JP2014527801A - ハイスループットペプチドミメティックを調製するための方法、経口バイオアベイラブルな薬物およびそれを含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下に、それぞれ2011年9月1日に出願された米国仮特許出願第61/530,327号、同第61/530,352号および同第61/530,372号に基づく利益を主張し、前記各出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は米国国立衛生研究所助成金番号R01GM60416の下に政府の支援を受けてなされた。したがって米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
1)MAVYVHYHK、ここで、1番目はMet、ノルバリン、アラニン、またはノルロイシンから選択される;2番目はAlaまたはV、M、S、T、H、K、R、Q、N、L、V、またはIから選択される;3番目はN−メチルノルバリン、S、T、Q、N、H、P、I、V、L、Y、F、またはPから選択される;4番目はTyr、V、Y、F、Q、N、S、T、またはHから選択される;5番目はN−メチルノルバリン、Y、F、S、T、E、D、M、A、またはPから選択される;6番目はHis、V、Y、F、Q、またはNから選択される;7番目はHis、V、F、Y、V、I、またはLから選択される;8番目はHisまたは任意のアミノ酸から選択される;そして9番目はLysまたはリジン誘導体、例えばOrnから選択される;
2)MFVQVYYHK、ここで、1番目はMet、ノルバリン、ノルロイシン、またはアラニンから選択される;2番目はPheまたは任意のアミノ酸から選択される;3番目はN−メチルノルバリン、Q、N、S、T、H、Y、F、またはPから選択される;4番目はGln、Y、F、V、P、S、またはTから選択される;5番目はN−メチルノルバリン、Y、F、S、T、D、E、A、またはMから選択される;6番目はTyr、F、またはHから選択される;7番目はTyr、F、L、I、V、S、T、またはVから選択される;8番目はHis、T、またはSから選択される;9番目はLysまたはリジン誘導体、例えばOrnから選択される;
3)MLHYVYVRK、ここで、1番目はMet、ノルバリン、ノルロイシン、またはラニン(lanine)から選択される;2番目はLeu、I、またはVから選択される;3番目はHis、Y、またはFから選択される;4番目はTyrまたはFから選択される;5番目はN−メチルノルバリン、S、T、D、E、A、M、またはPから選択される;6番目はTyr、H、Q、N、L、I、V、またはVから選択される;7番目はN−メチルノルバリン、F、Y、L、I、V、H、またはPから選択される;8番目はArgまたは任意のアミノ酸から選択される;9番目はLysまたはリジン誘導体、例えばOrnから選択される;
4)MVCVVLYDDK、ここで、1番目はMet、ノルバリン、ノルロイシン、またはアラニンから選択される;2番目はVal、I、またはLから選択される;3番目はCysから選択される;4番目はN−メチルノルバリン、Y、F、P、D、E、またはMから選択される;5番目はN−メチルノルバリン、Y、F、D,E、W、C、G、またはPから選択される;6番目はLeu、Y、F、V、V、I、P、またはCから選択される;7番目はTyr、V、E、またはDから選択される;8番目はAsp、S、T、E、Y、F、A、P、またはVから選択される;9番目はAsp、E、G、L、I、またはVから選択される;10番目はLysまたはリジン誘導体、例えばOrnから選択される;
5)MEVYEYVSLK、ここで、1番目はMet、ノルバリン、ノルロイシン、またはアラニンから選択される;2番目はGluまたは任意のアミノ酸から選択される;3番目はN−メチルノルバリン、P、D、E、F、Y、S、T、Q、またはNから選択される;4番目はTyr、D、E、F、V、またはPから選択される;5番目はGlu、D、Y、F、P、またはVから選択される;6番目はTyr、F、L、V、I、P、またはVから選択される;7番目はN−メチルノルバリン、F、L、V、I、P、またはVから選択される;8番目はSerまたは他の任意のアミノ酸から選択される;9番目はLeuまたは他の任意のアミノ酸から選択される;10番目はLysまたはリジン誘導体、例えばOrnから選択される;
6)MNEYVLYVLK、ここで、1番目はMet、ノルバリン、ノルロイシン、またはアラニンから選択される;2番目はAsnまたは任意のアミノ酸から選択される;3番目はGlu、D、I、V、L、F、Y、P、またはVから選択される;4番目はTyr、D、E、P、またはVから選択される;5番目はN−メチルノルバリン、D、E、F、Y、G、C、またはPから選択される;6番目はLeu、Y、F、P、またはVから選択される;7番目はTyr、F、V、I、またはLから選択される;8番目はN−メチルノルバリン、S、T、Y、F、E、D、A、またはPから選択される;9番目はLeu、K、R、I、L、V、D、E、G、S、またはTから選択される;10番目はLysまたはリジン誘導体、例えばOrnから選択される;
上記のそれぞれにおいて、Vは、N−メチルアミノ酸またはペプチドに安定化を付与する任意の修飾アミノ酸である。
方法、mRNA、ライブラリー、ポリペプチドおよびタンパク質
一態様において、本発明は、1つ以上の安定かつバイオアベイラブルなペプチドをコードする1つ以上のRNAメンバーを、mRNAライブラリーから選択するための方法を提供する。本方法は、ペプチドをコードする配列を含有するmRNAライブラリーから選択すること、を含むか、あるいは、から本質的になるか、さらにまたは、からなり、ここで、mRNAライブラリーの1つ以上のメンバーは、1つ以上の非天然アミノ酸および/または終止コドンを含有し、1つ以上のメンバーによってコードされるペプチドが、予め決定された特異性および安定性に関して選択され、それによって、1つ以上の安定かつバイオアベイラブルなペプチドをコードする1つ以上のRNAに関して選択する。1つ以上のメンバーを選択するための方法をここに説明する。非限定的な例には、インビトロまたはインビボ機能、例えばプロテアーゼ耐性および/またはHer−2受容体などの予め選択されたターゲットに結合する能力、タンパク質−タンパク質相互作用を破壊する能力、および/または酵素修飾に耐える能力などに関してスクリーニングすることが含まれる。
a)MAVYVHYHK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、アラニン、ノルロイシン)であり;2番目はAlaまたは(V、M、S、T、H、K、R、Q、N、L、V、I)であり、3番目はN−メチルノルバリンまたは(S、T、Q、N、H、P、I、V、L、Y、F、P)であり;4番目はTyrまたは(V、Y、F、Q、N、S、T、H)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、S、T、E、D、M、A、P)であり;6番目はHisまたは(V、Y、F、Q、N)であり;7番目はHisまたは(V、F、Y、V、I、L)であり;8番目はHisまたは任意のアミノ酸であり、9番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
b)MFVQVYYHK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はPheまたは任意のアミノ酸であり;3番目はN−メチルノルバリンまたは(Q、N、S、T、H、Y、F、P)であり;4番目はGlnまたは(Y、F、V、P、S、T)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、S、T、D、E、A、M)であり;6番目はTyrまたは(F、H)であり;7番目はTyrまたは(F、L、I、V、S、T、V)であり;8番目はHisまたは(T、S)であり;9番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
c)MLHYVYVRK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はLeuまたは(I、V)であり;3番目はHisまたは(Y、F)であり;4番目はTyrまたは(F)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(S、T、D、E、A、M、P)であり;6番目はTyrまたは(H、Q、N、L、I、V、V)であり;7番目はN−メチルノルバリンまたは(F、Y、L、I、V、H、P)であり;8番目はArgまたは任意のアミノ酸であり;9番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
d)MVCVVLYDDK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はValまたは(I、L)であり;3番目はCysであり;4番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、P、D、E、M)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、D、E、W、C、G、P)であり;6番目はLeuまたは(Y、F、V、V、I、P、C)であり;7番目はTyrまたは(V、E、D)であり;8番目はAspまたは(S、T、E、Y、F、A、P、V)であり;9番目はAspまたは(E、G、L、I、V)であり;10番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
e)MEVYEYVSLK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はGluまたは任意のアミノ酸であり;3番目はN−メチルノルバリンまたは(P、D、E、F、Y、S、T、Q、N)であり;4番目はTyrまたは(D、E、F、V、P)であり;5番目はGluまたは(D、Y、F、P、V)であり;6番目はTyrまたは(F、L、V、I、P、V)であり;7番目はN−メチルノルバリンまたは(F、L、V、I、P、V)であり;8番目はSerまたは他の任意のアミノ酸であり;9番目はLeuまたは他の任意のアミノ酸であり;10番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
f)MNEYVLYVLK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はAsnまたは任意のアミノ酸であり;3番目はGluまたは(D、I、V、L、F、Y、P、V)であり;4番目はTyrまたは(D、E、P、V)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(D、E、F、Y、G、C、P)であり;6番目はLeuまたは(Y、F、P、V)であり;7番目はTyrまたは(F、V、I、L)であり;8番目はN−メチルノルバリンまたは(S、T、Y、F、E、D、A、P)であり;9番目はLeuまたは(K、R、I、L、V、D、E、G、S、T)であり;10番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
また、上記のそれぞれについて、Vは上に開示したとおりであるか、あるいは、安定性を付与するアミノ酸、例えばN−メチルアミノ酸である。
本開示は、上述したペプチドの1つ以上をコードする単離ポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチドおよびそれら各々の相補鎖も提供する。さらに、それら単離ポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチドを含むベクターも提供され、その例は、当技術分野では知られており、本明細書でも簡単に説明する。2つ以上の単離ポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチドを単一の単位として発現させようとする一態様では、ポリシストロニックベクター内に、単離ポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチドを含めることができる。ポリヌクレオチドは、DNA、RNA、mRNAまたは干渉RNA、例えばsiRNA、miRNAまたはdsRNAであることができる。
さらに組成物が提供される。本組成物は、担体と、本開示の単離mRNA、本開示の単離ポリペプチド、本開示の単離ポリヌクレオチド、本開示のベクター、本開示の単離宿主細胞、または本開示の抗体の1つ以上とを含む。担体は固形支持体または医薬上許容され得る担体の1つ以上であることができる。本組成物は、アジュバントまたはワクチンとして投与するのに適した他のコンポーネントをさらに含むことができる。一態様では、本組成物が、1つ以上の医薬上許容され得る補形薬、希釈剤、担体および/またはアジュバントと共に製剤化される。加えて、本開示の組成物の実施形態は、1つ以上の医薬上許容され得る補助物質と共に製剤化された本開示の単離ポリペプチド、本開示の単離ポリヌクレオチド、本開示のベクター、本開示の単離宿主細胞、または本開示の抗体の1つ以上を含む。
さらに、処置を必要とする対象を処置するための方法であって、有効量の、本開示の方法によって得ることができるペプチド、本開示のコンジュゲートもしくは組成物、またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与すること、を含む、から本質的になる、さらにまたは、からなる方法が提供される。
本開示の組成物および関連する方法は、他の治療法の施行、例えば後述するGLP−1アナログの投与と組み合わせて使用することができる。糖尿病および/または関連状態を処置するために使用される方法または組成物に先だって、またはそれと同時に、またはそれに続いて、さらなる治療的処置を加えることができ、それは同じ製剤内に含まれていてもよいし、別個の製剤としてであってもよい。
本開示は、本開示のペプチドまたは組成物と等価な薬剤、例えば等価なペプチド、ならびに本開示の活性剤および医薬組成物の活性または本開示のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドもしくはペプチド産物の機能を調整するさまざまな薬剤に関してスクリーニングするための方法を提供する。本開示において、「候補薬剤」は、限定するわけではないが、生物学的化合物または化学的化合物、例えば簡単なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質(例えば抗体)、ポリヌクレオチド(例えばアンチセンス)またはリボザイムを包含するものとする。莫大な数の化合物、例えばポリペプチドおよびポリヌクレオチドなどのポリマー、ならびにさまざまなコア構造に基づく合成有機化合物を、合成することができ、「薬剤」という用語にはこれらも含まれる。加えて、さまざまな天然源、例えば植物または動物抽出物などから、スクリーニング用の化合物を得ることができる。常に明示的に述べるわけではないが、薬剤は単独で使用されるか、本発明のスクリーンによって同定される薬剤と同じまたは異なる生物学的活性を有する他の薬剤と組み合わせて使用されることを理解すべきである。
本明細書に記載のインビトロ法およびインビボ法を実施するのに必要な薬剤および説明書が含まれているキットも特許請求の範囲に含める。したがって本開示は、これらの方法を実施するためのキットであって、本開示のペプチドおよび/または他の組成物と、本開示の方法、例えば、本明細書に記載するように、組織を収集すること、および/またはスクリーンを実施すること、および/または結果を解析すること、および/または有効量のペプチドまたは他の組成物を投与することなどを実行するための説明書とを含みうるキットを提供する。これらは、他の既知の薬剤または他の候補薬剤と組み合わせることができる。
この実験では、プロテアーゼ耐性ペプチドをコードするmRNAライブラリーの合成およびスクリーニング、ならびに経口投与用ペプチドの合成を説明する。
本開示は、容易に翻訳され、したがってmRNAディスプレイにおける使用に適するペプチドを、単離し生産するための方法を提供する。これらの方法によって提供されるペプチドは、高レベルの全般的プロテアーゼ耐性も示す。一態様では、キモトリプシンおよびトリプシンを組み入れた。なぜなら、これらは腸内に豊富に存在するプロテアーゼだからである。ヒト血清にはアミノペプチダーゼが行き渡っているので、もう一つの実施形態では、アミノペプチダーゼを選んだ。2つの理由から、すなわち(1)その広い特異性ゆえに全てのプロテアーゼの代用物として、また(2)前出のFrankelら(2003)によって報告されているとおり、N−メチル挿入は高レベルのプロテイナーゼK耐性を与えるので、さらにもう一つの実施形態では、プロテイナーゼKを組み入れた。
この実験は、予め決定された機能性を有するペプチドを合成するための実験番号1の方法の応用を示す。加えて、n−メチルノルバリンを利用し、出発ペプチドを抗体ループ領域から選択した。
ターゲット結合に関与する抗体ループを調べることで2つのペプチドを導き出した。ANHPはハーセプチンループ(Park,B.−W.ら(2000)Nat Biotech,18:194)から導き出したペプチドであり、HRAPは、オムニターグ(Nakajima,H.ら(2008)Breast Cancer 15:65)から導き出された。どちらも高μM濃度でインビトロ機能を呈する。これらのペプチドから2つの別個の環状ペプチドライブラリーを開発した。図8に図解するように、隣接ランダム化残基をリードペプチド配列の両側に置いた。
この実施例では、経口バイオアベイラビリティを得るためのペプチドの修飾を例証する。
[式]
[式]
Gαi1結合SUPRペプチド(MFYAYEYAQWSK)のヒト血清安定性およびヒトミクロソーム安定性を、Her−2結合能を持つペプチドと比較した。ヒト血清解析から始めることにして、ペプチドを95%ヒト血清により37℃で消化した。解析はHPLCで行った。ペプチドへの修飾はいずれも保持時間の変化をもたらし、試料から差し引かれた。それゆえに、無傷のペプチドは、全く無修飾のペプチドだけである。SUPR、HMP、およびPMPの消化は、それらがSUPRと非常によく似た寿命を持つことを示している。PMP2の消化は現在行っているところである。データを図23に示す。理論に拘泥するわけではないが、出願人は、HMPのフィッティングが人為的に低い半減期をもたらしたかもしれないと理論づけている。しかし、ペプチドは全て、ストリンジェントな消化条件下で、100時間を超える半減期を呈した。
SUPRペプチドの構造が安定性の一因になっていることを示すために、出願人は円偏光二色性(「CD」)実験を行った。ペプチドを50μMの濃度で50mMリン酸カリウム緩衝液に溶解した。CD実験は標準的プロトコールに従い、20℃で行った。Gαi1に2nMのアフィニティで結合する環状ペプチドであるcycGIBPは、完全に構造不定であるようだった(図25A)。安定化されたペプチドはすべて構造化されていた。SUPRペプチドの場合、化合物はらせん状であるようだった(図25B)。Gαi1に結合するペプチドは配列類似性を有し、結晶構造データにおいて、らせん状であることが示されている。したがってこの構造モチーフが、SUPRペプチドに予想されるだろう。もう一つの興味深い知見は、SUPRペプチドが直線状ペプチドとしても環状ペプチドとしても構造化されていることである(図25Bおよび25D)。しかし、一方または両方のN−メチル化を取り除くと、ほぼ完全な構造の喪失が起こる(図25D)。Her−2結合ペプチドはβターンに特有のCDシグナルを有する。実際、PMPのスペクトルはシクロスポリンのスペクトルと極めてよく似ている。データを図26に示す。
本発明者らのペプチドがHer−2を過剰発現しない細胞に及ぼす効果を調べるために、mttアッセイを行った。標準的プロトコールに従った。簡単に述べると、96ウェルプレートの各ウェルに100,000個のHEK293T細胞を播種し、D10培地で培養した。ペプチドをさまざまな濃度で36時間投与した。mtt解析は製造者の指示書に従った。実験は三重に行った。平均および標準偏差をプロットする。
本発明者らのペプチド試料の反復投与に対する免疫応答を試験した。まず、2つのペプチド、すなわちSUPRおよびcycGIBPを試験した。これらのペプチドはどちらもGαi1に高いアフィニティで結合する。ただし安定化されているのはSUPRペプチドだけであった。
Claims (61)
- 核酸ライブラリーから安定かつバイオアベイラブルなペプチド(複数も可)をコードする1つ以上の核酸を選択することを含む、核酸のライブラリーから1つ以上の安定かつバイオアベイラブルなペプチドをコードする1つ以上の核酸を選択するための方法であって、核酸ライブラリーの1つ以上のメンバーが、1つ以上の非天然アミノ酸および/または天然のコグネイトtRNAを欠くコドンを含有する方法。
- 二次構造を有する1つ以上のペプチドを選択するための方法であって、
a.ペプチドのライブラリーを作成すること;
b.ライブラリーを1つ以上のプロテアーゼで処理することによってライブラリーから個々の配列を選択すること
を含み、それによって、二次構造を有する1つ以上のペプチドに関して選択する方法。 - 核酸がRNAである、請求項1に記載の方法。
- ライブラリーがRNAライブラリーである、請求項1に記載の方法。
- RNAおよびRNAライブラリーがmRNAを含む、請求項3または4に記載の方法。
- 終止コドンを抑制するために、アミノ酸を含む1つ以上のtRNAをライブラリーに補足することを、さらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- mRNAライブラリーの1つ以上のメンバーが直鎖状または環状である、請求項4に記載の方法。
- ペプチド(複数も可)をコードする1つ以上の核酸を調製するための方法であって、
a.予め決定された特異性に関して選択されたペプチドのライブラリーを、安定性を付加するアミノ酸が組み込まれるように変異させること;
b.1つ以上の終止コドンを組み込むこと;
c.終止コドンを抑制するために所望のアミノ酸がチャージされたtRNAを補足すること;
d.核ライブラリーの個々の配列の1つ以上を環化すること;
e.プロテアーゼ耐性に関してライブラリーの個々の配列を選択すること
を含み、それによって、1つ以上のペプチドをコードする1つ以上の核酸に関して選択する方法。 - 核酸ライブラリーがDNAライブラリーまたはRNAライブラリーである、請求項8に記載の方法。
- 1つ以上の核酸をペプチドに翻訳することをさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
- ペプチドをビオチン分子またはビオチンアナログに結合を介してコンジュゲートすることをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- ビオチン分子またはビオチンアナログが、還元可能なビオチン分子;ペプチドのリジンの側鎖上のビオチン;アミド結合またはエステル結合を介してペプチドに連結されたビオチン、チオエステル結合またはエステル結合を介してペプチドに連結されたビオチンの1つ以上である、請求項11に記載の方法。
- ペプチドをコードする核酸を単離することをさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
- 選択が細胞表面タンパク質に対して行われる、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 選択が哺乳動物細胞培養または組織に対して行われる、請求項8〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 選択が精製タンパク質ターゲットに対して行われる、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 精製タンパク質ターゲットがSUPRターゲットである、請求項16に記載の方法。
- インビボ治療有用性に関してペプチドをスクリーニングすることをさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- インビボ治療有用性が、がん細胞の成長を阻害するかがん細胞を殺す能力、前がん細胞を阻害するか殺す能力、または所望のターゲット受容体を発現する細胞に結合する能力の1つ以上を含む、請求項18に記載の方法。
- 請求項8に記載の方法によって調製される単離RNAライブラリー。
- 請求項10に記載の方法によって調製される単離ペプチドライブラリー。
- 請求項10〜21のいずれか一項に記載の方法によって調製される単離ペプチド。
- 上記請求項に記載の単離RNAライブラリー、単離ペプチドライブラリー、単離ペプチド、ペプチドコンジュゲートの1つ以上と、担体とを含む組成物。
- 担体が医薬上許容され得る担体である、請求項23に記載の組成物。
- 以下の群のアミノ酸配列を含む非天然型ペプチド:
a)MAVYVHYHK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、アラニン、ノルロイシン)であり;2番目はAlaまたは(V、M、S、T、H、K、R、Q、N、L、V、I)であり、3番目はN−メチルノルバリンまたは(S、T、Q、N、H、P、I、V、L、Y、F、P)であり;4番目はTyrまたは(V、Y、F、Q、N、S、T、H)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、S、T、E、D、M、A、P)であり;6番目はHisまたは(V、Y、F、Q、N)であり;7番目はHisまたは(V、F、Y、V、I、L)であり;8番目はHisまたは任意のアミノ酸であり、9番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
b)MFVQVYYHK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はPheまたは任意のアミノ酸であり;3番目はN−メチルノルバリンまたは(Q、N、S、T、H、Y、F、P)であり;4番目はGlnまたは(Y、F、V、P、S、T)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、S、T、D、E、A、M)であり;6番目はTyrまたは(F、H)であり;7番目はTyrまたは(F、L、I、V、S、T、V)であり;8番目はHisまたは(T、S)であり;9番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
c)MLHYVYVRK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はLeuまたは(I、V)であり;3番目はHisまたは(Y、F)であり;4番目はTyrまたは(F)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(S、T、D、E、A、M、P)であり;6番目はTyrまたは(H、Q、N、L、I、V、V)であり;7番目はN−メチルノルバリンまたは(F、Y、L、I、V、H、P)であり;8番目はArgまたは任意のアミノ酸であり;9番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
d)MVCVVLYDDK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はValまたは(I、L)であり;3番目はCysであり,4番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、P、D、E、M)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(Y、F、D、E、W、C、G、P)であり;6番目はLeuまたは(Y、F、V、V、I、P、C)であり;7番目はTyrまたは(V、E、D)であり;8番目はAspまたは(S、T、E、Y、F、A、P、V)であり;9番目はAspまたは(E、G、L、I、V)であり;10番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
e)MEVYEYVSLK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はGluまたは任意のアミノ酸であり;3番目はN−メチルノルバリンまたは(P、D、E、F、Y、S、T、Q、N)であり;4番目はTyrまたは(D、E、F、V、P)であり;5番目はGluまたは(D、Y、F、P、V)であり;6番目はTyrまたは(F、L、V、I、P、V)であり;7番目はN−メチルノルバリンまたは(F、L、V、I、P、V)であり;8番目はSerまたは他の任意のアミノ酸であり;9番目はLeuまたは他の任意のアミノ酸であり;10番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
f)MNEYVLYVLK、ここで、1番目はMetまたは(ノルバリン、ノルロイシン、アラニン)であり;2番目はAsnまたは任意のアミノ酸であり;3番目はGluまたは(D、I、V、L、F、Y、P、V)であり;4番目はTyrまたは(D、E、P、V)であり;5番目はN−メチルノルバリンまたは(D、E、F、Y、G、C、P)であり;6番目はLeuまたは(Y、F、P、V)であり;7番目はTyrまたは(F、V、I、L)であり;8番目はN−メチルノルバリンまたは(S、T、Y、F、E、D、A、P)であり;9番目はLeuまたは(K、R、I、L、V、D、E、G、S、T)であり;10番目はLysまたは(リジン誘導体、例えばOrn)である;
上記のそれぞれについて、Vは、N−メチルアミノ酸であるか、ペプチドに安定性を付与する任意の修飾アミノ酸である。 - ペプチドがN末端またはC末端でビオチン化されている、請求項25に記載の非天然型ペプチド。
- N−メチルアミノ酸がN−メチルノルバリンまたはN−メチルアラニンである、請求項25または26に記載の非天然型ペプチド。
- ペプチドがポリエチレングリコールまたは脂質分子にコンジュゲートされている、請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチドを含むペプチドコンジュゲート。
- 請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチドまたは請求項28に記載のペプチドコンジュゲートと担体とを含む組成物。
- 担体が医薬上許容され得る担体である、請求項29に記載の組成物。
- 乳がん細胞の成長を阻害するための方法であって、細胞を、有効量の請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、請求項28に記載のコンジュゲート、または請求項29もしくは30に記載の組成物、またはそれらのいずれかの組み合わせと接触させることを含む方法。
- 乳がんの処置を必要とする対象における乳がんを処置するための方法であって、対象に、有効量の請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、請求項28に記載のコンジュゲート、または請求項29もしくは30に記載の組成物、またはそれらのいずれかの組み合わせを投与することを含む方法。
- 対象における乳がん細胞を検出するための方法であって、対象に、請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、請求項28に記載のコンジュゲート、または請求項29もしくは30に記載の組成物の1つ以上を投与すること、および対象中の乳がん細胞に結合したペプチドの存在に関してスクリーニングすることを含む方法。
- 請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、請求項28に記載のコンジュゲート、または請求項29もしくは30に記載の組成物が検出可能に標識される、請求項33に記載の方法。
- ラベルが蛍光色素またはPETラベルである、請求項34に記載の方法。
- ヒト患者がHER2+患者である、請求項27に記載の方法。
- 上記請求項に記載の単離核酸を含むベクター。
- 上記請求項に記載の単離核酸または単離ペプチドを含む単離宿主細胞。
- 上記請求項に記載の単離核酸を含む宿主細胞を、単離核酸の発現を可能にする条件下で成長させることを含む、非天然型ペプチドを生産するための方法。
- 細胞または細胞上清から非天然型ペプチドを単離することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 候補薬剤が乳がん細胞の成長を阻害するための潜在的治療薬であるかどうかを決定するための方法であって、候補薬剤を乳がん細胞と接触させること、および成長阻害活性に関してアッセイすること、および候補薬剤の阻害活性を、請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、請求項28に記載のコンジュゲート、または請求項29もしくは30に記載の組成物の阻害活性と比較することを含み、薬剤の成長阻害活性が請求項18〜20のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、もしくは請求項28に記載の単離核酸、またはそれらのいずれかの組み合わせの阻害活性と少なくとも実質的に等価であるならば、候補薬剤が潜在的治療薬である方法。
- 乳がん細胞の成長を阻害すること、または乳がんを処置すること、または候補薬剤ががん細胞の成長を阻害するための潜在的治療薬であるかどうかを決定することの1つ以上のためのキットであって、請求項25〜27のいずれか一項に記載の非天然型ペプチド、請求項28に記載のコンジュゲート、または請求項29もしくは30に記載の組成物と、使用説明書とを含むキット。
- ビオチン分子、ビオチンアナログ、または不飽和脂肪酸、例えばパルミトレイン酸の群の分子にN末端および/またはC末端で連結されたペプチドを含み、場合によってはそれぞれがジスルフィド結合を介して連結されている、ペプチドコンジュゲート。
- ビオチン分子が還元可能なビオチン分子である、請求項43に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドのリジンの側鎖上のビオチンに連結されたペプチドを含む、ペプチドコンジュゲート。
- アミド結合またはエステル結合を介してビオチンに連結されたペプチドを含む、ペプチドコンジュゲート。
- 経口送達または細胞内送達の1つ以上のために製剤化された、請求項45または46に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドがインスリンの4〜50アミノ酸、またはインスリンの4〜30アミノ酸、またはインスリンの4〜100アミノ酸から本質的になる、請求項45または46に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドがN−メチルアミノ酸修飾ペプチドである、請求項43〜48のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドが直鎖状または環状である、請求項43〜49のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドが、表2に1〜10として特定した1つ以上のアミノ酸配列を含む、請求項43〜49のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート。
- ペプチドがアミノ酸配列MFYAYEYAQWSKK−mod(ここで、AはN−メチルアラニンであり、K(mod)は、ビオチンまたはパルミトレイン酸のいずれかを含む修飾側鎖を持つリジンである)を含む、請求項43〜49のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート。
- アミノ酸配列がリジンからN末端へと環化されている、請求項52に記載のペプチドコンジュゲート。
- 請求項43〜53のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲートと担体とを含む組成物。
- 担体が医薬上許容され得る担体である、請求項54に記載の組成物。
- 経口投与用に製剤化された請求項54または55に記載の組成物を含む経口投与用製剤。
- ペプチドがインスリンである、請求項56に記載の製剤。
- 血糖を調節するための、あるいは糖尿病、前糖尿病または関連する状態もしくは障害を、それらの処置を必要とする対象において処置するための方法であって、有効量の請求項57に記載の組成物を対象に投与することを含む方法。
- 対象がヒト患者である、請求項58に記載の方法。
- 候補薬剤が経口投与に適した潜在的治療薬であるかどうかを決定するための方法であって、候補薬剤を対象に投与し、バイオアベイラビリティに関してアッセイすること、および候補薬剤のバイオアベイラビリティを請求項43〜53のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲートのバイオアベイラビリティと比較することを含み、薬剤のバイオアベイラビリティが請求項43〜53のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲートのバイオアベイラビリティと少なくとも実質的に等価であるならば、候補薬剤が潜在的治療薬である方法。
- 候補薬剤が経口投与に適した潜在的治療薬であるかどうかを決定するためのキットであって、請求項43〜53のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲートと使用説明書とを含むキット。
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