MXPA02004583A - Mezclas de polimeros que incrementan y disminuyen su volumen. - Google Patents

Abstract

Un combinado o mezcla de polimeros se prepara al hacer disolver quitosan y un segundo polimero en una solucion acuosa acida para formar un combinado o mezcla de polimeros, acuosa, deshidratar dicho combinado de polimeros acuosa, y recuperar dicho combinado de polimeros. El segundo polimero puede seleccionarse del grupo que consiste de polieter glicoles incluyendo los polietilen glicoles; esteres de celulosa incluyendo acetato de celulosa; poloxameros; polisacaridos incluyendo dextrano y guar; polivinilpirrolidinas; alcoholes polivinilicos; y mezclas o copolimeros de los mismos. Estos combinados o mezclas de polimeros incrementan su volumen en un ambiente acido y disminuyen su volumen en un ambiente mas neutro o basico. Esta tecnologia es valiosa para la dispersion del material biologicamente activo o farmacos dentro de un ambiente circundante, especialmente como el ambiente que se encuentra en la region gastrointestinal. Dado que los diferentes combinados de polimeros de la presente invencion no estan covalentemente o ionicamente reticulados, pero estan combinados fisicamente, cada polimero en el combinado de polimeros se mantiene en su estructura quimica original, y por lo tanto, seguro para la administracion oral u otras rutas de administracion.

Description

MEZCLAS DE POLÍMEROS QUE INCREMENTAN Y DIMINUYEN SU VOLUMEN Campo de la Invención ' La presente invención se refiere a diferentes mezclas o combinados de polímeros que, cuando se exponen en condiciones acuosas, llegan a ser hidrogeles. Estos hidrogeles se usan para transportar y entregar los agentes bioactivos o fármacos en un ambiente biológico. Más especialmente, la invención se refiere a un combinado de polímeros que, cuando se exponen en condiciones acuosas, forman, hidrogeles que incrementan su volumen cuando se exponen en un ambiente ácido (tales como lo encontrados en el estómago) y disminuyen su volumen cuando se exponen en un ambiente más neutro o básico (tales como los encontrados en los intestinos delgado y grueso) . Cuando el hidrogel incrementa y disminuye su volumen, se modula la liberación de material biológicamente activo contenido en el hidrogel . Antecedentes de la Invención Hay muchos métodos que tienen los problemas de regulación de la liberación de los agentes bioactivos o fármacos en los sistemas biológicos en el lugar correcto, en el tiempo correcto en la dosis correcta para lograr un efecto deseado. Estos sistemas dependen de la utilización de estímulos físicos y químicos en el ambiente que los rodea.

Además, estos estímulos del ambiente son usualmente de una naturaleza externa al sistema de entrega o suministo del fármaco. Los mecanismos que responden a tal estímulo o señales incluyen enlaces de proteína, hidrogeles que incrementa o disminuye su volumen, erosión del polímero, reorganización de la membrana, cambio en la solubilidad, conversión déla energía, suministro de la energía de activación para la impregnación, cambios de las propiedades físicas de los materiales que comprenden el sistema, o el fenómeno de transición de fases, y las cosas similares. Los ejemplos se presentan en los sistemas de entrega o suministro de fármaco auto-regulados químicamente de J. Heller, J. Control. Reí., 8, 111-125 (1998). Particularmente, los geles se han usado para suministrar el material biológicamente activo en los ambientes biológicos. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,034,756 es un bosquejo de un dispositivo que tiene dos compartimientos, uno lleno con una agente osmótico o gel que incrementan su volumen en presencia de agua y el otro lleno con un fármaco bioactivo u otro material. La expansión del compartimiento del agente osmótico o el incremento del volumen del gel ejerce una fuerza en el material contenido en el segundo compartimiento a través de un orificio. Una división flexible entre los dos compartimientos se acciona para ejercer una fuerza en el material en el segundo compartimiento a través de los orificios. Otras técnicas ejemplares incluyen la Patente Norteamericana No. 4,627,850; la Patente Norteamericana No. 4,717,566; la Patente Norteamericana No. 4,783,337; la Patente Norteamericana No. 4,743,247; la Patente Norteamericana No. 4,814,180; la Patente Norteamericana No. 4,837,111; la Patente Norteamericana No. 4,865,598; la Patente Norteamericana No. 4,871,544; la Patente Norteamericana No. 4,883,667; y la Patente Norteamericana No. 4,966,767, ninguna de las cuales tiene una división flexible entre los dos compartimientos. Estos sistemas revelados en estas patentes confían en la expansión del compartimiento del agente osmótico o del gel que incrementa su volumen para forzar al fármaco a salir a través de los orificios o de una membrana i pregnable. La Patente Norteamericana No. 4,320,759 incluye membranas de división adicionales. Las Patentes Norteamericanas No. 4,871,544 y 4,966,767 incluyen agentes osmóticos para mejorar la expansión o incremento de volumen de los geles. Los agentes osmóticos también se mezclan con una formulación de un agente benéfico en el segundo compartimiento en los sistemas enseñados en las Patentes Norteamericanas No. 4,783,337 y 4,837,111. Algunas de las patentes revelan la inclusión de una membrana de densidad para conservar los dispositivos en un ambiente acuoso. La membrana de densidad se dispersa en el compartimiento del hidrogel expandible (las Patentes Norteamericanas No. 4,783,337 y 4,837,111) o en compartimientos separados (las Patentes Norteamericanas No. 4,717,566 y 4,865,598) que se colocan en diferentes lugares en relación con otros compartimientos. La Patente Norteamericana No. 4,503,030 muestra una liberación en respuesta a un pH, que es, una liberación controlada a un pH bajo, pero se deshace de todos los agentes restantes en un pH alto mediante la desintegración de los dispositivos. Esta acción no puede repetirse con cambios subsecuentes en el pH. La Patente Norteamericana No. 4,948,592 demuestra un patrón de liberación de dos modos, esta es un despliegue violento en un momento que libera los agentes benéficos en el comienzo mediante una liberación controlada. Esta se basa en la disolución de una capa de revestimiento que cubre los dispositivos osmóticos, que contiene los agentes benéficos para la liberación rápida, seguido por la liberación sustentada regulada de los agentes por el compartimiento interno del dispositivo mediante una opresión osmótica. Las Patentes Norteamericanas No. 4,814,180 y 4,871,544 contienen materiales de repuesta a la temperatura en los dispositivos revelados. Este material suministra el agente a la temperatura corporal sin liberación a la temperatura del almacenaje. En la temperatura ambiente o de almacenaje, el material permanece en el estado sólido, previniendo la opresión de los agentes por los dispositivos en presencia o ausencia de agua del medio. Sin embargo, a la temperatura corporal el material es un liquido que permite a la formulación que contiene los agentes benéficos fluir, que después pueden ser empujados hacia fuera vía un pasillo o pasadizo mediante la fuerza osmótica. Un hidrogel que se contrae o que disminuyen su volumen para los propósitos de entregadle fármaco se ha reportado por- Hoffman et al. J. Control. Reí., 4,213-222 (1986). Un hidrogel sensible a la temperatura se sintetizó .disminuyendo su volumen en temperaturas elevadas e incrementando su volumen a temperaturas bajas. La vitamina B12 se retiene a temperatura baja y se libera a una temperatura alta mediante la acción de disminuir su volumen o de opresión. Sin embargo, la proporción total de liberación era rápida y la vitamina B12 se liberó en dos etapas; una rápida opresión y una liberación subsecuentemente lenta debido a una formación de la superficie rígida sobre el hidrogel. Es de esperarse que la liberación del fármaco retenido del hidrogel no protegido a temperaturas bajas deberá ser inaceptablemente alta. Por lo tanto, este sistema pueden no ser adecuado para la liberación pulsátil repetida del fármaco mediante una modulación de la temperatura . El patrón de liberación opuesto del dispositivo monolítico se reportó por Bae et al., Ma romol. Chem Rapid Commun., 8, 481-485 (1987) en el cual una liberación pulsátil se demostró usando N-isopropilacrilamida basada en los hidrogeles termo-sensibles (ver también Hoffman et al, J. Control Reí., 4, 213-222 (1986). Estos polímeros muestran una formación inmediata de la superficie rígida con proceso de contracción o disminución de su volumen cuando la temperatura se eleva. Esta fenómeno bloquea la liberación del soluto a partir de las matrices del gel en temperatura elevada mientras se permite la liberación _del soluto a una temperatura baja. J. Kost (Ed. ) , Pulsed and Self Regulated Drug Delivery, CRC Press Inc., Boca Ratón, Fl . , (1990), Chapter 2, Temperature Responsive Control Drug Delivery, (que presenta como autores a los inventores presentes) revela la formación de un gel que se expande o incrementa su volumen y se contrae o disminuye su volumen de acuerdo a los cambios de temperatura. Este articulo indica que _el gel se usó para retener soluciones de fármaco pero no revela o sugiere que el gel pueda estar contenido dentro o usado en un dispositivo estructurado de suministro del fármaco. Sin embargo, una patente, particularmente la Patente Norteamericana No. ,226,902 que aquí se incorpora como referencia, enseña un agente benéfico en un hidrogel confinado para un dispositivo de dispersión estructurado que, cuando se expone a un estimulo, ejerce una fuerza al agente mediante la contracción o la disminución de su volumen dentro del espacio dentro del dispositivo previamente ocupado por el hidrogel que incrementó su volumen permitiendo al agente benéfico liberarse del dispositivo dentro del ambiente circundante. Los hidrogeles sensibles al pH pueden obtenerse mediante la polimerización de ácidos no saturados monoméricos. En un hidrogel tal, un agente de reticulación tal como se usó para la formación de los geles sensibles a la temperatura se requiere para la formación del gel. Los geles resultantes forman ácidos monoméricos que incrementan su volumen en valores de pH altos y disminuyen su volumen en valores de pH bajos. Los geles resultantes de las bases monoméricas mostrarán un comportamiento de incrementar su volumen. Sin embargo, todos los hidrogeles sintéticos sensibles al pH actualmente conocidos en la técnica son covalentemente reticulado. Aunque el uso de hidrogeles sensibles al pH, covalentemente reticulados, que disminuyen su volumen en el pH fisiológico e incrementan su volumen en el pH del estómago se revelaron previamente en la Patente Norteamericana No. 5,226,902, no se ha revelado un combinado de polímeros especifica que exhiba estas propiedades, por ejemplo, que rápidamente incremente su "volumen en condiciones acidas, que lentamente / extensivamente disminuya su volumen en condiciones más básicas, que contenga reticulación no covalente, sea soluble en ácido y sea segura para la entrega oral entre otras propiedades. El uso del quitosano para obtener los hidrogeles no es un concepto nuevo en y de sí mismo. En la Patente Norteamericana No. 5,904,927, un dispositivo de suministro del fármaco se revela el cual se comprende de un polímero catiónico tal como el quitosano y un segundo polímero neutral de alto peso molecular tal como el óxido de polietileno que esta covalentemente reticulado, secado por congelamiento y cargado con una composición de fármaco. Aunque esta es una composición de polímero neutral, esta composición del polímero de entrega fármaco se prepara usando una concentración baja de ácido acético (0.1 n) y está covalentemente reticulado cambiando las propiedades de cada polímero individual en la composición. Adicionalmente, en la Patente Norteamericana No. 5,620,706, los hidrogeles insolubles que se revelan están comprendidos en lo general de xantano y quitosano. El xantano es un anión de polisacárido el cual es soluble en agua fría o caliente, pero no es soluble en solventes orgánicos. El xantan (aniónico) y el quitosan (catiónico) forman un complejo iónicamente enlazado. La patente establece que los hidrogeles que contiene quitosano son estables en niveles ácido de pH y que los hidrogeles pueden estar en la forma de microesferas, esferas, películas, y esponjas. Los geles que tienen propiedades diferentes pueden ser producidos usando diferentes proporciones de xantano con respecto al quitosano y/o quitosano que tiene diferentes grados de acetilación. Sin embargo, esta invención solo pueden ser practicada pre-cargando el gel con el fármaco y después secarlo antes de la entrega. A la luz de la técnica precedente, sería útil proveer un combinado o mezcla de polímeros comprendida de quitosano y un segundo polímero que pueda ser usado para el suministro de fármacos, tal mezcla no altera las propiedades de los polímeros individuales mediante el reticulado covalente, ni tampoco se basa en las interacciones iónicas para formar el gel. OBJETIVOS Y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención el proveer diferentes combinados o mezclas de polímeros que no estén covalentemente o iónicamente reticulado que, cuando se expongan a condiciones acuosas, incrementen su volumen en condiciones acidas y disminuyan su volumen en condiciones de más neutras a básicas. Es otro objetivo de la presente invención el proveer diferentes combinados de polímeros que puedan ser usados para el suministro de agentes bioactivos o fármacos, controlada, cargando el combinado de polímeros con un agente bioactivo o fármaco deseado, o mezclando el combinado de polímeros con agentes bioactivos o fármacos, y la modulación del perfil de liberación del agente bioactivo o fármaco al tejido apropiado. Es aún otro objetivo de la presente invención es proveer combinados de polímeros que, una vez hidratas, sean hidrogeles rígidos que son substancialmente insolubles en condiciones acidas, o al menos permanezcan rígidas en condiciones acidas por un periodo suficiente de tiempo para llevar a cabo su propósito de modular la entrega del fármaco. Es aún otro objetivo de la presente invención es proveer diferentes combinados de polímeros no tóxicas que sean adecuadas para la entrega oral mediante mezclar el quitosano y un segundo polímero juntos en presencia de un ácido, en donde cada uno de los polímeros de manera individual no exhiban características de congelación, y como una mezcla, formen geles pero no estén covalentemente o iónicamente enlazados o reticulados. Otro objetivo de la presente invención es proveer un fármaco que contenga combinados de polímeros para el suministro oral, que sean sensibles a las condiciones externas, por ejemplo, cuando el combinado de polímeros alcance el estomago (pH 1 o 2) , el combinado de polímeros se hidrata e incrementa su volumen, y cuando el hidrogel alcance la región o ruta intestinal (pH 7 u 8), el hidrogel disminuye su volumen para modular la liberación del agente bioactivo o fármaco dentro de la región o ruta intestinal. Otro Objetivo de la presente invención es proveer un fármaco que contenga combinados de polímeros para el suministro oral de los agentes bioactivos o fármacos solubles que sean sensibles a las condiciones externas, pero que también puedan ser controlados internamente, por ejemplo, mediante el empleo de aditivos y/o excipientes usados en ya sea para incrementar o retardar la disminución de su volumen. Aún otro objetivo de la presente invención es utilizar tales combinados de polímeros o hidrogeles dentro de un dispositivo de entrega del fármaco diseñado con paredes que tienen un medio de permitir a las condiciones externas e internas ser detectadas por el hidrogel dentro y en sí mismo, que tienen la capacidad de permitir al agente bioactivo o fármaco que se ha, ya sea, cargado dentro del hidrogel, o mezclado con el hidrogel para ser liberado a través de las paredes . Estos objetivos y otros pueden obtenerse haciendo mezclar el quitosano con el segundo polímero seleccionado del grupo que consiste de poliéter glicoles (por ejemplo, poletilen glicoles), esteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa) , poloxámeros, polisacáridos (por ejemplo, dextrano o guar), polivinilpírrolidonas, alcoholes polivinilicos, y mezclas de los mismos o copolímeros de los mimos para formar los combinados de polímeros que, una vez hidratadas, son útiles para el suministro del agente bioactivo o fármaco.

Es necesario que eátos combinados de polímeros, una vez hidratadas formen un hidrogel, que exhiba propiedades que hagan a estos ya sean substancialmente insolubles en ácidos o, sí son solubles, que los combinados de polímeros hidratadas o hidrogeles permanezcan rígidas en condiciones acidas por un periodo suficiente de tiempo para llevar a cabo los propósitos de la modulación del suministro del agente bioactivo o fármaco. Los combinados de polímeros de la presente invención se preparan por (a) mezclar el quitosano con uno o más de los otros polímeros o copolímeros en presencia de un ácido, (b) substancialmente secar la mezcla por exposición al aire a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada, exposición a un vacío, secado por rocío, o cualquier combinación de los mismos, y (c) recuperar el combinado de polímeros. El combinado de polímeros puede mezclarse con un agente bioactivo o fármaco como un polvo, o el combinado de polímeros puede hidratarse en una solución que contenga el agente bioactivo o fármaco por lo cual el fármaco se carga en la matriz del hidrogel. Alternativamente, el fármaco y todos los polímeros pueden disolverse y después aislarse juntos cuando la mezcla se seque. Así, el proceso de carga puede ocurrir simultáneamente con o después que el combinado o mezcla de polímeros se forme.

Una modalidad provee que el combinado de polímeros descrita usada dentro de un dispositivo- tenga una pared que define un compartimiento interno para la dispersión del material o fármaco biológicamente activo dentro del ambiente circundante tal como el revelado en la Patente Norteamericana No. 5,226,902, la enseñanza completa de tal aquí se incorpora como referencia. Sin embargo, esta modalidad no intenta ser limitante, como la invención pueden usarse sin un dispositivo tal o in conjunción con cualquier otro dispositivo de suministro apropiado. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes que la presente invención y método para fabricar y entregar el mismo se revelen y describan, debe entenderse que esta invención no esta limitada a las etapas y materiales del proceso en particular aquí revelados porque tales etapas y materiales del proceso pueden variar un poco. También debe entenderse que la terminología aquí usada se usó solo para el propósito de describir las modalidades particulares. Los términos no intentan ser limitantes porque el ámbito de la presente invención intenta ser limitada solo por las reivindicaciones anexadas y equivalentes de la misma. Debe notarse que, como se usó en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares de ""un", "un" y "el, la" incluyen referencias plurales a menos que el contenido claramente dictamine lo contrario. Además, se debe entender que el quitosano es un producto natural derivado de la quitina, un polisacárido que a menudo se encuentra en el exoesqueleto de mariscos tales como el camarón o cangrejos. La quitina es una substancia que aparece naturalmente que se considera como un derivado de la celulosa en la cual los grupos hidroxilos C-2 se reemplazan con residuos de acetamida. La quitina es de cadenas predominantemente no ramificadas de residuos de ß-(l-4)-2-acetamido-2-desoxi-D-glucosa. El quitosano se forma mediante la desacetilación de la quitina. El grado de desacetilación usualmente varía del 70% al 95%, dependiendo del método de desacetilación usado. Sin embargo, en la mayoría de las publicaciones, se indica que el quitosano existe cuando la quitina se ha desacetilado por más del 70% (Q. Li, et al., L. Bioactive and Compatible Polymers, Volume 7, Pagina 372, Oct. 1992) . Esta cantidad de desacetilación produce un polímero soluble al agua cuando el pH es menor que 6.5. Sin embargo, el procesamiento heterogéneo puede resultar en la desacetilación en bloques más bien que en una manera aleatoria. Alternativamente, por la desacetilación y la reacetilación substanciales, puede formarse quitosano más aleatoriamente acetilado. Bajo estas condiciones, como menos del 50% de desacetilación (aleatoria) puede resultar en un quitosano soluble a un pH esencialmente neutro. Con esta explicación en mente, el quitosano es generalmente un copolímero aleatorio cuya estructura puede representarse por la Formula 1 de abajo: donde los grupos n comprenden > 50% y los grupos m comprenden = 50% de las unidades repetidas del copolímero. Aunque el rango de desacetilación puede ser de aproximadamente el 50% al 95%, preferentemente, los grupos n son del 70% al 95%. Con respecto a la presente invención, la viscosidad de Brookfiled para el quitosano puede variar de aproximadamente 100 cps a 10,000 cps.

La "viscosidad de Brookfield" se define como la fricción interna de un fluido, causada por la atracción molecular, que hace que esta se resista una tendencia a fluir. El quitosano, es un polímero largo lineal, que forma una solución viscosa. El peso molecular y la viscosidad están directamente relacionadas, y así, la viscosidad es una medida indirecta del peso molecular. Para evitar confusión, se proveen los procedimientos de operación estándares para la determinación de la viscosidad de Brookfield para cada muestra del quitosano. Las etapas son como siguen: 1) preparar una solución de quitosano que comprende el 1% de quitosano y 1% de ácido acético y se llenan 3/4 de una botella de plástico de la solución de quitosano; 2) insertar un termómetro y leer la temperatura, y sí la temperatura no es de 25°C, la solución se enfría en un baño de agua helada o se calienta en una baño de agua caliente como sea necesario para alcanzar 25°C (+/- 0.5°C); 3) asegurarse que la solución esta relativamente libre de burbujas; 4) insertar un eje adecuado dentro de la botella de la solución en un ángulo inclinado para prevenir atrapar burbujas de aire debajo del eje (el eje 1 se usa para un rango de viscosidad de 1-100; el eje 2 se usa para un rango de viscosidad de 100-1000; el eje 3 se usa para un rango de viscosidad de 1000-4000; y el eje 4 se usa para un rango de viscosidad >4000) ; 5) disminuir la unidad del viscosímetro hasta que el eje puede permanecer en la solución y después atornillar el eje dentro del viscosímetro; 6) aumentar o disminuir la cabeza del viscosímetro con la manija de la armadura a fin de que la ranura del eje este pareja con el nivel de la solución; 7) nivelar la cabeza del viscosímetro mediante hacer aumentar o disminuir el pie apropiadamente movible, 8) girar sobre el viscosímetro" y después fijarlo a 30 rpm; 9) sí la solución es de viscosidad mayor o inferior, cambiar el eje a fin de que el indicador se lea entre 10 y 100 a 30 rpm; 10) dejar al eje girar por 5 minutos; 11) dejar de hacer presión en la palanca en el regreso de la unidad del viscosímetro para cerrar el brazo del indicador cuando el indicador aparece en la ventana visible; 12) apagar del viscosímetro; 13) leer el indicador y el multiplicador desde el número del eje / la carta de velocidad adecuados; 14) multiplicar la lectura del indicador por el multiplicador y registrar la viscosidad calculada. La viscosidad Brookfield (cps) se mide como la lectura en el indicador del viscosímetro multiplicado por el multiplicador adecuado. Es importante que la viscosidad se mida dentro de los 20 minutos después de terminar el procedimiento de preparación de la solución de la etapa 1. El polietilen glicol (PEG) es una cadena de polímeros que tiene la estructura de formula H [0CH2CH2] mOH donde m es de alrededor de 20 a aproximadamente 100,000. Estos valores de m corresponden a los pesos moleculares ponderados (Mw) de aproximadamente 1,000 a 4,000,000. El PEG es esencialmente de la misma estructura como la del óxido de polietileno (PEO) , la única diferencia es que la estructura se encuentra en los grupos terminales. Sin embargo, ambos se consideran que están dentro del grupo de los poliéter glicoles para los propósitos de la presente invención. Los esteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa), poloxámeros, polisacáridos (por ejemplo, dextrano, guar) , polivinilpirrolidonas, y alcoholes polivinílicos también son polímeros que forman combinados de polímeros aceptables cuando se mezclan con quitosano. Las mezclas o copolímeros de los poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, y alcoholes . polivinílicos también se incluyen y forman combinados de polímeros aceptables cuando se mezclan con quitosano .

"Biocompatible" significará cualquier substancia o mezcla que no sea tóxica para el cuerpo en niveles y concentraciones que sean funcionales para los propósitos de esta invención. "Agente bioactivo" o "fármaco" significará cualquier fármaco, compuesto orgánico, substancia, nutriente o agente biológicamente benéfico incluyendo las proteínas, péptidos (incluyendo los polipéptidos y oligopéptidos) , hormonas vacunas, oligonucleótidos, genes, ácidos nucleicos, esteroides, antibióticos, anticuerpos, virus, células vivas y otros agentes quimioterapéuticos o no terapéuticos sin limitación. - "Combinado o mezclas de polímeros" significa que incluye mezclas de quitosano y un segundo polímero que no están covalentemente o iónicamente reticulado. El segundo polímero preferentemente seleccionado del grupo que consiste de poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinilicos, y mezclas o copolímeros de los mismos. "Combinado o mezcla de polímeros que contienen el fármaco" significa cubrir ambos combinados de polímeros cargados con el fármaco así como también los combinados de polímeros que son meramente mezcladas con un fármaco. En ya sea el caso, el combinado de polímeros en la hidratación forma un hidrogel que modula la liberación del fármaco. "Ambiente ácido", "condiciones acidas" o "nivel de pH ácido" intentan cubrir todos los niveles de pH menores a 7. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, los niveles de pH de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 son los niveles de pH más preferidos que pueden usarse para incrementar el volumen de los combinados de polímeros déla presente invención. "Ambiente de más neutro a básico", "ambiente alcalino", "condiciones básicas", o "nivel de pH básico", significa que incluye los niveles de pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 14. "Animal de sangre caliente" o "mamífero de sangre caliente" significa que incluye humanos así como también otras especies de sangre caliente del reino animal. Una variedad de polímeros pueden mezclarse con el quitosano para formar combinados de polímeros no covalentemente o no iónicamente enlazados. Estos combinados o mezclas de polimeros, cuando se preparan apropiadamente, son únicas en diferentes formas. Primero, porque los combinados de polímeros (quitosano enlazado con los poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, y mezclas o copolímeros de los mismos) están no covalentemente o no iónicamente reticulado, pero físicamente combinados, cada polímero en la mezcal física mantienen su estructura química original, y por lo tanto, es seguro par la oral u otras rutas de administración. Segundo, los combinados de polímeros estables son ya sea insolubles o al menos s disuelven lentamente en condiciones acidas y/o básicas. Tercero, estos hidrogeles exhiben propiedades únicas de incremento de su volumen o disminución de su volumen que no se han encontrado previamente en hidrogeles sintéticos sin reticulados covalentes . Adicionalmente, la mayoría de los hidrogeles exhiben un incremento de su volumen en condiciones de neutro a básico y una disminución de su volumen en condiciones acidas que es contrario al comportamiento de los hidrogeles de la presente invención. Porque los combinados de polímeros no están covalentemente o iónicamente reticulados, pero están físicamente mezclados, y porque los combinados de polímeros hidratadas o hidrogeles incrementan su volumen en ambientes más ácidos (preferentemente en niveles de pH de aproximadamente 0.1 a 6) y disminuyen su volumen en ambientes de más neutro a alcalino (preferentemente en niveles de pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 14) , los combinados de polímeros de la presente invención son únicas y útiles por la entrega del agente bioactivo o fármaco a través de la ingesta oral y otras rutas de administración. Estos combinados de polímeros pueden fabricarse bajo diferentes condiciones, proporciones y tiempo de deshidratación. Además, los combinados de polímeros de la presente invención también pueden fabricarse usando diferentes concentraciones del componente ácido así como también diferentes viscosidades de Brookfield o pesos moleculares ponderados (Mw) y proporciones de los polímeros individuales. Para crear estos combinados de polímeros, el quitosano se disuelve y se mezcla con un segundo polímero (s) en una solución acida apropiada. La proporción de peso del quitosano con el segundo polímero (s) puede estar de aproximadamente 1:4 a 10:1 (preferentemente 1:1 a 5:1) para formar un combinado de polímeros aceptable. También pueden usarse diferentes concentraciones de la solución acida. Por ejemplo, sí se usa ácido acético, es apropiada una concentración de aproximadamente 0.5 M y 11 M, dependiendo de tal segundo polímero (s) se combinan o se mezclan con el quitosano. Un rango preferible de la concentración del ácido acético esta generalmente desde 1 M a 2 M para combinados y mezclas de quitosan y poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, y mezclas y copolímeros de lo mismos. Un rango preferible de la concentración del ácido acético esta desde 8 M a 11 M para combinados y mezclas del quitosano y los esteres de celulosa. Adicionalmente, el ácido cítrico, ácido clorhídrico y/u otros ácidos orgánicos o inorgánicos también usarse en concentraciones determinables por aquellos expertos en la técnica. También pueden usarse los polímeros de diferentes pesos moleculares ponderados (Mw) (o viscosidad de Brookfield con respecto al quitosano) . Por ejemplo, puede usarse el quitosan que tiene una viscosidad de Brookfield desde 100 cps a 10,000 cps, preferentemente desde 440 cps a 1370 cps. Respecto al peso molecular ponderado del segundo polímero (s), los ejemplos representativos incluyen: PEG de aproximadamente 1,000 a 4,000,000 Mw, preferentemente desde 1,000 a 6,000 Mw; el acetato de celulosa de aproximadamente 10,000 a 50,000 Mw; polivinilpirrolidonas de aproximadamente 10,000 a 1,000,000 Mw; y los alcoholes polivinílicos de aproximadamente 5,000 a 200, 000 Mw.

Una vez que el combinado o mezcla de polímeros se disuelve bajo las condiciones acidas seleccionadas, en la proporción seleccionada, y en los pesos moleculares ponderados (Mw) o viscosidades (cps) , la mezcla o combinado se seca o se deshidrata. El secado o deshidratación puede ocurrir a la temperatura ambiente o en una temperatura elevada, por ejemplo hasta aproximadamente 70 °C, sujeto a condiciones aire libre, exposición a un vacío, secado por rocío, etc, en cualquier combinación de los mismos, seguido por la recuperación de el combinado de polímeros. El combinado de polímeros después se corta, pulveriza, o muele en tamaños apropiados para la combinación con uno o más agentes bioactivos o fármacos. El combinado o mezcla de polímeros puede combinarse con el agente bioactivo o fármaco como un polvo, o el combinado de polímeros puede deshidratarse en una solución que contenga el agente bioactivo o fármaco. Alternativamente, el fármaco y todos los polímeros pueden disolverse y después aislarse juntos cuando se seca la mezcla. Preferentemente, el combinado de fármaco y polímero combinada después se encajona en un dispositivo de entrega del fármaco, tal como el descrito en la Patente Norteamericana No. 5,226,902, para la forma oral u otra ruta de administración, aunque no se requiere un dispositivo de entrega del fármaco. Es importante notar que los agentes bioactivos o fármacos en o mezclados con el combinado de polímeros serían suficientemente solubles en una solución acuosa para difundirse o convectivamente moverse en el medio acuoso del ambiente circundante en una cantidad que es terapéuticamente relevante. La invención no esta limitada al uso de cualquier tipo o clase de agente bioactivo, fármaco u otro agente farmacéutico mientras este sea funcional para su uso en los combinados o mezclas de polímeros de la presente invención. Los agentes bioactivos o fármacos adecuados para su uso en los hidrogeles revelados aquí se listan en las publicaciones estándares Remington '' s Pharmaceutical Sciences y The Merck Index o Physicians Desk Reference. Sin embargo, las clases preferidas de agentes bioactivos o fármacos pueden ser compuesto o substancias orgánicas o inorgánicas, nutrientes o agentes biológicamente benéficos incluyendo las proteínas, péptidos (incluyendo polipéptidos y oligopéptidos) , hormonas, vacunas, virus, oligonucleotidos, genes ácidos nucleicos, esferoides, antibióticos, anticuerpos, células vivas, y otros agentes quimioterapéuticos o no terapéuticos. La funcionalidad de cualquier agente bioactivo o fármaco puede fácilmente determinarse por aquellos expertos en la técnica.

Las propiedades de incrementar su volumen y disminuir su volumen de estos combinados de polímeros hidratadas o hidrogeles pueden ser una función del ambiente externo, por ejemplo, incrementar su volumen debajo de un pH de aproximadamente 6.0 y disminuir su volumen en un pH de aproximadamente 7 a 14. Sin embargo, los aditivos y/o excipientes pueden añadirse para ya sea retardar o mejorar las propiedades de incrementar o disminuir su volumen por lo cual controlan internamente el comportamiento de incrementar y/o disminuir el volumen del combinado o mezcla de polímeros. Por ejemplo, añadiendo una substancia acida tales como el ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, etc, el incremento del volumen puede prologarse o acelerarse, aún en algunos ambientes externos básicos. Inversamente, añadiendo una substancia básica tales como el carbonato de sodio, hidróxido de magnesio, fosfato de Desmodium, etc, el incremento del volumen puede retardarse o la disminución del volumen puede acelerarse, aún en un ambiente externo ácido. Para aún ilustrar más el concepto del control interno, sí alguien desea sobrecontrolar el retraso del tiempo para los ácidos estomacales para que entre un fármaco que contenga el combinado de polímeros y cause el incremento de su volumen, se podría añadir ácido cítrico en el combinado de polímeros causando que el fármaco que contiene el combinado de polímeros inmediatamente se vuelva más ácido tan pronto como entre agua. Inversamente, sí alguien quiere acelerar la disminución del volumen, puede añadirse un componente básico al fármaco que contiene el combinado de polímeros. Aunque se contempla que estos combinados de polímeros o hidrogeles se tomarían oralmente en un dispositivo o en forma de tableta, el uso de estos combinados de polímeros o hidrogeles no está limitada a la ingestión oral. Estos combinados de polímeros pueden usarse en una variedad de otras aplicaciones (por ejemplo, vaginalmente, o implantadas dependiendo de las condiciones a tratarse) . Por ejemplo, las tabletas pueden fabricarse para una ingestión oral, los supositorios pueden fabricarse para la inserción dentro del recto o vagina o pueden formarse cápsulas implantables que sean colocadas bajo la piel o en la cavidad peritoneal. En cada uno da estos escenarios, el dispositivo podría contener un hidrogel de la presente invención. Además, aunque una modalidad preferida es el administrar oralmente el fármaco y los combinados de polímeros combinados en el estado seco, permitiendo que el ambiente ácido del estomago hidrate e incremente el volumen de los combinados de polímeros a los hidrogeles y el ambiente alcalino de los intestinos disminuya el fármaco liberador del hidrogel, los combinados de polímeros también pueden hidratarse antes de la administración. EJEMPLOS Los ejemplos que siguen son representativos de las diferentes mezclas o combinados de polímeros fabricados usando los procedimiento antes mencionados, pero no deben considerarse como limitaciones de la presente invención. Aunque los grados específicos de desacetilación se muestran en cada ejemplo, también puede usarse el quitosano desacetilado en otros porcentajes. Por ejemplo, aunque se muestra la desacetilación tan baja como aproximadamente el 70%, puede usarse menos que el 70% de desacetilación. Por ejemplo, un quitosano acetilado homogéneamente en una desacetilación tan baja como el 50% es soluble en un pH neutro y puede usarse dentro del contexto de la presente invención. Ejemplo 1 En todos los casos, 15 g de quitosano se disolvieron por un litro de solución de ácido acético al 1.0 M, después se añadió tanto polietilen glicol como fue necesario para lograr las proporciones ilustradas en la Tabla 1 y la Tabla 2 de abajo. El polietilen glicol (Mw = 2000, 18,500 ó 4,000,000) y el quitosano al 85% desacetilado (viscosidad de Brookfield = 440 cps, 535 cps, o 810 cps) cada uno se disolvieron en ácido acético acuoso al 1.0 M par formar soluciones que después se secaron para formar sólidos quebradizos. Estos sólidos se colocaron en agua acidificada (HCl acuoso que tiene un pH de 2.0) y se caracterizó el comportamiento de incrementar su volumen. Las muestras que incrementaron su volumen después se transfirieron a agua alcalina (amortiguador de fosfato de Sorensen que tiene un pH de 7.4) donde el comportamiento de disminuir su volumen se caracterizó como una función del tiempo. Las siguientes muestras se caracterizaron y los resultados se listaron en la Tabla 1 y la Tabla 2 como sigue: TABLA 1 Solvente Ácido acético al 1.0 M en agua Quitosano Desacetilación = 85%; viscosidad de Brookfield = 440 cps o 535 cps PEG** Polietilen glicol Mw = 2,000 TABLA 2 Quitosano* = g de quitosano 85% desacetilado PEG** = g del polietilen glicol Todas las combinaciones marcadas como "Aceptable" forman un sólido quebradizo en el estado seco que incrementa su volumen (en menos de 2 horas) y extensivamente (25 a 50 veces) en agua acidificada (pH 2.0) sin disolverse, y lentamente disminuye su volumen (80 a 90% en 6 a 12 horas) en agua alcalina (pH 7.4) sin disolverse. La proporción o velocidad de disminución de volumen se incrementa conforme se incrementa su contenido del PEG (polietilen glicol) Ejemplo 2 El polietilen glicol (Mw = 2,000) y el quitosano (85] % desacetilado; viscosidad de Brookfield = 535 cps) se disolvieron en diferentes soluciones de ácido acético acuoso (0.1 M, 0.2 M, 0.3 M, 0.5 M, 1.0 M, 2.0 M) para formar las soluciones del combinado o mezcla de polímeros que se secaron para formar sólido quebradizos. En todos los casos, 15 g quitosano se disolvieron por un litro de la solución de ácido acético, después se disolvieron 7.5 g de polietilen glicol. Estos sólidos se colocaron en agua acidificada (HCl acuoso que tiene un pH de 2) por 2 horas y el comportamiento de incrementar su volumen se caracterizó. Las muestras que incrementaron su volumen después se transfirieron a agua alcalina (pH de 7.4) donde el comportamiento de disminuir su volumen se caracterizó como una función del tiempo. Los sólidos incrementaron su volumen (pH = 2) en agua acida sin disolverse cuando la concentración del ácido acético se incrementó por arriba de 0.5 M. Ejemplo 3 El acetato de celulosa (Mw = 30,000) y el quitosano (85% desacetilado; viscosidad de Brookfield = 440 cps) se disolvieron en ácido acético al 11 M y después se secaron para formar un sólido quebradizo. Las siguientes proporciones en gramos del quitosano por gramos de acetato de celulosa mostraron el comportamiento deseado: 1:1, 2:1 y 4:1. Todas las combinaciones forman un sólido quebradizo en el estado seco e incrementaron su volumen rápidamente (en menos de 2 horas) y extensivamente (5 a 30 veces) en agua acidificada (pH 2.0) sin disolverse, y disminuyeron su volumen (50 a 80%) lentamente (6 a 12 horas) en agua alcalina (pH 7.4) sin disolverse. La proporción del incremento de volumen se incremento conforme se incrementó el contenido del acetato de celulosa . Ejemplo 4 El poloxámero (Mw = 8.75Ó; PEO: PPO) y el quitosano (85% desacetilado; viscosidad de Brookfield = 535 cps) se disolvieron en ácido acético 1 M en agua y después se secaron para formar un sólido quebradizo. La proporción en peso del poloxámero con el quitosano de 2:1 muestra el comportamiento deseado de incremento de volumen / disminución del volumen. Esta combinación forma un sólido quebradizo en el estado seco y rápidamente incrementa su volumen (en menos de 2 horas) y extensivamente (40 a 45 veces) en agua acidificada (pH 2.0) sin disolverse, y disminuye su volumen (80 al 90%) lentamente (6 a 12 horas) en agua alcalina (pH 7.4) sin disolverse. Ejemplo 5 El Dextrano (Mw = 10,000) y el quitosano (85% desacetilado; viscosidad de Brookfield = 535 cps) se disolvieron en ácido acético 1 M y después se secaron para formar un sólido quebradizo. La proporción en peso del dextrano con el quitosano muestra el comportamiento deseado de incremento de volumen / disminución del volumen. La combinación forma un sólido quebradizo en el estado seco que rápidamente incrementa su volumen (en menos de 2 horas) y extensivamente (50 a 55 veces) en agua acidificada (pH 2.0) sin disolverse, y disminuye su volumen (50 _al 60%) lentamente (13 horas) en agua alcalina (pH 7.4) sin disolverse.

Ejemplo 6 La polivinilpirrolidona (Mw = 360,000) y el quitosano (85% desacetilado; viscosidad de Brookfield = 535 cps) se disolvieron en ácido acético 1 M y después se secaron para formar un sólido quebradizo. La proporción en peso (polivinilpirrolidona) PVP: quitosan de 2:1 muestra el comportamiento deseado de incremento de volumen / disminución del volumen. La combinación forma un sólido quebradizo en el estado seco y rápidamente incrementa su volumen (en menos de 3 horas) y extensivamente (110 a 115 veces) en agua acidificada (pH 2.0) sin disolverse, y disminuye su volumen (80 al 90%) lentamente (9 a 12 horas) en agua alcalina (pH 7.4) sin disolverse. La exposición de esta combinación a un pH 2.0 para más de 4 horas resulta en la substancial disolución. Ejemplo 7 El alcohol polivinílico (Mw = 78,000) y el quitosano (85% desacetilado; viscosidad de Brookfield = 535 cps) se disolvieron en ácido acético 1 M y después se secaron para formar un sólido quebradizo. La proporción en peso del (alcohol polivinilico) PVA: quitosan de 2:1 muestra el comportamiento deseado de incremento de volumen / disminución del volumen.. Esta combinación forma un sólido quebradizo en el estado seco y rápidamente incrementa su volumen (en menos de 0.4 horas) y extensivamente (25 a 40 veces) en agua acidificada (pH 2.0) sin disolverse, y disminuye su volumen (10 al 920%) lentamente (2 horas) en agua alcalina (pH 7.4) sin disolverse. Ejemplo 8 Aproximadamente 15 gramos de quitosano 76% desacetilado que tiene una viscosidad de Brookfield de 1693 cps se disolvió en un litro de la solución del ácido acético acuoso 1.0 M. A continuación, aproximadamente 7.5 gramos del polietilen glicol (Mw = 3350) se añadieron para formar una solución del combinado de polímeros. La solución se secó para formar un sólido quebradizo. El sólido quebradizo se colocó en un medio acuoso acidificado (simulando al fluido gástrico, pH = 1.2) por 2 horas y el comportamiento de incrementar el volumen se caracterizó. Después de dos horas de contacto entre el sólido quebradizo y el hidrogel en el medio acuoso acidificado se observó un incrementó de su volumen de alrededor de 70 veces el tamaño del sólido quebradizo. Las muestra que incrementaron su volumen después se transfirieron a un medio acuoso alcalino (simulando el fluido gástrico, pH = 7.4) donde la disminución del volumen de 3 horas a 24 horas se caracterizó. La disminución del volumen se cuantificó en la Tabla 3 de abajo donde la proporción del incremento de volumen se comparó con el tamaño original del sólido quebradizo antes del incremento de volumen en el medio acuoso acidificado, por ejemplo, la proporción del incremento de volumen = peso de la película hidratada / peso de la película seca . TABLA 3 Así, el sólido quebradizo forma un hidrogel y rápidamente incrementa su volumen en el medio acuoso ácido sin disolverse y lentamente disminuye su volumen con el tiempo cuando se coloca en el medio acuoso básico. Ejemplo 9 Aproximadamente 15 gramos del quitosan 71% desacetilado que tiene una viscosidad de Brookfield de 2173 se disolvió en un litro de la solución del ácido acético acuoso 1.0 M. A continuación, aproximadamente 7.5 gramos del polietilen glicol (Mw = 3350) se añadieron para formar una solución de el combinado de polímeros. La solución se secó para formar un sólido quebradizo. El sólido quebradizo se colocó en un medio acuoso acidificado (simulando al fluido gástrico, pH = 1.2) por 2 horas y el comportamiento de incrementar el volumen se caracterizó. En dos horas, el hidrogel formado del sólido quebradizo incrementó su volumen de aproximadamente 62 veces su tamaño original. La muestra que incrementó su volumen después se transfirió a un medio acuoso alcalino (simulando el fluido intestinal, pH 7.4) donde la disminución del volumen de 3 horas a 24 horas se caracterizó. La disminución del volumen se cuantificó en la Tabla 4 de abajo donde la proporción del incremento de volumen se comparó con el tamaño original del sólido quebradizo antes del incremento de volumen en el medio acuoso acidificado, por ejemplo, la proporción del incremento de volumen = peso de la película hidratada / peso de la película seca.

TABLA 4 Así, el sólido quebradizo forma un hidrogel que rápidamente incrementa su volumen en el medio acuoso ácido sin disolverse y lentamente disminuye su volumen con el tiempo cuando se coloca en el medio acuoso básico. Ejemplo 10 Aproximadamente 15 gramos del quitosano 74% desacetilado que tiene una viscosidad de Brookfield de 2390 se disolvió en un litro de la solución del ácido acético acuoso 1.0 M. A continuación, aproximadamente 7.5 gramos del polietilen glicol (Mw = 3350) se añadieron para formar una solución de el combinado de polímeros. La solución se secó para formar un sólido quebradizo.

El sólido quebradizo se colocó en un medio acuoso acidificado (simulando al fluido gástrico, pH = 1.2) por 2 horas y el comportamiento de incrementar el volumen se caracterizó. Después dos horas de contacto entre el sólido quebradizo y el medio acuoso acidificado, se observó que el hidrogel incrementó de su volumen de alrededor de 70 veces el tamaño del sólido quebradizo. Las muestras que incrementaron su volumen después se transfirieron a un medio acuoso alcalino (simulando el fluido intestinal, pH 7.4) donde la disminución del volumen de 3 horas a 24 horas se caracterizó. La disminución de volumen se caracterizó en la Tabla 5 de abajo donde la proporción del incremento de volumen se comparó con el tamaño original del sólido quebradizo en el medio acuoso acidificado, por ejemplo, la proporción del incremento de volumen = peso de la película hidratada / peso de la película seca. TABLA 5 Así, el sólido quebradizo forma un hidrogel y rápidamente incrementa su volumen en el medio acuoso ácido sin disolverse y lentamente disminuye su volumen con el tiempo cuando se coloca en el medio acuoso básico. Ejemplo 11 Aproximadamente 15 gramos del quitosano 72% desacetilado que tiene una viscosidad de Brookfield de 3460 se disolvió en un litro de la solución del ácido acético acuoso 1.0 M. A continuación, aproximadamente 7.5 gramos del polietilen glicol (Mw = 3350) se añadieron para formar una solución del combinado de polímeros. La solución se secó para formar un sólido quebradizo. El sólido quebradizo se colocó en un medio acuoso acidificado (simulando al fluido gástrico, pH = 1.2) por 2 horas y el comportamiento de incrementar el volumen se caracterizó. En dos horas, el hidrogel formado del sólido quebradizo incrementó su volumen de aproximadamente 55 veces su tamaño original. La muestra que incrementó su volumen después se transfirió a un medio acuoso alcalino (simulando el fluido intestinal, pH 7.4) donde la disminución del volumen de 3 horas a 24 horas se caracterizó. La disminución del volumen de 3 horas a 24 horas se caracterizó. El disminución del volumen se caracterizó en la Tabla 6 de abajo donde la proporción del incremento de volumen se comparó con el tamaño original del sólido quebradizo antes del incremento de volumen en el medio acuoso acidificado, por ejemplo, la proporción del incremento de volumen = peso de la película hidratada / peso de la película seca. TABLA 6 Así, el sólido quebradizo forma un hidrogel y rápidamente incrementa su volumen en el medio acuoso ácido sin disolverse y lentamente disminuye su volumen con el tiempo cuando se coloca en el medio acuoso básico. Ejemplos 12 Varios de los fármacos se han mezclado con los combinados o mezclas de polímeros de la presente invención por primera vez, disolviendo o suspendiendo el fármaco en la solución acida del quitosano y el segundo polímero seleccionado del grupo que consiste de poliéter glicoles (por ejemplo, polietilen glicoles) , esteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa) , poloxámeros, polisacáridos (por ejemplo, dextrano y guar) , polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinilicos, y mezclas o copolímeros de los mismos. Estas mezclas después se secaron para formar sólidos quebradizos que se machacaron o molieron a una forma de polvo o particulado para facilitar la incorporación de las formas de dosis en forma de tabletas. Como el combinado de polímeros se cargó con el fármaco se deshidrató e incrementó su volumen en respuesta a un ambiente ácido, la distancia de difusión se incrementa y el escape del fármaco desde el hidrogel se desaceleró. Como el hidrogel disminuyó su volumen en respuesta al ambiente de más neutro a básico, el fármaco se liberó convectivamente.

Una sola variante de este método hace que las partículas del hidrogel seco, libre del fármaco tengan un pre-incremento de su volumen en una solución acuosa acida del fármaco. El fármaco se equilibrará en la matriz del hidrogel que incrementó su volumen. El hidrogel que incrementó su volumen después se aisla y se seca resultando en un polvo del hidrogel cargado con el fármaco. Como una modalidad preferida, el polvo después puede ingerirse oralmente donde el ambiente ácido del estómago cause a los polvos del combinado de fármaco / polímero formar un hidrogel cargado con el fármaco. Ejemplo 13 Varios de los fármacos se han mezclado con los combinados de polímeros de la presente invención. Esto normalmente se realizó por primera vez, formando un combinado de polímeros comprendida de quitosan y un segundo polímero seleccionado del grupo que consiste de poliéter glicoles (por ejemplo, polietilen glicoles) , esteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa), poloxámeros, polisacáridos (por ejemplo, dextrano y guar) , polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinilicos, y mezclas y copolímeros de los mismos. El combinado de polímeros después se pulverizó para formar un material en polvo o de particulato. A este combinado de polímeros en polvo o de particulado se le secó, un fármaco en polvo se mezcló formando una mezcla homogénea de las partículas del hidrogel seco y de las partículas del fármaco seco. La mezcla fácilmente se incorporó en formas de dosis en forma de tabletas. Conforme las partículas del fármaco / combinado de polímeros secas, se hidrataron e incrementaron su volumen en respuesta a un ambiente ácido, la resistencia de difusión para el transporte del fármaco se incrementó y el escape del fármaco desde la tableta fué lento debido al hidrogel que incrementó su volumen. Conforme el hidrogel disminuyó su volumen en respuesta a los ambientes más neutros a básicos, incluyendo los ambientes que caen dentro del rango básico (por ejemplo >pH 7), el fármaco se libera más rápidamente tanto conforme se reduce la resistencia de difusión. Las composiciones que demostraron este comportamiento se listan en la Tabla 7 como sigue: TABLA 7 *quitosano = desacetiilado al 85%; viscosidad de Brookfield =535 cps **tabletas revestidas con un revestimiento poroso; la liberación del fármaco se retrasa tanto como se incremente el contenido del h retraza tanto como se incremente el contenido del hidrogel, indicando que el hidrogel controla la proporción . La Tabla 7 muestra que los hidrogeles de la presente invención son capaces de controlar la liberación de los agentes bioactivos o fármacos en un ambiente fisiológico, particularmente en la región gastrointestinal. Mientras la invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades preferidas, aquellos expertos en la técnica apreciarán que varias modificaciones, cambios, omisiones, y substituciones pueden hacerse sin desviarse del espíritu de la invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención esté limitada solo por el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una mezcla o combinado de polímeros que incrementa y su volumen en un ambiente ácido y disminuye su volumen en un ambiente de más neutro a básico, que comprende quitosano y un segundo polímero, caracterizado porque dicho quitosano y segundo polímero no están covalentemente o iónicamente reticulados, y en donde dicho combinado o mezcla de polímeros se prepara disolviendo el quitosano y el segundo polímero en una solución acuosa acida para formar una solución del combinado o mezcla de polímeros, acuosa, acida, deshidratando dicha solución del combinado o mezcla de polímeros, acuosa, acida, y recuperando de la misma dicho combinado o mezcla de polímeros .
2. 2.- Un combinado o mezcla de polímeros como en la reivindicación 1, caracterizado porque dicha proporción en peso del quitosano con el segundo polímero es de aproximadamente 1:4 a 10:1.
3. 3.- Un combinado o mezcla de polímeros como en la reivindicación 2, caracterizado porque dicho segundo polímero se selecciona del grupo que consiste de poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, y mezclas o copolímeros de los mismos.
4. 4.- Un combinado de polímeros como en la reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho quitosano es desde el 50% al 95% desacetilado y tiene una viscosidad de
5. Brookfield de aproximadamente 100 a 10000 cps. 5.- Un combinado o mezcla de polímeros como en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ácido en dicha solución acuosa acida es un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, y combinaciones de los mismos.
6. 6. - Un combinado o mezcla de polímeros como en la reivindicación 5, caracterizado porque la concentración de dicho ácido en dicha solución acuosa acida es de aproximadamente 0.5 M a 11 M.
7. 7.- Un combinado de polimeros como en la reivindicación 6, caracterizado porque dicho ácido es el ácido acético.
8. 8.- Un combinado de polímeros como en la reivindicación 7, caracterizado porque dicho segundo polímero es seleccionado del grupo que consiste de poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, y mezclas y copolímeros de los mismos, y en donde dicha concentración del ácido acético es de aproximadamente 1 M a 2 M.
9. 9.- Un combinado o mezcla de polímeros como en la reivindicación 7, caracterizado porque dicha concentración del segundo polímero es de aproximadamente 8 M a 11 M.
10. 10.- Un combinado de polímeros como en la reivindicación 4, caracterizado porque dicho quitosano tiene una viscosidad de Brookfield de aproximadamente 440 cps a 3, 640 cps .
11. 11.- Un combinado de polímeros como en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho segundo polímero tiene un peso molecular promedio ponderado (Mw) de aproximadamente 1,000 a 4,000,000.
12. 12.- Un combinado de polímeros como en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los aditivos o excipientes que controlan el pH se mezclan con dicho combinado de polímeros para alterar las propiedades del incremento y disminución del volumen de dicho combinado o mezcla de polímeros.
13. 13.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros que, cuando se expone a condiciones acuosas, incrementa su volumen en un ambiente ácido y disminuye su volumen en un ambiente más neutro o básico, que comprende una cantidad efectiva de un fármaco combinado con un combinado o mezcla de polímeros, dicho combinado de polímeros comprende quitosano y un segundo polímero, caracterizada porque dicho quitosano y dicho segundo polímero no están covalentemente o iónicamente reticulados .
14. 14.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en la reivindicación 13, caracterizada porque, dicho combinado o mezcla de polímeros se prepara disolviendo dicho quitosano y dicho segundo polímero en una solución acuosa acida para formar un combinado o mezcla de polímeros, acuoso, deshidratar dicho combinado o mezcla de polímeros acuoso, y recuperar dicho combinado o mezcla de polímeros.
15. 15.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en la reivindicación 14, caracterizada porque, dicha proporción en peso del quitosano con dicho segundo polímero es de aproximadamente 1:4 a 10:1.
16. 16.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque, dicho segundo polímero es seleccionado del grupo que consiste de poliéter glicoles, esteres de celulosa, poloxameros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, y mezclas o copolímeros de los mismos.
17. 17.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque, dicho quitosan está desde el 50% al 95% desacetilado y tiene una viscosidad de Brookfield de aproximadamente 100 cps a 10,000 cps.
18. 18.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en la reivindicación 13, caracterizado porque, dicho fármaco se combina con dicho quitosano y dicho segundo polímero disolviendo dicho fármaco, dicho quitosan, y dicho segundo polímero en la solución acuosa acida para formar una mezcla de polímeros acuosa que contiene el fármaco, y deshidratando dicho fármaco que contiene dicho combinado o mezcla de polímeros acuoso para formar una mezcla de polímeros que contiene un fármaco en forma de partículas, y moliendo dicho combinado o mezcla de polímeros que contiene el fármaco, en forma de partículas.
19. 19.- Una composición del fármaco en el combinado de polímeros como en la reivindicación 13, caracterizado porque, dicho fármaco se combina con dicho quitosano y dicho segundo polímero, incrementando su volumen dicho combinado de polímeros en una solución acida que contiene dicho fármaco, equilibrando dicho combinado de polímeros que incrementó su volumen y dicho fármaco, y deshidratando dicho combinado de polímeros que incrementó su volumen que contiene dicho fármaco.
20. 20.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en la reivindicación 13, caracterizado porque, dicho fármaco se combina con dicho quitosano y dicho segundo polímero mezclando dicho fármaco en una forma de partículas con dicho combinado o mezcla de polímeros en una forma de partículas .
21. 21.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en la reivindicación 17, caracterizado porque, dicho quitosano tiene una viscosidad de Brookfield de aproximadamente 440 cps a 3460 cps.
22. 22.- Una composición del fármaco con el combinado de polímeros como en la reivindicación 17, caracterizado porque, dicho segundo polímero tiene un peso molecular promedio ponderado (Mw) desde 1,000 a 4,000,000. "