KR20040005845A - 친수화 막 및 그 처리방법 - Google Patents

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KR20040005845A KR10-2003-7005626A KR20037005626A KR20040005845A KR 20040005845 A KR20040005845 A KR 20040005845A KR 20037005626 A KR20037005626 A KR 20037005626A KR 20040005845 A KR20040005845 A KR 20040005845A
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Abstract

소수성 다공질막 등을 간편하게 친수화 처리함으로써, 혈중의 적혈구, 백혈구, 혈소판 등의 혈구의 부착을 대폭 억제한 친수화 막 및 친수화 처리방법을 제공한다.
혈액과의 접촉부위가 소수성인 의료용구를 계면활성작용을 갖는 물질의 용액에 침지시킨 후에, 상기 계면활성제를 용해할 수 있는 용매로 세정하여, 혈액접촉부의 표면에 상기 계면활성작용을 갖는 물질을 극미량 흡착시킴으로써, 혈중의 적혈구, 백혈구, 혈소판 등의 혈구의 부착을 대폭 억제하는 것을 특징으로 한 친수화 처리 소수성 다공질막 및 친수화 방법에 관한 것이다.

Description

친수화 막 및 그 처리방법 {HYDROPHILIZED MEMBRANE AND METHOD OF HYDROPHILIZATION THEREFOR}
소수성 막은 일반적으로 막 강도가 강하고, 건식 보존이 가능한 것 등의 장점이 있는 반면, 여과 성능이 낮고, 단백질의 흡착이 발생하기 쉬우며, 혈액 적합성이 낮은 것 등의 결점이 지적되고 있다. 따라서 오래전부터 소수성 막의 친수화에 관한 기술 개발이 시도되어 왔다. 대표적인 방법으로는 (1) 소수성 막에 글리세린 등의 난휘발성인 수용성 다가 알코올을 흡착시키는 방법, (2) 소수성 막에 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 고분자 물질을 흡착시키는 방법 (일본 공개특허공보 소63-31501호 등), (3) 소수성 막에 친수성 고분자를 고정화하는 방법, 소수성 막의 표면에 아크릴아미드 등의 친수성 모노머를 화학적으로 결합시키는 방법 (일본 공개특허공보 평2-59032호 등), (4) 물을 함유한 상태에서 막에 방사선을 조사하여 친수성 고분자를 가교 불용화함으로써 막에 고정화하는 방법 (일본 공개특허공보 평4-300636호 등), 막을 건조 상태에서 열처리함으로써 친수성 고분자를 불용화하여 고정화하는 방법 (일본 공개특허공보 평9-103664호 등), (5) 소수성 막의 표면을 술폰화하는 방법 (일본 공개특허공보 소63-54452호 등), (6) 폴리에틸렌글리콜이나 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자 물질과 소수성 폴리머 도프의 혼합물로 막을 만드는 방법 (일본 공개특허공보 소61-93801호 등), (7) 알칼리 수용액 (NaOH, KOH 등) 처리에 의해 막 표면에 친수기를 부여하는 방법 (일본 공개특허공보 소58-93734호 등), (8) 소수성 다공질막을 알코올에 침지한 후, 수용성 폴리머 수용액으로 처리, 건조시킨 후, 열처리나 방사선 등으로 불용화 처리하는 방법 (일본 특허공보 소54-17978호 등) 등이 알려져 있다.
이들 중, 상기 (1)∼(3) 의 방법은, 일반적으로 소수성의 막을 친수화하는 방법으로 오래 전부터 당업자에게 알려져 있으나, 쉽게 예상되듯이 각 방법에서 사용되는 친수성 부여제는 한번 물에 접촉시키면 소수성 막으로부터 탈리되어 버려, 그 친수성이 상실된다는 결점이 있다. 또 그 용도에 따라서는 이들 친수성 부여제가 여과액에 혼합되는 것이 기피되는 경우도 있다. 상기 (2) 가 개량된 방법으로는 상기 (2) 의 방법을 실행한 후에 다시 방사선을 조사하거나 가열처리를 실시하여 이들 친수성 부여제를 물에 녹기 어렵게 하여 막에서 탈리되기 어렵게 하는 방법이 제안되어 있으나, 막 강도의 저하나 효과가 아직 충분히 만족할 수 있는정도의 것이 아닌 것 등의 문제가 있다.
또 상기 (4) 및 (5) 의 방법에는, 소수성 막의 친수성이 거의 영구적으로 유지됨과 동시에, 여과액에 친수성 부여제가 용출되지 않는다는 장점이 있으나, 그 처리방법은 비교적 번잡하고 비경제적이라는 결점이 있다.
또한 상기 (6) 의 방법도 오래전부터 알려져 있으나, 소수성 막 중의 친수성 고분자 물질의 잔류상태를 조정하는 것이 어렵고, 시간의 경과에 따라 여과특성이 변화되거나, 서서히 친수성 고분자 물질이 용출되는 등의 문제가 있다. 상기 (7) 의 방법에 관해서도 처리하는 소재가 한정되는, 알칼리 수용액 처리에 의해 막 강도가 저하되는 등의 문제가 있다. 상기 (8) 의 방법에 관해서도, 불용화처리시의 건조나 열처리, 방사선조사 등에 의해 막 강도가 저하되는 등의 문제가 있다.
이와 같이 상기 종래기술에서는 여과액중에 친수성 부여제가 통상 용출되고, 이것을 방지하기 위해서는 번잡하고 비경제적인 처리방법을 채용할 수 밖에 없어, 우수한 친수화 처리막을 얻는 것은 곤란하였다. 또한 이들 기술은 친수화 처리함으로써 투수성을 향상시키는 것이 주목적으로, 혈액 (특히 혈구) 과의 상호작용까지 언급하고 있는 것은 적다. 막을 친수화 처리함과 동시에 높은 혈액적합성을 부여하는 방법으로서, 헤파린 등 항응고작용을 갖는 다당류를 코팅하는 방법이나, 폴리에틸렌글리콜 등을 공유결합하여 화학적으로 고정화하는 방법을 들 수 있으나, 모두 번잡하고 효과도 불충분하다. 또 안전면, 비용면 등 여전히 만족할만한 것은 얻어지고 있지 않다. 친수화 처리에 수반되는 막 소재의 열화, 강도저하 등을 유기하지 않고, 높은 혈액 적합성, 안전성을 갖고, 또한 간편하고 경제적인 친수화 처리방법 및 친수화 막을 얻고 있지 못한 것이 현 실정이다.
본 발명은 소수성 막을 친수화 처리함으로써, 혈구 (특히 혈소판) 와의 상호작용을 경감시켜 높은 혈액 적합성을 부여한 막 및 친수화 처리방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 혈장 분리막, 이중혈장 여과막, 혈액 여과막, 투석막 등으로서 바람직하게 사용할 수 있는 친수화 막 및 혈액과의 접촉부위가 소수성인 의료용구에 있어서 혈액과 접촉하는 소수성 부위를 친수화 처리하는 방법에 관한 것이다.
소수성 막을 친수화 처리한 막과 혈구 (특히 혈소판) 의 상호작용 및 막으로의 친수화제의 고정화방법에 관하여 예의연구를 실행한 결과, 수평균분자량 500∼8,000의 계면활성작용을 갖는 물질 (친수화제) 과 소수성 막을 접촉시킨 후에, 건조, 가온, 전자선 조사나 가교 등의 고정화 처리를 실행하지 않고, 친수화제를 용해한 용매 또는 용해가능한 용매로 충분히 세정하고, 용출가능한 친수화제를 탈리시켜 실질적으로 친수화제를 극소량 막에 흡착시킴으로써, 친수화제의 용출이 없고, 또한 혈구 (특히 혈소판) 와의 상호작용이 놀라울 정도로 낮아져, 막에 높은 혈액적합성을 간편하게 또한 저비용으로 부여할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 소수성 다공질막의 표면에 계면활성작용을 갖는 물질이 이 막의 건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎ 흡착되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 친수화 다공질막에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 수평균분자량 500∼8,000인 친수화 다공질막이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 비이온성 계면활성제인 친수화 다공질막이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제인 친수화 다공질막이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제가, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 중의 어느 하나 또는 그 조합인 친수화 다공질막이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 정제 난황 레시틴, 고도 정제 난황 레시틴 또는 정제 대두 레시틴인 친수화 다공질막이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유인 친수화 다공질막이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 소수성 다공질막이 폴리술폰을 주요 구성성분으로 하는 것을 특징으로 하는 친수화 다공질막이다.
또한, 본 발명은 소수성 표면을 갖는 의료용구의 친수화 처리방법으로, 소수성의 혈액접촉부위를 계면활성작용을 갖는 물질의 용액에 침지시켜, 이 소수성 표면에 이 계면활성작용을 갖는 물질을 단위건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎ 흡착시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 소수성의 혈액접촉부가 다공질막인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 막을 계면활성작용을 갖는 물질의 용액에 침투시킨 후에, 계면활성작용을 갖는 물질이 용해가능한 용매로 세정을 실행하여, 여잉의 이 계면활성작용을 갖는 물질을 용출시키는 것을 특징으로 하는 친수화처리방법이다.
또한 본 발명은 소수성 다공질막의 친수화 처리방법으로, 적어도 혈액을 이 막중에 유입시키기 위한 혈액유입부 및 이 막에 유입된 혈액을 용출시키기 위한 혈액유출부로 이루어지는 하우징내에 이 막을 수납한 후에, 계면활성작용을 갖는 물질의 용액을 이 하우징내에 통액시켜, 이 막의 표면에 이 계면활성작용을 갖는 물질을 하우징내의 막의 단위건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎ 흡착시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시태양에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질의 용액을 상기 하우징내에 통액한 후에, 이 계면활성작용을 갖는 물질이 용해가능한 용매로 세정하여, 여잉의 이 계면활성작용을 갖는 물질을 용출시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 수평균분자량 500∼8,000 인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 비이온성 계면활성제인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 중 어느 하나 또는 그 조합인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이, 정제 난황 레시틴, 고도 정제 난황 레시틴 또는 정제 대두 레시틴인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시형태에 있어서는, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유인 친수화 처리방법이다.
바람직한 실시태양에 있어서는, 상기 소수성 다공질막이 폴리술폰을 주요 구성성분으로 하는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 있어서는, 친수화제로서 계면활성작용을 갖는 물질을 사용한다. 계면활성작용을 갖는 물질로서 비이온성 계면활성제, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피미자유, 에데트산나트륨, 세스퀴올레인산소르비탄, D-소르비톨, 디히드로콜산, 글리세린, D-만니톨, 타르타르산, 프로필렌글리콜, 마크로골(macrogol), 라놀린알코올, 메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 이들 중에서 특히 비이온성 계면활성제, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등이 정맥주사용 제제의 분산제로서 일반적으로 사용되고 있고, 혈액중에서의 독성이 특히 낮은 점에서 바람직하다. 비이온성 계면활성제로는 다가 알코올 지방산 에스테르계와 폴리옥시에틸렌계로 크게 구별된다. 다가 알코올 지방산 에스테르계의 계면활성제로는 스테아르산글리세린에스테르계, 소르비탄지방산에스테르, 소르비탄아실에스테르 등을 들 수 있다. 또 폴리옥시에틸렌계의 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌알코올에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌아실에스테르 등을 들 수 있고, 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄아실에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등을 들 수 있다. 이들은 각각 단독 또는 조합으로 사용할 수 있다.
이들 계면활성제는 막의 친수화 처리에 수반되는 막의 막힘 방지나 세정효율 등의 관점에서 수평균분자량 500∼8,000이 바람직하다. 또 만일 용출되어도, 인체에 영향을 주지 않는 것으로 일반적으로 관찰되고 있는 저독성의 것이 바람직하다. 그와 같은 계면활성제로서 정맥주사용 제제에 사용실적이 높은 폴리옥시에틸렌계의 계면활성제가 바람직하다. 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제인 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트를 들 수 있다. 또 정맥주사용 제제에 사용실적이 있는 정제 난황 레시틴, 고도 정제 난황 레시틴, 정제 대두 레시틴 등도 혈액중에서의 독성이 특히 낮은 점에서 바람직하다. 동일하게 저독성의 계면활성작용을 갖는 물질로서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등도 바람직하지만, 그 중에서도 보다 독성이 낮은 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60이 더욱 바람직하다. 본 발명은 이들 친수화제에 한정되지 않고, 또 2종 이상의 조합도 가능하다.
친수화 처리에 있어서, 친수화제를 용해한 용액의 온도는 4℃∼70℃에서 소수성 막에 접촉시키는 것이 바람직하다. 생산의 효율성면에서 보다 바람직하게는 4℃∼50℃이다. 친수화제의 농도는 0.001% (W/W)∼10% (W/W) 가 바람직하다. 세정의 효율화면에서 0.001% (W/W)∼1% (W/W) 가 보다 바람직하다. 또 충분한 혈소판 점착 억제효과를 얻기 위해서는, 0.005% (W/W)∼1% (W/W) 가 더욱 바람직하다.
친수화제와 소수성 막의 접촉시간은 막을 친수화제 중에 단시간 침지시키는 것만으로도 상관없지만, 충분한 혈소판 점착 억제효과를 얻기 위해서는 1분∼2시간 이내가 바람직하다. 친수화제의 막에 대한 흡착안정성 등의 면에서 보다 바람직하게는 2분∼1.5시간 이내이다. 또한 여잉 친수화제의 세정효율면에서 2분∼60분 이내가 바람직하다. 여기에서 침지시간이 1분 이내이면 흡착량이 불충분하고, 혈소판 점착 억제효과가 낮아지는 경향이 있고, 2시간 이상이면 평형흡착량에 도달하기 때문에, 그 이상 흡착시켜도 혈소판 점착 억제효과는 바뀌지 않는다. 또 막의 세정시간이 길어지는 등 제조상의 효율면에서 불리해는 경향이 있다.
친수화제와 소수성 막의 접촉방법으로는, 막을 친수화제 중에 침지시키는 방법, 침지시켜 진탕하는 방법, 또한 유입부와 유출부로 이루어지는 하우징내에 상기 막을 수납한 후에, 친수화제를 이 하우징내에 통과시킴으로써 친수화제와 소수성 막을 접촉시키는 방법 등을 들 수 있다.
친수화제와 소수성 막을 접촉시킨 후, 친수화제가 용해가능한 용매로 상기 소수성 막을 세정하는 것이 바람직하다.
친수화제를 용해하는 용매로는, 물, 전해질을 함유하는 수용액 (생리적 식염수, 인산완충액 등의 완충액류), 에탄올, 온(溫)에탄올, 메탄올 등의 알코올류, 피리딘, 클로로포름, 시클로헥산, 에틸아세테이트 혹은 톨루엔, 또는 이들 혼합용매를 사용할 수 있다. 특히 친수화 처리를 실행하는 소재에 대한 영향이나 용매의 후처리, 안전성 또는 비용면 등의 점에서, 물이나 전해질을 함유하는 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
그리고 전체 유기탄소 (TOC) 농도의 측정 등 (JIS K 0551) 으로 세정이 충분히 실행된 것을 확인할 수 있다 (예를 들어 TOC값=0).
친수화제의 흡착량은 간접적으로는 상기 전체 유기탄소 (TOC) 법으로 구할 수 있다. 즉, 친수화 처리후의 친수화제 용액의 TOC값 및 막의 세정액의 TOC값으로부터 구한 친수화제량을, 처리전의 친수화제를 용해한 용액의 TOC값으로부터 구한 친수화제량에서 뺌으로써 구할 수 있다. 또 비이온성 계면활성제에 대해서는 테트라티오시아나토코발트(Ⅱ)산암모늄을 사용한 정량 (JIS K 3363) 의 개량법 (미우라 외 : 테트라티오시아나토코발트(Ⅱ)산암모늄을 사용하는 미량의 비이온 계면활성제의 추출/흡광광도정량 (1989) 분석화학) 등으로 직접 정량화할 수도 있다.
친수화제의 흡착량은, 소수성 막의 단위건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎이다. 친수화제의 흡착량이 0.02㎎ 이하이면 충분한 혈소판 점착 억제효과를 얻을 수 없는 경향이 있고, 또 250㎎ 이상이면, 막의 세정에 시간이나 대량의 세정액을 필요로 하여 비효율적으로 되는 경향이 있다. 혈구의 부착을 억제하기 위해서는0.1㎎∼250㎎이 바람직하고, 친수화제의 혈액으로의 용출 억제면에서 0.1㎎∼125㎎이 더욱 바람직하다. 또한 혈구의 부착억제효과면에서 0.5㎎∼125㎎이 보다 바람직하고, 충분한 친수화제의 용출억제, 혈구의 부착억제효과 등의 안정면에서 1.0㎎∼80㎎이 더욱 바람직하다. 또 친수화제에 의한 처리시간의 단축, 친수화제 흡착후의 세정시간, 세정량의 경감 등 생산효율면에서 2.0㎎∼50㎎이 더욱 바람직하다.
또한 본 발명에 사용되는 소수성 막의 형상은 특별히 한정되지 않고, 중공사상, 관상, 평막상 등을 들 수 있다. 또 그 소재는 흡착된 친수화제를 충분히 세정해도, 극미량 안정적으로 흡착할 수 있는 폴리술폰, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스틸렌, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트 등 비교적 소수성이 높은 고분자가 바람직하다. 그 중에서도 극미량 흡착된 친수화제의 흡착안정성이 높은 점에서 폴리술폰이 특히 바람직하지만, 본 발명은 이들 소재에 한정되지 않는다. 상기 소수성 막은 다공질인 것이 극미량 흡착된 친수화제에 의해 혈소판 점착 억제효과를 발현하는 데에 바람직한 형태이다.
상기 소수성 막의 평균구멍직경은 0.03㎛∼10㎛인 것이 바람직하다. 0.03㎛보다 작으면 세정에 시간이 걸림과 동시에, 미세정의 친수화제가 많아지는 경향이 있고, 10㎛보다 크면 막의 구조상, 강도적으로 약해지는 경향이 있다.
또 형상이 중공사상인 것으로, 또한 다공질막의 경우는, 그 평균구멍직경이 친수화제의 세정효율면에서 0.05㎛보다 크고, 또 충분한 막 강도를 유지하기 위해 4㎛ 이하의 것이 바람직하다. 또 여기에서 말하는 소수성 다공질막의 표면이란혈액과 접촉하는 부분만을 말하는 것은 아니고, 친수화제와 접촉가능한 모든 표면을 말한다. 또 흡착상태는 단분자 레벨의 균일적인 흡착으로부터, 불균일한 흡착, 국부화된 흡착, 응집상태에서 흡착되고 있는 것까지 특별히 한정되지 않는다. 이들 친수화제의 흡착상태의 확인방법으로는, 예를 들어 형광표시된 친수화제를 흡착시킨 후에, 형광현미경, 또는 공초점 레이저 현미경 등에 의한 확인, 또 직접적인 방법으로는 고분해능의 주사형 전자현미경이나 원자력간 현미경 등에 의한 확인방법을 들 수 있다.
실시예 1
[폴리술폰시트의 제작]
P-1700 폴리술폰 (테이진아모코(주)) 을 N-메틸피롤리돈 (NMP) 에 각각 약 20% (W/V) 넣고, 120℃에서 폴리술폰을 용해시켜 폴리술폰 균일 도프를 얻었다.
상기 도프 중에 유리관을 침지한 후에, 천천히 유리관을 끌어올려 응고욕 (증류수) 중에 침지하여 폴리술폰을 응고시켰다. 유리관으로부터 응고된 폴리술폰을 탈리하고, 길이 4 ×4㎜의 정사각형으로 절단하여 폴리술폰시트를 제작하였다. 여기에서 얻어진 다공질 폴리술폰막의 평균구멍직경은 0.1㎛ 내지 5㎛이다. 다음에 샘플관 (100㎖용) 에 역침투수 (이하, RO수라고 함) 40㎖ 및 이 폴리술폰시트를 넣고 90℃에서 30분 열처리한 후에 경사여과(decantation)시켜 세정하였다. 본 조작을 합계 3회 반복한 후에, 다시 실온에서 RO수 40㎖로 경사여과시켜 세정을 5회 반복함으로써 폴리술폰시트를 세정하였다.
[친수화 처리]
상기 폴리술폰시트 (4 ×4㎜) 120장을 샘플관 (30㎖용) 에 넣고, 폴리옥시에틸렌알코올에테르계의 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌세틸에테르 (Brij58, 분자량 1,100) 를 1% (W/V) 용해한 RO수를 15㎖ 첨가하여 20℃에서 30분, 100회/분으로 진탕함으로써 친수화 처리를 실행하였다.
진탕 후, RO수 15㎖로 5회 경사여과시켜 세정한 후, 다시 RO수 15㎖ 중에서 30분간 진탕한 후에 경사여과시켜 세정하였다. 본 조작을 합계 3회 반복하였다.
다음에 폴리술폰시트를 빨아들이지 않도록 피펫으로 RO수를 제거하고, 새로운 RO수를 15㎖ 추가하여 30분간 진탕한 후에, 상등액의 TOC를 측정하여, TOC값이 제로로 될 때까지 본 조작을 반복하여 친수화제를 세정하였다 (표 1). 마지막으로 121℃, 20분간 고압증기멸균을 실행한 후에 상등액의 TOC를 측정하였다 (표 1).
폴리술폰시트 세정후의 TOC 값은 제로이고 충분히 세정되어 있는 것을 알 수 있다. 또 고압증기멸균후의 상등액의 TOC값도 5ppm 미만이고, 친수화제의 용출은 일어나지 않은 것을 알 수 있다 (표 1).
이 때의 폴리옥시에틸렌세틸에테르의 상기 막으로의 흡착량은 21 (㎎/막의 건조중량g) 이었다.
각종 공정에서의 Brij 58의 용출 (TOC 측정)
조작 사용한 용액 종류 측정결과(ppm)
세정 증류수 0
고압멸균 증류수 5 미만
[혈액과의 상호작용]
이 폴리술폰시트를 합계 33장 준비하여 PP제 튜브 (6㎖용, Falcon 2063) 에 넣었다. 다음에 헤파린을 첨가한 생리식염액 (헤파린 농도 21U/㎖) 5㎖를 첨가하고, 교반한 후 상등액을 제거하였다. 동일하게 헤파린를 첨가한 생리식염액을 넣고, 본 조작을 합계 3회 실행하여 막을 세정하였다. 상등액을 충분히 제거하고, 건강한 피험자로부터 채혈 (2IU/㎖의 헤파린으로 항응고) 한 혈액을 1.5㎖ 첨가하여 천천히 전도혼화를 실행하였다. 다음에 37℃의 항온수조내에 넣고, 진탕수 70회/분으로 40분간 진탕하였다. 소정시간후, 혈액을 PP제 튜브 (6㎖용, Falcon 2063) 에 1㎖ 넣고 혈구수를 혈구 카운터 (Microcell Counter CC-180 시스멕스(주)) 로 측정하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
참고예 1
폴리술폰시트를 넣지 않은 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하여 혈구수를 구하였다.
비교예 1
친수화제 처리되지 않은 P-1700 폴리술폰시트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
비교예 2
대표적인 친수화제로서 에틸렌비닐알코올 (EVAL, 닛뽕합성화학(주), 분자량 약 5,000) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
비교 예3
대표적인 친수화제로서 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 와꼬쥰야꾸(주), 분자량 약8,000) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 2
P-3500 폴리술폰 (테이진아모코(주)) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리술폰시트 (평균구멍직경 0.09㎛∼4㎛) 를 제작하여, 폴리옥시에틸렌알코올에테르계의 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌세틸에테르 (Brij58) 로 친수화 처리하여, 혈액과의 상호작용평가 및 혈구수를 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
이 때의 폴리옥시에틸렌세틸에테르의 상기 막으로의 흡착량은 26 (㎎/막의 건조중량g) 이었다.
비교예 4
친수화제 처리되지 않은 P-3500 폴리술폰시트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
비교예 5
대표적인 친수화제로서 에틸렌비닐알코올 (EVAL) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 2와 동일한 방법으로 친수화 시트를 제작하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
비교예 6
대표적인 친수화제로서 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 2와 동일한 방법으로 친수화 시트를 제작하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액과의 상호작용을 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
측정한 혈구수는 참고예에 근접할수록 혈구와 폴리술폰시트의 상호작용이 낮고, 혈구수가 적어질수록 양자간의 상호작용이 높고, 혈구의 부착이나 응집 등이 일어나는 것을 의미한다. 표 2에 나타낸 바와 같이 적혈구수, 백혈구수 모두 실시예, 비교예 사이에서 10% 이내의 변동에 그치고, 적혈구, 백혈구의 부착은 거의 일어나지 않는 것을 알 수 있다.
또 혈소판에 관해서는 실시예 1, 2에 기재된 친수화제 및 친수화 처리방법으로 조정한 폴리술폰시트에 대한 혈소판수가, 참고예 값에 가장 가깝고, 혈소판의 부착이 대폭적으로 억제되고 있는 것을 알 수 있다 (표 2). 한편, 미처리 폴리술폰시트 (비교예 1, 4) 및 일반적인 친수화제로 처리한 비교예 (비교예 2, 3, 5, 6) 에서는 혈소판수의 저하율이 크고, 혈소판과의 상호작용이 높은 것을 알 수 있다 (표 2).
실시예 3
[친수화 처리]
비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 (Tween 80, 닛꼬우케미칼(주), 분자량 1,611) 를 RO수에 1% (W/V) 용해하고, 삼각플라스크에 1000㎖ 넣었다 (수용액 온도 20℃). 다음에 폴리술폰제 혈장분리막 (살프락스-08, 가네가후찌화학공업(주)) 내의 물 (QB측:혈액 유입출측, QF측:막 외측의 혈장측 모두) 을 전량 빼내, 롤러 펌프를 사용하여 유속 약 100 (㎖/분) 으로 상기 Tween 80 용액을 상향 송풍식 (up flow) 으로 QB측에 1분간 넣었다. 다음에 QB측을 겸자(forcep)로 고정하여 QF측에 동일하게 Tween 80 용액을 1분간 넣었다. QB측의 겸자를 떼어내 QB=QF=50(㎖/분) 으로 상기 Tween 80 용액을 다시 5분간 순환시켰다.
다음에 밀리포어필터 0.22㎛ (형번;MCGL 40S03) 를 통과한 순수를 QB측으로부터 140 (㎖/분) 으로 통수 (통수 후 블로우) 하고, QF측으로부터 70 (㎖/분) 으로 블로우함으로써 세정하였다. 블로우액을 QB측ㆍQF측 각각에서 시간의 경과에 따라 샘플링하여 TOC 를 측정하고, TOC값이 제로로 될 때까지 계속 세정하였다 (표 3).
세정종료후의 혈장분리막은 γ선 멸균 (50KGy) 을 실시하여 충전액을 멸균후 용출시험용으로 샘플링하고, 테트라티오시아나토코발트(Ⅱ)산암모늄을 사용한 정량 (JIS K 3363) 의 개량법으로 측정하였다 (표 3). 이 때의 Tween 80 막으로의 흡착량은 27(㎎/막의 건조중량g) 이었다.
γ선 멸균후의 Tween 80의 추출은, 상기 막 2개당 500㎖의 생리식염액을 사용하여, 온도 40℃에서 QB측 130㎖/분, QF측 30㎖/분으로 2시간 순환을 실행하였다. 추출액은 에바포레이터로 농축한 후, 테트라티오시아나토코발트(Ⅱ)산암모늄을 사용한 정량 (JIS K 3363) 의 개량법으로 측정하였다 (표 3).
각종 공정에서의 Tween 80의 용출
조작 사용한 용액 종류 측정결과
세정 증류수 0(ppm)1)
γ선멸균 증류수 10(㎎/ℓ)미만2)
추출(멸균후) 생리식염액 10(㎎/ℓ)미만2)
1) TOC 측정2) JIS K 3363의 개량법
[혈액과의 상호작용]
이 혈장분리막의 내부로부터 막을 잘라내, 길이 1㎝로 막을 절단한 것을 50개 준비하였다. 다시 혈액이 막 내면에 충분히 접촉할 수 있도록 막을 길이방향 (세로방향) 으로 2분할하였다 (계 100개). 이 막을 PP제 튜브 (6㎖용, Falcon 2063) 에 넣었다. 헤파린을 첨가한 생리식염액 (헤파린농도 2IU/㎖) 5㎖를 첨가하고, 교반후 상등액을 제거하였다. 다시 헤파린 첨가 생리식염액을 넣고, 동일한 조작을 합계 3회 반복함으로써 막을 세정하였다. 상등액을 충분히 제거한 후에, 건강인 피험인으로부터 채혈 (2IU/㎖의 헤파린으로 항응고) 한 혈액을 1.5㎖ 첨가하고, 천천히 전도혼화를 실행하였다. 다음에 37℃의 항온수조내에 넣고, 진탕수 70회/분으로 40분간 진탕하였다. 소정 시간후, 혈액을 PP제 튜브 (6㎖용, Falcon 2063) 에 1㎖ 넣고 혈구수를 혈구 카운터 (Microcell Counter CC-180 시스멕스(주))로 측정하였다.
실시예 4
비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (Tween 20, 닛꼬우케미칼(주), 분자량 약1,000) 를 사용한 것 이외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 처리·평가를 실행하여, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
이 때의 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트의 상기 막으로의 흡착량은 19 (㎎/막의 건조중량g) 이었다.
실시예 5
친수화제로서 정제 난황 레시틴 (와꼬쥰야꾸(주), 분자량 약1,000) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 방법으로 처리ㆍ평가를 실행하여, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
이 때의 정제 난황 레시틴의 상기 막으로의 흡착량은 33(㎎/막의 건조중량g) 이었다.
실시예 6
친수화제로서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 (와꼬쥰야꾸(주), 분자량 약600) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 방법으로 처리ㆍ평가를 실행하여, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
이 때의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60의 상기 막으로의 흡착량은 48(㎎/막의 건조중량g) 이었다.
참고예 2
폴리술폰막을 넣지 않은 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 방법으로 처리ㆍ평가하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
비교예 7
실시예 3에서 사용한 폴리술폰막을 친수화제 처리하지 않고 그대로 사용한 것 이외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 처리ㆍ평가하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
비교예 8
폴리에틸렌글리콜 (와꼬쥰야꾸(주), 분자량 8,000) 을 사용한 것 이외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 처리ㆍ평가하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
비교예 9
폴리프로필렌글리콜 (아사히가라스(주), 분자량4,000) 을 사용한 것 이외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 처리ㆍ평가하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
적혈구의 부착율에 관해서는, 실시예, 비교예 모두 낮아 10% 미만이고, 거의 부착되어 있지 않은 것을 알 수 있다 (표 4).
백혈구에 관해서는, 비교예가 약 15%∼30%의 부착율을 나타낸 것에 대해, 실시예에서 약 10%∼15%의 부착율에 그치고, 백혈구의 부착을 제어하는 효과를 볼 수 있었다 (표 4).
혈소판에 관해서는, 실시예 3, 4, 5, 6 모두 5% 미만의 부착율이고, 혈소판 막으로의 부착은 현저하게 억제되고 있는 것을 알 수 있다 (표 4).
한편, 미처리 폴리술폰막 (비교예7) 및 현재 사용되고 있는 일반적인 친수화제로 처리한 비교예 (비교예 8, 9) 에서는, 혈소판수는 현저하게 감소하고, 막으로의 부착이 큰 것을 알 수 있다 (표 4).
이상으로부터 수평균분자량 500∼8,000의 계면활성작용을 갖는 물질을 흡착시켜 충분히 세정하여 실질적으로 막에 극미량 흡착시킨다는 매우 간편하고 저비용인 방법으로 오토크레이브 멸균이나 γ선 멸균후에도 높은 혈구의 부착억제효과를 발현시키는 것이 가능해졌다.
본 발명에 의하면 막의 열화나 강도저하를 일으키지 않고, 저비용으로 간편하게 친수화 처리할 수 있게 되고, 또한 백혈구나 혈소판의 부착을 대폭 억제할 수 있게 되었다. 그 결과, 지금까지 혈구 부착 등의 문제로 사용에 제한이 있었던 의료용 기구 등을 포함하여 안정된 통혈이 가능해졌다. 또 친수화 처리후는 건조한 상태에서나 생리식염액이나 증류수 등과 접속시킨 어떤 상태에서도 보존이 가능하고, 오토크레이브나 γ선 조사에 의한 멸균후에도 높은 혈액적합성을 장기에 걸쳐 유지할 수 있게 되었다.

Claims (20)

  1. 소수성 다공질막의 표면에 계면활성작용을 갖는 물질이 상기 막의 건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎ 흡착되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 친수화 다공질막.
  2. 제 1 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 수평균분자량 500∼8,000인 친수화 다공질막.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 비이온성 계면활성제인 친수화 다공질막.
  4. 제 3 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제인 친수화 다공질막.
  5. 제 4 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제가, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 중의 어느 하나 또는 그 조합인 친수화 다공질막.
  6. 제 1 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 정제 난황 레시틴, 고도 정제 난황 레시틴 또는 정제 대두 레시틴인 친수화 다공질막.
  7. 제 1 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유인 친수화 다공질막.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 소수성 다공질막이 폴리술폰을 주요 구성성분으로 하는 것을 특징으로 하는 친수화 다공질막.
  9. 소수성 표면을 갖는 의료용구의 친수화 처리방법으로, 소수성의 혈액접촉부위를 계면활성작용을 갖는 물질의 용액에 침투시켜, 상기 소수성 표면에 상기 계면활성작용을 갖는 물질을 단위건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎ 흡착시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 소수성의 혈액접촉부가 다공질막인 친수화 처리방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 막을 계면활성작용을 갖는 물질의 용액에 침투시킨 후에, 계면활성작용을 갖는 물질이 용해가능한 용매로 세정을 실행하여, 여잉의 상기 계면활성작용을 갖는 물질을 용출시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법.
  12. 소수성 다공질막의 친수화 처리방법으로, 적어도 혈액을 상기 막중에 유입시키기 위한 혈액유입부 및 상기 막에 유입된 혈액을 용출시키기 위한 혈액유출부로 이루어지는 하우징내에 상기 막을 수납한 후에, 계면활성작용을 갖는 물질의 용액을 상기 하우징 내에 통액시켜, 상기 막의 표면에 상기 계면활성작용을 갖는 물질을 하우징내의 막의 단위건조중량 (g) 당 0.02㎎∼250㎎ 흡착시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 계면활성작용을 갖는 물질의 용액을 상기 하우징내에 통액시킨 후에, 상기 계면활성작용을 갖는 물질이 용해가능한 용매로 세정하여, 여잉의 상기 계면활성작용을 갖는 물질을 용출시키는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법.
  14. 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 수평균분자량 500∼8,000인 친수화 처리방법.
  15. 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 비이온성 계면활성제인 친수화 처리방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제인 친수화 처리방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌소르비탄계의 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 중 어느 하나 또는 그 조합인 친수화 처리방법.
  18. 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이, 정제 난황 레시틴, 고도 정제 난황 레시틴 또는 정제 대두 레시틴인 친수화 처리방법.
  19. 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 계면활성작용을 갖는 물질이 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유인 친수화 처리방법.
  20. 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항, 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 소수성 다공질막이 폴리술폰을 주요 구성성분으로 하는 것을 특징으로 하는 친수화 처리방법.
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