナが環境の方に面している、特許
   請求の範囲１０に記載の有用薬品の制御された送
   出しを行うための浸透治療装置。 １８ 微孔質のラミナが隔室の方に面し、そして
   半透過性のラミナが環境の方に面している、特許
   請求の範囲１０に記載の有用薬品の制御された送
   出しを行うための浸透治療装置。