JPS60103959A - 浸透性カプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は浸透性カプセルに関する。さらに特に本発明は
有効作用剤な官有する隔室を封入している壁部な含む浸
透性カプセルに関する。壁部（１）は隔室を刺入し、隔
♀と対面し、６ｔｎ体の存在で制御された速度で膨潤す
る胴料から形成されている第１の層（１）および第１の
層を封入しており、流体の】１１過にズ」して透過１’
Ｊ−であって、有効作用剤の通過に対して実質的に不透
過性の材料から少ン工くとも部分的に形成されている第
２の層（２）を包含する。

本発明の浸透１つ、カプセルは浸透性カプセルの外部と
内部隔￥とを連絡して壁を貫通して成る時間にわたって
浸透（７４，カフ０セルから有効作用剤を送り出′１−
ためのオリフィスを包含している。

カプセルは有効作用剤を壁の内部に含んでいろ投与形で
アイ）。カフ０セルは処方箋桑および処方箋外薬の両方
に：ｔ６ける有効作用剤の一般的投カ方法であり、病院
、娠挺およびその他の環境で広く使用されている。カプ
セルは無味で、実質的に無毒で、容易に投与でき、しか
もその場でまたは大量に容易に充填できることから一般
に喜はれている。

さらにまた、かなりの使用者はカプセルがその他の投与
形よりも飲みやすいことを見い出している。

こハらの利点および好みはカプセルを継続して受容され
ているものとしているが、カプセルに付随する成る欠点
がある。たとえば、カプセルはその有効作用剤の全てを
使用環境に直ちに放出し、従って有効作用剤濃度が初期
に高く、その後低濃度になるか、または後で投与するカ
プセルとの間に有効作用剤が全体的に存在しない期間が
生じる。

かなりの有効作用剤の場合に、この投与形は望ましくな
い作用を示すことがある、たとえは有効作用剤が低い治
療指数を有し、投与の時間変化速度に適合しない場合に
このような望ましくない作用を示す。カプセルか付随す
るもう１つの欠点は、これらが短い生物学的半減期を有
する有効作用剤な投与するにはほとんど適しないことで
あり、これにより補光動物生物化学物質、天然ホルモン
、体液因子等を會む多くの有効作用剤が除外されること
になる。

カフ０セルに付随するさらにもう１つの欠点はそれらの
有効作用剤の即座的送り出し性およびそれに伴なう有害
ｌｋ作用にある。このために、カプセルは高頻度で使用
する必要があり、このことは多くの場合に側内された投
与スケジコーールに対する患者の応ｉｉイｉに失敗する
結果をまねく。このような失敗は治療効果の欠損におよ
びありうる毒作用に反映する。毒ｆｌ’　Ｊｆｌは患者
が前回の服用の省略なおぎ１工うために、その投力石の
２倍または６倍を服用した場合に生じることがある。カ
プセルの使用に付随する欠点に対する屈従は一般にほと
んど無視されている問題である。

従来技術で既知の炸点のない浸透性カプセルな提供でき
るならＩ−Ｊ、このような浸透性カプセルが強力な実用
価値を有し、送り出し技術に進歩をもたらすであろうこ
とは前記観点から当業者にとって明白であろう。本発明
は有効作用剤の有益な作用な最適に提供する浸透１リカ
プセルとして製造されている送り出し糸を提供すること
により、送り出し技術の状状に進歩をもたらすものであ
る。本発明の浸透ｌカフ０セルは既定の期間の間、計画
され制御された速度で有効作用剤を放出する。本発明の
浸透性カプセルは有効作用剤の投与全体にわたる継続的
制御を提供し、この制御は延長された期間にわたって維
持される。

従って本発明の直接目的は送り出し技術に改善と進歩と
の両方を提供する、延長された期間にわたって制御すれ
た速度で有効作用剤を送り出す浸透ｉ生カプセルとして
製造されている送り出し系を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は溶液、油状物、エマルジョン
、ゾルおよび懸濁液を含む有効作用剤製剤を収容するこ
とができ、延長された期間にわたり制御された速度で連
続的に有効作用剤を送り出すことができる浸透性カプセ
ルを提供することにある。

本発明のさらにもう１つの目的は浸透性カフ０セル形体
中に浸入する流体の存在で浸透性カプセルから送り出さ
れる溶液または懸濁液な形成する固体、粉末、散末、微
細末または顆の形で有効作用剤製剤を含有しつる浸透性
カプセルであって、その物理的および化学的原形を保持
し、形成が容易であり、そして延長された期間にわたり
、使用環境で浸ａｔ＜１−カフ０セルの帯布期間中、有
効作用剤を制御された状態で連続投与する実用上の全て
の利点を示す浸透１リカプセルを提供することにある。

本発明のさらにもう１つの目的は胃腸器官を完全に通過
する期間中、胃腸器官中でその原形を保持する少１工く
とも１つの壁を含む浸透１リカプセルを利用できろよう
にすることによって、胃腸器官に薬物を投与するための
浸透性カフ０セルを提供することにある。

本発明のさらにもう１つの目的は製薬上で許容されうる
ｉｌｊ体を任意に含有する薬物製剤を封入する俵を有［
７、薬物を延長された期間にわたり有意で有用１．ｃ速
度で送り出１−浸透訃カフ０セルを提供することＫ　５
）　７．）。

本発明のさらにもう１つの目的は制御された速度で膨飼
する水膨１１周性利料から形成されており、薬物製剤を
封入している層およびその原形を保持し、内側層を封入
している半透過性材料から形成されている外側層を含む
浸透性カプセルな提供することにある。

本発明のさらにもう１つの目的は有効作用剤製剤および
製薬上で許容さ第１うる担体を含有する隔室を含み、こ
の隔室がカプセルからの有効作用剤を少なくとも１５分
間の延長された期間にわたり送り出すための浸透性オリ
フィスを有する壁によって封入されている浸透性カプセ
ルを提供することにある。

本発明のその他の目的、特徴、態様および利点は下記の
詳細な説明を添付図面および特許請求の範囲の記載と結
び付けて見ることによって当業者にさらに明白になるで
あろう。

添付図面は大きさを示すものではなく、本発明の種々の
態様を例示するものである。

第１図は本体部分がかみ合っているキャンプ部分により
入れ子犬にかぶせられている２部品からなる浸透性カプ
セルを示す図面である。

第２図は有効作用剤を含むンールされた浸透性カプセル
である１体に作られている浸透性カブセルを示す図１ｍ
である。

第ろ図は浸透性カフ０セルの内部構造を示す浸透性カプ
セルの切り開き図面である。

第４図は浸透性カシセルのもう１種の積層壁を例示する
浸透Ｖ１−カプセルの切り開き図面である。

第５図は浸透Ｖ」カプセルの内偵ｊ表面および浸透性カ
ブ゛セルの少１ｆくとも１部分上の流体不透過件層を示
した＆ａ１９−カフ０セルの切り開き図面である。

第６図は浸透軒カプセルから離ｔ１でいる服用者部位に
薬物を送り出１−ためのカテーテルを具備づ−る浸透性
カフ０セルの図面である。

第７図は浸透性カプセルからの単位時ＩＷＪ轟りの放出
速度をグラフに描いｔこグラフである。

第８図は浸透的−カプ″セルから放出される薬物の累積
ｈ１を時間経過についてグラフに描いたグラフである。

図面および明細書全体において、各部分に付けた数字は
各部分について同一である。本明細書および図面の説明
運びにその態様について前記に示した用飴については下
記のいづれかにおいてさらに詳細に説明する。

ここで図面について説明すると、これらの図面は本発明
により提供される浸透性カプセルの世１を示しており、
これらの例は制限し、ｌ：５とするものを解釈されるべ
きではない。浸透性カプセルの１例が第１図に見られる
。第１図において、浸透性カプセル１０は本体１１およ
びキャンプ部品１２０２つの部品を含むことが示されて
いる。第１図の浸透性カプセルは１部分１２とこれに溜
り合せておおっているもう１つの部分１１との２つの部
品に都合よく作られ℃いる。第１図には示されていない
が、浸透性カプセル部分１１および１２が活性剤を含有
する内部内腔を完全に取り囲み、封入している。

第２図は内部空間（図示されていない）なカプセル部品
している鬼２２から形成されている本体２１を含む浸透
性カヲ′セル２０を示している。第２図の浸透性カプセ
ル２０はその最終的製造形で単一単位の浸透性カプセル
として作られている。

すなわち、この浸透性カプセル２０は元の部品に容易に
分離することはできない。浸透性カプセル２０はその内
部空間に有効作用剤を含有している（第２図には図示さ
れていない）。

第１図の浸透１’ｌ゛カプセル１０および一第２図の浸
透性カプセル２０は本発明の目的に対して分類して、８
ｒ！１図に示されている浸透註硬質カプセル１０と第２
Ｍに示されている浸透性軟質カプセルとの２独の異１．
ｃる形態を有１−る。浸透性硬質カプセルは太き（・方
の本体に予め選はれた過当１工作用剤製剤を充填した後
に一緒に合ＶＦ、される本体とキャンプとの２つの部品
よりなるものである。これは本体部分上にキャンプ部分
をがぷぜてすべり込ませろか、または入れ合せることに
より達成される。硬質カプセルはステンレススチール給
をカプセル層形成１１、月１１の浴液を含有する府中に
浸し、型をこの旧材で抜身することにより形成する。次
いで、型を浴から敗り出し、冷却させ、空気流で乾燥さ
せる。型からカプセルを抜き取り、修正して、内側内腔
を有する単層部品を生成する。作用剤製剤を入れる本体
に入れ子犬で栓をするはめ込みキャンプは同様の方法で
作る。次いで閉鎖し、充填した浸透性カプセルを半透過
性層でカプセル刺入する。半透過性層は第１図のカプセ
ル部品１１および１２に、部品１１と１２とを最終カプ
セル１０形に結合させろ前または結合させた後のどちら
かに施用できる。別の態様では、硬質カフ０セルに作用
剤製剤を充填した後に、このカプセルのキャンプと本体
となとりまいて一緒に結合させ締付ることのできる嵌め
合せた締付環をキャンプと本体との開口部近くに有１−
る各部品を用いて作ることができろ。この態様では、１
対の魅め合ぜた締付環がキャンプ部分および本体部分に
形成されており、これらの環がカプセルな一捧に堅く保
持する締付手段を提供する。カプセルには作用剤製剤を
手により充填でき、または作用剤製剤を機械的に充填で
きる。最終工程で、硬質カフ０セルな後記するようγよ
流体の通過に対して透過性で々）って、有効作用剤の通
過に対して不透過性の半透過性層で封入する。

本発明による、好ましくはその最終形態とじて使用され
る、浸透性軟質カプセルは１個の部品からなるものであ
る。一般に、浸透注軟賀カプセルはその中に有効作用剤
製剤を封入している閉鎖構造を有する。軟質カフ０セル
はプレート法、回転ダイ法、往復ダイ法および連続法を
含む棟々の方法により製造する。

プレート法では一組の鋳型を使用する。生成さぜたカフ
０セル層形Ｄ’ｌ　１／ｌ：材料の幅いシートを低い方
のシげ型の上におき、その上に作用剤組成物を注ぎ入れ
る。層形成１″１材料の第２の７−トを作用剤製剤の上
なお上５つておき、次いで上の方の鋳型をおく。この−
組の鋳型を加圧フ０レス下におぎ、熱を加えながら、ま
たは熱を加えることなく、圧力をかけてＪ）１位軟タイ
カプセルを形成する。カプセルは過剰の作用剤製剤をカ
プセルの外側から除去するために溶剤で洗浄し、次いで
窒気乾燥させたカプセルを半透過性材料の層で刺入する
。

回転ダイ法では一対の回転ダイとインゼクターくさびと
の間を相互に集合させる２枚のカプセル単層形成注月科
の連続フィルムを使用する。この方法ではカプセルの充
填および封止な２つの同時的操作で行なう。この方法で
は、カプセル層形成性材料のソートをがイドロールの上
に装入し、次いでくさびインゼクターとダイロールとの
ｍｌにおろす。カプセルに充填する作用剤製剤を容量形
ポンプに重力により流し入れる。ボンフ０でくさびイン
ゼクターを通り、ダイロール間のソートに作用剤製剤を
割量して与える。このくさびの底部はダイロールのダイ
ポケットと一列に前面されている小さいオリフィスを有
する。カプセルはホ′ンプ注入された作用剤製剤の圧力
がダイポケット中のノートに加圧をかけるときにほぼ半
分／−ルされる。

ここで軟質カプセルは同時的に充填され、成形され、密
封される。次いで層形成性材料の／−トからカプセルを
切り取る。軟質カプセルの封止はダイロールに機械的圧
力をカロえることにより、および層形成性祠料のシート
にくさひにより熱を〃口えることにより達成される。製
造後に、作用剤製剤充填カプセルを強制通気下に乾ｆ＃
させ、そこに後記する方法により半透過性層カプセルを
付与する。

往復ダイ法は２枚のカプセル層形成材料ノートを一組の
垂直ダイの間に装入することにより軟質カフ０セルを生
成させる。前後の列になっているポケットを形成する連
続垂直板がフィルムを横切るたびに、夕゛イは閉鎖し、
開口し、次いで閉鎖する動作を１−イ）。ポケットに作
用剤製剤を充填し、ポケットをタイを通して移動させる
と、制止され、成ノヒされ”：”Ｏこれを移動している
フィルムから作用剤製剤充填カシ′セルとして切り取る
。その上に半透過性カプセル形成単＠な被怪して、浸透
吐軟質カプセルを生成１−る。連続法は回転ダイをまた
使用する製造法であって、この方法は軟質カプセル中に
敢１，１−を柄入１−石のに加えて、乾燥粉末形の作用
ハリ製剤な成功具に充填できる追加の特徴をイ〕″する
。連し、トノニによる光」がしｔこ軟ア（カプセルは半
透過ＶＦ車自体系拐科で個人して、置透註軟質カプセル
を形成１−る、。

第ろ図は浸透性カプセル３０の切り開き面ケ示すもので
ある。浸透性カプセル３０は内側隔室２２乞封大または
取囲んでいる壁３１乞含んでいる。窒３１は使用環境中
に存在する流体の通過に対して少なくとも部分的に透過
性であって、活性剤等の通過に対して実質的に不透過性
である。壁３１は隔室３２と対面する第１の−３３と、
Δ３３ン封入しており、第６図では使用環境と対面して
いる第２の１３４とＹ　印んでいろ。１涌３３は隔室３
２中に浸入した水および生物学的流体の存在で膨潤する
親水性重合体系材料から形成されている。１傷３３はり
（部流体に対して畜３４ケ横切る浸透圧勾配７示す。４
３３は非毒性であって、隔室３２内の内容物に有害な作
用ケ及ぼさない。層３４は外部流体の通過に対して実ｎ
的に透過性であって、有効作用剤等の］ｌＴ！過に対し
て実ｎ的に不透過性であり、しかも非毒性であって、浸
透性カプセル３０の寿命期１■中その物理的および化学
的完全性を保持する半透過性重合体系組成物から形成す
る。不発明のもう１つの好ましい態様では、ｉ！３４ン
ｐＨとは独立してその物理的および化学的完全性ケ保持
する半透過性材料および１〜６．５のＰｌ（ではその物
理的および化学的完全性暑保持するが６．５より高いｐ
Ｈ９有する環境でその完全性を失う少なくとも１種の別
のＩ慣形成性材料ケ含む組成物から形成する。この浸透
性カフ０セルは隔室３２ケ浸透性カフ０セル３　＋）σ
）外部と連絡して、壁７通っている、イーｉ’ＩＪＩ作
用剤３５ケ使用流体環境に送り出すための（Ｊ透性オリ
フィス３７乞有する。

隔室３２け点で示さハている有効作用剤３５の有効量お
よびこの好適輯（矛では波線で示されている製薬上で４
′「容され５ろ製剤用担体３６乞含有する。ｆ１効作用
剤３５は外部流体に対し２て・老３１ケ横切る浸透ＬＬ
勾配ン丞すことができ、または制限された溶解度ケ有す
ることもでき、外部流体に対して壁３１仝・（１・１切
るいづれの浸透圧勾配をも示さなくてもよい。この後者
の９Ｃ様、すなわち、有効作用剤３５が制限された溶解
度ケ有するか、または隔室３２中に浸入する流体に実質
的に不溶性である場合には、外部流体に対して管３１？
横切る浸透圧勾配を示す製も上で許容されうる担体ン使
用して、有効作用剤３５を浸透性カプセル３０６・ら送
り出すための流体力学的駆動カケ慢ろこｙができる。あ
るいはまた、隔室３２は浸透圧勾・記ケ示さないが疎水
性の特性ケ有する製＾１１用担体ケ含有できる。さらに
また、隔室３２は外部流体に可溶であって、壁３１乞横
切る浸透圧勾配を示す浸透作用性剤（Ｏｅｍａｇｅｎｔ
　）　？含有できろ。

壁３１と隔室３２とは実・６的に確実に動作して、有効
作用剤３５を隔室３２から、延長された期間にわたって
制御された速度で連続的に送り出す。

１つの動作では、有効作用剤が半透過性層３４ケ横切る
＋１Ｍ　３３　”ｉ膨潤させて、幾分拡大した状態にふ
くらませる外部流体ケ浸入させ、吸収する親水性単１惜
３３によって送り出さ′ｈろ。１賛３３がその容積乞連
続的に増加し、隔室３２中に拡大すえと、これが有効作
用剤ン浸透路３７ケ通って、延長された期間にわたり、
相当して制御された速度で連続的に送り出す。もう１つ
の動作では、浸透性カシセル３０は壁３１の透過率と壁
３１を偵切る浸透圧勾配とにより決定される速度で、浸
透平衡に向う傾向で隔室３２に浸入す７−１流体により
有効作用剤３５を放出する。？受入した流体はカプセル
中で作用剤製剤とイラ゛効作用剤３５および担体ン含む
溶液また＆」叫′ｌｌＪ濁液またはエマルジョン乞形成
するか、または浸入する流体は第４図に見られろように
担体または浸透性剤と実質的に作用せず、この場合には
、作用剤３５は浸透性カプセル３０から通１烙３７苓・
通して浸透作用により送り出される。

有効作用ｘｉｌ　３５　ｉ、＋こハ５「）の動作と同時
的な隔室３２のｔゾ□ンサ粘性との組合ぜにより送り出
すことができる。

第４図は浸透性カフ０セル３０のもう１つり）態様仝・
示し、ている。（ψ透１生カフ０セル３０は基本的に啼
３１より７ぷり、このｔｈｑ　３１は第１のまたは内側
層である層３３、第２のまたは中間層である。」３４、
オ・；よび第６のまたは外側層である４　４０　’Ｆｘ
含んでいる。＋ｆ４４Ｎは予め形成されているか、また
は浸？ｆｉ性カプセル３０仝−′そこで動作させる場合
にその使用稀境中で形成され６微孔質単１−である、微
孔質層４０は半透過性１Δ３４と積１→さｆｌており、
半透過性層３４は親水性ｊ−３３と積１号配置されてい
る、成る態様では１．ｉ　４０アろ、５：ｔでσ）ＰＨ
ではその完全性７保持するが、ろ、５より１・−ζ１い
Ｐｌ（？何する環境ではその物理的および化学的完全性
ケ失５ＰＩ（感受性材料から形成する。隔室３２はこオ
］らの６積１慢壁によって封入されている。隔室３２け
有効作用剤３５、医薬上で許容され５ろ担体、場合によ
りＶ透性側３９および動作中には浸入した流体３８乞含
有する。浸透性オリフィス３７は隔室３２と浸透性カプ
セル３０の外部とを連絡している。ここに示されている
もう１つの・：ＩＮ　’ＩＱでは、微孔質層乞親水性１
１４と積−・層配置することもでき、半透過性層ン使用
環境に向けて、微孔質・・】と積層配置４することもで
きる。

第５図は本発明のもう１つの態様ケ示していイ）。

この態様では、浸透性カプセル３０は流体の通過に対し
て実質的に不透過併である正合体系材料から形成されて
い７：、層４１で１部分がおおわれている。１（至）４
１は浸透性カプセル全体ケ、または浸透性カプセル３０
の１部分を流体に対して実質的に不透過性の重合体ケ含
有する溶液中に浸すことにより浸透性カプセル全体にま
たはカプセル３０の１部分に被覆する。浸透性カプセル
乞流体不透過性重合体で部分的に被濱する場合に、１妾
の残りの部分は流体に対して透過性の材料から形成する
。

この不透過性重合体による被覆はオリフィス乞有する浸
透性カプセルの１部分に対して特に有用である。

第６図に示されている態様では、浸透性カプセルが浸透
性オリフィスに適合する導管またＦＬ管４２乞具備して
おり、これは浸透性カプセルから離れている摂取部位に
有効作用剤２送り出す働きをする。

本発明により提供される浸透性カプセルは生物学的摂取
対象に対して無毒である無味の材料から形成すると好ま
しい。本発明の浸透性カプセルは容易に適応し、患に自
身により容易に自己投与される。浸透性カプセルは図面
に描かれている長円形に加えて、円形、卵形、管状等χ
含む種々の形状７有することができる。浸透性カプセル
はその内部内答物に応じて種々の大きさ乞有することが
できる。本発明の目的に使用される浸透性カプセルは透
明、無色または着色状であることができ、異なる外観の
特定の製品にすることができ乙、、浸透性カプセルには
手でまたは磯城的充填方法により充填できる。本発明の
浸透性カプセルは現在好適な態様で医薬用途ン包含する
多くの用途欠有する。浸透性カプセルの医薬用途として
はヒトまたは動物用の倫理的または専有製品の経口投与
形；ヒトおよび動物用のインビグ使用するための移植可
能な浸透性カプセルとして；等を包含する。浸透性カプ
セルはまた呼吸清涼剤、香水、皮膚用薬χ含有するパス
オイル、治療剤？含有する発泡浴剤等の包装および放出
用にも使用できる。浸透性カプセルはまた、流れ、大気
中、野原、工場、倉庫、実験施設、乾燥室、輸送機関、
海軍施設、陸軍施設、病院、動物病院、保育室、農園、
動物園、病室、化学反応室およびその他の使用環境に、
活性剤を送り出すに適した、寸法、形状および構造乞有
することができる。

本発明ケ実施することにより、浸透性カプセルは浸透性
カプセルσ）隔室と共働関係で単位一体管として相互に
作用する半透過性層と親水性層と乞含む壁ケイイするこ
とがここに見い出された。半透過性ＩＡは動物または受
容者に有害に作用しない材料から形成し、半透過性層の
形成に使用される選ばれた半透過性材料は不浸食性であ
って、流体に不溶性である。

半透過性層形成用の代表的材料としては半透過−２均質
重合体、半透過性重合体形成性基する。１態様において
、代表的材料としてはセルロースエステル、セルロース
エーテルおヨヒセルロースエステルーエーテルア包含す
る。これらのセルロース系重合体はそれらの無水グルコ
ース単位上に、０以上から６個までの置換度り、Ｓ２有
する。置換度なる用δｔ（は１１′り換基により置換さ
れるか、または別の基に変換される無水グルコース単位
上に元から存在する水酸基の平均数乞意味する。無水グ
ルコース単位はアシル、アルカノイル、アルケノイル、
Ｔロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルピア
ルセル、アルキルカルバメート、アルキルカル１ぐネー
、ト、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート
および半透過性重合体形成性基のような基で部分的にま
たは完全に置字できる。

半透過性材料は代表的に、セルロースアシレート、セル
ロースジアジレート、セルローストリアセテート、セル
ロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロー
ストリアセテート、モノ−、シーオヨヒトリーセルロー
スアルヵニレート、モノ−、ジーおよびトリーアロイレ
ート、モノ−、ジーおよびトリーアロイレート等よりな
る群から選ばれる一員乞包含する。重合体の例には１．
８〜２．６のり、Ｓを有し、６２〜６９．９チのアセ千
ル含有量ケ有するセルロースアセテート：１〜２のり、
Ｓ２有し５．２１〜６５係のアセ千ル含有素乞有するセ
ルロースジアセテート；２〜６のり、Ｓ　’％−有し、
６４〜４４，８チのアセチル含有９計７１１するセルロ
ーストリアセテート等が包含されろ。さらに特別のセル
ロース系重合体としては１．８のり、Ｓｙ有し、６８．
５係のゾロ２オニル含有脩Ｘ有するセルロースフ０ロビ
オネート；　１．５〜７チのアセチル含有量および３９
〜４２チのアセチル含有計乞有−ｔ　Ｚ−、セルロース
アセテートプロピオネート：２．５〜ろチのアセチル含
有量、６９．２〜４５係の平均プロピオニル含有量およ
び２．８〜５．４係のヒドロキソ含有ｊｉ（”＜　ｆｌ
するセルロースアセテート７０ロピオネート；１．８ｏ
）Ｄ、Ｓ、１３〜１５％のアセチル含有１１および３４
〜６９係のブチリル含有量を有スルセルロースアセテー
トブチレート；２〜２９．５係のアセチル＠　１ｚ飛、
１７〜５３係のブチリル含［ｉおよび０．５〜４．７係
のヒドロキシ含有量乞有スルセルロースアセテートデチ
レート；２．９〜６のり、Ｓ　９　、（ｊ　′□するセ
ルローストリバレレート、セルローストリラウレート、
セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノ
エートおよびセルｌコーストリプロピオネートのような
セルローストリアシレート；２．２〜２．６のり、Ｓ　
７有するセルロースジスクシネート、セルロースジパル
ミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジ
カブ１］　Ｌ／−ト等のようなセルロースジエステル；
セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテー
トスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネー
ト、セルロースアセテートオクタノエート、セルロース
バレレートパルミテート、セルロースアセテートへ７０
タノエート等のような混合セルロースエステルがある。

半透過性取合体は米国特許第４，０７７，４０７号から
既知であり、これらはＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕ
ｂｌｉｅｈｅｒａ　Ｉｎｃ、　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）に
より出版されたＥｎｃｙｃｌｏ’ｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐ
ｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ、３巻、３２５〜３５４頁（１９６４年）に記載
の方法により製造できる。

さらに別の半透過性重合体としては、アセトアルデヒ１
ジメチルアセ子−ト；セルロースアセテートエチルカル
バメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；
セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリア
ミド；半透過性ボ゛リウレタン；半透過性スルホン化ポ
リスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３
，２７６．５８６号、同第３，５４１，００５号、同第
６．５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号
に記載されているよりなｙｌ？ｌアリオンとポリカチオ
ンの共沈殿により形成されろ交叉結合した選択的半透過
性重合体；米国特許第ろ、１３３，１３２号にＬＯθｂ
および５ｏｕｒｉｒａｊａｎにより記ｒｔ’、ｌｔされ
ている半透過性重合体；半透過性＋Ｉ′：リス千レン誘
し体；半透過性ポリ（ナトリウムスヂレンスルホネート
）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモ
ニウムクロリｒ；半透過汁壁ゲ樟切るυ透圧差または静
水圧差の大気圧当りで表わして１０ｘｌ’ｔ１０（Ｃ（
−１ｍｉ　］、　／　ｃｍ、時、大気圧）の流体透過率
アポす半透過性取合体乞包含する。これらの重合体は米
１シー１特許第６，８４５，７７０号、同第ろ、９１６
．８９９号および同第４．ｉ　６０，０２０号並びにＣ
ＲＣＰｒｅｓｓ（（’！１．ｅｖｅｌａｎｄ　、０ｈｉ
ｏ　）により出版された５ｃｏｔｔ。

Ｊ、Ｒ，およびＲｏｆｆ　Ｖ／、Ｊ、によるＨａｎａｂ
ｏｏｋ　ｏｆＣ！ｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　（１
９７１年）から当技術で既知である。

６．５までの−１でそれらの完全性？保持するが、６．
５より晶い１・１１で七オ］らの完全性ケ失５ｐＨ感受
性材料の例には、６．５より高いＩ）１１環境で、溶解
、崩壊、加水分解、可溶化または解離ケ受けろことによ
ってそれらの完全性ケ失う材料がある。現在好適な材料
は腸溶性材料である。代表的材料としては、１．０〜３
．５の、Ｈでそれら・の完全性ケ保持するが、６．０よ
り高いＰＨでその完全性に変化ケ受ける重合体があり、
こ牙土らには成る種のセルロースカルボン酸エステルお
よび成る（重のカルフ［ζン（復エーテル、タトエばセ
ルロースエチルフタレート、セルロースアセテートフタ
レート、デンプンアセテートフタレート、アミロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒＰ口キシプチルメチルセルロースフ
タレートおよびその他のセルロースアセテートへキサヒ
ドロフタレート、ヒ１０ギシフ０ロピルメチルセルロー
スへキサヒドロフタレート等のような材料がある。

１．０〜ろ、５のＰＨ範囲でそれらの完全性ケ保持する
が、６．５〜８．０のｐｉ（範囲で変ｒヒン受けろ本発
明の目的に対して動作可能な少なくとも２種の成分ン含
む重合体組成物およびその他の重合体の例としては、セ
ラック、アンモニア化セラック、ホルマル化ゼラチン、
ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテー
ト水素フタレート等のような重合体：およびヒＩＳ口キ
シプ口ピルメチルセルロースフタレ−１・とアンモニア
化セラツクトの９９対１の重叶比の混合物、セラツクー
ポルマルｒヒゼラチン組成物、スチレン−マレイン酸共
重合体ジブチルフタレート組成物、スチレン−マレイン
酸ポリビニルアセテートフタレート組成物、セラック−
ステアリン酸組成物等のような重合体組成物がある。層
が半透過性取合体およびＰＨ感受性Ｈ料ケ含有する場合
に、２種の１倦形成性成分は半透過性＋Ａオ；く１６５
〜９５１Ｌ−１係とＰＨ感感受性材料５乙６５ 親水性１・４σ）形成に使用する重合体系材料としては
、水または生物学的流体と相互作用し、平衡状態まで′
＃４“Ｑまたは膨張する重合体系材料する。従って、こ
れらの正合体は重合体分子構造に有意の量の浸入流体ケ
保有する能力アポす。重合体は非常に高い程度にまで膨
潤または膨張し、通１指２〜５０倍の容積増加ケ示す。

膨潤６丁能な親水性重合体は交叉結合していなくても、
または僅かに交叉結合していてもよい。交叉結合は流体
の存在下に膨潤する能カン有する重合体との共有ま１こ
はイオン性結合であることができ、交叉結合させると、
流体中に溶解しなくなるであろう。重合体は４ａ物、動
物、鉱物または合成厚からのものであることができろ。

この目的に釘用な重合体系材料として＋１５、０　０　
０〜５，Ｄ　０　０，０　０　０の分子皺ケ有するポリ
（ヒドロキシメタアクリレ−）、　１　；　１　０，０
　１Ｊ　Ｏ〜３６　０、０　０　０の分子量を有するづ
ゼリ（ビニルピロリドン）；アニオン性およびカチオン
件ヒｌｊ　ｔｌ）ｆル；ポリ（電解質）複合体；低いア
セテート残留量のポリ（ビニルアルコール）；寒天とカ
ル、Ｉσキシメチルセルロースとの混合物；僅かに交叉
結合した寒天；無水マレイン酸トスチレン、１千しン、
プロピレンま１こはインブチレンとの微細共重合体の分
散により生成されろ水膨潤性共重合体；Ｎービニルラク
タノ・の水膨潤性重合体；ポリエチレンオキシド等が包
含される。

親，水（’Ｉ：ｌ弓形成にイ１用なその他の重合体には
３　０、０　０　０〜ろＯ　Ｏ，［］　０　０の分子叶
範囲乞有するペクチン；１５〜３０ミリボイズの粘度お
よび１　５０ｇｆでのｆルーム強さ？有するゼラチン；
１６０〜２゛５０のプルーム値馨有するゼラチン；寒天
、アラビヤゴム、カラヤゴム、トラがカント、アルギン
お」：びグアーのような多糖類；カル、ｆボー　ル（　
０ａｒｂｏｐｏｌ■）酸性カルボキシ重合体およびその
塩形；ザイアナー−　（　Ｃ！ｙａｎａｍｅ・０）ポリ
アクリルアミド交叉結合水−膨潤性インデンー無水マレ
イン１夕重合体；グツＩＳーライト（　Ｇｏｏｃｌ．　
−ｒｔｔｅ”）　”＋　ｏ　Ｏ，０　０　０　〜５，Ｏ
Ｏ　［１，［１　［１　０の分子ｌケ有すイ）ボ゛リア
クリル酸；ヂンプンゲラフト共爪合体；アクアーキーゾ
（　Ａｑｕａ　−　Ｋｅｅｐ”　）その取開・の約４０
０倍の水（叶収０１１ケ有するアクリレート重合体；４
１−交叉結合ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル
−２−ピロリドン）との混合物；フ０ロラミンとして入
手できるゼイン；がある。親水性７有する代表的ｉ１を
合体は米国特許第３．８６５，１０８号、同第４，０　
０　２，１　７　３号；同第４，２　０　７，８　９　
５号および同第４，３　２　７，７　２　５号；並びに
０１ｅｖｅｌａｎｄ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ　
（　Ｃ！１ｅｖｅｌａｎｄ，　０ｈｉＯ　）により出版
さね，た５ｃｏｔｔおよびＲｏｆｆにょろＨａｎｄ．ｂ
ＯＯｋ　ｏｆ　ＯＯｌｎｍＯｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒから既
知である。

層製造中の重合体の流動Ｖ１：ケ増加させ、υ［１工能
′（ｒ′壇大させるために、親水性を有する取合体苓・
［す塑剤と配合することができる。たとえば、ゼラチン
、ペクチン、カゼインおよびポリビニルアルコールの可
塑化にはグリセリン７使用できる。トリエチルチトレー
ト、クエチルフタレート、ジェチ／ｌ／　セハケｌ’　
等のような可塑剤は，１ｖリビニルピロリドン、ポリア
クリルｒ″Ｉ１等の可塑化に使用できる。

可塑剤の使用訃は組成物の重１１の０．ｏ５〜ろ０チで
ある。

本発明に適当な微孔質材料は一般に予め形成されている
成孔質重合体系材料および使用環境で微孔質構造乞形成
できろ重合体系イ１科を包よする。

予め形成されている材料は実質的に不ど占性であり、こ
れらは作用剤放出期間中それらの物理的および化学的完
全性！保持する。これらの材料は一般的に送り出し系の
支持溝造ン提供し、また顕微鏡的寸法の相互連結化また
は空隙の支持構造ケ提供するス月？ンジ伏外観ケ有する
ものと言うことができる。こ灼らσ）４Ａ本・トけその
構造が横１所面全体にわたり均質である等方＋１：でｔ
することができ、またはそσ）構造が横１析而全体にわ
たり不均質である異方性であることができる。化は微孔
・ｕ層の両面に開ロケ有する連続孔であることができ、
これらの孔は湾曲した、τｒｌ　ｆｉｌｌ　−ｌｌ！１
線状の、無作意に配向した連続孔、干渉さり、て直結す
る孔およびその他の顕Ｔｌｉ境倹査により認知できる孔
質通路ア含む規則的および不規則的１ヒ状の困離な連路
ン経て、４目互に連結している。一般に、Ｉｌ、’（化
′Ｒ重合体は孔寸法、孔の数、微孔通路σ）難度よ・Ｉ
よび化の寸法と数とに関連する有孔度により定められろ
。［ｙ２！孔質重合体の孔寸法は藏子ｊｉｒｉ微鏡下で
（Ａ利の表面に見られろ孔直径ケ測定することにより容
易に確認できろ。一般に、５係〜９５・あの孔？有し、
１０オングストロ一ム〜１００ミクロンの孔寸法乞有す
る材料ン微孔質層の製造に使用できる。孔寸法および孔
構造Ｚ特徴付けるその他の因子はまた流動性測定により
得ることができ、ここで液体流動率（Ｊ）は層乞横切る
差圧（八Ｐ）により生じる。膜乞通って、面積（Ａ）を
有するその表面に垂直に伸びている均一半径の孔を有す
る単層７通る液体流動束は次式１式％： 〔式中Ｊは単位時間および半径（ｒ）の孔ｖ（Ｎ）個有
する層単位面積当りで移動する容量であり；ηは液体の
粘度であり；そして△Ｐは厚さく△Ｘ）の単４ｖ横切る
差圧である〕。この種の層では、孔の数（Ｎ）は次式２
から計算できる：ここで有孔度とは層の総容積に対する
空隙容積の比率と定義されろ；ＡはＮ個の孔乞有する層
の横断面面積である： 孔半径番１次式ろから旧株される： 〔式中Ｊは、Δヶ横切る差圧Ｐにより生じる単位面債当
りの層父通る容量流動率であり、η、εおよび△スは前
記意味ｌ・有し、そしてτは層の厚さに対する層中の拡
散通路長さの比率として定義されろ難度である〕。前記
の種類の関係はＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｅｅ　Ｉｎｃ、
（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）により出版された、Ｌａｋｓｈ
ｍＬｎａｔａｙａｎａｊ−ａｈ　Ｎ　、にょるＴｒａｎ
ｅｐｏｒｔＰｈｅｎｏｍｅｎａ　Ｉｎ　Ｍｅｍｂｒａｎ
９ｓ、６章（１９６９年）に記載されている。

前記参考文献の６６６頁、表−６・１３に記載されてい
るように、孔半径（ｒｌｙ有する層の有孔度は半ｉＭ　
（ａ　）ゲイイする移送される分子の寸法と関連して表
わすことができ、分子半径対比半径の比率（ａ／ｒ）は
減少すると、層はこの分子に関して多孔質となる。すな
わち、比率ａ　／　ｒが０．３より小さい場合に、この
層は０．５以下に減少する浸透的反射効率（ｏｅｍａｔ
ｉｃ　ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　
）で表わして実質的に微孔質になる。

活性剤に対して１より小さい範囲、通常Ｏ〜０．５、好
ましくは０．１より小さい範囲の反射効率７有する微孔
質層が系の組立に適している。反射効率は材料ン層の形
に成形し、静水千差の画数としておよび活性剤により生
じる浸透圧差の画数として水流動車測定７行なうことに
より決定される。、浸透圧差は静水容量流動率を与える
。反射効率は次式１式％： 微孔質材料の性質はド記の文献に記載されている：　５
ｃｉｅｎｃｅ　、　１７０巻、１６０２〜１ろ０５頁（
１９７０年）　；　Ｎａｔｕｒｅ、２１４巻、２８５頁
（１９６７年）　；　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｅｎｇｉｎｅｅ
ｒｉｎｇ　ａｎａＳｃｉｅｎｃｅ　、ｉ　１巻、２８４
〜２８８頁（１９７１年）；米国特許第３．５　、Ｉｓ
　７．８０９号および同第３，７５１，５３６号：およ
びｖ／１ｌｅＸＩＸＩｎｔｅｒｓｃｉθｎｃｅ　（Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ　）により出版さ」土たＬａｃｅｙ　Ｒ，
Ｂ、および　Ｌｏｅｂ　。

５１ｄｎｅｙ　による　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｒｏ
ｃｅＦ３８ｉｎｇ　ＷｉｔｈＭｅｍｂｒａｎｅｓ、１６
１〜１ろ４頁（１９７２年）。

予め形成されている構造ケ有する微孔質材料は小腸で入
手でき、また当技術で既知の方法により製造できる。微
孔質材料はエツチング核トラキングにより；流動ＩｊＪ
能な重合体の溶液乞凍点以下に冷却して、重合体中に分
散されている結晶の形で溶剤７）容Ｒ’１．から分離し
、蒸発させ、次いで重合体ケ硬化させて溶剤結晶ケ除去
することにより；孔が形成さ幻ろまで低温または高温で
冷時または熱時延伸することにより；重合体から可溶性
成分７萄当な脩削により浸出することにより；イオン交
換反応により：および高分子電解質法により；製造でき
る。、ｉｉｉ’＆　（Ｌ　１ｔ　４；４料の製造方法は
下記文献に記載されてい６　：　ＭｃＧｒａｗ　Ｈ１ｌ
ｌ工ｎｃ、から出版され１コＲ，Ｅ、　Ｋｅｏｔｉ、ｎ
ｇによる　５ｙｎｔｈｅ　ｔｉ　ｃ　ＰｏｌｙｍｅｒＭ
ｅｍｂｒａｎｃｅ　、　４　草および５ｍ（１９７１年
）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　、　１３巻６
７３〜４５５頁（１９３４年）　；　Ｐｏｌｙｍｅｒ　
Ｋｎｑ、ａｎｄ　５ｃｉ６．１１巻、４号、２８４〜２
８８頁（１９７１年）；Ｊ、　Ａｐｐｌ、Ｐｏ１ｙ、　
Ｓｃｉ、、１５巻、８１１〜８２９頁（１９７１年）；
並びに米国特許第ろ、！Ｍ）５．２５９号：同第３，６
１５，０２４号；同第６，７５１，５３６号；同第３，
８０１，６９２号；同第３．８５２，２２４号；および
同第３．８４９，５２８号。

本発明の目的に有用な微孔質材料としては、カーボネー
ト基が重合体鎖中で循環している炭酸Ｊ）線状ポリエス
テルからなる微孔質ポリカーボネート；ビスフェノール
Ａのようなジヒドロキジル芳香族のホスケゞン化により
生成される微孔質材料；微孔質ポリ（を高化ビニル）；
ポリヘキサメチレンアジパミドのような微孔質ポリアミ
＋Ｘ；ポリ（塩化ビニル）６０％とアクリロニトリル、
スチレンアクリル酸およびその共重合体から形成される
もの乞含む微孔質モ〃゛クリル系共重合体；その線状鎖
中にジフェニレンスルホン基を有することケ特徴とする
有孔ポリスルホン；ハロケ゛ン化ポリ（２″ニリデン）
；ポリクロルエーテル：アセタル重合体；ジカル１？ン
＋ｊ２　’！たけその無水物ゲアルキレンポリオールに
よりエステル化することにより生成されるポリエステル
；ポリ（アルキレンスルフィト）；フェノール系＋１？
リエステル：ｅ孔）Ｌｔ？’Ｊ（サッカライｖ　）　；
　ＩＷ換されているおよび置換されていないＱｐ水ゲル
コースｍ位乞乞有、好ましくけ水および生物学的流体の
酌過に対して半透過性・畜よりも高い透１尚度ケ示す微
孔ぼポリ（サッカライＩＳ）；非対称性有孔重合体；交
叉結合オレフィン重合体；減少１．八−カサ密度ケ有す
る疎水性または親水Ｐｂの；：々化冴均ｄ重合体、共重
合体またはインターポリマー；オ６よび次の文献に記載
されている物・丁が包含されイ）：米国特許第６．ら９
７，７５２号、同第５，６４ろ、１７８号、同第６．６
５４，０６６号、同第３，７０９，７７４号、同第ろ、
７１８，５３２号、同第３．８０３，０６１号、同第３
，８５２，２２４号、同第３，８５３，６　［１１号お
よび同第ろ、８５２，３８８号；英国特許第１，１２６
，８４９号；並びにＯｈｅｍ。

ＡＩ）θｔ２．７１巻、４２７４Ｆ’、２２５７２Ｆ。

２２５７５Ｌ’（１９６９年）。

さらに別の成孔質材料としては、ポリ（ウレタン）；交
叉結合した鎖延’４７＋ｅす（ウレタン）；米国特許第
３，５２４，７５３号に記載の微孔質ポリ（ラダタン）
；ポリ（イミド）；ポリ（ベンビイミグ・ｔ−ル）；コ
ロジオン（１１係窒素含有セルロース硝駿塩）；再生タ
ンパク度；半固体交叉結合ポリ（ビニルピロリジン）；
米国！特許第３．５６５，２５９号に記載されているよ
うな高分子電解Ｒデル中に多価カチオンン拡散すること
により生成される微孔質物質；イオン的に組合せた高分
子電解質の異方性透過性、改孔質物藺；米国特許第３，
２７６．５８９号、同第３，５４１，０５５号、同第３
，５４１．０６６号および同第３，５４６，１４２号に
記載されているようなポリカチオンとポリアニオンとの
共沈殿により形成されろイイ孔屯合体；ポリ（ナトリウ
ムスチレンスルホネート）おヨヒポリ（ビニルベンジル
トリメチルアンモニウムクロリド）のようなポリ（スチ
レン）の誘導体；および米国特許第３，６１５，０２４
号、同第６．６４６．１７８号および同第３，８５２，
２２４号に記載されている多孔質物質が含まれろ。

、さちにまた、本発明の目的に使用されろ微孔形成性材
料としては、孔形１＆剤ン溶解または浸出により除去し
て系の動作中に微孔質４　’＆影形成ることにより微孔
゛＋ｆ　１号ｙｒその場で形成する態様乞包含する。孔
形成剤は固体またはｌ正体であることができる。本発明
において、液体なる用語は半固体および枯１わ）１し体
ケ包含している。孔形成剤は無機または有機物であるこ
とができイ）。本発明に適する孔形成剤はｉＲ合合体中
砕づれの化学的変化もｆ’ｔ’＝なわずに抽出できる「
Ｌ形成１１す乞包含する。孔形数件固体は約０．１〜２
００マイクロメーターの寸法アゼし、ｔｉｅ（ヒプ−１
−リウム、臭化ナトリウム、Ｉ詰化カリウム、硫【１タ
カリウト、リン１俊カリウム、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、（１肖１．″１．
カリウノ、々ンのようなアルカリ金、属１が含まｊしる
。アルカリ土類金属を益としてはリン酸カルシウム、蛸
１１ヶカルシウム等が含まれる。遷移金属塩としては１
ｊ、３　（ヒ第２鉄、硫酸第１鉄、硫酸アニン、＋ａｆ
ヒ第２銅、フッ化マンガン、フッ累ケイ酸マンがン等が
含まれろ。孔形成剤は多糖頃のような有機化合物も包含
する。多糖類には塘、ショ糖、グルコース、フラクトー
ス、マニトール、マンノース、カラクトース、アル１ヘ
キソース、アルドＩコース、タロース、ソルビトール、
乳’塘、ｔ’Ａ　頃および三糖類が含まれる。またジオ
ールおよびポリオール父含む有機脂肪族および芳香族油
、たとえば多１ｉｆｆｉ　フルコール、ポリ（アルキレ
ングリコールＬｙ＊Ｉｌクリコール、アルキレングリコ
ール、７１＜　ＩＪ　（α−ω）−アルキレンジオール
エステルまｆ、−＋１７　ルキレン〃゛リコール等；ヒ
１０キシ低級アルキルセルロース、ヒドロ上シフ０ロビ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルエチル
セルロース、ヒ１０キシエチルセルロース等のよウナ水
心性セルロース系重合体；ポリビニルピロリドン、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース等のような水溶性重
合体も包含される。孔形成剤は非毒性であって、これら
が層溝から除去されると層を通る孔が形成される。好適
態様では、孔形成剤乞無機および有機塩、炭水化物、ポ
リアルキレンクリコール、ホ゛す（α−ω）−アルキレ
ンジオール、アルキレングリコールのエステル　、ｐ、
＋　１１コール、および生物学的環境における微孔質１
りの形成に有用な水溶性セルロース系重合体よりなる群
から選択する。一般に、本発明の目的に対し、・４ケ形
成する重合体が２０７１’ｌｔ％より多い孔形成剤乞含
有する場合に、この重合体は孔形成剤が除去されるとノ
ロ［１的に音孔Ａである層ン生成する先駆体微孔＜＜、
＋Ｓで、ル、る。こ」しより低いゲユ度では、」は半透
過性１．嘗または膜のような様相ケ示す。

本発明で使用するかぎり、浸透作用性オリフィスなる用
語は浸透系からの有効活性剤製剤の放出に適する手段ｉ
６よび方法ケ包キするものとする。

この用語を」半透過性壁ｌ−貫通している、または積、
、、・ｊ壁ケＶ１曲している１ＩＩ３路、穴、化等ン包
含する。

オリフィスＦＪ：　＋ｉ’＆　ｌ数的化あけ、レー４Ｊ
ゝ−による孔あけ、ｆ、たけビラ（−ンプラグのような
腐食性要素の腐食により形成でパイ）、、この態様では
、浸透性カプセルのｉ；ＬＪ作用性通路はカフ０セル中
に生じる静水圧に応じて使用環境で形成される。もう１
つの態様では、カプセルの浸透性ケ保有しながら、浸透
性カプセル上のいづれかの場所に位置する２個または６
個以上の浸透作用件通路を有する浸透性カプセルケ製造
できる。浸透作用件オリフィスはまた浸透性カプセルの
動作中にｊ、ｉ噌乞磯誠的に破裂させることにより形成
することもできろ。浸透作用性オリフィスの詳細な説明
およびオリフィスの最大および最小寸法は米国特許第６
，８４５，７７０号および同第３，９１６．８９９号に
記載さねている。

本発明の目的に使用できる浸透作用に有効に作用する化
合物としては半透過性壁、または半透過性積１ｉｉ　Ｑ
！　’１４％切る浸透圧勾配７外部流体に対し７て示す
無機または有機化合物を包含する。浸透作用に有効に作
用する化合物は浸透性系中に流体？浸入させ、これによ
って親水性取合体に流体が浸入してその膨張を増大する
ように、また浸透性系から有効作用剤を送り出すために
作用剤ン含有する溶液または懸濁液等乞形成するように
、流体をその場で利用できるようにする。浸透作用に有
効に作用する化合物はまた浸透作用に有効に作用する溶
質または浸透性剤としても知られている。浸透作用に有
効に作用する化合物はこれらケ有効作用剤と均一にまた
は不均一に混合し、これを系の隔室に装入することによ
り使用する。浸透作用性溶質は流体を系中に引き込み、
オリフィスを通って系の外部に移動する溶解したおよび
（または）不酔解の有効作用へ１１にまさって系から送
り出される。

この目的に有用な浸透作用に有効に作用する溶質として
は、硫酸マグネシウム、塩ｆヒマグネシウム、塩化ナト
リウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム
、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、ｄ−マニトール
、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、？白石
酸、炭水化物、たとえばラフィノース、ショ糖、グルコ
ース、α−ｄ−乳糖１水和物およびその混合物乞包含す
る。隔室中の浸透作用性剤の）で１は一般に、隔室中に
存在する全成分の総組ｉｆ）にもとづき０．０１循〜６
５係またはそれ以上でｋ）る。

本明細書で使用するかぎり、有効作用剤製剤なる用語は
有効作用剤、浸透作用性〜ｊと混合した有効作用剤、製
薬上で許容されうろ担体と混合した有効作用剤および製
薬上で許容されうる担体および浸透作用性剤と混合した
有効作用剤を包含するものとする。本明細書で使用する
有効作用剤なる用語それ自体は浸透性カプセルから送り
出されぞ有益で有効な結果ン生じさせることができるい
づれかの有効活性剤または化合物ケ意味する。有効作用
剤としては、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、殺藻
剤、殺そ剤、殺カビ剤、殺害虫剤、酸化防止剤、植物成
長促進剤、植物成長阻害剤、保存剤、消毒剤、安定化剤
、触媒、イヒ学反応剤、醗酵剤、不妊剤、妊娠抑止剤、
妊娠促進剤、空気浄化剤、微生物稀釈剤、およびその他
の使用環境に有益である作用剤乞包含する。

本明細書および特許請求の範囲の記載において、有効作
用剤の用語は医薬を包含し、医薬なる用語には部面動物
、ヒトおよび霊長類、鳥類、家畜、運動用および農園の
動物、実験動物、魚類、爬虫類および動物園の勅物乞含
む動物の局所または全身的作用ケ生じさせる生理学的に
または薬理学的に活性な物質のいづ第１もが包含されろ
。本明細書で用いる生理学的なる用語は正常レベルおよ
び機能ケ生じさせるための医薬の投与を意味する。薬理
学的なる用語は対象者に投与した所定量の医薬に応答す
る変化ｙ　ｇ味する。Ｗｉｌｌｉａｍｓ　およびＷｉｌ
、ｋｉｎｓ　（Ｂａｌｉｍｏｒｅ、ＭＤ、　）により出
版されたＳｔｅｄｍａｎ’ｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄ、Ｌ
ｃｔｉｏｎａｒｙ　（１９６６年）７参照できる。本明
細−ピＣ使用する薬物製剤なる用語は場合により浸透圧
に作用する溶質および（または）製剤用担体と混合され
ている隔室内に存在すイ）薬物ηビ意味する。送り出す
ことができる活性塾物はこれらにｔｌｌＪ限されないが
無機および有機化合物ン包含し、たとえば末梢神経、ア
ドレナリン作用性レセゾター、コリン作用性レセプター
、神経系、骨格筋、心臓血冴系、平滑筋、血液循環系、
シナシス１５１（位、神経作用体接合部位、内分泌系、
ホルモン系、免疫系、器官系、再生系、骨格系、オータ
コイド系、摂取および排泄系、オートコイｖ　′：ｔ、
＝よびヒスタミン系阻害体および生理学的系に対し作用
する薬物を包含する。これらの動物系に対し作用するた
めに送り出されうる活性薬′吻は抗うつ剤、ベーターブ
ロッカ−１催眠剤、鎮静剤、精神活性化剤、トランキラ
イボ−１抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病
剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、筋肉収縮剤、抗微
生物剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、交感神経
興奮剤、利尿剤、抗寄生虫剤、抗腫瘍剤、血糖低下剤、
眼炎治療剤、電解質、診断剤、心臓血管系薬物等乞包含
する。

本発明の好適態様における隔室中に存在する有効作用剤
と混合する担体は部面動物により容易に排泄され、代謝
され、同化されるような薬理学的に許容されうる担体で
ある担体である。この目的に使用される担体メディアは
無機または何機であることができ、天然産出または合成
厚のものであることができる。この用語に包含される担
体の例には軽液、懸濁を夜、液体、不混和性液体、エマ
ルジョン、ゾル、コロイドおよび油がある。代表的担体
としては、エチレングリコール、ジエチレンクリコール
、トリエチレンクリコール、エチレングリコールモノメ
チルエーテル、２００．３００．４００およびそ」１１
以上の分子情を有する液状ポリエチレングリコールのよ
うな液状アルキレンゲリコール；トウモ「ココシ油、ア
ーセノｔ’　油、ババス油、ユーカリ油、綿実油、パー
ム油、ピーナツ油、桐油、鯨油、ニシン油、鉱油等のよ
うな植物、動物および？ＩＵ洋管源の油；豚皮ゼラチン
の水（ｆｌ　ａ中のピマゾ油のエマルジョン；アラビヤ
ゴム、水おヨヒエチルセルロースのエマルジョン；低分
子量脂肪酸の液体グリセロール）　Ｉ＋エステル；脂肪
酸のモノ−またはジ−グリセリドのような乳化剤？含有
する油；プロピレンゲリコール約７０憾〜約９９．９　
＝ｆ、とグリセリン約０．１〜６０チとの混合物；ゾロ
ピレングリコール約７０−石〜９．．９．９％とエタノ
ール約肌１〜３０係との混合物；プロピレンゲリコール
約８０１〜約９９．９　＝１とエタノールまたＩＩグリ
セリン約約５０一〜９９．９　％および殺菌水０．１’
４〜約５０係の混合物約０．１係〜約２０ｑｂとの混合
物；生理学的塩類溶液中の５壬デキストロース；ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレートと混合した油；
ピーナツ油と密Ｏつとの混合物；ペクチン含有ピーナツ
油；水ゲ加えたまたは水を加えていないグリセリンおよ
びゼラチン；グリセリン／カスティール石けん組成物；
等が包含される。

本発明の浸透性カプセルにより送り出すことができる薬
物の例としては、ニジシール酸プロクロルペラジン、硫
酸第１鉄、アミノカプロン酸、（嘉化カリウム、メカミ
ラミン頃酸塩、１０ロカインアミド塩酸頃、アンフェタ
ミン硫酸塩、ベンズフェタミン塩酸塩、インプロチルノ
ール硫酸１益、メタアンフェタミン塩酸塩、フエンメト
ラジン塩酸頃、塩化ペタネコール、暖化メタコリン、−
〇カルピン塩酸塩、アトロビン硫酸塩、臭化メタスコポ
ラミン、ヨウ化イソプロパミド、夷化トリゾヘキセチル
、フェンホルミン頃酸塩、メチルフエニデート塩酸塩、
オキシゾレノロール塩酸鳴、メトゾロロール酒石酸塩、
シメチジン塩酸塩、ジフエニドール、メクリジン塩酸頃
、プロクロペラジンマレイン酸塩、フエ／キシベンヂミ
ン、トリエチルペラジンマレイン酸塩、アニシンドン、
ジフエナジオンエリスリチル四硝酸塩、ジ・グキシン、
イソフロフェート、レゼルビン、アセタ・ｔ−ルアミド
、トラスミー、クロルマジノン酢酸塩、ツェナグリコド
ール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メト
トレキゼート、Ｔセチルスルフィンキサテール、エリス
ロマイシン、フロケゞス千二／、ニストロダン系テロゲ
スタチオナル、コルチコステロイド、ハイドロコルチ１
ｊ″ン、ハイーロコル千コステロン酢酸塩、コルチ・戸
ン酢酸塩、トリアン千ノロン、メチルテストステロン、
１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール
、エチニルニス）　ラ’ｊ　Ａ−ル６−メチルエーテル
、フレドニゾロン、１７−ヒドｌコキシプロケゞステロ
ン酢酸鳴、１９−／ループロプステロン、ノルケゞスト
レル、ノルエチンＶン、ノルエチデロン、プロプステロ
ン、ノルグステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、
イソＩＳメタシン、ナゾロキセン、フェノゾロフェン、
スリダック、ジクロフェナック、イソＶプロフェン、ニ
トログリセリン、プロパ／ロール、メトソロロール、パ
ルプロエート、オキシゾレノロール、チモロール、アテ
ノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン
、イミソラミン、レバｆ−１’？、クロルプロプマシン
、レゼルビン、メチル−ｒ−パ、ジヒドロギシフェニル
アラニン、α−メチルドーパ鳴酸夷のピパロイルオキシ
エチルエステル、子オフイリン、カルシウムグルコネー
ト乳酸第一鉄、ケトゾロフェン、イソソロフエン、セフ
ァレキシン、エリスロマイシン、ハロペリげ一ル、・戸
メビラツク、ビンカミン、ジアゼパム、フエノキシベン
スミン、β−遮断剤、カルシウム通路遮断剤、たとえば
ニフエノぎン、ジルチアゼン、ベラパミル等があげられ
る。

これらの有益な薬物は当業者に既知であり、次の文献に
記載されている：　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｌｓｈｉｎｇ　
Ｃｏ。

（Ｋａｓｔｏｎ　、　ＦＡ　）により出版されたＲｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　５
ｃｉｅｎｃｅｓ、１４版（１９７９年）；Ｓａ、ｕｎｄ
ｅｒ　Ｏｏｍｐａｎ、ｙ　（Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈ１ａ
　、　ＦＡ　）により出版されｆ、−Ｆａｌｃｏｎｅｒ
等によるＴｈｅ　Ｄｒｕｇ　、　ＴｈｅＮｕｒｓｅ　Ｘ
Ｔｋｔｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ　、ＩｎｃｌｕａｉｎｇＣｕ
ｒｒｅｎｔ　ＤｒｕｇＨａｎｄｂｏｏｋ、１９７４〜１
９７６年；およびＷｉｌｅ７−エｎｔｅｒｅｃｉｅｎｃ
ｅ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｌｃ　）により出版されたＢｕｒ
ｇｅｒに」、るＭｅｄｉｃａｌ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　
、　３版、１および２巻。

薬物は種々の形であることができ、たとえば未変化分子
、分子状複合体、鳴酸塩、臭化水素酸塩、硫酸唱、ラウ
リル酸嘲、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸
１福、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石［俊１舘、オレイン
憧奥」ｄよびサリチル酸１篇のような薬理学的に許容さ
れつる頃の形であることができる。酸１’Ｊ−薬物の嚇
合には、金属、アミンまたは有縁カチオンのＦ番、たと
えば／１級アンモニウムを使用できろ。エステル、エー
テルおよびアミドのような薬物の誘導体も使用できる。

また、水軍ｍ性である薬物はその水溶性誘導体の形で使
用して溶質として有用にすることができ、これは容器か
ら放出されると、酵素により、または体内ｐｉ（による
加水分解により、またはその他の代謝的方法により、元
の生物学的に活性な形に変えられる。

薬物を含む作用剤は結合剤、分散剤、湿悄削、懸濁化剤
、潤滑剤および染料とともに隔室内に存在できる。浸透
性カプセル中の有益作用剤の計は０．０５　Ｒ〜５ｇま
たはそれ以上であり、各カシセルはたとえば２５１１ｇ
、１　：ｕｔ２．５〜１：〕、１２５ｍ！？、２５０＋
１１９．５００ｍｙ、７５０〜９．１．５１１１９等？
含有する。本発明の浸透性カプセルは１日１回、２回ま
たは３回投与できる。本明細書で用いらねているホ制御
した速度でなる表現は浸透性カプセルから放出される作
用剤が単位時間当りの所定訃で浸透性カプセルにより支
配されることン意味する。延長された時間又は期間なる
表現は浸透性カプセルが少なくとも１５分から７５０時
間に」ったって有効作用剤を連続的に送り出すことケ意
味する。

浸透性カプセル内に含有させることができる薬物担体組
成物の例には、植物油中のアセトアミノフェン、ポリソ
ルベート中のＴスコルビン酸、漬物油中のエフェドリン
硫酸塩、ヒーナツ油中のグリセリルグアニコレート、ポ
リエチレングリコール４００中のメフエジン、ポリエチ
レングリコール４００中のメツ０ロバメート、植物油中
のプロ力インペニシリンＧ１植物油中のテトラザイクリ
ンアンフエテリツク、魚油中のビタミンＡおよびビタミ
ンＤ１ナタネ油中のビタミン＝Ｘポリエチレングリコー
ル中のテオフィリン、トウモロコシ油、ソルビタントリ
オレエート、ポリソルベートおよびベンジルベン・戸エ
ートケ含有する乳化担体中のエストロケゞン等が含まれ
る。

半ａ膜壁は有効作用〜１ヶ含有するカプセルに成型、形
成、噴務またけカプセルに壁形成性材料中に浸漬するこ
とにより施用できる。この壁の施用に使用できるも５１
つの、好ましい技法は空気懸濁法で力）る。この方法は
空気および壁形成性組成物の流通流中にカフ０セル’ｆ
ｙ懸濁し、回転させて、壁がカフ０セル？取囲み、被ｆ
カするようにすることよりなる方法である。この処理は
異なる単層形成性組成物乞用いて繰返して、積層した壁
を形成することができる。空気懸濁法は米国特許第２．
７９９，２４１号；　Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａ
ｓ５ｏｃ、　、４３巻、４５１〜４５９貞（１９７９年
）；および同書、４９巻、８２〜８４頁（１９６０年）
に記載されている。その他の標′ＩＩＡ的製造方法けＭ
ＯｄｅｒｎＰｌａｓｔｉｃｑ　Ｅｎ’ｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａ　、　４６巻、６２〜７０頁（１９６９年）；およ
びＭａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｌｌｉｎｇ　Ｃｏ。

（Ｆｉａｅｔｏｎ　、　Ｐ、Ａ　）により出版されｆ、
Ｉ　ＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａ　Ｃｅ　１
１ｔｉＱ　ａ　Ｉ　Ｓ　ＣＸ　ｅ　ｎ　ＣｅＳ　Ｎ　１
４版、１６２６〜１６７８頁（１９７０年）に記載され
ている。

債１体および１層のｉｌ！！造に適ずイ）溶剤の例とし
てはｒＡ料、カプセルおよび最終積１Ｍ滴に有害な作用
ゲ及ぼづない不活件の無機および有磯溶剤ケ包含する。

溶剤は水性４剤、アルコール、ケトン、ニス７　ｋ　、
ニー　ｆル、ＡＷ　ｔｐｊ　、；ｔ、４炭化水名、ハロ
ケゞン化酵剤、環状脂肪族、芳香族、ｆ髪素楢を式溶剤
およびその混合物よりなる群かＣ）選ばれ４）ものケ広
く包含する。代表的溶剤にはアセトン、ジアセトンアル
コール、メタノール、エタノール、イソゾロビルアルコ
ール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸インゾロビル、咋Ｉ貸ｎ−ブチル、メチルイソブチル
ケトン、メチルラフ０ビルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
へブタン、エチレングリコ−ルモノエチルエーテル、エ
チ１／ングリコール七ノエチルアセテート、メチレンジ
クロリＰ１エチレンジクロリド、プロピルジクロリド、
四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラク
ロルエタン、エチルエーテル、イソゾロビルエーテル、
シクロヘギサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン
、ナフサ、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジグリム、水およびアセトンと水、アセトンとメタノー
ル、アセトンとエチルアルコール、’ｍ（ヒメチレンと
メタノールおよびエチレンジクロリＰとメタノールのよ
うなその混合物が含まれる。

次側は本発明ケ単に例示するものであって、これらの例
およびその他のその均等な態様は本明細書の記載、図面
および特許請求の範囲から当業者にとって明白であろか
ら本発明の範囲乞いづれの点でも制限すイ）ものと考え
られるべきではない。

例　１ 薬物ニフェジピン乞制御して送り出すための浸透性カプ
セルケ下記のとおりにして製造する：内部内腔７取囲い
ており、ピラチン、グリセリン、水、二酸化チタンおよ
び痕跡（ルの赤色染料ン含む組成物から形成されている
約０．４朋厚さの壁Ｙ有し、その内腔にニフェジピン、
水、ナ）　ＩＪウムサッカリン、ミント油およびポリエ
チレングリコール４００　１　ＱＩＩＩｇｙ、−含む薬
物製剤ケ含有する医薬として許容されうる軟質カプセル
ヶ半透過性壁形成性組成物で被覆する。半透過性組成物
はろ６係のアセチル含有量７有するセルロースアセテー
ト９２重量／重址係およびポリエチレングリコール４０
００　８重量／重計係ケ含有する。このセルロースアセ
テートは３９．８　％のアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテ−）’＆、３２係のアセチル含有−’ｌ　’
Ｉ有するセルロースアセテート、＝７５１．６係対４８
．７係（重量７重は）の比率で配合することにより製造
する。

カプセルは空気懸濁機で被覆する。被覆組成物は８０係
対２０係（重量／重量）の比率の嘱化メチレンーメタノ
ール中の６係重合体溶液よりなる。

カプセルの周囲の接触関係で積層されている半透過性（
廣は約２１　ｍ９の重量および約ｏ、ｏｓｍｍの厚さケ
有する。空気Ｖ濁機から取出したカプセルは強制通気オ
ープン中≠４０’Ｏにおいて４８時間乾燥させる。次い
で、こび）浸透性カプセルから薬物７送り出すための、
０．９９ｍｍの直径アゼするオリフィス７半透過性債１
ｔ力プセル璧７貫通してレーず−で孔をあけて作る。ニ
フェジピンの放出速度ンｍｙ　７時で第７図に示す。

例　２ 浸透性カプセルア下記のとおりにして製造する：セフラ
ジン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖５
００・・１９ン含む薬物製剤ン含有する内部内腔７取囲
み、輪かくを定めている、ゼラチン、エリスロシン、酸
化鉄および二酸化チタンン含む壁アゼする硬質２成分カ
プセルの周囲ン６２チのアセチル含イｑ　品’、　’！
有するセルロースアセテートの積層した半透過性壁Σ空
気懸濁コーターで施用する。０．０７５ｍｍ厚さの半透
過性壁の形成にはアセトレー水９１１：１０（重量／重
量）中のら係重合体溶液ケ使用する。０．２５韻の直径
？有する通路アニ重の外側半透過性−内側カプセル壁乞
貫通してしず−で穴あけして、こσ）、浸透性カプセル
から薬物を治療的Ｆ動量で既定時間にわたり送り出すた
めの通路ケ形成する。

例　６ 下記の点以外は例２に前記した榮件の全てケ使用して例
２の方法に従い浸透性力デセルン製造する。すなわち、
この例では、内側カプセルがサイズ／１６１の硬質ゼラ
チンカプセルよりなる。このカプセルはその内腔にリフ
ァマイシンおよびステアリン酸カルシウム３００ｍＳｉ
’Ｙ含有している、半透過性壁および通路は前記のとお
りである。

例　４ 有用な薬物であるカル−１ぐクレメンクロルヒドレート
７制御して、連続的に送り出すための治療性浸透性カプ
セル７次のとおりにして製造する：ゼラチン、グリセリ
ン、ツルートール、カリウムツルベートおよび二酸チク
ンン含み、約０．５朋の厚さを有する壁アゼし、この壁
がカル４ぐクレメンクロルヒドレート、ピーナツ油、大
豆油および植物油１５１．３＋”９’＆含イイする閉鎖
中空内側空間乞取囲んで形成されている軟質カプセル？
半透過性壁で被覆する。半、秀過性べ（はろ９，４循の
アセチル含有液を有するセルロースアセテ−）　１７０
．９χ頃化メチＩ／　ン４　Ｑ　Ｑ　ｍｅおよびメタノ
ール４００ｍ１中に配合し、これン空気Ｕ濁機で噴霧被
覆することにより形成する。この被ｉ夏されたカッセル
を３５　’０で７２時間乾１栗さぜ、次いで０．９朋の
オリフィス乞半透過性セルロース系壁を貫通してレーず
−で孔あけすることにより形成する。この半透過性壁は
約０．２７ｍａσ）１１７．さη′有す４Ｉ。

例　５ この例で下記に示す変更以外は例５に前記したとおりの
全条ｆ１および方法ン用いて、例５の方法乞繰返す。こ
の例では、軟質、弾性カプセル壁は基本的にゼラチン１
Ｕ部、アラビヤゴム１部、グリセリンＩ　Ｑ　ｉｊ３　
ｔｖ；よび水１６部よりなる（重圀°部）。

内腔内の薬物製剤は基本的に、エトスキシミド、ポリエ
チレングリコール４００、ゼラチン、グリセリン、水お
よび赤色染料よりなる。このカブセルビ接着関係で取囲
んで被覆している半透過性層は基本的に、３８．３％の
アセチル含有量ケ有するセルロースアセテートよりなる
５％溶液から形成する。浸透作用用通路は直径０．２５
　ｍＫである。

例　６ テオフイリン乞制御して送り出す浸透ｔ！−トカプセル
ケ、プロピレングリコール中の無水テオフィリン１００
ｍｇより基本的になる薬物製剤乞含有する軟質カプセル
Ｚ使用して製造する。このカフ０セル父ろ６易のアセチ
ル含有量を有するセルロースアセテート９２重量／重量
係およびポリエチレングリコール４０００　８重量／重
量係を含む半透過性壁で被覆する。この浸透性カプセル
の重量は４５１　ｍｆ／であり、半透過性壁の重量は約
１１ｍ１７で、厚さは０．０５朋であり、カプセルは約
４００ダの重量の薬物製剤乞含有し、カプセル壁を形成
するゼラチン組成物は約０．５朋厚さ乞有する。浸透作
用用通路は約０．９９　ｍｉｎの直径２有し、放出され
る薬物の累積量は第８図に示す。このグラフにおいて、
縦棒印は平均値の標準誤差を示す。

例　７ ．２つの区分ケイイし、そσ）１つがもう１方の区分に
すベリ込ませておおっており、このようにして薬物組成
物ケ囲っている内部空間Ｘ完全に取囲（・ている硬質カ
プセルに、抗菌性ナトリウムクロキザシリン、乳糖、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースおよび乳糖５００ｍ
９より基本的になる薬９勿製剤乞乾式充填する。カプセ
ルの硬質壁は製造中における分１１）ｒｌ’　９防止す
るために二酸化硫黄０．１５チゲ含イイするゼラチン、
ＦＤ＆Ｃ！オレンジ染料および二酸化チタン不透明化剤
より基本的に構成されている。こσ）カブセルロケ６８
．６係のアセチル己ＨｉＪＬ：　”ｊｌ　３Ｈするセル
ロースつ′セテート９０係および４０Ｌ］の分子１Ｔｈ
’＆有するポリエチレングリコール１０％の半透過性壁
形成性組成物で被覆する。最後に、０．２５１１１１１
１の直径う・有する通路乞二重になつ１こセルロース系
−、＋、７ラチン壁乞貫通してｒリルであけ、浸透性の
治４１″ｉ：用カシセル系乞生成する。

例　８ 例１の方法に従い浸透性カプセル乞製造する。

カプセル壁はゼラチン、グリセリン、ソルビトールおよ
び水より基本的になる。カプセルは第１１−ゾ油中０ビ
タミンＡ　５０，０００工、Ｕ、ン含有する。

このカプセル乞封入している半透過１／４：壁け６２係
のアセチル含有量ケ有するセルロースアセテート８８係
およびソルビトール１２係より基本的に構成されている
。浸透作用用通路は約Ｑ、２ｍｍである。

例　９ 前記方法に従い、ビタミンＥ１α−トコフェロール７送
り出すための浸透性カプセル′ｆ；／製造する。

この軟質カプセルはビタミンＫ　６　［Ｉ　Ｄ　１．Ｕ
、　、ベンジルアルコール中に鹸解したブチル化ヒＰロ
キシトルエンとグチルｆヒヒｒロキシアニソールとの酸
化防止剤混合物、乳化剤ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートおよびカフ０ロン酸のグリセリ−グリセ
リルトリエステルを含有する。アセチル含有ｔ３２ｃＩ
ＪＹ有するセルロースアセテート９０係、ヒげロキシプ
ロビルメチルセルロース６係およびポリエチレングリコ
ール４００　４％より基本的になる半透過性傍ケカプセ
ルに堅固に積層する。通路直径は杓０．３間である。３
７°Ｃで水浴中において、この浸透性カプセルは実冴的
に１００係のビタミン製剤ケ放出する。

本発明の１・用様はイ１益薬物乞慌血動物の胃腸管に制
ｍした１中度で投与する方法に関し、この方法はｆＡ）
　（１）本体および人ね、予成に接合して内腔乞定めて
いる嵌め合せキャツ７°乞含むカプセル；（２）治療計
画？実施するブこめの投与単位量で内腔内に存在するイ
１益薬物製剤；（３）カプセルの周囲ン取囲んでおり、
水１１および生物学的流体の通過に対し透過性で、８．
つ−Ｃ％、；ＩＩＳ物製剤の通過に対して実質的に不透
過性で声）ろ半透過性正合体系組成物から形成されてい
る；・、４；および（４）外側層およびカプセルビ貫通
して、浸透性カプセルの外側と内部内腔と７連絡してい
るｌλ透佳作１１１用オリフイスケ含む浸透性カプセル
ン胃１１’％管中に入れ；（Ｂ）半透過性１４７通して
カプセル中に、既定の速度で流体ン、半透過性層の透過
性および半透過性４乞偵切る浸透圧勾配によりＣ送入さ
せて流体に、μ酸物ン形成させ、これｌＶ透性カプセル
から流体力学作用によりおよび浸透作用により押し出し
；次いで（０）有益薬物製剤ケ治療的に有効量でオリフ
ィス７通して制御した速度で胃腸管に送り出して、１５
分〜２４時間の延′長された期間にわたり所望の医療効
果ケ生じさせる；ことケ包含する。

本発明はまｒこ胃腸管に有益薬物製剤ケ投与する方法乞
包含し、この方法では、浸透性カプセルは外側半透過性
＋１および薬物に有害に作用しない非毒性物質７含む層
として製造されている内側軟質カプセルケ含む浸透性カ
プセルはカプセル中に浸入させる外部水性および生物学
的流体？透過させ、膨潤し、次いで最終的にその存在す
る場所で無毒の生成物に溶解するか、または生体内腐食
する。

前記記載は本発明の好適態様を含むもσ）であって、梱
々の変更および修正が本発明の範囲から逸脱することな
く、記載されている発明原則に従い本発明でなしりるこ
とが理解される。

【図面の簡単な説明】

第１図は入れ子犬キャップヶ有する本体２含む２部品か
らなる麦透性カプセルケ示す図面であり；第２図は有用
作用１’ｊ１．１　′？刊入するシールされた１部品か
ら７、Ｃる浸透ｆｈカシセル？示す図面であり；第６図
け（シ２秀件カフ０セルの内部構造を示す切断面図であ
り；第４　ｉＮ／ｌけ積パ４壁ン有する浸透性カプセル
の切り開き図面であり；第５図は浸透性カプセルの内ｆ
５１１溝造オ６よびこのカプセルの少なくとも１部分−
ヒにに、る＋ｉｉ（体不透過ｉ生Ａヶ示す切り開き面図
であり；第６図は浸透性カプセルからｉ；Ｗれた部位に
薬物ケ１其与するＬ−めσ）カテーテルケ具備した浸透
性カフ０セルケ示す１ツ１而であり；第７図は浸透性カ
シセルからの７１位時１１七当りの放出速度ケ示すグラ
フでキ）す；そして第８Ｍは浸透性カフ０セルから放出
さ牙１ろ時間経１１・埴にと本なう累積量′ｆＫ−示す
グラフである。 １０・管身秀性カプセル；１１・・・本体：１２・・キ
ヤノン０；２０・・曜Ａ性カプセル；２１・・・本体；
２２・・内窒ｒ＋＋空間ケー１１人寸ろ”、Ｗ　；　３
　Ｑ・・浸透性カプセル；３１・・壁；３２・・内側隔
室；３３・・・第１　ｒｉ　；　３４・・・第２　ｄ　
；　３５・・・有効作用剤；３６・・・製剤上で許容さ
ハうる担体；３７・・・浸透作用性適格；３８・・浸入
した流体；３９・・・浸透作用量；４０・・・微往厨１
→；４１・・・重合体系物質の、ｉ　；　４２・・・導
胃代理人　浅　村　皓 ＦＩＧ、　７ 「ＩＧ８ 第１頁の続き ■発明者　フエリツクス　セーウ　アメリウエス　ルン ［相］発明者　ケヒン　ジエイ、マリ　アメリンズ　１
７４２ ＠発明者　ジェームス　ビー、エ　アメリツケンホフ　
ム　し 力合衆国カリフォルニア州ロス　アルトス、フォーリー
フ　レーン　１６４３ 力合衆国カリフォルニア州パークレイ、カーチス力合衆
国カリフォルニア州ロス　アルトス、オーターン　１０
８０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　有効作用剤製剤を制御した速度で送り出すだめ
   の浸透性カプセルで、！；）って、 （ａ）　流体の通過に対して透過性であって、有効作用
   剤、１１（′！　／ｉｌｌの通過に対して実質的に不透
   過性である半坊過１１拐料から少なくとも部分的に形成
   されている層を含み、この層が （ｂ）　有効作用ハ１１製剤を含有する内股を定めて、
   入れ千人に接イ）されている本体を嵌め合せキャンプと
   を含むカヲ゛セルな取り囲んでおり、そして （ｃ）　浸透均カフ０セルの内腔と外部とを連絡して層
   とカプセルとを貫通している、有効作用剤製剤を浸ａｔ
   ’Ｊｇカプセルから送り出１″ためのオリフィス、 を含むことを特徴とする浸透性カプセル。 ＋２１　半透過性４Ｊ　Ｒカセルロースアンレート、セ
   ルロースシアル−ト、セルローストリア／レートセルロ
   ースアセテート、セルロースジアセテート、セルロース
   トリアセテート、セルロースエステルおよびセルロース
   アセテートブチレートよりなる群から選ばれる一員であ
   る特許請求の範囲第１ｍの有効作用剤製剤を制御した速
   度で送り出すだめの浸透性カプセル。 （３）　微孔質利料から形成されている単層が半透過性
   材料から形成されている層と積層配＠されている特許請
   求の範囲第１項の有効作用剤製剤を制御した速度で送り
   出すための浸透性カプセル。 （４）有効作用剤製剤を制御した速度で送り出すための
   浸透性カプセルであって、 （ａ、）　流体の通過に対して透過性であって、有効作
   用剤製剤の通過に対して実質的に不透過性である半透過
   性材料から少なくとも部分的に形成されている層を含み
   、この層が （ｂ）　有効作用剤製剤を含有する内股を封入している
   単層を含むカプセルを取り囲んでおり、そして （Ｃ）　浸？ｈｌ’Ｊ、カプセルの内腔と外部とを連絡
   して層とカプセルとを只通し、ている、有効作用剤製剤
   を浸透Ｖ［カプセルから送り出すためのオリフィス、 な含む浸透性−カプセル。 （５１半透過性材料カセルロースアシレート、セルロー
   スシアシレー１・、セルローストリアゾレート、セルロ
   ースアセテート、セルロースジアセテート、−ｌ＝　／
   ｌｚローストリアセテート、セルロースエステルおよび
   セルロースアセテートブチレートよりなる群から選りよ
   れる一員である特許請求の範囲第４項の有効作用剤製剤
   を制御した速度で送り出すための浸透ｉ生カヲ゛セル。 （６）微孔り４を相木１から形成されている層が半透過
   性材料から形成されている層と積層配置されている特許
   請求の範囲第４項の有効作用剤製剤を制御した速度で送
   り出すための浸透性カプセル。 （７）　使用される生物学的環境に有効作用剤製剤を制
   御して送り出すための浸透性カプセルであって、（ａｌ
   　使用環境に存在する流体の通過に対し透過汁の胴材か
   ら形成されている内側層および使用環境に存在する流体
   の通過に対して透過性であって、薬物製剤の通過に対し
   て実質的に不透過性である材料から形成さＪｌでいる外
   側層を含む成形されている壁部を含み、この壁部が、 （ｂ）　投与針の薬物製剤を含む隔室を封入しており、
   そして （Ｃ）　隔室と浸透性カプセルの外部とを連絡している
   使用環境に薬物製剤を延長された期間にわたって送り出
   すための、成形壁部にあるオリフィス、 な含むことを特徴とする浸透性カフ０セル。 （８）微孔質材料から形成されている層が外側層と積層
   配置されている特許請求の範囲第７項の薬物製剤を制御
   して送り出１−ための浸透性カフ０セル。 （９）　浸透性カプセルが硬質浸透性カフ０セルである
   特許請求の範囲第７項の薬物製剤を制御して送り出すた
   めの浸透性カプセル。