JPS6182807A - 被制御多孔性浸透ポンプ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬学的活性剤を投与するための浸透性活性系
（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｓｙ
ｓ　−ｔｅｍ　）に関する。この系は、封入用壁材物質
で取り囲まれた浸透性活性組成物の内芯部を有する。芯
は、外液に可溶な薬学的活性剤（耕）、又は外敵に対し
限られた溶解性を有する楽削（頌）と、外液に可溶な浸
透圧奏効溶質（頬）との混合物からなり、該溶質（類）
は外液に対して壁体を介し浸透圧勾配をかけている。

壁体は制御された多孔質層をなしており、外液及び芯組
成物のいずれに対しても実質的に透過性である。薬剤は
、壁体組成物及びその大きさにエリ制御された速度での
壁体から内芯部への液体吸収によって系外に放出されて
薬剤含有溶液を生じ、浸透圧勾配から求められる液体容
積流量ｄ　ｖ　／　ｄ　を及び壁体内外の薬剤の化学ポ
テンシャル勾配から求められる拡散流量（ｄＭ／ｄ　ｔ
　）　Ｄ’に応じて、制御された速度で壁体を介して放
出される。総合的な薬剤放出速度（ｄＭ／ｄ　ｔ　）　
Ｔ’は、次式１：で与えられるが、ここでＣは＠解され
た芯組成物中における活性剤の濃度であって、固体の芯
材が過剰量存在する場合は一定である。

芯材が純粋な活性剤である特殊な場合においては、溶解
度は活性剤の液体中での溶解度Ｓと等しい。本発明にお
いて、総合的な速度に対する容積流量寄与率（ｄＶ／ａ
ｔ　）Ｃは狐散寄勾率（ｄＭ／ｄ　ｔ　）　Ｄ’よりも
大きく、装置の浸透性ポンプ作用についての基嫉をなす
ものである。

本発明の目的は、長時間に亘る生物学的レセプタ一部位
への薬学的活性剤の運搬を制御するための浸透性作用系
を提供することにある。

本発明の制御された多孔質壁体は、溶質及び外液のいず
れに対しても実質的に透過性である。壁体は、薬剤を外
敵に浸出可能な物質と混合して制御された投与をなす際
に、自らの物理的及び化学的一体性を保持している物質
類から構成される。壁体は調整可能な液体透過性と薬剤
放出速度を有し、ｐＨ及び外液の揺動度をはじめとする
環視的影響に左右されない、制御された薬剤放出を行な
う。

壁体は、浸出性添加剤類と混合される不溶性かつ非腐食
性物質、あるいは浸出性添加剤類を含有する主属食性（
ｂｉｏｅｒｏｄｉｌｅ　）物質から構成されることがで
きる。主属食性物質は所定時間経過後に主属賞させるよ
うに選択され、薬剤放出時間経過後に主属賞が始まる。

不発明の他の目的は、容易に製造でき、このため各棟の
外形及び大きさの錠剤、ペレット、多数の粒子及び当業
者が熟知しているような他の関連した用量形態であって
、妊口、軽鎖、経膣、経直腸、経鼻、経眼、経耳、非油
口及び他の関連した投与経路用の物質組成物から予定さ
れた速度で所定量の薬剤を運搬することが可能な浸透系
を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、単
位表面積当り相当量の薬剤を運搬する浸透系を提供する
ことにある。

ポリ塩化ビニルのような実質的に水非透過性のポリマー
による孔形成体の使用は、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　　＋　７２巻、７７２−７７
５頁及び米国特許第４，２４４．９４１号に開示されて
いる。これらの装置は浸透性ポンプではない。

この装置では外被の孔を介しての単純拡散によって芯内
容物を放出する。

米国特許第３，９５７，５２３号は、壁体がｐｒ（感受
性孔形成体である装置を開示している。

米国特許第４．２５６．１０８執第４　、１６０　、４
５２号、第４，２００．０９８号及び第４．２８５，９
８７号では、少なくとも二つの壁層のうちただ一つが孔
形成体である装置を開示する。これらの装置には、芯内
谷物の放出用に穿孔が設けられている。

本発明は、下記（Ａ）及び（Ｂ）を包含する浸透性ポン
プに関する。

（Ａ）　（Ｂ）に取り囲まれた少なくとも一種の活性剤
（Ｂ）非水溶性壁体であって、６．９６Ｘ１０−”乃至
６．９６　Ｘ　１０　”　ｃｒｄ−ｓｅｃ／　？の液体
透過率及び１未（岡の反射係数を有し、 （１）水に対しては透過性であるが、溶質に対しては非
透過性であるポリマー、及び （ｌｉｌ（＋）及び（ｉｉ）の総重量に対し０．１乃至
６０重量係の、該壁体全体に分散された、少なくとも一
陣のｐＨ不感受性孔形成用洗加削 より製造される壁体。

１水には透過性であるが、溶質に対しては非透過性“と
いう語句は、圧力差により水がポリマーを介して好まし
くは溶質にまで透過することを意味する。

第１図において、浸透性ポンプ装置（１）は一般的に、
単層被覆された錠剤の形であるか、あるいは経直腸又は
経膣投与用に形成されており、更には被横されたペレッ
ト、並びに第１図の実質的な形態及び要素を有するが、
数棟のそのような装置が経口投与用の可溶性ゼラチンカ
プセルに充填されているか又は注射もしくは噴霧用の適
切なビヒクルに懸・蜀されていてもよいような大きさを
有する多数の粒子をなしている。

非水溶性で透過性の制御された多孔質壁体（２）は、ス
プレーコーティング操作により、浸透性活性芯組成物（
３）に塗布してもよい。壁体は、（ａ）意図する用途環
境の液体（通常は水）に子爵性のポリマー物質；（ｂ）
環境液に溶解し壁体から浸出する、池の添加用賦形剤か
ら構成される。第１７（２）において、浸出した壁体は
、定食型電子顕微鏡で観察すると、不連伏混交網状組俄
の空隙を形成する多数の開閉気泡を有するスポンジ様構
造をなしている。この制御された多孔質壁体は、水流入
部位と芯組成物浴液の流出部位の双方として作用する。

壁体は水及び溶質の双方に透過性であり、用途環境下で
は小さな、＠實反発係数、゛σ、を有するが、標準浸透
セル中にあっては半透過性をほとんど示さない。

壁体に関する詳細は、以下に要約されている： ｅ’ｒｄ　・ｓｅｅ／グ（１０−５〜１０−’ｃｍ　・
ｍＩＬ／ｃａ−ｈｒ−ａｔｍに相当）２、反発係数　下
記のように定義される反発係数、σ、を有する微孔性被
復物： （σば１未満、通常０〜０．８である）更に、壁体に関
する好ましい内容は以下のとおりである： ０．００１〜５０部 ０〜４０部、好ましくは ０．００１〜４０部 ３、壁厚　　　　　−典型的には１〜１０００μ、好ま
しくは２０〜 ５００μであるが、一般 により薄いかより厚くと も不発明のΩ曲内に入る ４、微孔性　一孔の５チ乃至９５チが直径１０オングス
トローム乃至１００ミ クロン マーの総重量に対し０．１ 〜６０重量係、好ましく は０．１〜５０重量％であ って、ｐＨ不感受性孔形 成用添加剤は、好ましく は ａ）０．１〜５０重量％、好ま しくは０．１〜４０重量％ の固体添加剤 ｂ）０．１〜４０重量％の液体 添加剤 からなるが、総孔形成物 の６０％を超えない。

不発明の非水溶性壁体は、ポンプ作動時間中、芯内部で
溶解した溶質に対して非透過性の物質層によってその内
面又は外面が被覆されていてはならない。

先に定義したように、水には透過性であるが、溶質に対
しては非透過性であれば、いかなるポリマーも使用可能
である。具体例としては、置換基で置換されたポリマー
のアンヒドログルコース単位における平均ヒドロキシル
基数を意味する置換度り、　Ｓ、が１以下で、アセチル
含有率が２１％以下の酢酸セルロース；１乃堅２のり、
　Ｓ、と２１乃至３５％のアセチル含有率を有する二酢
酸セルロース；２乃至３のり、　Ｓ、と３５乃至４４．
８％のアセチル含有率を有する三酢酸セルロース；１．
５乃至７％のアセチル含有率、２．５乃至３％のプロピ
オニル含有ｉ、３９．２乃至４５％の平均結合プロピオ
ニル含有率及び２．８乃至５．４％のヒドロキシル含有
率を有するプロピオン酸セルロース；１．８のり、　Ｓ
、、１３乃至１５チのアセチル含有率及び３４乃至３９
％のブチリル含有率を有する酢酸酪酸セルロース；２乃
至９９．５％のアセチル含有率、１７乃至５３チのブチ
リル含有率及び０．５乃至４．７−のヒドロキシル含有
率を有する酢酸セルロース；三吉草酸セルロース、三ラ
ウリン酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三コ
ハク鍍セルロース、三ヘプチル酸セルロース、三カプリ
ル酸セルロース、三オクタンばセルロース及び三プロピ
オン酸セルロースのよう＆、２．９乃至３のり、　Ｓ、
を有する三アシル化セルロース；低置換度を有し、相当
するトリエステルの加水分解によって、二カプリル酸セ
ルロース及びニペンタン酸セルロースの°工うな２．２
乃至２．６のり、　Ｓ、を有す為ジアシル化セフＬロー
スが得られる、そのセルロースジエステル；並びに、エ
ステル化反応に工りアシル無水物又はアシルばかも、同
一のセルロースポリマーに結合した異なるアシ九基を有
する酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、
プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セル
ロース、吉草酸パルミチンばセルロース、酢ハパルミチ
ン酸セルロース及び酢酸へブタン酸セルロースのような
エステルが得られる、そのエステル類が挙げられる。

本発明の目的のために使用し得る他のポリマーとしては
、酢酸アセト酢酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロー
ス、酢酸フラン緻セルロース、酢酸ジメトキシエチルセ
ルロース、酢酸カルボキシメトキシプロピオン酸セルロ
ース、ｉ酸安息香酸セルロース、酪酸ナフチル酸セルロ
ース、酢酸安息香酸セルロース、酢酸メチルセルロース
・メチルシアノエチルセルロース、酢酸メトキシ酢酸セ
ルロース、酢酸エトキシ酢酸セルロース、酢酸ジメチル
スルファミン酸セルロース、エチルセルロース、ジメチ
ルスルファミン酸エチルセルロース、酢酸ｐ−トルエン
スルホン酸セルロース、酢酸メチルスルホン酸セルロー
ス、酢酸ジプロピルスルファミン酸セルロース、酢酸ブ
チルスルホン醒セルロース、酢酸ラウリン酸セルロース
、ステアリン酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セ
ルロース、酢酸寒天（ａｇａｒａｃｅｔａｔｅ）、三酢
絃アミロース・酢酸β−グルカン、三酢酸β−グルカン
、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、酢酸エチルカルバミ
ン酸セルロース、昨醸フタル敵セルロース、酢酸ジメチ
ルアミノ酢酸セルロース、酢歌エチル炭酸セルロース、
ポリ（ビニルメチル）エーテル共重合゛体、ヒドロキシ
ル化エチレンビニル酢酸アセチル化ヒドロキシエチルセ
ルロースとの酢酸セルロース、ポリ（オルトエステル）
類、ポリアセタール類、半透過性ポリグリコール酸もし
くはポリ乳酸及びそれらの誘導体、選択的透過性会合高
分子電解質、アクリル酸、メタクリル酸及びそれらのエ
ステルのポリマー、室温において１乃至５′０重量％の
水収着をなし、実際には好ましくは３０％未満の水収着
をなすフィルム形成物質、アシル化多糖類、アシル化デ
ンプン、水性液体に対し透過性を示す芳香族窒素含有高
分子物質、高分子量エポキシ化合物類からなる膜、アル
キレンオキシドとアル牟ルグリシジルエーテルとの共重
合体、ポリウレタン等が挙げられる。各種ポリマーの混
合物も使用可能である。

ここに記載したポリマーは当業者に既知であり、即ちそ
れらは、ニューヨークのインターサイエンス出版社（Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　＋Ｉ
ｎｃ、）から出版されたポリマー科学及び技術辞典（Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃ
ｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎ’ｏｌｏｇｙ　）　＋第
３巻、第３２５〜３５４頁及び第４５９〜５４９頁。オ
ハイオ州クリーブランドのＣＲＣ出版（ＣＲＣＰｒｅｓ
ｓ　）から１９７１年に出版されたジエイ・アール・ス
コツト（Ｊ、　Ｒ，５ｃｏｔｔ　）及びダブル・ジエイ
・ロフ（Ｗ、　Ｊ、　Ｒｏｆｆ　）の常用ポリマー便覧
（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｓ　）　；米国特許第３，１３３，１３２号；第３
，１７３，８７６号；第３，２７６．５８６号；第３，
５４１，０５５号；第３．５４１，００６号；及び第３
，５４６，１４２号における方法により製造することが
できる。

制御された多孔質壁体とは、一般に、スポンジ様外観を
有するものということができる。

孔は、微孔性薄Ｉ−の両面に開口を有する連続孔、曲線
状、曲線−直線状でランダムに配向した連続孔をはじめ
とする、規則的及び不規則的形状のくねり経路により相
互連通した孔、封鎖的連結孔、並びに顕微鋭検査で確認
可能な他の多孔質経路であってもよい。一般に、微孔性
薄層は、孔径、孔数、微孔性経路のくねり度合並びに孔
径及び孔数に関する多孔度によって区別される。微孔性
薄層の孔径は、図１７で示したように、竜子顕倣競下で
物質表面に観察される孔径を測定することにより容易に
確認される。一般に、５乃至９５％の孔を有し、１０Ａ
乃至１００μの孔径を有する物質を使用することができ
る。

いかなるｐＨ不感受性孔形成用添加剤も不発明において
使用することができる。微孔性壁体は、系作動中に自ら
溶解し又は浸出して除去され、微孔性壁体を形成する孔
形成物により、その場で形成されることができる。孔は
、系作動に先立ち、最終的壁体型において、空隙及び孔
を生じる硬化中のポリマー溶液中にガスを発生させるこ
とにより壁体内に形成することもできる。孔形成物は固
体又は散体であってもよい。この液体という用語は、不
発明において、半固体及び粘稠液を包含する。

孔形成物は無機物でも有機物であってもよい。

本発明で適切な孔形成物には、ポリマーにいかなる化学
的変化をも生じさせることなく孔抜きできる孔形成物が
ある。固体添加物としては、塩化ナトリウム、臭化ナト
リウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム
、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム及び硝酸カリウム等のようなアルカリ金属塩；塩
化カルシウム及び硝酸カルシウム等のようなアルカリ土
類金属塩；塩化第二鉄、硫は第一鉄、硫酸亜鉛及び塩化
第二銅等の遵移金橋塩が挙げられる。水が孔形成物とし
て用いられてもよい。孔形成物には多糖類のような有機
化合物を含む。多糖類としては、糖類のスクロース、グ
ルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、
アルドヘキソース、アルドロース、タロース、ラクトー
ス、単糖類、三糖類及び水溶性多糖頌か挙げられる。ま
た、ンルビトール、マンニトール；多価アルコール、ポ
リ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキ
レングリコール、ポリ（α−）アルキレンジオールエス
テル又はアルキレングリコールポリビニルアルコールで
例示されるジオール須及びポリオール類をはじめとする
有憬脂肪族及び芳香族オール類；ポリビニルピロリドン
及び水浴性高分子物質も挙げられる。孔は、ポリマー溶
液中の成分の揮発又はポリマー溶液中での化学反応によ
って壁体に形成してもよく、このポリマーｉｔは芯材に
塗布される前に又は塗布中にガスを放出し、本発明の多
孔質壁体として機能するポリマー型を形成することにな
る。孔形成物は無毒性であり、液体が満たされたそれら
の除去溝上で形成される。

溝は液体の輛送路となる。好ましい態様においては、無
毒性孔形成剤は、無機塩及び有機塩、炭水化物、ポリア
ルキレングリコール、ポリ（α−）アルキレンジオール
、アルキレングリコールのエステル並びにグリコール類
からなる群より選択され、生物学的環視中で使用される
。

微孔性物質は、食刻核トラッキング法 （ｅｔｃｈｊ’ｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｃｋｉｎｇ
）、（凝固点以下で流動可能なポリマー溶液を冷却し、
溶媒を蒸発させて孔を形成する方法、硬化して孔を形成
するポリマー溶液でのガス発生法、孔が形成されるまで
の低温又は高温における冷もしくは熱延伸法、適切な溶
媒でポリマーから可溶性成分を浸出させる方法、イオン
交換反応法及び高分子電解質処理法により得ることがで
きる。微孔性物質を製造する方法は、マクグロウ・ヒル
社（Ｍｅ　Ｇｒａｗ　）（ｉｌｌ　、　Ｉｎｃ）から１
９７１年に出版されたアール・イー・ケスティング（Ｒ
，Ｅ、　Ｋｅｓｔｉｎｇ）による合成ポリマー膜（５ｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ
）第４章及び第５章；ケミカル・レビュー、限外濾過（
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｙｉｅｗｓ　＋　Ｕｌｔｒａｆ
ｉｌｔｒａｔｉｏｎ）　＋第１８巻、第３７３〜４５５
貞、１９３４年；Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｅｎｇ、　ａｎｄ　
Ｓｃｉ、　、第１１巻、第４号。

第２８４〜２８８貝、１９７１年；　Ｊ、　Ａｐｐｌ。

Ｐｏ１ｙ、、　Ｓｃｉ、　第１５巻、第８１１〜８２９
頁。

１９７１年；米国特許第３，５６５，２５９号、！３，
６１５，０２４号、第３．７５１，５３６号、棋３，８
０１，６９２号、第３．８５２，２２４号及び第３．８
４９．５２’８号に記載されている。

製造上の観点からは、溶媒中でポリマーを混合すること
が一般に望ましい、、浸透性装置の壁体を製造する上で
適切な典型的溶媒には、芯、壁体及び最終的壁体形成物
質を′不都合に損うことがない不活性の無機溶媒及び有
機溶媒がある。溶媒とし′ては、広く、水性溶媒、アル
コール類、ケトン胡、エステル類、エーテル類、脂肪族
炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族、芳香族、ヘテ
ロ環式溶媒及びそれらの混合物からなる群より選択され
るものがある。代表的溶媒としては、アセトン、ジアセ
トンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソ
ブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、
乳酸エチル、ｎ−へブタン、エチレングリコールモノエ
チルエーテル、モノエチル酢酸グリコール、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、塩化プロピレン、四塩化炭素、ニト
ロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテＪへシクロヘキサン、
シクロオクタン、ジメチルブロムアミド、ベンゼン、ト
ルエン、ナフサ、ｌ、４−ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジグリム、水、並びにアセトンと水、７セトンと
メタノール、アセトンとエチルアルコール、塩化メチレ
ンとメタノール及び塩化エチレンとメタノールのような
それらの混合物が挙げられる。混合溶媒の実例には、ア
セトン−メタノール（８０：２０）、アセトン−エタノ
ール（９０：１０）、塩化メチレン−メタノール（８０
：２０）、ニトロエタンーエタノール（５０：５０）、
ニトロエタン−エタノール（８０：２０）、酢酸エチル
−エタノール（８０：２０）、塩化エチレン−メタノー
ル（８０：２０）、塩化メチレン−メタノール（７８：
２２）、アセトン−水（９０：１０）、クロロホルム−
エタノール（８０：２０）、塩化メチレン−エタノール
（７９：２１）、’塩化メチレンーメタノールー水（７
５：２２：３）及び四塩化炭素−メタノール（７０：３
０）等がある（重量二重量として表わされている）。

本発明の目的に適合する典型的な′可塑剤には、壁体の
二次相転移温度又はその弾性率を低下させ；更に、壁体
の加工性、その柔軟性及びその液体透過性を増大させる
可塑剤が含まれる。本発明の目的に使用可能な可塑剤に
は、環式可塑剤及び非環式可塑剤のいずれもが含まれる
。典型的可塑剤は、フタル酸エステル、リン酸エステル
、クエン酸エステル、アジピン酸エステル、酒石酸エス
テル、セバシン酸エステル、コハク酸エステル、グリコ
ール酸エステル、グリセロール醒エステル、安息香酸エ
ステル、ミリスチン教エステル、スルホンアミド及びハ
ロゲン化フェニルからなる群エリ選択されるものである
。一般に、０．００１乃至５０部の可塑剤又は可塑剤混
合物が１００部の壁形成物質中に混合される。

具体的な可塑剤としては、フタル敵ジメチル、フタル酸
ジプロピル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、フタ
ル鍍ジイソプロピル、フタル酸ジアシル及びフタル酸シ
カプリルで代表されるフタル酸ジアルキル、フタル敵ジ
シクロアルキル、フタル酸ジアリール及びアルキルアリ
ール混合フタル酸エステル；リン酸トリブチル、リン酸
トリオクチル、リン酸トリクレジル及びリン酸トリフェ
ニルのようなリン酸アルキル及びリン酸アリール；クエ
ン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びアセチルクエ
ン酸トリエチルのようなりエン酸アルキル及びクエン酸
エステル；アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル
及びアジピン酸ジ（２−メトキシエチル）のようなアジ
ピン敵アルキル；酒石酸ジエチル及び酒石酸シフ゛チル
のような７１石ばジアルキル；セバシン酸ジエチル、セ
バシン酸ジプロピル及びセバシン岐ジノニルのようなセ
バシン敵アルキル；コハク酸ジエチル及びコハクばジブ
チルの工うなコハク酸アルキル；グリセロールジアセテ
ート、グリセロールトリアセテート、グリセロールモノ
ラクテートジアセテート、グリコール酸メチルフタリル
エチル、グリコール岐ブチルフタリルフチル、エチレン
グリコールジアセテート、エチレングリコールジブチレ
、−ト、トリエチレングリコールジアセテート、トリエ
チレングリコールジアセテート及びトリエチレングリコ
ールジプロピオネートのようなグリコール酸アルキル、
グリセロール酸アルキル、グリコールエステル及びグリ
セロールエステルが挙げられる。他の可塑剤としては、
ショウノウ、Ｎ−エチル（０−及びｐ−トルエン）スル
ホンアミド、塩素化ピフェニル、ヘンシフエノン、Ｎ−
シクロへキシル−ｐ−トルエンスルホンアミド及び置換
エポキシドがある。

適切な可塑剤は、壁形成物質に対し高溶解度を肩し、加
工及び使用温度範囲の双方において物質と相溶性を有し
、その強い特性かられかるように保留性を示して、可塑
化された壁体内に残留し、物質に柔軟性を付与し、並び
に動物、ヒト、鳥類、魚類及び爬虫類に対し無毒性であ
る。可塑剤を選択して壁形成物質と混合させることがで
きる。上記特性を有する可塑剤を選択するだめの手順は
、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉ　ｌｅｙ＆５ｏｎｓ　、　Ｉｎｃ、）から１９６９年
に出版されたポリマー科学及び技術辞典（Ｅｎｃｙｃｌ
ｏｐｅｄｉａｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｅｉｅｎｃｅ　
ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　）　＋第１０巻、第２
２８〜３０６頁に記載されている。また、ヒルデブラン
ド溶解性パラメーター、フローリー−ヒギンス相互作用
パラメーター及び１疑集工ネルギー密度（ＣＥＤ）パラ
メーターのような溶媒パラメータニ及び和解性をはじめ
とする可塑剤特注の測定に関する詳＃１な記載は、アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）がら１９６５年に
出版された可塑化と可塑剤の作用（Ｐｌａｓｔｉｃｉｚ
ａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ　Ｐｒｏ
ｃｅ−ｓｓｅｓ　）　＋化学シリーズ第４８巻の序文、
第１章、第１〜２６頁に記載されている。一般に添加さ
れる可塑剤の量は所望の壁体を得るのに充分な量であり
、可塑剤及び物質により変動する。通常約０．０　Ｏ１
乃至５０部あ可塑剤が壁物質１００部に対して使用する
ことができる。

不明細畳で用いられる１流量調整剤“、１流量増加剤“
及び１流蛍減少剤“なる用語は、壁形成用物質に添加さ
れた場合に、壁体からの液体流動透過性を調整するのに
関与する化合物を意味する。薬剤は液体流量を増加又は
減少させるべく、前もって選択しておくことができる。

水等の液体の透過性を著しく増加させる薬剤は、はとん
どが不質的に親水性であるが、一方水等の液体に対して
著しく減少させる薬剤は本質的に疎水性である。ある場
合における流量調整剤は薄層の柔軟性及び多孔度を増加
させることもできる。流量調整剤の具体例としては、式
Ｈ−（０−アルキレン）ｎ−ＯＨ（式中、二価アルキレ
ン基は直鎖又は分岐鎖であって１〜１０の炭素原子数を
有し、ｎは１〜５００もしくはそれ以上である）のポリ
アルキレングリコールのような多価アルコール及びその
誘導体が挙げられる。

具体的なグリコールには弐Ｈ（０ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｏ
Ｈ（式中、ｎはそれぞれ５〜５．７．８．２〜９．１．
１２．５〜１３．９．２９〜３６．２９．８〜３７．６
８〜８４及び１５８〜２０４である）のポリエチレング
リコール３００，４００゜６００．１５００．１５４０
．４０００及び６０００がある。他のポリグリコールと
しては、ポリプロピレン、ポリブチレン及びポリブチレ
ンのような低分子量グリコールが挙げらｎる。

更に流４調至剤としては、ポリ（１，３’Ｉプロパンジ
オール、ポリ（１，４）ブタンジオール、ポリ（１，５
）ベンタンジオール及びポリ（１，６’）ヘキサンジオ
ールのように、アルキレンが炭素原子数２〜１０の直鎖
もしくは分岐類であるポリ（α、ω）アルキレンジオー
ルが挙げられる。ジオール類には式ＨＯＣｎＨ，ｎ０ｆ
（（ｎは２〜１０）の脂肪族ジオール類も含まれ、ジオ
ールは場合により１，３−ブチレンゲＩＪ　Ｄ　−／Ｌ
、　　１．４−ペンタメチレンゲリコ−７Ｌ１％１．５
−へキサメチレングリコール及び１．８’−デカメチレ
ングリコールのように非末端炭素原子に結合しており、
グリセリン、１，２．３−フタントリオール、１．２．
３−ペンタントリオール、１，２．４−ヘキサントリオ
ール及び１，３．６−ヘキサントリオールのような炭素
原子３〜６を有するアルキレントリオールであってもよ
い。

他の流量調整剤としては、ｆＯ：ＨＯ（アルキＬ／　：
／　−０）ｎ　−Ｈ（式中、二価アルキレン基には炭素
原子数２〜６の直鎖基及びその異性体型が含まれ、ｎは
１〜１４である）のアルキレングリコールのエステル及
びポリエステルが挙げられる。エステル及びポリエステ
ルは、グリコールを一塩基酸又は二塩基酸と反応せしめ
ることにより得られる。具体的な流量調里剤には、エチ
レングリコールジプロピオネート、エチレングリコール
ブチレート、エチレングリコールジアセテート、トリエ
チレングリコールジアセテート、ブチレングリコールジ
プロピオネート、エチレングリコールのコハク酸ポリエ
ステル、ジエチレングリコールのマレイン散ポ゛リエス
テル及びトリエチレングリコールのアジピン酸ポリエス
テルがある。

物質に添加される流量調整剤量は一般に所望の透過性が
得られるのに充分な量であり、薄層形成物質及び透過性
調節用の流量調整剤によって変動する。通常０．０　Ｏ
１〜５０部もしくにそれ以上の流量調整剤が所望の結果
を達成するために使用することができる。

本発明において有用な界面活性剤とは、壁形成物質及び
他の物質に添加された場合に、実施可能な装置壁体を調
整するのに有用な必須の組成物を得る上で役立つそれら
の界面活性剤である。界面活性剤は、物質の界面エネル
ギーを調節して、それらの組成物中への混合能を改善す
るように作用する。この後者の物質は、使用環境下にお
いて、薬剤放出時に一体性を維持する装置を製造するた
めに用いられる。一般に、界面活性剤は疎水性部分と親
水性部分とを有する両親媒性分子でるる。

界面活性剤はアニオン性、カチオン性、非イオン性又は
両性のいずれであってもよく、それらには硫酸エステル
、アミド、アルコール、エーテル及びカルボン酸′のよ
うなアニオン系；スルホン化芳香族炭化水素、脂肪族炭
化水素、エステル及びエーテル；アシル化アミノ酸及び
ペプチド；金属アルキルホスフェート；第一、第二、第
三及び第四アルキルアンモニウム塩のようなカチオン系
界面活性剤；アシル化ポリアミン；多価アルコールのエ
ステルの工うなヘテロ環式アミン、アリールアンモニウ
ムの塩゛メ界面活性剤；アルコキシル化アミン；ポリオ
キシアルキレン：ポリオキシアルキレングリコールのエ
ステル及びエーテル；アルカノールアミン脂肪酸縮合物
；第三アセチルアミック（ａｃｅｔｙｌａｍｉｃ　）グ
リコール；ジアルキルポリオキシアルキレンホスフェー
ト；ベタイン（ｂｅｔａｍｉｎｅｓ）のような両性系；
及びアミノ酸が挙げられる。

典型的な界面活性剤には、ポリオキシエチレン化グリセ
ロールリシル−ト；９〜５２モルのエチレンオキシドを
有するポリオキシエチレン化ひまし油；グリセロールマ
ンニタンラウレート及びグリセロール（ソルビタンオレ
エート、ステアレート又はラウレート）；５〜２０モル
のエチレンオキシドを有するポリオキシエチレン化ソル
ビタンラウレート、パルミテート、ステアレート、オレ
エート又はヘキサオレート：モノ−、シー及びポリ−エ
チレングリコールステアレート、ラウレート、オレエー
ト、ミリステート、ベヘネート又はリシルレート；プロ
ピレングリコールカルボン酸エステル；ソルビタンラウ
レート、パルミテート、オレエート及びステアレート；
１〜１００モルのエチレンオキシドを有するポリオキシ
エチレン化オクチル、ノニル、デシル及びドデシルフェ
ノール；３〜５０モルのエチレンオキシドを有するポリ
オキシエチレン化オクル、ラウリル、デシル、セチル、
オレイル及びステアリルアルコール：３〜３００モルの
エチレンオキシドを有するポリオキシプロピレングリコ
ール；硫酸プロピルオレエートのナトリウム塩；ナトリ
ウム塩（ヘプチル）スルホサクシネート；キシレンスル
ホン敵カリウム；１：１ミリスチン酸ジェタノールアミ
ド；Ｎ−ｃｏｃｏ−β−アミノプロピオン咳；ビス（２
−ヒドロキシエチル）タロウアミンオキシド；（ジイソ
ブチルフェノキシエトキシエチル）ジメチルベンジルア
ンモニウムハライド；５００〜３０００の分子量を有す
るＮ、Ｎ’−ポリオキシプロピレン化エチレ、ンジアミ
ン；カチオン中炭素原子数２６以下の四アルキルアンモ
ニウム塩；ポリペプチドココヤシ、オレインば又はウン
デシレン酸縮合物のナトリウム又はカリウム塩；Ｎ−ア
シル化短鎖アミノスルホン酸、大豆リン脂質の金属基；
スルホベタインが挙げられる。

適切な界面活性剤は、界面活性剤の親水性−親油性ハラ
ンス値、即ちＨＬＢＫよって、壁形成物質と混合される
上記の及び他の界面活性剤の中から選択することができ
る。この値は、分散剤中における親水基と親油基の重量
％比率を衣わす。使用に際し、この値は、界面活性剤の
性質、即ち１．．１：す高い値になるにつれてより親水
性の界面活性剤となり、またより低い値になるにつれて
エリ親油性の界■活性Ｍｌｊとなることを示している。

壁形成物質を混合するために必要とされるＨＬＢ値は、
公却の値を有する界面活性剤を選択し、それを物質と混
合し、結果を観察することにより決定される。均一な組
成物は適切な値の場合に得られるが、不均一な混合物に
あっては別の値のものが必要とされることを示している
。

この新しい値は、先の値を目安として使用することによ
り選択することができる。）（ＬＢ値は多数の界面活性
剤について当業者に知られており、それらはＪ、　Ｓｏ
ｃ、　Ｃｏｓｍｅｆｉｃ　Ｃｈｅｍ、　＋第１巻、第３
１１〜３２６頁、１９４９年の方法により実験的に決め
ることができ、あるいはＪ、　Ｓｏｃ、　Ｃｏｓｍｅｔ
ｉｃ　Ｃｈｅｍ、　＋第５巻ｐ第２４９〜２５６頁、１
９５４年、及び、Ａｍ、　Ｐｅｒｆｕｍｅｒ　Ｅｓ５ｅ
ｎｔ、　Ｏ４ｌ　Ｒｅｖ、　ｒ第６５巻り第２６〜２９
頁、　１９５５年の方法にて計算することができる。代
表的ＨＬＢ値は表１に掲載されている。一般に１０以下
の値は親油性を示し、１０以上の値は親水性を示す。更
にＨＬＢ値は代数的に加算される。このように、低い値
と高い値のものを用いて界面活性剤を混合すると、二つ
の値の中間値を有するものを得ることができる。必要と
される界面活性剤誉は、壁形成物質と混合した場合に所
望の壁複合材料となる量であり、壁体形成のために混合
される特定の界面活性剤と物質とに応じて変動する。一
般に、界面活性剤の量は、壁体１００部に対し約０．０
０１〜４０部の範囲である。

表　　　　１ ソルビタントリオレエート　　　　　　　　　　　　１
．８ポリオキシエチレンソルビトール蜜ろう　　　　　
　２．０ソルビタントリステアレート　　　　　　　　
　　　２．１ポリオキシエチレンソルビトールヘキサス
テアレート　２，６エチレングリコール脂肪酸エステル
　　　　　　　２．７プロピレングリコール脂肪酸エス
テル　　　　　　　３．４プロピレングリコールモノス
テアレート　　　　　３．４エチレングリコール脂肪酸
エステル　　　　　　　３６グリセロールモノステアレ
ート　　　　　　　　　　３．８ソルビタンモノオレエ
ート　　　　　　　　　　　　４．３プロピレングリコ
ールモノラウレート　　　　　　　４．５ジエチレング
リコール脂肪ばエステル　　　　　　　５．０ノルビタ
ンモノパルミテート　　　　　　　　　　　６．７ポリ
オキシエチレンジオレエート　　　　　　　　　７５ポ
リオキシプロピレンマンニトールジオレエート８０ソル
ビタンモノラウレート　　　　　　　　　　　　８゜６
ホリオキシエヂレンラウリルエーテル　　　　　　９５
ポリオキシエチレンソルビクンモノラウレート　１０．
０ポリオキシ工チレンラノリンｍ４体　　　　　’１１
．０ポリオキシエチレングリコール４００モノオレエー
ト１１４トリエタノールアミンオレエート　　　　　　
　　１２０ポリオキシエチレンノニルフエニル　　　　
　　１３０ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト　１３３ポリオキシエチレンソルビトールラノリン　
　　１４０ポリオキシエチレンステアリルアルコール　
　　１５．３ポリオキシエチレン２０セチルエーテル　
　　　１５７ポリオキシエチレン４０ステアレート　　
　　　　１６．９ポリオキシエチレンモノステアレー１
−　　　　　　１７．９オレイン酸ナトリウム　　　　
　　　　　　　　　１８０第１図の浸透性活性芯組成物
（３）は、典型的には、固体の慣用の錠剤、ペレット又
は多数の粒子の形態である。芯は側倒された多孔質壁体
（２）によって完全に板積されている。芯は、純粋な薬
剤（４）、あるいは所望の製造及び最終的架剤放出特性
を付与するために組合わされる薬剤の混合物（４，５等
）からなっていてもよい。芯形成のために組合わされる
ことができる薬剤の数は、実質的に上限がなく、下限が
一成分である。

芯に関する好ましい内容は以下に要約されている： それ以上（ヒト及び 動物を含む） しる浸透圧　　　剤及び賦形剤の場合、一般に８〜５０
０気圧；し かしながら、０を超える 浸透圧ならばガイドライ ン内にある。

３．芯溶解性−初期充填芯材量の９０％以上を連続的、
一定に放出するために （ゼロオーダーの速度）、芯材 溶解度、Ｓ、対芯材密度の比率、ρ。

即ちＳ／ρがＯ，１以下でなければ ならない。典型的には、これは、 初期充填容量の１０チが初期芯 量の総容量に等しい外液容量で 飽和する場合に該当する。

０．１を超えるＳｌｐ比も本発明の実施に該当するが、
ゼロオーダーの速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）で放出され
る初期思量の割合が低下する。Ｓ／ρは、安定性、放出
速度及び製造可能性についての許容し得る総合的特性を
付与するために選択することができる。

活性剤が望ましい溶解度、浸透圧、密度、安定性及び製
造可能性を有しているならば、芯材に混合される量に関
し臨界的上限はないが、典型的に芯充填量（大きさ）の
前記説明ｌｖこ従う。賦形剤に対する薬剤の下限華は、
所望の芯組成物置透活性、所望の放出時間及び活性剤の
薬理活性にエリ決定される。一般に、芯は０．０１〜９
０重量％又はそれ以上の活性剤を他の溶質（類）と−緒
に含有している。装置から放出され、溶質として機能し
得る代表的物質組成物は限定されず、前記芯部内で液体
に可溶の組成物でｂる。溶解された成分は第１図の壁体
（２）を介する水活性勾配をつくり、本発明の浸透性ポ
ンプ作用をなす浸透作動性の液体流動を生じさせる。・ 不明細書において用いられる１活性剤′という用語には
、系から放出されて有益な結果を生じることが可能なあ
らゆる化合物又はその混合物が広く包含される。活性剤
は貯蔵体に浸入する液体に可溶性であって、浸透性奏効
溶質として作用するか、あるいは液体に対し限られた溶
解性を有し、系から放出される液体可溶性の浸透性奏効
化合物と混合される。

活性剤としては、農薬、除草剤、殺菌剤、殺生”ｊｌＪ
剤、殺虫剤、殺Ｘ剤、殺真直剤、殺虫剤、酸化防止剤、
植物生長促進剤、植物生長阻害剤、防腐剤、消毒薬、滅
菌剤、触媒、化学反応剤、発酵剤、食品、食品補助物、
滋養剤、化粧品−゛、薬物、ビタミン類、避妊薬、受精
阻害（す、受祠促進剤、空気浄化剤、微生物減毒剤及び
使用環境に有益な他の薬剤が挙げられる。

不明細書及びそれに付随する特許請求の範囲におけるゝ
薬物“という用語には、浦乳動物、ヒト及び霊長類をは
じめとする動物に対して局所的又は全身的な効果を発揮
するあらゆる生理学的又は薬理学的活性物質が含まれる
。この動物という用語には、また、マウス、ラット及び
モルモット等の実験動物、魚類、鳥類、並びに爬虫類及
び動物園の動物への投与に関連して羊、ヤギ、馬、牛及
び豚のようなメ着用、愛玩用及び牧畜用動物も含まれる
。

不明細書において用いられる１１生理学的に“という用
語は、正常なレベル及び機能に戻すだめの薬剤投与を意
味する。′薬理学的に“という用語は、治療学的にとい
う意味をはじめとし、薬剤量に応じて変動することを意
味する。メリーランド州、ボルチモアのウィリアムス・
アンド・ウイルキンズ（Ｗｉ　１１　ｉ　ａｍｓ＆Ｗｉ
ｌｋｉｎｓ　）から１９６６年に出版されたステッドマ
ン医学辞典（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｉｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　
Ｄｊ　−ｃｔｉｏｎａｒｙ　）参照。本明細書で用いら
れる薬剤組成物という語句は、薬剤それ自体、あるいは
薬剤が浸透性溶質、結合剤、色素及びそれらの混合吻寺
と混合されることを意・休する。

放出さｎ得る活性剤には無機化合物及び有機化合物が含
まれ、限定されることなく、末梢神柚、アドレナリン作
動性レセプター、コリン作動性レセプター、神経系、骨
格筋、心血管筋、平滑筋、皿液循壊系、シナプス部位、
神経奏効接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生
殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排出系、オー
タコイド及びヒスタミン抑制系に作用する薬剤、ベント
バルビタールナトリウム、フエノバルビクール、セコハ
ルビクール、チオベンタール及びそれらの混合物をはじ
めとする催眠剤及び鎮静剤のように中枢神経系に作用す
る物質；ジオキソピペリジン岡及びグルタルイミド類の
工うなヘテロ環系催眠剤；ジエチルイソバレルアミド及
びα−ブロモイソバレリル尿素で例示されるアミド類及
び尿素類の＝うな催眠剤及び鎮静剤；催眠性及び鎮静性
ウレタン類及びジスルファン類；イソコボキサジド、ニ
アラミド、フエネルジン、イミプラミン、塩酸アミトリ
ブチリン、トラニルシプロミン及びパルギレンのようＩ
ＮＮ神話活剤クロルプロマジン、プロマシン、フルフエ
ンザイン、レセルピン、デセルピジン、メプロバメート
及びクロルジアゼポキシド等のベンゾジアゼピン類のよ
うなトランキライザー、塩酸プロトリプチリン：プリミ
ドン、エニタハス、ジフェニルヒダンチオン、エチルチ
オン、フエネツリツド及びエトスキシミドの工うな抗痙
撃薬；メフエネシン、メトカルホマル、シクロベンザプ
リントリヘキシルフエニジル、レホドパ／カルビドパ及
びピペリデンのような筋弛緩剤及び抗パーキンソン剤；
α−メチルドーパ、Ｌ−β−３＋４−ジヒドロキシフェ
ニルアラニン及び塩酸α−メチルドーパニ水和物のピバ
ロイルオキシエチルエステルのような抗高血圧剤：モル
ヒネ、コディン、メペリジン及びナロルフインのような
鎮痛剤；アスピリン、インドメタシン、インドメタシン
ナトリウム三水和物サリチルアミド、ナプロキセン（コ
ルヒチン、フェノプロフェン、スリンダック、ジフルニ
サール、ジクロフェナック、インドプロフェン及びサリ
チルアミドナトリウムのような解熱剤及び抗炎症剤：プ
ロ力イン、リドカイン、マエパイン、ピペロ力イン、テ
トラカイン及びジブカインの・・ような局所麻酔剤；ア
トロピン、スコポラミン、ンソスコポラミン、オキシフ
ェノニウム、パパベリンのような鎮痙剤及び筋収縮剤；
ＰＣＥ、ＰＧＥ２、ＰＧＦ、α、ＰＧＦ２α及びＰＧＡ
のようなプロスタグランジン須；ペニシリン、テトラサ
イクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイ
クリン、クロラムフェニコール、チアベンダゾール、イ
ベルメクチン及びスルホンアミド類のような抗菌剤及び
駆虫剤；４−アミノキノリン類、８−アミノキノリン類
及びピリメタミンのような抗マラリア剤：デキサメサゾ
ン、プレドニゾロン、コルチゾン、コルチゾール及びド
リアムシノロンのようなホルモン剤；メチルテストステ
ロン及びフルオキシメステロンの；うなアンドロゲン性
ステロイド類：１７β−エストラジオール、α−エスト
ラジオール、エストリオール、α−エストラジオール−
３−ベンゾエート及び１７−エチニルエストラジオール
−３−メチルエーテルの工うなエストラジオールステロ
イド類；プロゲステロン、１９−ノルプレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン、１７−ヒドロキシ−１９−ツル
ー１７−α−プレグナ−５（１０）−エン−２０−イン
ー３−オン、１７−α−エチニル−１７−ヒドロキシ−
５（ｔｏ）−ニストレン−３−オン及び９β、１０α−
プレグナ−４，６−レニン−３，２０−ジオンのような
プロゲステロンステロイド類；エピネフリン、塩酸フェ
ニルプロポウドアミン、アンフェタミン、エフェドリン
及びノルエピネフリンのような交感神経興奮剤；ヒドラ
ラジンのような血圧降下剤；プロ力インアミド、塩ばプ
ロ力インアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ジ
ピリダモール、硝酸ナトリウム及び硝酸マンニトールの
ような心臓脈管剤、クロロチアジド、アセタゾラミド、
メタシラミド、ヒドロクロロチアジド、塩酸アミロリド
、フルメチアジド、エタクリン酸及びフロセミドのよう
な利尿剤；ベフエニウム、ヒドロキシナフトニート、ジ
クロ′ロフエン及びダプソンのような小虫剤；メクロレ
タミン、ウラシルマスタード１．５−フルオロウラシル
、６−チオグアニン及びプロカルバジンの工うな抗腫傷
創；ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール
、メトプロロール、オキシプンノロール、チモロール、
マレイン醒チモロール、アテノロール、アルプレノロー
ル及びアセブトロールのようなβ−週断剤；インシュリ
ン、イソファンインシュリン、プロタミンインシュリン
亜鉛懸濁液、グロビンインシュリン亜鉛、持続性インシ
ュリン亜鉛懸濁液、トルブタミド、アセトヘキサミド、
トラザミド及びクロルプロパミドのような糖尿病治療剤
；シメチジンのような抗癌剤；アスコルビンば、ナイア
シン、ニコチン敵アミド、葉酸、コリン、ビオチン、パ
ントテン酸及びビタミンＢ１□のような栄養剤；必須ア
ミノ酸；必須脂肪；チモロール、チモーロマレエート、
ピロカルピン、ピルカルビン塩類（例えば、亜硝酸ピロ
カルピン、塩酸ピロカルピン）、ジクロルツェナミド、
アトロピン、硫酸アトロピン、スコポラミン及びサリチ
ル酸エゼリンのような眼用剤；シメチジンのようなヒス
タミンレセプター拮抗剤；グルコン酸カルシウム、乳酸
カルシウム、堰化カリウム、硫酸カリウム、塩化ナトリ
ウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、乳酸第一鉄
、グルコン酸第−鉄、硫酸第一鉄、フマル酸第−鉄及び
乳酸ナトリウムのような電解質；並びに、塩酸クロニジ
ンのようなα−アドレナリン作動性レセプターに作用す
る薬剤が挙げられる。

更に好ましい薬剤としては、１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸；１−エチル−１，４
−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン改；５−エチルー５，８−ジヒド
ロ−８−オキソ−１，３−ジオキソロー（４，５−ｇ　
〕〕キノリンー７−カルボン酸；８−エチル５，８−ジ
ヒドｉ：１−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピ
リド（２，３−ｄ　：］ピリミジン−６−カルボンば；
９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オ
キソ−ＬＨ，５Ｈ−ベンゾＣｉ、ｊ　〕〕キノンソリジ
ン−２−カルボン酸１−エチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−ピリジニル）−３−キノリンカル
ボン酸：１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
（：’１．３：）ジオキソ口［４，５−ｇ）シンノリン
−３−カルボン岐：９−フルオロー３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１゜２．３−ｄ、ｅ：Ｉ
ＣＩ、４１：ｌベンズオキサジン−６−カルボン敵；１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルホン酸；１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルホン緻；
１−シクロプロパン−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルホン酸；１−メチルアミノ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルホン酸；１−（４−フ
ルオロ−１−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン［１２；　１−（４−フルオロ−１＝フ
エニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸；及び１−（４−フルオロ−１−フェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）　−１，８−ナフチ・リジン
−３−カルホン酸のようなキノリン及びナフチリジンカ
ルボン酸及びその関連化合物が挙げられる。

有益な薬剤の具体例は、ペンシルバニア州、イーストン
のマツダ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ　Ｃｏ、）から１９８０年に出版されたレミン
トン医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、第１６版：ｆ
ひにロンドンのマクミリアン社（ＭａｃＭｉ　Ｉ　１　
ｉａｎＣｏｍｐａｎｙ　）から１９８０年に出版された
、グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）及びギルマン（Ｇｉ　
１ｍａｎ　）による治療学の築堤的基礎（Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　”ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ　）に記載されている。

薬剤は、非荷電分子、分子錯体、並びに塩酸堰、臭化水
素酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、リン
酸基、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石ぽ塩、オレイン酸塩及びサリチル酸塩等の薬学的に許
容し得る塩のような各種の形態をとることができる。酸
性の薬剤としては、例えば第四アンモニウムのような金
属、アミン又は有機カチオンの塩が使用可能である。使
用に適した溶解特性を有するエステル、エーテル及びア
ミドのような薬物誘導体は、単独で又は他の薬剤と混合
して使用することができる。また、非水溶性の薬剤は、
溶質として有効に作用させるため、その水溶性誘導体の
形で使用され、装置から放出されると、原型又は生物学
的活性をに酵素変換され、体液ｐＨ又は他の代謝過程で
加水分解される。薬剤は、溶液、分散敵、ペースト、ク
リーム、粒子、顆粒、乳濁液、懸濁液又は粉体として貯
蔵体中に存在することができる。また、薬剤は結合剤、
分散剤、乳化剤又は湿潤剤及び色素と混合することがで
きる。

活性剤又は装置内に存在する他の浸透性活性溶質と混合
される活性剤の量は、貯蔵体に浸入する液体に溶解可能
な童よりも当初から過剰にしておく。薬剤が過剰である
°この物理的状態下では、装置は浸透的に機能し、実質
的に一定の放出速度となる。薬剤放出速度パターンは、
装置から放出される各極濃度の薬剤を含有する溶液がＡ
製されるように、貯蔵体中に異なる量の薬剤を貯蔵せし
めることにより変更させることもできる。一般に、装置
は、０゜０５　ｎ？〜５１又はそれ以上収容することが
でき、個々の装置は例えば２５ｎＰ、−Ｌｍｇ、５〜．
２５０ｍ９．５００ｍグ、１．５１等のように含有する
。

薬剤（頌）と他の浸透性奏効化合物類とのパ昆合物は液
体を装置内に引き込むために使用することができ、その
結実装置から放出され、’ＡＭ外に薬剤を付随的に輸送
する化合物の溶液が得られることになる。具体例として
は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウ
ム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、炭酸水
素カルシウム、’ＬＬＩＩＬ　Ｕナトリウム、硫酸カル
シウム、リン酸カリウム、孔板カルシウム、ｄ−マンニ
トール、尿素、イノシトール、ソルビトール、コハク酸
マグネシウム、陽石緻、炭水化物（例えば、ラフィノー
ス、スクロース、グルコース、α−ｄ−ラクトースー水
和物）及びそれらの混合系が挙げられる。化合物は初め
から過剰に存在しており、粒子、結晶、ペレット、錠剤
、小板、フィルム又は顆粒のように、いかなる（勿形で
あってもよい。水中での３７℃における各独浸透性萎効
化合物及びそれらの混合物の飽和溶液の浸透圧は表２に
掲載されている。

表において、浸透圧πは気圧ａｔｍで表わされている。

浸透圧は、純水と被検＠液との蒸気圧差を検出する市販
の浸透圧計にて測定され、喋準的熱力学原理により蒸気
圧比が浸透圧差に変換される。表２において、２０乃至
５００ａｔｍの浸透圧が示されているが、勿論本発明は
０より大の低浸透圧及び表２に例示されているよりも大
きな浸透圧をも包含するものである。例えば、胃腸管内
における壁から芯部への浸透圧勾配は、膜厚当り、０よ
り犬で５００　ａｔｍ以下である。即ち、芯部の浸透圧
は典型的には３ａｔｍを超え、５００　ａｔｍ以下であ
る。

表　　　　２ ラクトース−フルクトース　　　　　　　　５００デキ
ストロース−フルクトース　　　　　　４５０スクロー
ス−フルクトース　　　　　　　　４３０マンニトール
−フルクトース　　　　　　　４１５堰化ナトリウム　
　　　　　　　　　　　　３５６フルクトース　　　　
　　　　　　　　　　　３３５ラクトース−スクロース
　　　　　　　　　２５０塩化カリウム　　　　　　　
　　　　　　　２４５ラクトース−デキストロース　　
　　　　　２２５マンニド−ループ午ストロース　　　
　　　２２５デキストロース−スクロース　　　　　　
　１９０マンニトール−スクロース　　　　　　　　１
７０スクロース　　　　　　　　　　　　　　　　１５
０マンニトール−ラクトース　　　　　　　　１３０デ
キストロース　　　　　　　　　　　　　　　８２硫酸
カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　３９マンニ
トール　　　　　　　　　　　　　　３８三塩基リン暇
ナトリウム・１２１”Ｈ２Ｏ３６二堪基リン酸ナトリウ
ム・７Ｈ２０’　　　　　　３に塩基リン酸ナトリウム
・１２＋（２０３に塩基無水リン敏ナトリウム　　　　
　　　　２９−塩基リン酸ナトリウム・Ｈ２Ｏ２８ イ（ｔられる装置は、活性剤又は活性剤と他の浸透性活
性浴實との混合物の飽和溶液によって作動される使用温
度下、０．０１　ｍｅ／ｃａ　（表面積）７１日乃至１
０　ｍ１７’ｃａ　（表面積）　／　ｈ　ｒの水透過性
を示す。

実、泡列１ 有益な薬剤塩化カリウムを浸透的に制御卸して放出せし
めるための多数の浸透圧系を以下のようにして製造した
：まず、市販の試薬等級の塩化力゛リウム（活性剤）６
５０屑りを、約１　ｃｒｎ　（３／８インチ）の特製深
凹パンチを具備したストークス（５ｔｏｋｅｓ　）打錠
機による標準的圧縮技術（（よシ、１５ｋｇの硬度に圧
縮した。

合計７００ｇのこのような錠剤を本発明の浸透性芯組成
物として得た。次に、イーストマン（Ｅａｓｔｍａｎ　
）セルロースアセテート３９８−１０（ポリマー）３６
ｙを塩化メチレン（溶媒）に加え、続いて高速で機械的
に撹拌しながらメタノール（溶媒）を加えてポリマーの
溶解を完了した。これにポリエチレングリコール４００
　（可塑剤、液状芯形成用添加剤及び流−付Ａ整剤）７
．９ｇを加えた。この（容Ｉ夜に、溶解されたソルビト
ール（固体芯形成用添加剤）１８．ｐを含有した水とメ
タノール（溶媒）との第二の溶液を撹拌しながら滴下混
合し、本発明の１６制御された多孔ｉ後の形成に利用さ
れる溶液を辱た。最、終溶液は、約１５：１０二１の重
量比の１化メチレン、メタノール及び水の溶媒系に、約
２重量％のポリマーを陰有していた。壁体の液体透Ａ曲
は２．２８　Ｘ１０　　（ｉｉ−ｓｅｃ／　ｇであった
。次いで、塩化カリウム浸透注意錠剤７００９を市販の
ユニ・ブラット（Ｕｎｉ　Ｃｒ１ａｔｔ　）流動層機に
充填し、壁形成溶液を０．０１６ＣｒｆＬ厚となるまで
芯に塗布した。完成した浸透圧系を５０℃においてオー
ブン乾燥して残留溶媒の１除去を促進し念。

最後に、これらの浸透圧系から蒸留水中への塩化カリウ
ムの放出を、市販の応用分析漂準溶解装置にて１００　
ｒｐｍで撹拌し、３７℃において伝導度滴定分析により
監を児した。放出状＠　（ｒｅｌｅａｓｅ　ｐｒｏｆｉ
ｌｅ　）は、ＭＭＰ　　５０（（ω飾された微孔性、ポ
リマー重子の５０％ソルビトール）として第２図に示さ
れておシ、約４時間という長期間（てわたシ平均速度１
３９１・ｎｑ　／時で継伏していることが判明した。溶
Ａは壁体８通過するため、実質的にｌ未：黄の反発系数
を有する。ゼロオーダーの速度で放出される塩化カリウ
ム量は、式１ （式中、Ｍ　はゼロオーダーで放出される量、Ｍ　は初
ＭＫＣＩ充填量、Ｓはにα溶解を 度（３４３夕／ゴ）、及びρは両津にα密度Ｃ２ｇ／ｃ
ｌ＞である） により、芯材中の初期ＫＣｔ充填量の８２，７％と計算
された理論的予想量と一致した。

実施例２ 実施例１の方法に従い、壁形成溶液のソルビトール含量
が９１であることを除いては同一の条件で、多数の浸透
圧系が製造された。

これらの系からの塩化カリウム放出を実施例１の方法て
より監視した。放出状態をＭＭＰ−２５として図２に示
したが、約５時間という長期間にわたシ平均速度１２０
ｍ９７時で継、１デすることが判明した。壁体の液体透
過度は１．６９×１０ｃｆｒＬ−３ｅｃ／ｇであった。

実施例３ 実施例１の方法に従い、壁形成溶液のソルビトール含量
が３．６！ｊであることを除いては同一の条件で、多数
の浸透圧系が製造された。

これらの系からの塩化力υラム放出を実施例１の方法に
よシ監視した。放出状態をＭＭＰ−１０として図２に示
したが、約７．５時間という長期間にわたり平均速度８
０１ｎ９／時で継伏することが判明した。壁体の液体透
過度は０、８１　Ｘ　１０　　ｃＩＩ−ｓｅｃ／９であ
った。′実施例４ 多数の浸透圧系を実施例Ｉの方法によシ製造した。これ
らの系からの塩化カリウム放出を、布板の応用分析標準
溶解装置にて、各種撹拌条件下：即ちａ’）　１００　
ｒｐｍで連続的に；ｂ）１００　ｒｐｍ　、時々Ｏｒｐ
ｒｒ＋で；及びＯｒｐｍで連続的に、３７℃において伝
導度滴定分析によシ監視した。第３図に示した塩化カリ
ウム放出状態は、撹拌による誘起効果を生じることなく
、長時間洗わたシ、浸透性系Ｍ　Ｍ　Ｐ　−１０ＸＭＭ
Ｐ　　２５及びＭＭＰ　−５０について同一性および形
態を保ち続けた。

実か１４１夕す５ 多数の浸透圧系を、壁形成溶液が０．０１６濯、０．０
２９ｃｒＩＬ及び０．０４４ｃＩｒＬの壁厚の浸透圧系
を形成するように充分な時間にわたり付与したこと以外
は、実施例に記載された条件の方１去で製造した。これ
らの浸透圧系からの・蓬化カリウム放出を実施例１の方
法により監視した。第４図に示した放出状態では、長時
間にわンそシ謎絖しておシ、壁厚の増加に伴い放出速度
は減少した。１／（壁厚）対平均放出速度のプロットが
第５図・て示されているが、該図は塩化カリウムの浸透
的放出が反比例の関係にあることを示している。

放出速度α１／壁厚 実施ｆ１１Ｇ 多数の浸透圧系を、実施例１に記載された条件の方法で
製造した。これらの浸透圧系から、塩化ナトリウムで調
整された血液と等浸透圧の非撹拌水、ｐＨ１，２のＨｃ
Ｊ！緩膏液及びｐＨ８のリン酸Ｊ：衝１夜それぞれ２０
０ｍへの塩・比カリウムの放出を、３つの浸透圧系から
、それぞれ時間々１全あけて、壁体を切斯し内容物を蒸
留水に溶解させて、塩化カリウムの浅省物を電導度滴定
分析することにより追跡した。芯組成物中におけるＫｃ
ｔｏ、６５ｇの初期量ンて基づき、各時間でのにα放出
Ｘと式２より計算した。

（０，６５／）−（浸透圧系残留にα、Ｆ）＝にα放出
１１（式２）゛ 放出状態を第６図に示したが、放出速度が外ｃ夜のｐＨ
とは無関係であることは明白である。

実施列７ 多数の浸透圧系を実、通例１に記載された条件の方法に
よシ製造した。これらの浸透圧系から、非撹拌蒸留水、
１．５モル尿素、３モル尿素、５３モル尿素又は７．５
モル尿素液各２００−への２５℃における塩化カリウム
の放出を、３つの浸透圧系から、それぞれ時間間隔をあ
けて、壁体分切所し芯組成内容物を蒸留水に溶解し、塩
化カリウム残留物を電導度滴定分析することによシ追跡
した。放出状態を第７図に示したが、直線の傾斜、角の
減少から明らかなようＫ、外液の尿素濃度の増加は、浸
透圧系からの塩化カリウム放出速度を減少させたら 関与する各種液体の浸透圧は、確立された熱力学的関係
、並びにロンドンのバターワース社（Ｂｕｔｔｅｒｗｏ
ｒｔｈ　ａｎｄ　Ｃｏ、　Ｌｔｄ、　）から１９５９年
に出版されたニー・ロビンソン（Ａ、　Ｒｏｂｉｎｓｏ
ｎ）及びアール・エッチ・ストークス（Ｒ，Ｈ，５ｔｏ
ｋｅｓ）による電解質溶液第２改訂版（Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｌｙｔｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓ　２ｎｄ　Ｒｅｖｉｓｅｄ
　Ｅｄｉｔｉｏｎ　）、第２９−３０頁；　Ａｕ５ｔ、
　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、第２０巻、第２０８７−２１００頁
；及びＪ、　Ａｍｅ　ｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、第６
０巻、第３０６１−３０７０頁における実験データから
計算した。浸透圧系の壁体を介した正味の浸透圧差は式
３によシ計算された。

π（正味）＝π（飽和にα水溶、夜）−π（尿素水溶ｉ
）（式３） 塩化カリウム放出速度対π（正味）のプロットを第８図
に示したが、外液及び芯組成物の双方に透過性の壁バリ
ヤーを介する浸透圧差に芯組成物の放出速度が依存して
いることを示している。

実施例８ 有益な薬剤インドメタシンナトリウム三水和物の浸透的
制御放出のだめの多数の浸透圧系を以下の如く製造した
：まず、インドメタシンナトリウム三水和物３ｙを市販
の小型ミル（Ｍｉｎｔ　Ｍｉｌｌ　）で１分間ソルビト
ール４．５ｇと混合した。２５０ダずつをそれぞれ秤量
し、カーヴアー（Ｃａｒｖｅｒ　）液圧プレスによシ３
トンの圧力を加え、標準的な約１　ｃｍ　（３／８イン
チ）の特襄深凹打錠ダイ中で圧縮して、本発明の芯組成
物を得た。３０個のこのような芯材を製造した。制御さ
れた多孔質壁を得るための溶液？、壁形成溶製のソルビ
トール含量が９Ｉであること以外は実施例１に記載され
た条件の方法で調製した。次いで、３０個の芯組成物を
市販のユニ・ブラット流動層磯で塩化カリウムプラセボ
錠剤７００Ｉと混合し、９５μノ草となるまで壁形成溶
液を芯材に供給した。完成した浸透圧系を、残留溶媒の
除去を促進するために５０℃でオーブン乾燥した。

これらの浸透系からｐＨ６，６の０．０７Ｍリン酸凌衝
液へのインドメタシンナトリウムの放出を、市販の複光
束ベックマン・アクタＶ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ａｃｔａ　
Ｖ　）分光光度計を用いて標準的１α光路石英セル内で
、波長３２０　ｎｍにて、紫外線吸収測定することによ
シ監視した。

放出は、市販の応用分析標準溶解装置にて１０　Ｏｒｐ
ｍで撹拌しながら３７℃で行われた。

放出状態は第９図に示されておシ、放出された遊離！１
２型のインドメタシンに相当する。η対時間（ｈｒ）が
プロットされている。放出は長時間にわたり平均速度３
４．６ｍ９／ｈｒで継続し、かつ一定であった。

実施例９ 有益な薬剤インドメタシンナトリウム三水和物の浸透的
制御放出のための多数の浸透圧系を以下の如く調造した
：まず、インドメタシンナトリウム三水和物３ｇを、市
販の小型ミルで１分間にわたりソルビトール１３．５．
９と混合した。５５０　＝ａｇずつをそれぞれ秤量し、
力−ヴアー液圧プレスにより３トンの圧力で標準的３／
８インチ（約１　ｃｍ　）の特３深凹打錠ダイにて圧縮
し、本発明の芯組成物を得、た。

３０　ｉ［ｌｉ］のこのような芯材を製造した。壁形成
性１夜を、膣液のソルビトール含量が３．６ｇであるこ
とを除いては実施例８に記載されたのと同一の条件の方
法で調製した。次いで、３０個の芯組成物を市販のユニ
・ブラット流動層機にて塩化カリウムプラセボ錠剤７０
０Ｉと混合し、１３０μ厚となるまで壁形成溶液を芯材
に付与した。完成した浸透圧系を、残留溶媒の除去促進
のために、５０℃でオーブン乾燥した。

塩化ナトリウムの添加によシ血夜と等浸透圧にされたｐ
Ｈ７，４の０．０７ＭリンフＪ衝ｆ夜中へのこれらの浸
透圧系からのインドメタシンナトリウムの放出を、市販
のベックマンＤＵ−７分光光度計の、標準的１ｃｍ経路
石英セル内で、波長３２０　ｎｍにおける紫外線吸収測
定によシ監視した。放出は、市販の応用分析溶解装置に
て１０　Ｏｒｐｍで撹拌しながら３７℃で行われた。放
出状態は第１０図に示されておシ、放出されたインドメ
タシンナトリウム三水和物のＩ′ｎ９対時間（ｈｒ）で
プロットした。

放出は長時間にわたシ、インドメタシンナトリウム三水
和物の平均速度２０．７ｍ９７時で継続し、かつ一定で
あった。

実施例１０ 有益な薬剤塩漬シクロベンザプリンの浸透圧制御放出の
ための多数の浸透圧系を以下の如く製造した：まず、塩
酸シクロベンザプリン３．７１をα−Ｄ−グルコース６
０ｇ及び蒸留水１７．５　ｇと混合して塊状物を得、こ
れを１２号スクリーンに通して５０℃において２４時間
真空流繰上、直接圧縮用の；ｉａ］粒を装造した。塩漬
シクロベンザプリン２９〃夕含有の等分割物をそれぞれ
秤量し、標準的７／１６インチ（約１．１α）の打錠ダ
イにて４トンの圧力で圧縮し、本発明の芯組成物を形成
した。

１４個のこのような塊状物を製造した。壁形成溶液を実
施例８に記載された条件の方法で調製した。次いで、１
４個の芯組、我物を市、坂のユニ・ブラット流動層機に
て塩化カリウムプラセボ錠剤７００９と混合し、１１’
Ｏμ厚となるまで壁形成溶液を芯材に付与した。

これらの浸透圧系から蒸゛留水への塩漬シクロベンザプ
リンの放出を、市販ベックマンＤＵ−７Ｕ分光光度計の
・標準的１α経路石英セル内にて波長２９０　ｎｍにお
ける紫外線吸収測定によシ監視した。放出は、市販の応
用分析環準溶屏装置にて１００　ｒｐｍで撹拌しながら
３７℃で行なわれた。放出状態は第１１図に示されてお
り、放出された４Ｊシクロベンザプリンの・１１９は長
時間にわたり平均速度６．９１ｎ９／時でａ続し、かつ
一定であった。ゼロオーダーで放出された総量は約１８
Ｉｌ１９であり、芯組成物中の大部分の浸透性剤の溶解
度及び密度に基づき式４から求められる、理論的予想量
と非常に良く一致した。

（式４） 本実施例ておいて、グルコースは、溶解度／密度比０，
３８によシゼロオーダーで放出される塩酸シクロベンザ
プリン１７．９ηと計算される主な浸透圧剤であった。

実施例１１ 有益な薬剤塩漬シクロベンザプリンの浸透的制御放出の
ための多数の浸透圧系を実施例１ｏの方法により製造し
たが、芯材が塩酸シクロベンザプリン２５ｍ９を含有し
、壁体が最終厚２６０μとされたこと以外は記載された
とおシの条件であった。

これらの浸透系から、ｐＨ５及びｐＨ８の０．０７Ｍリ
ン識１妥１萌夜並びにｐＨｌのＨα緩−１荷（夜への塩
酸シクロベンナプリンの放出を、市販のベックマンＤＵ
−７Ｕ分光光度計の・標準’１１１　ｃｍ径路石英セル
内での波長２９０　ｎｍにおける紫外線吸収測定により
監視した。放出は、市販の応用分析、容解装置にて１０
　Ｏｒｐｍで撹拌しながら３７℃で行なわれた。放出状
態は第１２図に示されているが、塩撤シクロベンゾプリ
ンの放出は長時間にわたりゼロオーダーの放出速度で試
、倹されたすべてのｐｉのものにおいて一定かつ継１洸
的であシ、主な浸透性剤たるグルコースの溶解度及び密
度に基づく理論的予想（直である１５，５・ｎｑの放出
が認められた。、ｐＨ１、ｐＨ５及び＋Ｊ８におｆｆる
平Ｍ放出速度はそれぞれ１．８０．９／時、２．１４　
ｍ９／ｅｐ、及び１．５５　ｔｎｑ　７時であった。

塩酸シクロベンザプリンは約８．５のｐｋａであＦ）　
、ｐＨ４加につれて溶解度が減少することが予想される
。浸透系の芯内の液体分析によ９、芯内のｐＨは外皮の
ｐＨとＶＦｊＪ等でりすなく、塩Ｉ袈シクロベンザプリ
ンが芯液内で溶解した状態で存在していることが示され
た。観察された外１ｉｔｐＨに対する塩酸シクロベンザ
プリン放出の不感受性は、実施例においてはシクロベン
ザプリンの固有の溶解度を蕊えておらず、放出速度が芯
内のグルコース成分の溶解性によシ厘則的に決せられる
ことを示唆している。

実Ａ汐り１２ 有益な薬剤塩化カリウムの浸透的制御放出のだめの多数
の浸透圧系を以下の如く製造した：まず、塩化カリウム
０．７８．９を、３／８インチ（約１　ａｒｔ　）の特
製深凹パンチが具備されたストークス打錠機にて、標準
的圧縮技術によシ１５ｋｇの硬度に圧縮した。このよう
な錠剤計２ｋｙを本発明の浸透性芯組成物として製造し
た。次いで、市販ポリマーのニードラジット（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ）Ｒ８−Ｚｏｏ　　５０ｇを塩化メチレンに加
え、ｄいてメタノールを加え、高速で機械的に撹拌して
、ポリマー溶解を完了した。これにポリエチレングリコ
ール４００１１ｇを加えた。この溶液に、ソルビトール
１２．５．＠含有した水及びメタノールの第二の溶液を
撹拌しながら滴下混合し、本発明の制御された多孔質壁
形成用の溶液を調製した。

この最終的溶液は、約１５：１０：１の重量比の塩化メ
チレン、メタノール及び水の溶媒系に約２．５重ｉ％の
ポリマーを含有していた。

次いで、塩化カリウム錠芯材約５００ａｆ！を、市販の
フロイント・ハイコーター整流槽塗布、１４　（Ｆｒｅ
ｕｎｄ　）（ｉ　−Ｃｏａｔｅｒ　ｂａｆｆｌｅｄ　ｐ
ａｎ　ｃ”ｏｕｔｉｎｇｍａｃｈｉｎｅ　）　Ｋ充填し
、１２０μ厚となるまで壁形成溶液を芯材に付与した。

この時点で２５閂の錠剤を取シ出し、残シをさらに塗布
を行なって最終的に１９０μ厚とした。

これらの浸透圧系から蒸宮水への塩化カリウムの放出を
、市販の応用分析標準溶解装置にて１００　ｒｐｍで撹
拌しながら３７℃で電導度滴定分析によシ監視した。放
出状態は第１３図に示されており、長時間にわたシ継続
的かつ一定であって、実施例１の式１の理論的予想値と
一致した。平均放出速度は１２０μ及び１９０μの壁厚
についてそれぞれ０．１４ｇ／時及び０．０７８ｇ／時
であり、速度が壁厚に対し反比列している。

実施例１３ 有益な薬剤塩酸シクロベンザプリンの浸透的制御放出の
だめの多数の浸透系を以下の如く製造した：芯徂成物を
、各芯の塩酸シクロベンザプリン含量が２６ｍｇである
ことを除いては実施例９に記載されたものと同一の方法
により製造した。次いで、ヨートラジットＲ８１００３
７，５，９及びヨートラジットＲＥ、１００（ポリマー
）１２．５ｇを塩化メチレン（溶・５）に加え、続いて
メタノール（溶媒）を加え、高速で機械的に撹拌してポ
リマー溶解を完了し、各ヨートラジット成分の水透過性
の中間の水透過性を有するポリマー混合物を得た。この
溶液と、溶解されたソルビトール２５．９を含有する水
及びメタノールの第二の溶液を撹拌しながら滴下し、本
発明の制御された多孔質壁形成用溶液を調製した。

最終的溶液は、約１５：１０二１の重量比の塩化メチレ
ン、メタノール及び水の溶媒系中に約２゜５重量％のポ
リマーを含有していた。

次いで、３０個の芯組成物を市販のフロイント・ハイコ
ーター整流槽塗布・潰でプラセボ塩化カリウム錠剤５０
０ゴと混合し、２８５μ厚となるまで壁形成溶液を付与
した。

塩化ナトリウムで血液と等浸透圧にされたｐＨ７，４の
０．０７Ｍリン酸緩衝液中へのこれらの浸透系からの塩
酸シクロベンザプリンの放出を、市販のベックマンＤＵ
−７Ｕ分光光度計の標準的１ｃｒＩＬ経路石英セル内に
て波長２９０ｎｍ　における紫外線吸収測定によシ監視
した。

放出は、市販の応用分析溶解装置にて１１００ｒｐで撹
拌しながら、３７℃で行なわれた。

放出状態は第１゛４図に示されているが、塩酸シクロベ
ンザプリンの放出はゼロオーダーの速度で長時間にわた
シ一定に継続し、主な浸透性剤のグルツースに関する実
施例１００式４から計算された理論的予想量１６．１ｍ
９と近似した約１６７７ｉｐの薬剤が放出された。

実施例１４ 有益な巣剤塩化カリウムの制御放出のための多粒子状浸
透系を以下の如く製造した：まず、市販の試薬等級の塩
化カリウム４５■を、１／８インチ（約０．３α）の凹
パンチが具備されたストークス打錠機にて、標準的圧縮
技術によシ圧縮した。このような粒子計１５００９を本
発明の芯材として製造した。壁形成溶液を、ンルビトー
ル含量が９ｇであること以外は実施例１に記載された条
件の方法で調製した。次いで、芯粒子５００．９を市販
のユニ・ブラット流動層機に供し、０．０１５ｃ！ＩＬ
厚となるまで壁形成溶液を芯に供給した。これらの粒子
状浸透系は最終的組成の浸透系における多数粒子成分と
して機能する。このようにして゛製造された粒子状浸透
系は、従って一つの粒子又は多数粒子として投与し、塩
化カリウムを放出させるために使用され、所望の薬剤放
出量及び放出速度を与える。便宜上、多数粒子は通常、
投与用ゼラチンカプセル内に充填される。

多数粒子状浸透系から１２個の１１蒸留水受容媒体への
塩化カリウムの放出を、市販のバンケル（Ｖａｎｋｅｌ
）標準溶解装置にて１０１００ｒｐ櫂撹拌しながら３７
℃で電導度滴定分析によシ監視した。６個の受容媒体釦
は、各々１５個の粒子状浸透装置を含有した１個の第０
０号ゼラチンカプセルを入れた。°残シの６個の受容媒
体には、ゼラチンカプセルなしで１５個の粒子状浸透圧
装置を入れた。放出状態／Ｉ′ｉ第１５図に示されてい
る。ゼラチンカプセルがある場合とない場合との放出速
度はそれぞれ０１２７４９７時及び０．２７８．９／時
でちり、ゼラチンカプセルとは無関係の安定した放出速
度を示した。ラグタイムはゼラチンカプセル系が約８分
間長く、薬剤の浸透圧的放出が始まる前に水がゼラチン
に浸透するのに要する時間を反映していた。ゼロオーダ
ーの速度での理論的にα予想放出量０．５６ｆ！が認め
られた。これらの多粒子系の放出速度は、速度を壁厚及
び表面積の差に関して標準化した場合、同様の壁体を有
する単独の大型浸透系（実施列２）で観察される放出速
度の７％以内であった。このことは、浸透的放出のメカ
ニズムが、大きさを小粒子に縮小しても変化がないこと
を示していた。

実施例１５ 水の膜内性流動を、１４．３４ｃｎの水平衡膜シートで
分離された二つの等容積区画（１８５−）を有する被覆
ガラス浸透セル中にて３７℃において測定した。各区画
を、膜にごく隣接して配置した内部駆動のマグネティッ
ク撹拌棒を用いて６００　ｒｐｍで連続的に撹拌した。

最初に、−室を脱イオン水で満した。もう−室は、過剰
の固体を含有した飽和塩化カリウム水溶液で満たし、長
さ３５℃ＭＬで内径０．５朋の毛管を取シ付けた。毛管
には、脱イオン水を用いて電量」ＩＪ定法により容量度
盛を行なった。第−室から第二室への浸透圧、累動水流
量ｄＶ／ｄｔを、精度０．０１ｍのカセトメーターで毛
管内の液上外を調べること忙よシ測定した。

第二室から第−室への塩化カリウム拡散量は、毛管がな
いこと以外は水流量測定と同様の条件で電導度滴定分析
により測定した。画室の液体レベルは、静水圧の影響を
減するために、拡散実験中、同一に保った。

被険膜は、実施例１．２及び３で芯錠剤に形成された壁
体と組成的に同一であり、平坦なガラス基板上に噴霧し
て製造された。各膜について測定された式１における水
流量ｄＶ／ｄｔを塩化カリウムの溶解度ｓ＝ｏ、３４３
ｊｉ／ｃｒＩｔと掛は合せ、壁厚０．０１６ｃｍ及び壁
面漬２、６７　ｃｒｌに換算して実施例１．２及び３に
おける装置壁体の大きさに対応させ次。この値が総数出
量に対して算定された浸透性ポンプ寄与率である。

拡散寄与率（ｄＭ／ｄ　ｔ　）　Ｄ’　　は直接測定し
、壁厚０．０１ｆ５ｃＩｒＬ及び壁面績２゜６７ｃｎｌ
に換算した。換算された浸透性ポンプ寄与率及び拡散寄
与率の和が、実施例１．２及び３の装置と類似した装＃
忙おいて予想される総算定放出速度である。これらの値
を第１６図の装置における実際の偶測値と比較した。算
定速度は実際の速度と一致しておシ、すべての場合にお
いて浸透性ポンプ作用が支配的に寄与していた。浸透性
ポンプ作用の部分的寄与率はフィルム中の孔形成体の重
量襲の増加につれて増大したが、拡散寄与率は一定値に
達した。

あらゆる場合において、壁体は水及び塩に対して高度に
透過性であった。算定速度と実際の速度との一致は、壁
体が水及び塩の流動性に関して低い選択性を有すること
を示している。反発係数は膜選択性についての確立した
［直であシ、バイオキミカ・エト・バイオフイジカ・ア
クタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａＡｃｔａ）、第２７巻、第２３６頁洗おいては、全
体的に非選択的の膜では０、溶媒（水）のみに透過性で
ある全木的に選択的な膜では１と規定されている。低選
択性が認められた場合は、明らかにσが１未満であるこ
とを示す。

第１６図のデータではσ値がＯ−Ｏ，Ｓの範囲内にあっ
た。

実施例１６ 実施例２に記載した装置の壁体部分を脱イオン水中で８
時間平衡化し、水溶性孔形成用添加剤を浸出させた。こ
れらの試料を標準的方法によシ二酸化炭素と臨界点で乾
燥し、走査型電子顕微鏡で観察した。典型的な顕微鏡写
真が第１７図に示されている。壁体は、直径１００μ未
満の孔が分布したスポンジ様の外観を呈していた。

【図面の簡単な説明】

第１図は浸透圧ポンプの一態様を示す。 第２図は実施例１〜３で製造されたポンプの放出状態Ｃ
数種のポンプの統計的平均）を示す。 第３Ａ、３Ｂおよび３０図は実施例４で製造されたポン
プの放出状態を示し、それぞれ浸透系ＭＭＰ　−１０Ｓ
ＭＭＰ−２５およびＭＭＰ　−５０についてのｊ直を示
したものである。 第４．６．７及び９〜１６図は、実施例５〜１５でそれ
ぞれ製造されたポンプの放出状態を示す。 第５図は、実施レリ５で製造されたポンプにおける１／
（壁厚）対平均放出速度をプロットしたものである。 第８図は、実施例７で製造されたポンプにおける放出速
度対最終的浸透圧差をプロットしたものである。 第１７図は、実施例１６に記載された装置から浸出した
壁試料の走査型電子顕微鏡写真であって、多孔性及び孔
径を説明するためのものである。 時間 ＦＩＧ、　３Ａ 時間 ＦＩＧ、　３Ｂ 時間 ＦＩＧ、　３Ｃ 時間 ｆ／厚さ　（ｉｉ０１ｍ１ 時間 ＦＩＧ、　６ 時間 ＦＩＧ、　７ 浸透圧差Ｃ気圧） ＦＩＧ、　９ ＦＩＧ、　１０ ＦＩＧ、ｌｌ 時間 時　　間 時　　間 ＦＩＧ、　＃４ 時　　間 ＦＩＧ、　１５ 壁中ソルビトール％ ＦＩＧ、　１６ ＦＩＧ、１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）（Ｂ）に取り囲まれた少なくとも一種の活性
   剤 （Ｂ）非水溶性壁体であつて６．９６×１０＾−＾１＾
   ８乃至６．９６×１０＾−＾１＾４ｃｍ＾３・ｓｅｃ／
   ｇの液体透過率及び１未満の反発係数を有し、 （ｉ）水に対しては透過性であるが、溶質に対しては非
   透過性であるポリマー、及 び （ｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき０．１乃
   至６０重量％の、該壁体全体に分散された、 少なくとも一種のｐＨ不感受性孔形成 用添加剤 より製造される壁体 を包含する浸透ポンプ。 ２、前記孔形成用添加剤が、 （ａ）（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき０．１乃至
   ５０重量％の固体添加剤、及び／又は （ｂ）（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき０．１乃至
   ４０重量％の液体添加剤からなり、孔形成用 添加剤の総重量％である６０％を超えな いものを包含する特許請求の範囲第１項 記載の浸透ポンプ。 ３、前記反発係数が０乃至０．０８である特許請求の範
   囲第１項記載の浸透ポンプ。 ４、（ｃ）（ｉ）及び（ｉｉ）の１００部に対し０乃至
   ５０部の可塑剤及び流量調整用添加剤、及び （ｄ）（ｉ）及び（ｉｉ）の１００部に対し０乃至４０
   部の界面活性添加剤を更に包含する特許請 求の範囲第１項記載の浸透ポンプ。 ５、前記非水溶性壁体が１乃至１０００μ厚であり、形
   成される壁孔の５乃至９５％が 直径１０Åと１００μとの間にある特許請 求の範囲第１項記載の浸透ポンプ。 ６、前記壁体が２０乃至５００μ厚であり、前記壁孔が
   直径１０Åと２５μとの間にあ る特許請求の範囲第５項記載の浸透ポンプ。 ７、少なくとも０．０５ｎｇの活性剤が使用される特許
   請求の範囲第１項記載の浸透ポンプ。 ８、少なくとも１μｇの活性剤が使用される特許請求の
   範囲第７項記載の浸透ポンプ。 ９、前記ポリマーが、セルロースエステル類、アシル化
   多糖類、ポリウレタン、アクリル 酸及びメタクリル酸及びそれらのエステル 類のポリマー類、ポリ（オルトエステル） 類、ポリアセタール類並びにそれらの混合 物からなる群より選ばれる特許請求の範囲 第１項記載の浸透ポンプ。