ES2259618T3 - Mezclas de polimeros hinchables y deshinchables. - Google Patents
Mezclas de polimeros hinchables y deshinchables.Info
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Abstract
Una mezcla de polímeros que se hincha en un medioambiente ácido y se deshincha en un medioambiente más neutro o básico que comprende quitosano y un segundo polímero en el que dicho quitosano y el segundo polímero no están reticulados ni covalente ni iónicamente, y en el que dicha mezcla de polímeros se prepara disolviendo quitosano y un segundo polímero en una disolución acuosa ácida para formar una solución acuosa ácida mezcla de polímeros, deshidratando dicha solución acuosa ácida mezcla de polímeros, y recuperar desde allí dicha mezcla de polímeros.
Description
Mezclas de polímeros hinchables y
deshinchables.
La presente invención se refiere a varias
mezclas de polímeros que, cuando se exponen a condiciones acuosas,
se vuelven hidrogeles. Estos hidrogeles se usan para transportar y
distribuir agentes bioactivos o fármacos en un medioambiente
biológico. Más específicamente, la invención se refiere a mezclas de
polímeros que, cuando se exponen a condiciones acuosas, forman
hidrogeles que se hinchan cuando se exponen a un medioambiente ácido
(como el encontrado en el estómago) y se deshinchan cuando se
exponen a un medioambiente más neutro a alcalino (como el que se
encuentra en los intestinos delgado y grueso). Cuando el hidrogel se
hincha y se deshincha, la liberación de material biológicamente
activo contenido en el hidrogel es modulada.
Ha habido muchos enfoques para encontrar los
problemas de regular la distribución de agentes bioactivos o
fármacos para sistemas biológicos en el apropiado lugar, en el
apropiado tiempo y en la apropiada dosis para lograr el efecto
deseado. Estos sistemas dependen de la utilización de estímulos
físicos o químicos en el medioambiente circundante. Además, estos
estímulos medioambientales son normalmente de una naturaleza externa
al sistema de distribución del fármaco. Los mecanismos que
responden a tales estímulos o señales incluyen el enlace de
proteínas, expansión o hinchamiento de hidrogeles, erosión de
polímeros, reorganización de membrana, cambio en la solubilidad,
transformación de energía, suministro de energía de activación para
impregnación, cambios en las propiedades físicas de los materiales
que comprenden el sistema o fenómenos de transición de fase y
similares. Ejemplos son presentados en J. Heller, Sistemas de
distribución de fármacos químicamente autorregulados, J. Control.
Rel., 8, 111-125 (1988).
De forma particular, los geles han sido usados
para distribuir el material biológicamente activo a medioambientes
biológicos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.034.756 es
llevada a un dispositivo que tiene dos compartimientos, uno
rellenado con un agente osmótico o gel que se hincha en presencia de
agua y el otro se rellena con un fármaco bioactivo u otro material.
La expansión del compartimiento del agente osmótico o el
hinchamiento del gel fuerza a que el material contenido en el
segundo compartimiento pase a través de un orificio. Una partición
flexible entre los dos compartimientos actúa obligando al material
en el segundo compartimiento a pasar a través de los orificios.
Otra técnica ejemplar incluye la patente de
EE.UU. nº 4.627.850; la patente de EE.UU. nº 4.717.566; la patente
de EE.UU. nº 4.783.337; la patente de EE.UU. nº 4.743.247; la
patente de EE.UU. nº 4.814.180; la patente de EE.UU. nº 4.837.111;
la patente de EE.UU. nº 4.865.598; la patente de EE.UU. nº
4.871.544; la patente de EE.UU. nº 4.883.667; y la patente de EE.UU.
nº 4.966.767, ninguna de las cuales tiene una partición flexible
entre los dos compartimientos. Los sistemas descritos en estas
patentes cuentan con la expansión del compartimiento del agente
osmótico o el hinchamiento del gel para expulsar el fármaco a través
de orificios o de una membrana permeable.
La patente de EE.UU. nº 4.320.759 incluye
membranas de partición adicionales. Las patentes de EE.UU. nº,s.
4.871.544 y 4.966.767 incluyen agentes osmóticos para realzar la
expansión o el hinchamiento de los geles. Los agentes osmóticos se
mezclan, también, con formulaciones de agente beneficioso en el
segundo compartimiento en los sistemas enseñados en las patentes de
EE.UU. nº 4.783.337 y nº 4.837.111. Algunas patentes revelan la
inclusión de un miembro de densidad para mantener los dispositivos
en un medioambiente acuoso. El miembro de densidad es dispersado en
el compartimiento de hidrogel expandible (patentes de EE.UU. nº
4.783.337 y nº 4.837.111) o en compartimientos separados (patentes
de EE.UU. nº 4.717.566 y nº 4.865.598) que están colocados en
diferentes posiciones en relación con otros compartimientos.
La patente de EE.UU. nº 4.503.030 muestra la
liberación sensible del pH, es decir, liberación controlada a bajo
pH, pero deshaciéndose de todos los agentes remanentes a elevado pH
por desintegración de los dispositivos. Esta acción no puede
repetirse con cambios posteriores del pH. La patente de EE.UU. nº
4.948.592 demuestra un modelo de liberación de dos modos, que es una
ionización brusca de un solo empleo que libera agentes beneficiosos
al principio seguido por una liberación controlada. Esto se basa en
la disolución de una capa de revestimiento que cubre los
dispositivos osmóticos, que contiene agentes beneficiosos para la
liberación rápida, seguida por la liberación sostenida a intervalos
regulados de agentes desde el compartimiento interno del dispositivo
por expresión osmótica. Las patentes de EE.UU. nº 4.814.180 y nº
4.871.544 contienen materiales sensibles a la temperatura en los
dispositivos descritos. Este material distribuye el agente a
temperatura corporal con ninguna liberación a la temperatura de
almacenamiento. A la temperatura ambiente o de almacenamiento, el
material permanece en estado sólido, impidiendo la expresión de
agentes desde los dispositivos en presencia o ausencia de agua
medioambiental. Sin embargo, a temperatura corporal el material se
vuelve un líquido que permite circular la formulación que contiene
los agentes beneficiosos de manera que pueda ser empujada por uno o
más pasillos por expresión osmótica. Un hidrogel contráctil o
deshinchable para usos de distribución de fármacos ha sido informado
por Hoffman et al. J. Control. Rel., 4,
213-222 (1986). Un hidrogel sensible a la
temperatura fue sintetizado de manera que se deshinchó a elevadas
temperaturas y se hinchó a bajas temperaturas. La vitamina B12 fue
arrastrada a una baja temperatura y se liberó a una temperatura
superior por una acción de deshinchado o de expresión. Sin embargo,
la velocidad de liberación total fue rápida y la vitamina B12 fue
liberada en dos etapas; una expresión rápida y posterior liberación
lenta debido a la formación de una superficie rígida sobre el
hidrogel. Es de esperar que la liberación del fármaco arrastrada
desde el hidrogel no protegido a bajas temperaturas sea
inaceptablemente alta. Por tanto, este sistema puede no ser adecuado
para la liberación de fármaco pulsátil repetida por modulación de
la temperatura.
El modelo de liberación opuesto a partir de un
dispositivo monolítico se informó por Bae et al., Makromol.
Chem Rapid Commun., 8, 481-485 (1987) en el que una
liberación pulsátil se demostró usando
N-isopropilacrilamida basada en hidrogeles
termosensibles (véase también Hoffman et al., J. Control.
Rel., 4, 213-222 (1986)). Estos polímeros mostraron
la inmediata formación de una superficie rígida con un proceso
contráctil o deshinchante cuando la temperatura fue alcanzada. Este
fenómeno bloquea la liberación de soluto a partir de matrices de
geles a una temperatura elevada mientras se permite la liberación de
soluto a una baja temperatura. J. Kost (Ed.), Pulsed and Self
Regulated Drug Delivery, CRC Press Inc., Boca Raton, Fl., (1990),
capítulo 2, Temperature Responsive Control Drug Delivery (del que
son autores los autores de la presente invención), describe la
formación de un gel que se expande o se hincha y se contrae o
deshincha según los cambios de temperatura. Este artículo indica que
el gel era usado para arrastrar disoluciones de fármacos pero no
describe ni sugiere que el gel pueda estar contenido dentro o usado
en un dispositivo estructurado de distribución de fármacos. Sin
embargo, una patente, a saber la patente de EE.UU. nº 5.226.902 que
se incorpora aquí como referencia, enseña un agente beneficioso en
un hidrogel confinado a un dispositivo de dispensación estructurado
que, cuando se expone a estímulos, fuerza al agente mediante
contracción o deshinchamiento a entrar por el espacio dentro del
dispositivo previamente ocupado por el hidrogel hinchado que permite
al agente beneficioso a ser liberado desde el dispositivo en el
medioambiente circundante.
Hidrogeles de pH sensible pueden ser fabricados
por polimerización de ácidos insaturados monómeros. En un hidrogel
de este tipo, un agente reticulante así se usa para la formación de
geles sensibles a la temperatura es requerida para la formación de
gel. Los geles resultantes forman ácidos monómeros que se hinchan a
valores de pH superiores y se deshinchan a valores de pH inferiores.
Los geles resultantes a partir de bases monómeras mostrarán un
comportamiento de hinchamiento contrario. Sin embargo, todos los
hidrogeles sintéticos sensibles al pH actualmente conocidos en la
técnica se reticulan de forma covalente. Si el uso de hidrogeles
sensibles al pH reticulados de forma covalente que deshinche a pH
fisiológico y se hinche al pH del estómago fueron descritos
previamente en la patente de EE.UU. nº 5.226.902, no se han descrito
mezclas de polímeros específicas que muestren estas propiedades, es
decir, se hinche rápidamente en condiciones ácidas, se deshinche
lentamente/de forma extensa en condiciones más básicas, no contenga
reticulación covalente, sea insoluble en ácido y sea seguro para la
distribución oral entre otras
propiedades.
propiedades.
El uso de quitosano para fabricar hidrogeles no
es un nuevo concepto en sí mismo y de sí mismo. En la patente de
EE.UU. nº 5.904.927, se describe un dispositivo de distribución de
fármacos que está comprendido por un polímero catiónico como
quitosano y un segundo polímero neutro de elevado peso molecular
como óxido de polietileno que se reticula de forma covalente, se
seca por congelación y se carga con una composición de fármaco. Si
ésta es una composición polímera neutra, esta composición polímera
de distribución de fármacos se prepara usando una baja concentración
de ácido acético (0,1 N) y se reticula de forma covalente cambiando
las propiedades de cada polímero individual en la composición.
Adicionalmente, en la patente de EE.UU. nº
5.620.706, se describen hidrogeles insolubles que están comprendidos
generalmente de xantano y quitosano. Xantano es un anión
polisacárido que es soluble en agua fría o caliente, pero no es
soluble en disolventes orgánicos. Xantano (aniónico) y quitosano
(catiónico) forman un complejo ligado iónicamente. La patente
establece que hidrogeles que contienen quitosano son estables a
niveles de pH ácido y que los hidrogeles pueden estar en forma de
microesferas, esferas, películas y esponjas. Geles que tienen
diferentes propiedades pueden ser producidos usando diferentes
proporciones de xantano frente a quitosano y/o quitosano que tenga
diferentes grados de acetilación. Sin embargo, esta invención puede
sólo ponerse en práctica cargando previamente el gel con el fármaco
y secando después antes de distribuir.
A la vista de la técnica anterior, sería útil
proporcionar una mezcla de polímeros comprendida de quitosano y un
segundo polímero que pueda ser usado para la distribución de fármaco
cuya mezcla no altere las propiedades de polímeros individuales por
reticulación covalente, ni dependa de interacciones iónicas para
formar el gel.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar varias mezclas de polímeros que no estén reticulados de
forma covalente o iónica que, cuando se expongan a condiciones
acuosas, se hinchen en condiciones ácidas y se deshinchen en
condiciones más neutras o básicas.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar varias mezclas de polímeros que puedan ser usadas para
la distribución controlada de agentes bioactivos o fármacos cargando
la mezcla de polímeros con el deseado agente bioactivo o fármaco, o
mezclando la mezcla de polímeros con agentes bioactivos o fármacos,
y modulando ese perfil de liberación de agente bioactivo o fármaco
al tejido apropiado.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar mezclas de polímeros que, una vez hidratadas, se
vuelvan hidrogeles rígidos que sean sustancialmente insolubles en
condiciones ácidas, o al menos queden rígidos en condiciones ácidas
durante un período de tiempo suficiente para llevar a cabo su
propósito de modular la distribución del fármaco.
Todavía un objeto adicional de la invención es
proporcionar varias mezclas de polímeros no tóxicas que sean
adecuadas para la distribución oral al mezclar juntos quitosano y un
segundo polímero en presencia de un ácido, en donde cada uno de los
polímeros por separado no exhiba características de gelificación, y
como una mezcla, forme geles pero no se una ni se reticule de forma
covalente o iónica.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar mezclas de polímeros que contengan fármacos para
distribución oral que sean sensibles a las condiciones externas, por
ejemplo, cuando la mezcla de polímeros alcance el estómago (pH 1 ó
2), la mezcla de polímeros se hidrate y se hinche, y cuando el
hidrogel alcance el tracto intestinal (pH 7 u 8), el hidrogel se
deshinche para modular la liberación de agente bioactivo o fármaco
en el tracto intestinal.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar mezclas de polímeros que contengan fármaco para
distribución oral de agentes bioactivos o fármacos solubles que sean
sensibles a condiciones externas, pero también puedan ser
controladas de forma interna, por ejemplo, empleando aditivos y/o
excipientes usados o para incrementar o para retardar el
hinchamiento.
Todavía otro objeto de la presente invención es
utilizar tales mezclas de polímeros o hidrogeles dentro de un
dispositivo de distribución de fármaco diseñado con paredes que
tengan un medio de permitir condiciones externas o internas que sean
detectadas por el hidrogel dentro y del mismo modo, que tenga la
capacidad de permitir que el agente bioactivo o fármaco haya sido o
cargado en el hidrogel o mezclado con el hidrogel para ser liberado
a través de las paredes.
Estos objetos y otros pueden ser obtenidos
mezclando quitosano con un segundo polímero seleccionado del grupo
constituido por polieterglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles),
ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa), poloxámeros,
polisacáridos (por ejemplo, dextrano y guar), polivinilpirrolidonas,
poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o copolímeros de los
mismos para formar mezclas de polímeros que, una vez hidratadas, son
útiles para la distribución de agente bioactivo o fármaco.
Es necesario que estas mezclas de polímeros, una
vez hidratadas para formar un hidrogel exhiban propiedades que la
hagan o sustancialmente insolubles en ácido o, si es soluble, que
las mezclas de polímeros hidratadas o hidrogeles queden rígidos en
condiciones ácidas durante un período de tiempo suficiente para
llevar a cabo su propósito de modular la distribución de agente
bioactivo o fármaco. Las mezclas de polímeros de la presente
invención se preparan (a) mezclando quitosano con uno o más de los
otros polímeros o copolímeros en presencia de un ácido, (b) secando
sustancialmente la mezcla por exposición al aire a temperatura
ambiente o elevada temperatura, exposición a vacío, secando por
pulverización o cualquier combinación de los mismos, y (c)
recuperando la mezcla de polímeros. La mezcla de polímeros puede
ser mezclada con un agente bioactivo o fármaco en polvo, o la mezcla
de polímeros puede ser hidratada en una solución que contiene el
agente bioactivo o fármaco por lo que el fármaco se carga en la
matriz hidrogel. De forma alternativa, el fármaco y todos los
polímeros pueden ser disueltos y luego aislados juntos a medida que
la mezcla se seca. Así, el proceso de carga puede ocurrir de forma
simultánea a la mezcla de polímeros o después de que se forme la
mezcla de polímeros.
Una realización proporciona que la mezcla de
polímeros descrita sea usada dentro de un dispositivo que tenga una
pared que defina un compartimiento interior para dispensar material
biológicamente activo o fármaco en un medioambiente circundante como
el descrito en la patente de EE.UU. nº 5.226.902, cuyas enseñanzas
totales se incorporan aquí como referencia. Sin embargo, esta
realización no pretende ser limitante de la invención ya que la
invención puede ser usada sin un dispositivo de ese tipo o junto con
cualquier otro dispositivo de distribución apropiado.
Antes de que la presente invención y el
procedimiento de fabricación y de distribución de la misma se revele
y describa, debe comprenderse que esta invención no está limitada a
etapas de proceso y materiales particulares descritos aquí porque
tales etapas de proceso y materiales pueden variar algo. También
debe comprenderse que la terminología usada aquí se usa con el
propósito de describir sólo realizaciones particulares. Los términos
no pretenden ser limitantes porque el alcance de la presente
invención está proyectado para ser limitado sólo por las
reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas.
Debe observarse que, como se usa en esta memoria
descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en
singular "un", "una", "el" y "la" incluyen sus
referentes plurales a menos que el contenido dicte claramente lo
contrario.
Además, debe comprenderse que quitosano es un
producto natural derivado de quitina, un polisacárido encontrado a
menudo en el exoesqueleto de crustáceos como gambas o cangrejos. La
quitina es una sustancia que se encuentra en la naturaleza que puede
ser considerada como un derivado de la celulosa en el que los grupos
hidroxilo en el C-2 han sido reemplazados por
residuos acetamido. La quitina es de forma predominante cadenas no
ramificadas de residuos de
\beta-(1-4)-2-acetamido-2-desoxi-D-gluocosa.
Quitosano se forma por desacetilación de quitina. El grado de
desacetilación usualmente oscila desde 70% a 95%, dependiendo del
método de desacetilación usado. Sin embargo, en la mayoría de las
publicaciones, se dice que quitosano existe cuando la quitina ha
sido desacetilada en más del 70% (Q. Li, et al., J.
Bioactive and Compatible Polymers, volumen 7, página 372, octubre
1992). Esta cantidad de desacetilación produce un polímero soluble
en agua cuando el pH es menor que 6,5. Sin embargo, el procesado
heterogéneo puede dar como resultado la desacetilación en bloques
más que de una manera aleatoria. Alternativamente, por
desacetilación y reacetilación sustanciales, puede formarse
quitosano aleatoriamente acetilado. En estas condiciones, una
desacetilación tan baja como el 50% (aleatoria) puede dar como
resultado un quitosano soluble a pH esencialmente neutro. Con esta
explicación en la mente, quitosano es, generalmente, un copolímero
aleatorio cuya estructura puede ser representada por la Fórmula 1
siguiente:
Fórmula
1
en la que los grupos n comprenden
\geq50% y los grupos m comprenden \leq50% de unidades repetidas
de copolímero. Si el intervalo de desacetilación puede ser desde
aproximadamente 50% a 95%, preferiblemente, los grupos n son desde
70% a 95%. Con respecto a la presente invención, la viscosidad
Brookfield para quitosano puede oscilar desde aproximadamente 100
cP a 10.000
cP.
La "viscosidad Brookfield" se define como
la fricción interna de un fluido causada por atracción molecular,
que lo hace resistir una tendencia a fluir. Quitosano, siendo un
polímero lineal largo, forma una solución viscosa. El peso molecular
y la viscosidad están directamente relacionados, y por eso, la
viscosidad es una medida indirecta del peso molecular.
Para evitar confusión, se proporcionan los
procedimientos de operación estándares para determinar la viscosidad
Brookfield de cada muestra de quitosano. Las etapas son las
siguientes: 1) preparar una solución de quitosano que comprenda 1%
quitosano y 1% ácido acético y rellenar una botella de plástico de ¾
llena de disolución de quitosano; 2) insertar un termómetro y leer
la temperatura, y si la temperatura no es de 25ºC, la disolución se
enfría en un baño de agua fría o se calienta en un baño de agua
templada como se necesite para alcanzar 25ºC (+/- 0,5ºC); 3)
asegurar que la disolución está relativamente libre de burbujas; 4)
insertar un husillo apropiado en la botella de la disolución con un
ángulo inclinado para impedir la retención de burbujas de aire
debajo del husillo (el husillo 1 se usa para un intervalo de
viscosidad de 1-100; el husillo 2 se usa para
intervalo de viscosidad de 100-1000; el husillo 3 se
usa para intervalo de viscosidad de 1000-4000; y el
husillo 4 se usa para intervalo de viscosidad >4000); 5)
disminuir la unidad viscosímetro hasta que el husillo pueda quedar
en la solución y luego atornillar el husillo en el viscosímetro; 6)
subir o bajar la cabeza del viscosímetro con la leva del armazón de
manera que la muesca del husillo se iguale con el nivel de la
solución; 7) nivelar la cabeza del viscosímetro subiendo o bajando
el apropiado pié movible; 8) conectar el viscosímetro y luego
posicionarlo a 30 rpm; 9) si la solución es de viscosidad mayor o
menor, cambiar el husillo de manera que el dial lea entre 10 y 100 a
30 rpm; 10) dejar que el husillo rote durante 5 minutos; 11) apretar
la palanca de la parte posterior de la unidad viscosímetro para
bloquear el brazo del sector graduado cuando el sector graduado
aparece en la ventana de forma visible; 12) desconectar el
viscosímetro; 13) leer el sector graduado y el multiplicador a
partir del apropiado gráfico número de husillo/velocidad; 14)
multiplicar la lectura del sector graduado por el multiplicador y
registrar la viscosidad calculada. La viscosidad Brookfield (en cP)
se mide como la lectura en el sector graduado del viscosímetro
multiplicada por el multiplicador apropiado. Es importante que la
viscosidad se mida dentro de los 20 minutos después de terminar el
procedimiento de preparación de la solución de la etapa 1.
Polietilenglicol (PEG) es una cadena polímera
que tiene la estructura de la fórmula
H[OCH_{2}CH_{2}]_{m}OH en la que m es desde
aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100.000. Estos valores de m
corresponden a pesos moleculares medios ponderados (Mw) de
aproximadamente 1.000 a 4.000.000. PEG es esencialmente la misma
estructura que el óxido de polietileno (PEO), siendo la única
diferencia la estructura encontrada en los grupos terminales. Sin
embargo, para los propósitos de la presente invención se considera
que ambos están dentro del grupo de polieterglicoles.
Ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de
celulosa), poloxámeros, polisacáridos (por ejemplo, dextrano y
guar), polivinilpirrolidonas y poli(alcoholes de vinilo) son
también polímeros que forman mezclas de polímeros aceptables cuando
se mezclan con quitosano. También se incluyen mezclas o copolímeros
de polieterglicoles, ésteres de celulosa, poloxámeros,
polisacáridos, polivinilpirrolidonas y poli(alcoholes de
vinilo) y forman mezclas de polímeros aceptables cuando se mezclan
con quitosano.
"Biocompatible" significará cualquier
sustancia o mezcla que no sea tóxica para el cuerpo a niveles y
concentraciones que sean funcionales para los fines de esta
invención.
"Agente bioactivo" o "fármaco"
significará cualquier fármaco, compuesto orgánico, sustancia,
nutriente o agente biológicamente beneficioso que incluya proteínas,
péptidos (incluidos polipéptidos y oligopéptidos), hormonas,
vacunas, oligonucleótidos, genes, ácidos nucleicos, esteroides,
antibióticos, anticuerpos, virus, células vivas y otros agentes
quimioterapéuticos o no terapéuticos sin limitación.
Se alude a "mezcla de polímeros" para
incluir mezclas de quitosano y un segundo polímero que no esté
reticulado de forma covalente o iónica. El segundo polímero se
selecciona, preferiblemente, del grupo constituido por
polieterglicoles, ésteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos,
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o
copolímeros de los mismos.
Se alude a "mezcla de polímeros que contienen
fármaco" para informar sobre ambas mezclas de polímeros cargados
con fármaco así como mezclas de polímeros que se mezclan simplemente
con un fármaco. En cualquier caso, la mezcla de polímeros en la
hidratación forma un hidrogel que modula la liberación del
fármaco.
"Medioambiente ácido", "condiciones
ácidas" o "nivel de pH ácido" pretende informar sobre todos
los niveles de pH menor que 7. Sin embargo, para propósitos de la
presente invención, los niveles de pH desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 6 son los niveles de pH más preferidos que pueden
ser usados para hinchar las mezclas de polímeros de la presente
invención.
Se alude a "medioambiente más neutro o
básico", "medioambiente alcalino", "condiciones
básicas" o "nivel de pH básico" para incluir niveles de pH
desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14.
Se alude a "animal de sangre caliente" o
"mamífero de sangre caliente" para incluir seres humanos así
como otras especies de sangre caliente del reino animal.
Diversos polímeros pueden ser mezclados con
quitosano para formar mezclas de polímeros ligadas de forma no
covalente o no iónica. Estas mezclas de polímeros, cuando se
preparan apropiadamente, son únicas en varios aspectos. Primero,
porque las mezclas de polímeros (quitosano mezclado con
polieterglicoles, ésteres de celulosa, poloxámeros, polisacáridos,
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o
copolímeros de los mismos) no están reticuladas ni de forma
covalente ni iónica, pero están físicamente combinadas, cada
polímero en la mezcla física mantiene su estructura química
original, y por tanto es segura para oral u otras vías de
administración. Segundo, las mezclas de polímeros estables son
insolubles o al menos se disuelven lentamente en condiciones ácidas
y/o básicas. Tercero, estos hidrogeles exhiben propiedades únicas de
hinchamiento y deshinchamiento que no se han encontrado previamente
en hidrogeles sintéticos sin reticulación covalente. De forma
adicional, la mayoría de los hidrogeles exhiben hinchamiento en
condiciones neutras o básicas y deshinchamiento en condiciones
ácidas que es un comportamiento opuesto a los hidrogeles de la
presente invención. Debido a que las mezclas de polímeros no están
reticuladas ni covalente ni iónicamente, pero están mezcladas
físicamente, y a que las mezclas de polímeros hidratadas o
hidrogeles se hinchan en medioambientes más ácidos (preferiblemente
a niveles de pH desde aproximadamente 0,1 a 6) y se deshinchan en
medioambientes más neutros o alcalinos (preferiblemente a niveles de
pH desde aproximadamente 7 a 14), las mezclas de polímeros de la
presente invención son únicas y útiles para la distribución de
agente bioactivo o fármaco a través de la ingestión oral y otras
vías de administración.
Estas mezclas de polímeros pueden fabricarse en
varios estados, proporciones y tiempos de deshidratación. Además,
las mezclas de polímeros de la presente invención pueden fabricarse
también usando varias concentraciones del componente ácido así como
varias viscosidades Brookfield o pesos moleculares medios ponderados
(Mw) y proporciones de los polímeros individuales.
Para crear estas mezclas de polímeros, quitosano
se disuelve y se mezcla con un segundo polímero o polímeros en una
apropiada disolución ácida. La proporción en peso de quitosano
frente a segundo polímero o polímeros puede ser aproximadamente 1:4
a 10:1 (preferiblemente 1:1 a 5:1) para formar una mezcla de
polímeros aceptable. También pueden usarse varias concentraciones de
la solución ácida. Por ejemplo, si se usa ácido acético, es
apropiada una concentración desde aproximadamente 0,5 M y 11 M,
dependiendo de qué segundo polímero o polímeros se combina o mezcla
con quitosano. Un intervalo preferible de concentración de ácido
acético es generalmente desde 1 M a 2 M para combinaciones y mezclas
de quitosano y polieterglicoles, poloxámeros, polisacáridos,
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes de vinilo) y mezclas y
copolímeros de los mismos. Un intervalo preferible de concentración
de ácido acético es desde 8 M a 11 M para combinaciones y mezclas de
quitosano y ésteres de celulosa. Adicionalmente, también pueden
usarse ácido cítrico, ácido hidroclórico y/o ácidos orgánicos o
inorgánicos en concentraciones verificables por los expertos en la
técnica.
También pueden usarse polímeros de varios pesos
moleculares medios ponderados (Mw) (o viscosidad Brookfield con
respecto a quitosano). Por ejemplo, puede usarse quitosano con una
viscosidad Brookfield de 100 cP a 10.000 cP, preferiblemente desde
440 cP a 1370 cP. Considerando el peso molecular medio ponderado del
segundo polímero o polímeros, ejemplos representativos incluyen: PEG
desde aproximadamente 1.000 a 4.000.000 de Mw, preferiblemente desde
1.000 a 6.000 de Mw; acetato de celulosa desde aproximadamente
10.000 a 50.000; poloxámero desde aproximadamente 1.000 a 12.000 de
Mw; dextrano desde aproximadamente 10.000 a 4.000.000 de Mw;
polivinilpirrolidonas desde aproximadamente 10.000 a 1.000.000 de
Mw; y poli(alcoholes de vinilo) desde aproximadamente 5.000 a
200.000 de Mw.
Una vez la mezcla de polímeros se disuelve en
condiciones ácidas seleccionadas, a la proporción seleccionada, y a
los pesos moleculares medios ponderados (Mw) o viscosidades (cP)
seleccionados, la mezcla o combinación se seca o deshidrata. Secar o
deshidratar puede tener lugar a temperatura ambiente o elevada, es
decir, hasta aproximadamente 70ºC, someterse a condiciones de aire
libre, exponerse al vacío, secado por pulverización, etc., en
cualquier combinación de las mismas por recuperación de la mezcla de
polímeros. La mezcla de polímeros se corta luego, se pulveriza, o se
muele en tamaños apropiados adecuados para combinación con uno o más
agentes bioactivos o fármacos.
La mezcla de polímeros puede combinarse con el
agente bioactivo o el fármaco en forma de polvo, o la mezcla de
polímeros puede hidratarse en una solución que contenga agente
bioactivo o fármaco. Alternativamente, el fármaco y todos los
polímeros pueden disolverse y luego aislarse juntos a medida que la
mezcla se seca. Preferiblemente, el fármaco y la mezcla de
polímeros combinados se encierran luego en un dispositivo de
distribución de fármaco, tal como el descrito en la patente de
EE.UU. nº 5.226.902, para oral u otra vía de administración, aunque
no se requiere un dispositivo de distribución de fármaco. Es
importante hacer observar que los agentes bioactivos o fármacos
arrastrados en o mezclados con la mezcla de polímeros debería ser
suficientemente soluble en una solución acuosa para difundirse o
moverse de forma convectiva en el medio acuoso del medioambiente
circundante en una cantidad que sea terapéuticamente relevante.
La invención no se limita al uso de ningún tipo
o clase de agente bioactivo, fármaco u otro agente farmacéutico
mientras es funcional para usar en las mezclas de polímeros de la
presente invención. Agentes bioactivos o fármacos adecuados para uso
en los hidrogeles descritos en la presente memoria se listan en
publicaciones estándares que incluyen Remington's Pharmaceutical
Sciences and The Merck Index or Physicians Desk
Reference. Sin embargo, clases preferidas de agentes bioactivos
o fármacos pueden ser compuestos o sustancias orgánicas o
inorgánicas, nutrientes o agentes biológicamente beneficiosos que
incluyen proteínas, péptidos (que incluyen polipéptidos y
oligopéptidos), hormonas, vacunas, virus, oligonucleótidos, genes,
ácidos nucleicos, esteroides, antibióticos, anticuerpos, células
vivas y otros agentes quimioterapéuticos o no terapéuticos. La
funcionalidad de cualquier agente bioactivo o fármaco determinado
puede ser fácilmente determinada por los expertos en la
técnica.
Las propiedades de hinchamiento y
deshinchamiento de estas mezclas de polímeros hidratados o
hidrogeles puede ser una función del medioambiente externo, es
decir, se hincha sustancialmente por debajo de un pH de 6,0 y se
deshincha a niveles de pH desde aproximadamente 7 a 14. Sin
embargo, pueden añadirse aditivos y/o excipientes para retrasar o
realzar las propiedades de hinchamiento y/o deshinchamiento
controlando por ello el comportamiento de hinchamiento o
deshinchamiento de la mezcla de polímeros de forma interna. Por
ejemplo, al añadir una sustancia ácida tal como ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, etc., el hinchamiento
puede prolongarse o acelerarse, incluso en medioambientes externos
algo básicos. A la inversa, al añadir una sustancia básica como
carbonato de sodio, hidróxido de magnesio, fosfato Desmodium, etc.,
el hinchamiento puede retrasarse o el deshinchamiento puede
acelerarse, incluso en un medioambiente externo ácido.
Para una ilustración adicional del concepto de
control interno, si se desea neutralizar el retraso de los ácidos
del estómago en llegar al interior de una mezcla de polímeros que
contienen fármaco y causar el hinchamiento, se puede añadir ácido
cítrico en la mezcla que origina que la mezcla de polímeros que
contienen el fármaco se vuelva inmediatamente ácida tan pronto como
entra el agua. A la inversa, si se quiere acelerar el hinchamiento,
puede añadirse un componente básico a la mezcla de polímeros que
contiene el fármaco.
Aunque se contempla que estas mezclas de
polímeros o hidrogeles se tomarán oralmente en un dispositivo o en
forma de comprimido, el uso de estas mezclas de polímeros o
hidrogeles no se limita a ingestión oral. Estas mezclas de
polímeros o hidrogeles pueden usarse en otras aplicaciones diversas
(es decir, de forma rectal, vaginal o implantada dependiendo de los
estados que van a ser tratados). Por ejemplo, pueden fabricarse
comprimidos para ingestión oral, pueden fabricarse supositorios
para inserción en el recto o en la vagina, o pueden conformarse
cápsulas implantables para colocarlas bajo la piel o en la cavidad
peritoneal. En cada uno de estos escenarios, el dispositivo
contendría un hidrogel de la presente invención. Además, aunque una
realización preferida es administrar las mezclas de polímeros y
fármaco combinados en estado seco de forma oral, permitiendo al
medioambiente ácido del estómago hidratar e hinchar las mezclas de
polímeros a hidrogeles, y al medioambiente alcalino de los
intestinos deshinchar el hidrogel liberando el fármaco, las mezclas
de polímeros pueden también hidratarse antes de la
administración.
Los ejemplos que siguen son representativos de
varias mezclas de polímeros fabricadas usando los procedimientos
anteriormente mencionados, pero no deberían ser considerados como
limitaciones de la presente invención. Aunque en cada ejemplo se
muestran grados específicos de desacetilación, también puede usarse
quitosano desacetilado de otros porcentajes. Por ejemplo, aunque se
muestra una desacetilación tan baja como 70%, también puede usarse
una desacetilación menor del 70%. Por ejemplo, un quitosano
acetilado homogéneo de acetilación tan baja como 50% es soluble a pH
neutro y puede usarse dentro del contexto de la presente
invención.
En todos los casos, se disolvieron 15 g de
quitosano en un litro de disolución 1,0 M de ácido acético, luego se
añadió la cantidad necesaria de polietilenglicol para lograr las
proporciones ilustradas en la Tabla 1 y en la Tabla 2 siguientes.
Polietilenglicol (Mw = 2.000, 18,500 ó 4.000.000) y quitosano
desacetilado al 85% (viscosidad Brookfield = 440 cP, 535 cP o 810
cP) se disolvieron cada uno en ácido acético acuoso 1,0 M para
formar soluciones que se secaran luego para formar sólidos frágiles.
Estos sólidos se colocaron en agua acidificada (HCl acuoso con un pH
de 2,0) y se caracterizó el comportamiento de hinchamiento. Las
muestras hinchadas se transfirieron luego a agua alcalina (tampón
fosfato de Sorensen con un pH de 7,4) donde se caracterizó el
comportamiento de deshinchamiento en función del tiempo. Las
muestras siguientes se caracterizaron y los resultados se listan en
la Tabla 1 y en la Tabla 2 siguientes:
| Quitosano* (gramos): | Comportamiento de hinchamiento |
| PEG** (gramos) | |
| 20:1 | Marginalmente aceptable |
| (se disuelve a pH 2 en 2 horas) | |
| 10:1 | Aceptable |
| (se disuelve a pH 2 en aproximadamente 4 horas) | |
| 4:1 | Aceptable |
| (no se disuelve después de 24 horas a pH 2) | |
| 2:1 | Aceptable |
| (no se disuelve después de 24 horas a pH 2) | |
| 1:1 | Aceptable |
| (no se disuelve después de 24 horas a pH 2) | |
| 1:2 | Aceptable |
| (se disuelve a pH 2 en aproximadamente 6 horas) | |
| 1:4 | Aceptable |
| (se disuelve a pH 2 en aproximadamente 4 horas) | |
| Disolvente | |
| \hskip0,5cm Ácido acético 1,0 M en agua | |
| Quitosano* | |
| \hskip0,5cm Desacetilación = 85%; viscosidad Brookfield = 440 cP o 535 cP | |
| PEG** | |
| \hskip0,5cm Polietilenglicol de Mw = 2.000 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Quitosano*:PEG** | Mw del PEG | cP de quitosano | Comportamiento de |
| hinchamiento | |||
| 4:1, 2:1, 1:1 | 2.000 | 440 | Aceptable |
| 4:1, 2:1, 1:1 | 2.000 | 535 | Aceptable |
| 4:1, 2:1, 1:1 | 2.000 | 810 | Aceptable |
| 4:1, 2:1, 1:1 | 18.500 | 440 | Aceptable |
| 4:1, 2:1, 1:1 | 18.500 | 535 | Aceptable |
| 4:1, 2:1, 1:1 | 4.000.000 | 440 | Aceptable |
| 4:1, 2:1, 1:1 | 4.000.000 | 535 | Aceptable |
| Quitosano* = g de quitosano desacetilado 85% | |||
| PEG** = g de polietilenglicol |
Todas las combinaciones marcadas
"Aceptable" forman un sólido frágil en estado seco que se
hincha rápidamente (en menos de 2 horas) y de forma extensa (25 a 50
veces) en agua acidificada (pH 2,0) sin disolverse, y se deshincha
lentamente (80 a 90% en 6 a 12 horas) en agua alcalina (pH 7,4) sin
disolverse. La velocidad de deshinchamiento se incrementa a medida
que se incrementa el contenido de PEG (polietilenglicol).
\vskip1.000000\baselineskip
Polietilenglicol (Mw = 2.000) y quitosano (85%
desacetilado; viscosidad Brookfield = 535 cP) se disolvieron en
varias soluciones acuosas de ácido acético (0,1 M, 0,2 M, 0,3 M, 0,5
M, 1,0 M, 2,0 M) para formar soluciones de mezclas de polímeros que
luego fueron secadas para formar sólidos frágiles. En todos los
casos, se disolvieron 15 g de quitosano en un litro de solución de
ácido acético, luego se añadieron 7,5 g de polietilenglicol. Estos
sólidos se colocaron en agua acidificada (HCl acuoso con un pH de 2)
durante 2 horas y se caracterizó el comportamiento de hinchamiento.
Las muestras hinchadas fueron transferidas luego a agua alcalina (pH
= 7,4) donde se caracterizó el comportamiento de deshinchamiento en
función del tiempo. Los sólidos se hincharon en agua acidificada
(pH = 2) sin disolverse cuando la concentración de ácido acético fue
incrementada por encima de 0,5 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Acetato de celulosa (Mw = 30.000) y quitosano
(85% desacetilado; viscosidad Brookfield = 440 cP) se disolvieron en
ácido acético 11 M en agua y luego se secaron para formar un sólido
frágil. Las siguientes proporciones en gramos de quitosano para
gramos de acetato de celulosa han mostrado el comportamiento deseado
1:1, 2:1 y 4:1. Todas las combinaciones forman un sólido frágil en
estado seco y se hinchan rápidamente (menos de 2 horas) y de forma
extensa (5 a 30 veces) en agua acidificada (pH 2,0) sin disolverse,
y se deshinchan (50 a 80%) lentamente (6 a 12 horas) en agua
alcalina (pH 7,4) sin disolverse. La velocidad de deshinchamiento se
incrementa a medida que el contenido en acetato de celulosa se
incrementa.
\vskip1.000000\baselineskip
Poloxámero (Mw = 8.750; PEO:PPO = 5 g:1 g) y
quitosano (85% desacetilado; viscosidad Brookfield = 535 cP) fueron
disueltos en ácido acético 1 M en agua y luego fueron secados para
formar un sólido frágil. La relación en peso de quitosano a
poloxámero de 2:1 ha mostrado el comportamiento deseado de
hinchamiento/deshinchamiento. Esta combinación forma un sólido
frágil en estado seco y se hincha rápidamente (en menos de 2 horas)
y de forma extensa (40 a 45 veces) en agua acidificada (pH 2,0) sin
disolverse, y se deshincha (80 a 90%) lentamente (6 a 12 horas) en
agua alcalina (pH 7,4) sin disolverse.
\vskip1.000000\baselineskip
Dextrano (Mw = 10.000) y quitosano (85%
desacetilado; viscosidad Brookfield = 535 cP) fueron disueltos en
ácido acético 1 M y luego fueron secados para formar un sólido
frágil. La relación en peso de quitosano frente a dextrano de 2:1 ha
mostrado el comportamiento deseado de hinchamiento/deshinchamiento.
La combinación formó un sólido frágil en estado seco que se hinchó
rápidamente (menos de 6 horas) y de forma extensa (50 a 55 veces) en
agua acidificada (pH 2,0) sin disolverse, y se deshinchó (50 a 60%)
lentamente (13 horas) en agua alcalina (pH 7,4) sin disolverse.
\vskip1.000000\baselineskip
Polivinilpirrolidona (Mw = 360.000) y quitosano
(85% desacetilado; viscosidad Brookfield = 535 cP) fueron disueltos
en ácido acético acuoso 1 M y luego fueron secados para formar un
sólido frágil. La relación en peso de quitosano:PVP
(polivinilpirrolidona) de 2:1 ha mostrado el comportamiento deseado
de hinchamiento/deshinchamiento. Esta combinación formó un sólido
frágil en estado seco que se hinchó rápidamente (en menos de 3
horas) y de forma extensa (110 a 115 veces) en agua acidificada (pH
2,0) sin disolverse, y se deshinchó (80 a 90%) lentamente (9 a 12
horas) en agua alcalina (pH 7,4) sin disolverse. La exposición de
esta combinación a pH 2,0 durante más de 4 horas dio como resultado
una disolución sustancial.
\vskip1.000000\baselineskip
Poli(alcohol vinílico) (Mw = 78.000) y
quitosano (85% desacetilado; viscosidad Brookfield = 535 cP) fueron
disueltos en ácido acético acuoso 1 M y luego se secaron para formar
un sólido frágil. La relación en peso de quitosano:PVA
[poli(alcohol vinílico)] de 2:1 ha mostrado el comportamiento
deseado de hinchamiento/deshinchamiento. Esta combinación formó un
sólido frágil en estado seco que se hinchó rápidamente (menos de 0,4
horas) y de forma extensa (25 a 40 veces) en agua acidificada (pH
2,0) sin disolverse, y se deshinchó (10 a 20%) lentamente (2 horas)
en agua alcalina (pH 7,4) sin disolverse.
\newpage
Aproximadamente 15 gramos de quitosano 76%
desacetilado con una viscosidad Brookfield de 1.693 fueron disueltos
en un litro de solución acuosa 1,0 M de ácido acético. Después,
aproximadamente 7,5 gramos de polietilenglicol (Mw = 3.350) fueron
añadidos para formar una solución mezcla de polímeros. La solución
se secó para formar un sólido frágil.
El sólido frágil se situó en un medio acuoso
acidificado (fluido gástrico simulado, pH 1,2) durante 2 horas y se
caracterizó el comportamiento de hinchamiento. Después de dos horas
de contacto entre el sólido frágil y el hidrogel en medio acuoso
acidificado se observó que se había hinchado hasta aproximadamente
70 veces el tamaño del sólido frágil. La muestra hinchada fue luego
transferida a un medio acuoso alcalino (fluido intestinal simulado,
pH 7,4) donde se caracterizó el deshinchamiento desde la hora 3 a la
hora 24. El deshinchamiento se cuantificó en la Tabla 3 siguiente
donde la relación de hinchamiento se comparó con el tamaño original
del sólido frágil antes del hinchamiento en el medio acuoso
acidificado, es decir, la relación de hinchamiento = peso de
película hidratada/peso de película
seca.
seca.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (h) | Relación de hinchamiento |
| 3 | 50 |
| 4 | 41 |
| 5 | 36 |
| 6 | 33 |
| 7 | 32 |
| 8 | 31 |
| 12 | 25 |
| 16 | 21 |
| 20 | 20 |
| 24 | 18 |
\vskip1.000000\baselineskip
Por eso, el sólido frágil formó un hidrogel y se
hinchó rápidamente en el medio acuoso ácido sin disolverse y se
deshinchó lentamente con el tiempo cuando se colocó en medio acuoso
básico.
Aproximadamente 15 gramos de quitosano 71%
desacetilado con una viscosidad Brookfield de 2.173 fueron disueltos
en un litro de solución acuosa 1,0 M de ácido acético. Después,
aproximadamente 7,5 gramos de polietilenglicol (Mw = 3.350) fueron
añadidos para formar una solución mezcla de polímeros. La solución
se secó para formar un sólido frágil.
El sólido frágil se situó en un medio acuoso
acidificado (fluido gástrico simulado, pH 1,2) durante 2 horas y se
caracterizó el comportamiento de hinchamiento. En dos horas, el
hidrogel formado a partir del sólido frágil se había hinchado hasta
aproximadamente 62 veces su tamaño original. La muestra hinchada se
transfirió luego a un medio acuoso alcalino (fluido intestinal
simulado, pH = 7,4) donde se caracterizó el deshinchamiento desde
la hora 3 a la hora 24. El deshinchamiento se cuantificó en la
Tabla 4 siguiente, donde la relación de hinchamiento se calculó como
una comparación con el tamaño original del sólido frágil antes del
hinchamiento en el medio acuoso acidificado, es decir, la relación
de hinchamiento = peso de película hidratada/peso de película
seca.
| Tiempo (h) | Relación de hinchamiento |
| 3 | 57 |
| 4 | 53 |
| 5 | 49 |
| 6 | 45 |
| 7 | 42 |
| 8 | 39 |
| 12 | 31 |
| 16 | 27 |
| 20 | 25 |
| 24 | 23 |
Por eso, el sólido frágil formó un hidrogel que
se hinchó rápidamente en el medio acuoso ácido sin disolverse y se
deshinchó lentamente con el tiempo cuando se colocó en medio acuoso
básico.
Aproximadamente 15 gramos de quitosano 74%
desacetilado con una viscosidad Brookfield de 2.390 fueron disueltos
en un litro de solución acuosa 1,0 M de ácido acético. Después,
aproximadamente 7,5 gramos de polietilenglicol (Mw = 3.350) fueron
añadidos para formar una solución mezcla de polímeros. La solución
se secó para formar un sólido frágil.
El sólido frágil se situó en un medio acuoso
acidificado (fluido gástrico simulado, pH 1,2) durante 2 horas y se
caracterizó el comportamiento de hinchamiento. Después de dos horas
de contacto entre el sólido frágil y el medio acuoso acidificado, se
observó que el hidrogel se había hinchado hasta aproximadamente 57
veces el tamaño del sólido frágil. La muestra hinchada se transfirió
luego a un medio acuoso alcalino (fluido intestinal simulado, pH =
7,4) donde se caracterizó el deshinchamiento desde la hora 3 a la
hora 24. El deshinchamiento se caracterizó en la Tabla 5 siguiente,
donde la relación de hinchamiento se comparó con el tamaño original
del sólido frágil antes del hinchamiento en el medio acuoso
acidificado, es decir, la relación de hinchamiento = peso de
película hidratada/peso de película seca.
| Tiempo (h) | Relación de hinchamiento |
| 3 | 52 |
| 4 | 47 |
| 5 | 44 |
| 6 | 42 |
| 7 | 40 |
| 8 | 39 |
| 12 | 33 |
| 16 | 28 |
| 20 | 26 |
| 24 | 23 |
Por eso, el sólido frágil formó un hidrogel y se
hinchó rápidamente en el medio acuoso ácido sin disolverse y se
deshinchó lentamente con el tiempo cuando se colocó en medio acuoso
básico.
Aproximadamente 15 gramos de quitosano 72%
desacetilado con una viscosidad Brookfield de 3.460 fueron disueltos
en un litro de solución acuosa 1,0 M de ácido acético. Después,
aproximadamente 7,5 gramos de polietilenglicol (Mw = 3.350) fueron
añadidos para formar una solución mezcla de polímeros. La solución
se secó para formar un sólido frágil.
El sólido frágil se situó en un medio acuoso
acidificado (fluido gástrico simulado, pH 1,2) durante 2 horas y se
caracterizó el comportamiento de hinchamiento. En dos horas, el
hidrogel formado a partir del sólido frágil se había hinchado hasta
aproximadamente 55 veces su tamaño original. La muestra hinchada se
transfirió luego a un medio acuoso alcalino (fluido intestinal
simulado, pH = 7,4) donde se caracterizó el deshinchamiento desde
la hora 3 a la hora 24. El deshinchamiento se caracterizó en la
Tabla 6 siguiente, donde la relación de hinchamiento se comparó con
el tamaño original del sólido frágil antes del hinchamiento en el
medio acuoso acidificado, es decir, la relación de hinchamiento =
peso de película hidratada/peso de película seca.
| Tiempo (h) | Relación de hinchamiento |
| 3 | 52 |
| 4 | 47 |
| 5 | 44 |
| 6 | 42 |
| 7 | 41 |
| 8 | 39 |
| 12 | 33 |
| 16 | 30 |
| 20 | 28 |
| 24 | 26 |
Por eso, el sólido frágil formó un hidrogel y se
hinchó rápidamente en el medio acuoso ácido sin disolverse y se
deshinchó lentamente con el tiempo cuando se colocó en medio acuoso
básico.
Varios fármacos han sido mezclados con las
mezclas de polímeros de la presente invención primero, disolviendo o
suspendiendo el fármaco en la solución ácida de quitosano y un
segundo polímero seleccionado del grupo constituido por
polieterglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles), ésteres de
celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa), poloxámeros,
polisacáridos (por ejemplo, dextrano y guar),
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o
copolímeros de los mismos. Estas mezclas fueron luego secadas para
formar sólidos frágiles que fueron triturados o molidos en forma de
polvo o de partículas para una fácil incorporación a las formas de
dosificación conformadas como comprimidos.
A medida que la mezcla de polímeros cargada con
fármaco se hidrataba y se hinchaba en respuesta a un medioambiente
ácido, se incrementaba la distancia difusional y disminuía la fuga
de fármaco del hidrogel. A medida que el hidrogel se deshinchaba en
respuesta a un medioambiente más neutro o básico, el fármaco se
liberaba de forma convectiva.
Una variante sencilla de este método es hinchar
previamente partículas de hidrogel seco sin fármaco en una solución
acuosa ácida del fármaco. El fármaco se equilibrará en la matriz de
hidrogel hinchada. El hidrogel hinchado se aisló luego y se secó
dando como resultado un hidrogel en polvo cargado con fármaco. Como
una realización preferida, el polvo puede luego ser ingerido de
forma oral donde el medioambiente ácido del estómago origina que
los polvos de mezcla de polímero/fármaco formen hidrogel cargado con
fármaco.
Varios fármacos han sido mezclados con las
mezclas de polímeros de la presente invención. Esto se hacía
normalmente primero, formando una mezcla de polímeros comprendida
por quitosano y un segundo polímero seleccionado del grupo
constituido por polieterglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles),
ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa),
poloxámeros, polisacáridos (por ejemplo, dextrano y guar),
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o
copolímeros de los mismos. La mezcla de polímeros se pulverizó luego
para formar un material en polvo o en partículas. A esta mezcla seca
de polímeros en polvo o en partículas, se mezcló un fármaco en
polvo formando una mezcla homogénea de partículas secas de hidrogel
y de partículas secas de fármaco. Esta mezcla se incorpora
fácilmente en formas de dosificación conformadas como
comprimidos.
A medida que las partículas secas de mezcla de
polímeros/fármaco se hidrataba y se hinchaba en respuesta a un
medioambiente ácido, se incrementaba la resistencia difusional del
transporte de fármaco y disminuía la fuga de fármaco del comprimido
debido al hidrogel hinchado. A medida que el hidrogel se deshinchaba
en respuesta a medioambiente más neutro o básico, incluidos
medioambientes que caen en el intervalo básico (es decir >pH 7),
el fármaco se liberaba más rápidamente a medida que se reducía la
resistencia difusional. Las composiciones que demuestran este
comportamiento se listan en la Tabla 7 siguiente:
| Fármaco (mg) | Hidrogel (mg) | Excipiente (mg) |
| (buspirona \cdot HCl) | (quitosano*: PEG a 2 g:1 g) | (sorbitol; q.s. hasta un peso total de |
| comprimido** de 150 mg | ||
| 10 | 1,5 | 148,5 |
| 10 | 3 | 147,0 |
| 10 | 4,5 | 145,5 |
| 10 | 7,5 | 142,5 |
| * quitosano = 85% de desacetilación; viscosidad Brookfield = 535 cP | ||
| ** \begin{minipage}[t]{150mm} comprimidos revestidos con revestimiento poroso; la liberación del fármaco fue más lenta a medida que el contenido de hidrogel se incrementaba, indicando que el hidrogel estaba controlando la velocidad. \end{minipage} |
La Tabla 7 muestra que los hidrogeles de la
presente invención son capaces de controlar la liberación de agentes
bioactivos o fármacos en un medioambiente fisiológico,
particularmente en el tracto gastrointestinal.
Aunque la invención se ha descrito con
referencia a ciertas realizaciones preferidas, los expertos en la
técnica comprenderán que varias modificaciones, cambios, omisiones y
sustituciones pueden hacerse sin apartarnos del espíritu de la
invención. Se entiende, por tanto, que la invención esté limitada
sólo por el alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (22)
1. Una mezcla de polímeros que se hincha en un
medioambiente ácido y se deshincha en un medioambiente más neutro o
básico que comprende quitosano y un segundo polímero en el que dicho
quitosano y el segundo polímero no están reticulados ni covalente ni
iónicamente, y en el que dicha mezcla de polímeros se prepara
disolviendo quitosano y un segundo polímero en una disolución acuosa
ácida para formar una solución acuosa ácida mezcla de polímeros,
deshidratando dicha solución acuosa ácida mezcla de polímeros, y
recuperar desde allí dicha mezcla de polí-
meros.
meros.
2. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 1, en la que dicha proporción en peso de quitosano
frente a segundo polímero es desde aproximadamente 1:4 a 10:1.
3. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 2, en la que dicho segundo polímero se selecciona del
grupo constituido por polieterglicoles, ésteres de celulosa,
poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas,
poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o copolímeros de los
mismos.
4. Una mezcla de polímeros según las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho quitosano es desde 50% a 95%
desacetilado y tiene una viscosidad Brookfield desde aproximadamente
100 a 10.000 cP.
5. Una mezcla de polímeros según las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el ácido en dicha solución acuosa
ácida es un miembro seleccionado del grupo constituido por ácido
acético, ácido cítrico, ácido hidroclórico y combinaciones de los
mismos.
6. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 5, en la que la concentración de dicho ácido en dicha
solución acuosa ácida es desde aproximadamente 0,5 M a 11 M.
7. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 6, en la que dicho ácido es ácido acético.
8. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 7, en la que dicho segundo polímero se selecciona del
grupo constituido por polieterglicoles, poloxámeros, polisacáridos,
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o
copolímeros de los mismos, y en donde dicha concentración de ácido
acético es desde aproximadamente 1 M a 2 M.
9. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 7, en la que dicho segundo polímero es un éster de
celulosa, y en la que dicha concentración de ácido acético es desde
aproximadamente 8 M a 11 M.
10. Una mezcla de polímeros según la
reivindicación 4, en la que dicho quitosano tiene una viscosidad
Brookfield desde aproximadamente 440 cP a 3.640 cP.
11. Una mezcla de polímeros según las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho segundo polímero tiene un
peso molecular medio ponderado (Mw) desde aproximadamente 1.000 a
4.000.000.
12. Una mezcla de polímeros según las
reivindicaciones 1 a 3, en la que los aditivos o excipientes que
controlan el pH se mezclan con dicha mezcla de polímeros para
alterar las propiedades de hinchamiento y deshinchamiento de dicha
mezcla de polímeros.
13. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros que, cuando se expone a condiciones acuosas, se hincha
en un medioambiente ácido y se deshincha en un medioambiente más
neutro o básico que comprende una cantidad eficaz de un fármaco
combinado con una mezcla de polímeros, comprendiendo dicha mezcla de
polímeros quitosano y un segundo polímero, en la que dicho
quitosano y dicho segundo polímero no están reticulados ni covalente
ni iónicamente.
14. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 13, en la que dicha mezcla de
polímeros se prepara disolviendo dicho quitosano y dicho segundo
polímero en una solución acuosa ácida para formar una mezcla de
polímeros acuosa, deshidratar dicha mezcla de polímeros acuosa y
recuperar dicha mezcla de polímeros.
15. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 14, en la que la proporción en
peso de dicho quitosano frente a dicho segundo polímero es desde
aproximadamente 1:4 a 10:1.
16. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según 13 a 15, en la que dicho segundo polímero se
selecciona del grupo constituido por polieterglicoles, ésteres de
celulosa, poloxámeros, polisacáridos, polivinilpirrolidonas,
poli(alcoholes de vinilo) y mezclas o copolímeros de los
mismos.
17. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según las reivindicaciones 13 a 15, en la que dicho
quitosano es desde 50% a 95% desacetilado y tiene una viscosidad
Brookfield desde aproximadamente 100 cP a 10.000 cP.
18. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 13, en la que dicho fármaco se
combina con dicho quitosano y dicho segundo polímero disolviendo
dicho fármaco, dicho quitosano y dicho segundo polímero en la
solución ácida acuosa para formar una mezcla de polímeros acuosa que
contiene un fármaco, y deshidratando dicha mezcla de polímeros
acuosa que contiene un fármaco para formar una mezcla de polímeros
que contiene un fármaco en partículas y triturar dicha mezcla de
polímeros que contienen un fármaco en partículas.
19. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 13, en la que dicho fármaco se
combina con dicho quitosano y dicho segundo polímero por
hinchamiento de dicha mezcla de polímeros en una solución ácida que
contiene dicho fármaco, equilibrando dicha mezcla de polímeros
hinchada y dicho fármaco, y deshidratando dicha mezcla de polímeros
hinchada que contiene dicho fármaco.
20. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 13, en la que dicho fármaco se
combina con dicho quitosano y dicho segundo polímero mezclando dicho
fármaco en una forma en partículas con dicha mezcla de polímeros en
una forma en partículas.
21. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 17, en la que dicho quitosano
tiene una viscosidad Brookfield desde aproximadamente 440 cP a 3.460
cP.
22. Una composición de un fármaco en una mezcla
de polímeros según la reivindicación 17, en la que dicho segundo
polímero tiene un peso molecular medio ponderado (Mw) desde 1.000 a
4.000.000.
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