DE3538040A1

DE3538040A1 - Vorrichtung zur verabreichung eines wirkstoffs an das kolon

Info

Publication number: DE3538040A1
Application number: DE19853538040
Authority: DE
Inventors: Felix Los Altos Calif. Theeuwes; Patrick S.-L. Hayward Calif. Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-10-26
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1986-04-30
Also published as: GB8525243D0; GB2166052B; NL8502928A; GB2166052A; IT8567905A0; JPS61103821A; FR2572281B1; BE903516A; AU587997B2; ES548199A0; CA1255562A; AU4888685A; CH669908A5; US4693895A; ES8605976A1; FR2572281A1; IT1182634B; JP2773857B2

Description

EUROPEANPATENTATTORNEYS ^ . D₁PU-CHEMDREFREIHERRVOn pechmann *

DR-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.DIPL.-WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

1A-59 710 D-8000 MÜNCHEN 90

SCHWEIGERSTRASSE 2

Anm.: Alza Corp. _lB^,,

telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent TELEX: J 24 070

telefax: via (089) 2 71 60 63 (in)

Beschreibung Vorrichtung zur Verabreichung eines Wirkstoffs an das Kolon

Die Erfindung bezieht sich auf die Verabreichung eines Wirkstoffs an einen ausgewählten Bereich des Gastrointestinaltraktes,speziell an das Kolon. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues und wirksames osmotisches Abgabesystem_/ mit dessen Hilfe durch orale Verabreichung ein Wirkstoff" an das Kolon abgegeben werden kann. Die Erfindung betrifft auch Laminate, die zur Herstellung des osmotischen Abgabesystems geeignet sind.

Es besteht ein deutlicher und ständiger Bedarf an einem Abgabesystem zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs an das Kolon. Das orale Abgabesystem ist notwendig und wäre von besonderem Wert zur Behandlung von Erkrankungen oder Entzündungen des Kolons, die eine speziell auf das Kolon gezielte (colon-targeted) Verabreichung eines Wirkstoffs erfordern. Das heißt, das orale Abgabesystem hätte dann einen besonderen therapeutischen Wert, wenn als Therapie die topische Verabreichung eines Wirkstoffs an das Kolon an eine von der Krankheit befallene Stelle des Kolons angezeigt ist. Ein kritischer und kontinuierlicher Bedarf besteht auch an einemoralen Abgabesystem, das einen Wirkstoff zur systemischen Absorption des Wirkstoffs über das Kolon abgibt. Der

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Bedarf an einem derartigen System besteht dort, wo es therapeutisch angezeigt ist, die systemische Absorption des Wirkstoffs über einen vorbestimmten Zeitraum zu verzögern. Speziell besteht Bedarf an einem System, das den Wirkstoff ungefähr zu dem Zeitpunkt abgibt, zu dem eine Therapie für den Patienten erforderlich ist. Ein orales Abgabesystem, das einen Wirkstoff zur systemischen Absorption nur im Kolon zu einem vorgewählten Zeitpunkt abgibt, hätte praktischen Wert zur Behandlung von Patienten, die an Asthma, Arthritis oder Entzündungen leiden. Zum Beispiel würde das System oral an einen Patienten beim Zubettgehen verabreicht, wobei das System während der Nacht durch den Magen und Dünndarm hindurchginge und in das Kolon gelangen würde, wo es am Morgen begänne₍ Wirkstoff an das Kolon freizusetzen.

Dadurch würde es möglich, daß der Patient die erforderliche Therapie zu einem entsprechenden Zeitpunkt erhalten würde.

Bisher wurden Tabletten, Kapseln u.a. oral verabreicht, um einen Wirkstoff in dem gesamten Gastrointestinaltrakt freizusetzen. Bei manchen Arzneimitteln wird jedoch eine beträchtliche Menge des Wirkstoffs der von Tabletten und Kapseln abgegeben wird^ im Magen inaktiviert aufgrund der sauren und enzymatischen Bedingungen im Magen. Außerdem werden die meisten Wirkstoffe von solchen Verabreichungsformen, die den Wirkstoff sofort freisetzen,im Dünndarm metabolisiert oder absorbiert. Folglich steht sehr wenig oder kein Wirkstoff zur Verfügung, um zu einer therapeutischen Wirkung im Kolon zu führen. Die Abgabe von Wirkstoffen über das Rektum unter Anwendung von Suppositorien oder Klistieren führt häufig zu einer Therapie des Kolons. Die rektale Verabreichung ist jedoch unbequem und unsauber und wird von den Patienten häufig nicht leicht angenommen.

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Im Hinblick auf das oben Gesagte ist es selbstverständlich, daß ein Bedarf für ein orales System besteht, das den Beginn der Wirkstoffreigäbe so lange verzögert, bis das System das Kolon erreicht. Ein solcher Zeitraum entspricht der Zeit, die erforderlich ist, damit das System durch den Magen und den Dünndarm hindurchgeht und die Freigabe des Wirkstoffs etwa zu dem Zeitpunkt beginnt_f zu dem das System das Kolon bzw. den Dickdarm erreicht.

Es ist daher Gegenstand der Erfindung ein neues osmotisches Abgabesystem für einen Wirkstoff zu entwickeln, bei dem die oben erwähnten Nachteile überwunden werden. Mit Hilfe des Abgabesystems soll ein Wirkstoff an das Kolon abgegeben werden können zur Verbesserung der kolonspezifischen topischen und/oder systemischen Therapie. Bei diesem Abgabesystem soll der Beginn der Wirkstoffreisetzung aus dem System so lange verzögert werden, wie es ungefähr der Zeit entspricht, während der das osmotische System durch den Magen und den Dünndarm hindurchgeht. Die oral verabreichbare osmotische Abgabevorrichtung umfaßt eine Kammer, die von einer ersten Wand aus einer semipermeablen Masse umgeben ist und von einer zweiten Wand aus einer flüssigkeitsundurchlässigen Masse, die einen osmotisch löslichen Stoff enthält, wobei die Vorrichtung einen osmotischen Durchgang durch beide Wände aufweist. Die Vorrichtung kann die die Kammer umgebende innere Wand aus einer semipermeablen Masse,eine mittlere Wand aus einer flüssigkeitsundurchlässigen,einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff enthaltenden Masse und eine äußere Wand aus einer enteralen (magenunlöslichen) Masse umfassen, wobei ein Durchgang durch die Wände zur Abgabe des Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung vorgesehen ist. Die Erfindung betrifft auch

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Laminate, die zur Herstellung der osmotischen Abgabesysteme . geeignet sind.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind, näher erläutert.

Fig. 1 ist eine Ansicht eines osmotischen Abgabesystems zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs wie eines Arzneimittels für den Kolon-bzw. Dickdarmbereich des Gastrointestinaltraktes;

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht des in Fig. 1 angegebenen osmotischen Abgabesystems und zeigt eine Ausführungsform nach der Erfindung, umfassend eine laminierte Wand. Dieses System ist geeignet zur Abgabe eines Wirkstoffs an das Kolon;

Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht des in Fig. 1 gezeigten Abgabesystems und zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung, umfassend eine 3-schichtige laminierte Wand. Dieses System ist ebenfalls geeignet zur Abgabe eines Wirkstoffs wie eines Arzneimittels an das Kolon;

Fig. 4 zeigt ein Laminat, das die Strukturteile des omotischen Systems entsprechend einem Schnitt 4-4 der Fig. 2 darstellt, und

Fig. 5 zeigt ein Laminat, das die Strukturteile der osmotischen Vorrichtung entsprechend einem Schnitt 5-5 der Fig. 3 darstellt.

Fig. 6, 8 und 10 zeigen die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs in mg/h für eine Reihe von Abgabesystemen nach der Erfindung und

Fig. 7, 9 und Π zeigen die Zeit bis zum Beginn der Abgabe für eine Reihe von Abgabevorrichtungen nach der Erfindung.

In den Figuren und in der Beschreibung sind entsprechende Teile mit entsprechenden Ziffern bezeichnet. Im einzelnen zeigt bei den Figuren die nur beipielhaft zu verstehen sind, die

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Fig. 1 ein Beispiel für eine osmotische Abgabevorrichtung, die mit 10 bezeichnet ist. Das osmotische System 10 der Fig. 1 besitzt eine solche Form und Größe, daß es zur oralen Verabreichung geeignet ist. Es umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12 und einen Durchgang 13 in der Wand 12.

In Fig. 2 ist das osmotische System 10 aufgeschnitten angegeben zur Erläuterung der strukturellen Teile des osmotischen Abgabesystems 10. In Fig. 2 umfaßt das System 10 einen Hauptteil 11, eine Wand 12, einen osmotischen Durchgang 13, der sich durch die Wand 12 hindurch erstreckt, und eine innere Kammer 14 mit dem Äußeren des Systems 10 verbindet. Die Wand 12 des in Fig. 2 gezeigten osmotischen Systems besteht aus einem Laminat aus 2 Schichten, einer inneren Schicht 15 und einer äußeren Schicht 16. Die innere Schicht 15 grenzt direkt an die Kammer 14 an und die Schicht 16 ist dem Äußeren des osmotischen Systems 10 zugewandt und der Kammer 14 abgewandt. Die Schicht 15, wie sie in Fig. 2 gezeigt ist, besteht aus einer semipermeablen M.asse, die für den Durchgang einer äußeren in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchgang eines Wirkstoffs wie eines Arneimittels. Die Schicht 15 ist im wesentlichen inert, sie behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabe des Arzneimittels bei und ist für Tiere, einschließlich Menschen_/nicht toxisch. Die Schicht 15 ist laminiert mit der Schicht 16. Die Schicht 16 besteht aus einer polymeren Masse, die nicht toxisch, im wesentlichen in der Anwendungsumgebung nicht abbaubar ist und im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang eines Wirkstoffs wie eines Arzneimittels und mäßig durchlässig ist für den Durchgang von Flüssigkeiten, die in der Anwendungsumgebung vorhanden sind. Die Schicht 16 besteht aus einer anderen polymeren Masse als die Schicht 15 ' Die Schicht 16 umfaßt ferner eine Mehr-

zahl von diskreten Depots 17, die einen osmotisch löslichen

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bzw. gelösten Stoff enthalten. Die Depots 17 des osmotischen Stoffes sind in der gesamten polymeren Schicht 16 dispergiert und die Depots 17 werden von der Schicht 16 im wesentlichen umgeben und eingeschlossen, die die Depots 17 zu einer festen einheitlichen Schicht 16 verbindet. Die Polymermasse der Schicht 16 umgibt die Depots 17 einzlen, so daß jedes Depot 17 von einer Polymerschicht eingeschlossen bzw. umkapselt ist. Das osmotisch wirksame Mittel in den Depots 17 ist vorzugsweise ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff, üblicherweise in Form des Salzes des löslichen bzw. gelösten Stoffes. Die Schicht 16 enthält 5 bis 75 Gew.-% diskrete Depots mit einem mittlerem Oberflächendurchmesser von 0,1 bis 250 μπι.

5 Die Kammer 14 enthält bei einer Ausführungsform einen Wirkstoff 18, der durch Punkte angegeben ist und der in der äußeren Flüssigkeit die in die Kammer 14 eingesaugt wird, löslich bis sehr gut löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die laminierte Wand 12 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit 19, die durch Striche angegeben ist und die in die Kammer 14 eingesaugt wird_ferzeugt. Bei einer anderen Ausführungsform enthält die Kammer 14 einen Wirkstoff 18, der eine begrenzte Löslichkeit in der in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeit 19 besitzt und in diesem Falle nur einen begrenzten osmotischen Druckgradienten über die Wand 12_f hauptsächlich die semipermeable Schicht 1 5 _f gegenüber der äußeren Flüssigkeit 19 erzeugt. Bei dieser zuletzt genannten Ausführungsform ist der Wirkstoff 18 gegebenenfalls mit einem osmotisch wirksamen Mittel 2 0 vermischt, das 0 durch Wellenlinien angegeben ist, und das in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt.

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Fig. 3 zeigt ein anderes osmotisches System 10 nach der Erfindung. Das in Fig. 3 gezeigte System 10 ist aufgeschnitten, wobei bei 21 ein Teil der Wand 12 entfernt ist. Das System der Fig. 3 umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12, einen osmotischen Durchgang 13 und eine innere Kammer 14. Die Wand 12 des in Fig .3 gezeigten osmotischen Systems besteht aus einem Laminat, das zunächst aus 3 Schichten besteht, nämlich einer inneren Schicht 15, einer mittleren Schicht!6 und einer äußeren Schicht 22. Die innere Schicht 15 grenzt an die Kammer 14 an und die äußere Schicht 22 bildet die Außenseite des Systems. Die Schicht 15 besteht aus einer semipermeablen Masse, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs 18 im wesentlichen undurchlässig ist. Die Schicht 15 ist laminiert mit der Schicht 16. Die Schicht 16 besteht aus einer polymeren Masse, die für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist und in der eine Vielzahl von Depots 17 eines osmotisch löslichen Stoffs verteilt ist. Die Schicht 22 besteht aus einem enteralen Material, das sich während der Zeit, die das osmotische System im Magen verbringt, nicht löst und nicht zerfällt und die zerfallen sollte sobald das osmotische System 10 in den Dünndarm eintritt. Die Kammer 14 der osmotischen Vorrichtung 10 enthält einen Wirkstoff 18 und gegebenenfalls eine osmotisch wirksame Verbindung 19. Während der Anwendung, wenn das osmotische System 10 sich in der Anwendungsumgebung befindet und den Wirkstoff 18 freisetzt, enthält die Kammer 14 auch eingesaugte äußere Flüssigkeit 20. Im allgemeinen umfaßt die Wand 12 eine semipermeable Schicht (mit einer Dicke) von 25 bis 500 μπι, eine osmotische Schicht von 25 bis 300 μπι und eine enterale Schicht von 25 bis 200 μπι.

Die Fig. 4 zeigt einen Schnitt entlang 4-4 der Fig. 2. Die Wand 12 der Fig. 4 besteht aus einer semipermeablen Schicht

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laminiert mit der osmotischen Schicht 16_# in der homogen oder heterogen osmotische Depots 17 verteilt sind.

Fig. 5 zeigt einen Schnitt entlang 5-5 der Fig. 3. Die Wand 12 besteht hier aus 3 miteinander laminierten Schichten. Die Wand 12 besteht aus einer semipermeablen Schicht 15, einer osmotischen Schicht 16 mit osmotischen Depots 17 und einer enteralen Schicht 22.

-, Q Das in den Figuren 1 bis 3 angegebene osmotische Abgabesystem 10 kann in vielen unterschiedlichen Formen zur oralen Verabreichung zur Freisetzung von lokal oder systemisch wirkenden therapeutischen Arzneimitteln an das Kolon hergestellt werden. Das orale System kann verschiedene konventionelle

Τ 5 Formen und Größen aufweisen wie rund mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm (1/8 bis 9/16 inch) oder es kann die Form einer Kapsel besitzen mit Größen von 000 bis 0 und von 1 bis 8. Bei diesen Ausführungsformen kann das System 10 geeignet sein zur Verabreichung eines Wirkstoffs an warmblutige Säugetiere wie Menschen.

Die semipermeable Schicht 15 einer erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht aus einem Material, das den Wirkstoff und den Wirt nicht schädigt. Das die semipermeable Schicht bildende Material ist ein Polymer, das für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und wäßrige biologische Flüssigkeiten durchlässig ist, während sie im wesentlichen undurchlässig bleibt für den Durchgang von Wirkstoffen und osmotisch löslichen Substanzen. Die selektiv permeablen Materialien, die die semipermeable Schicht 15 bilden können, sind solche, die in Körperflüssigkeiten unlöslich und nicht abbaubar sind. Typische selektiv permeable

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Materialien zur Herstellung der Schicht 15 umfassen semipermeable Polymere, die als Osmosemembranen bekannt sind. Semipermeable Polymere sind unter anderem Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-ester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether. Repräsentative semipermeable Polymere sind unter anderem Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, Dimethylcelluloseacetat, Cellulose-acetat-propionat, Gellulose-acetat-butyrat u.a. Semipermeable Polymere sind angegeben in US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006, 3 546 142, 3 845 770, 3 916 899, 4 036 228 und 4 111 202.

Die die Depots 17 aus einem osmotisch wirksamen Stoff enthaltende Schicht 16 besteht aus einem Polymer, das die Depots 17 einzeln umgibt und umschließt, so daß jedes Depot 17 von einer Polymerschicht aus dem Material eingeschlossen ist, das die Schicht 16 bildet. Das zur Bildung der Schicht 16 angewandte Polymer ist im wesentlichen nicht toxisch, im wesentlichen nicht abbaubar, für den Durchgang der Arzneimittelzubereitung undurchlässig und mäßig durchlässig für den 0 Durchgang der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit. Bei der Anwendung, wenn die Schicht 16 sich in der flüssigen Umgebung befindet, diffundiert Flüssigkeit in die polymere Schicht 16 und wird in die Depots 17 eingesaugt, wodurch die osmotische Verbindung, die darin enthalten ist, gelöst wird. Die Einsauggeschwindigkeit in die Depots 17 hängt zusammen mit dem osmotischen Druckgradienten, der durch den osmotisch löslichen Stoff in den Depots 17 über die Wand der Depots 17 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt wird. Indem Flüssigkeit in die Depots 17 eingesaugt wird, löst sie kontinuierlich den osmotisch löslichen Stoff und füllt kontinuierlich die Depots, wobei die entstandene Lösung einen hydrostatischen Druck in den Depots 17 erzeugt. Dieser Druck wirkt gegen die Polymerwand und führt zum Aufbrechen und der

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Bildung einer Öffnung. Dieser Prozeß wiederholt sich, während der Zeit, in der die Schicht 16 der Flüssigkeit ausgesetzt ist. Indem Flüssigkeit in das nächste Depot eingesaugt wird, füllt sich dieses mit der Lösung und bricht auf. Die Öffnungsbildung ist kontinuierlich und durch die nach innen fortschreitende Bildung von Öffnungen in der Schicht 16 entsteht ein Gitter von Flüssigkeitskanälen durch Zusammenkommen von Öffnungen in der Schicht 16. Die Kanäle ergeben eine Reihe von Flüssigkeitswegen über die die äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Schicht 15 fließen kann. Dadurch entsteht eine Flüssigkeitsquelle für die Arbeitsweise der semipermeablen Schicht 15.

Beispielhafte Materialien zur Herstellung der Schicht 16 um-

Ί5 fassen Materialien aus der Gruppe Polyolefine, Polyvinyle, Polyethylene, Polypropylene, Polystyrole, Polyacrylonitrile, Polyvinyliden-halogenide und Copolymere davon. Typische Materialien zur Herstellung der Schicht 16 sind ausgewählt aus der Gruppe von Ethylen-Vinylester-Copolymeren mit einem Estergehalt von 4 bis 80 % wie Ethylen-Vinyl-acetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-hexanoat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-propionat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-butyrat-Copolymer, Ethylen-Vinylpentanoat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-trimethyl-acetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-diethyl-acetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-5 3-methyl-butanoat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-3-dimethyl-butanoat-Copolymer und Ethylen-Vinyl-benzoat-Copolymer. Weitere Beispiele für Materialien, die zur Herstellung der Schicht 16 geeignet sind, sind Acrylnitril-Methylvinyl-ether, Vinylchlorid-Diethyl-fumarat, weichgemachtes Polyvinylchlorid, weichgemachte Polyamide und Polyisopren, PolymethyLtvethylacrylat, Polyisobutylen, leicht vernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, Vinyl-Diethyl-fumarat-Copolymer, Ethylen-Propylen-Copolymer u.a. Lösliche Stoffe wie sie für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden, sind bei einer bevorzugten Ausführungsform Salze und lösli-

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ehe Stoffe in Ionenform, die nicht wesentlich durch die Polymeren hindurch diffidieren. Solche Stoffe sind angegeben in Biological Sciences, Molecules To Man, von Welch et al, S. 157 und 158, 1968, Houghton Mifflin Company, Boston. Die polymeren Materialien sind bekannt aus der US-PS 4 190 642 und Handbook of Common Polymers von Scott et al, 1971, CRC Press, Cleveland.

Die Schicht 22 besteht aus einem enteralen Material, das 1Q sich im Magen während der Verweildauer des osmotischen Systems im Magen nicht löst und nicht zerfällt. Die enteralen Materialien, die zur Herstellung der enteralen Schicht 22 geeignet sind, umfassen a) enterale Materialien, die von Enzymen im Dünndarm abgebaut werden können, b) enterale Materialien, die eine ionisierbare Polysäure enthalten, c) enterale Materialien, die ein langkettiges Polymer mit einer ionisierbaren Carboxylgruppe sind u.a.

Repräsentative enterale Materialien sind unter anderem d) 0 ein Material ausgewählt aus der Gruppe , bestehend im wesentlichen aus Cellulose-acetyl-phthalat, Cellulose-diacetyl-phthalat, Cellulose-triacetyl-phthalat, Cellulose-acetat-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, Natrium-cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-esterphthalat, Cellulose-ether-phthalat, Methylcellulose-phthalat, *)

u.a., e) ein Material, ausgewählt aus Keratin, Keratin-Sandarac-Tolubalsam, Salol, Salol-ß-Naphthyl-benzoat und Acetotannin, Salol mit Perubalsam, Salol mit Tolubalsam, Salol mit Mastix, Salol und Stearinsäure und Salol undSchellack, f) ein Material, ausgewählt aus der Gruppe formalisiertes Protein, formalisierte Gelatine, formalisierte vernetzte Gelatine und Austauscherharze, g) ein Material, ausgewählt aus Myristinsäure/hydriertes Rizinusöl/Cholesterin, Stearinsäure/Hammeltalg, Stearinsäure/Tolubalsam und Stearinsäure-ZI 2 *) Cellulose-ester-etherphthalat, Hydroxypropyl-cellulosephthalat

Rizinusöl, h) ein Material, ausgewählt ausSchellack, mit Ammoniak behandelter Schellack, mit Ammoniak behandelter Schellack-Salol, Schellack-Wollfett, Schellack-:C.etylalkohol, Schellack-Stearinsäure-Tolubalsam und Schellack-n-Butyl-stearat, i) ein Material, ausgewählt aus Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarac, Mastix mit Tolubalsam und Mastix mit C etylalkohol, j) ein Material, ausgewählt aus Cellulose-acetat mit Schellack, Stärkeacetat-phthalat, PoIyvinylsäurephthalat, 2-Ethoxy-5-(2-hydroxyethyoxymethyl)-cellulose-Phthalsäure, saure Phthalate von Kohlenhydraten, Zein, Alkylharz-ungesättigte Fettsäuren-Schellack, Colophonium, Gemischen aus Zein und Carboxymethylcellulose u.a. Die enteralen Materialien sind diskutiert in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1965, 13. Aufl., S. 604-605, Mack Publishing Co., Eaton, Pa.

Die osmotisch wirksame Verbindung bzw. der osmotisch lösliche Stoff, der in der Schicht 16 unter Bildung von Depots vorhanden ist, ist unter anderem ausgewählt aus wasserlösliehen anorganischen Salzen und wasserlöslichen organischen Salzen, die ausgewählt sind aus Magensiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Natriumsulfat, saures Kaliumphosphat, Cholinchlorid u.a. Der osmotisch wirksame lösliche Stoff kann auch als osmotisch wirksamer löslicher Stoff 18 in der Kammer 14 angewandt werden, um Arzneimittel mit begrenzter Wasserlöslichkeit zu verabreichen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind bekannt aus den US-PS 4 177 256 und 4 449 983.

Der Ausdruck "osmotischer Durchgang", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Mittel und Methoden, die geeignet sind einen Wirkstoff 19 aus der Kammer 15 freizusetzen. Der

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osmotische Durchgang oder die Öffnung geht durch die laminierte Wand hindurch und stellt eine Verbindung mit der Kammer 15 her. Der Ausdruck umfaßt Durchgänge, die hergestellt worden sind durch mechanisches Bohren oder Laserbohren durch die laminierte Wand. Allgemein besitzt der Durchgang für die erfindungsgemäßen Zwecke einen maximalen Querschnitt A definiert durch die Gleichung

Qv _x __!
t ^Λ DS

in der L die Länge des Durchgangs.(—-) die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels D das pro Zeiteinheit abgegeben wird, D der Diffusionskoeffizient des Mittels in der Abgabelösung, S die Löslichkeit des Mittels in der Flüssigkeit ist und F einen Wert von etwa 2 bis 1000 besitzt. Der osmotische Durchgang besitzt einen minimalen Querschnitt A definiert durch die Gleichung

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in der L die Länge des Durchgangs, v/t das Volumen des pro Zeiteinheit freigesetzten Mittels, ^/Ä* 3,14, T)-die Viskosität der freizusetzenden Lösung und P die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Kammer ist und einen Wert von bis zu 20 bar hat. Die Dimensionen für den osmotischen Durchgang sind in der US-PS 3 916 899 angegeben.

Der Ausdruck Wirkstoff, wie er hier verwendet wird, umfaßt Arzneimittel, die pharmakologisch aktiv sind und die, wenn sie an das Kolon abgegeben werden, eine lokale oder systemi-

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sehe therapeutische Wirkung ausüben. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische wirksame Substanzen wie Substanzen, die auf das Nervensystem wirken, Hypnotica bzw. Schlafmittel, Sedative, physische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien,

Antiparkinsonmittel, Anal-

getica, entzündungshemmende Mittel, Anästhetica, Antimikrobefl Mittel, Antipyretica (fiebersenkende Mittel) u.a. Die Wirkstoffe sind in der Medizin bekannt und angegeben beispielsweise in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Aufl.

1970, Mack Publishing Co., Easton, Pa; in American Drug Index, 1976, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa.; in The Drug, The Nurse, Tha Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976 von Falconer et al, Saunder Company, Philadelphia, Pa und in Medical Chemistry, 3. Aufl., Bd. 1 und 2 von Burger, Wiley-Interscience, New York.

Die erfindungsgemäßen osmotischen Vorrichtungen werden folgendermaßen hergestellt:

0 Bei einer Ausführungsform wird das Arzneimittel mit gegebenenfalls weiteren vorhandenen Bestandteilen der Wirkstoffzubereitung durch Vermählen in der Kugelmühle, Kalandern und Rühren vermischt und in eine vorgewählte Form gepreßt, die der Form der endgültigen osmotischen Vorrichtung entspricht.

Das die semipermeable erste Schicht bildende Material kann aufgebracht werden durch Eintauchen, Aufwalzen oder Aufsprühen auf das verpreßte Gemisch. Ein Verfahren zum Aufbringen eines wandbildenden Materials ist das Luftverwirbelungsverfahren. Dieses Verfahren kann angewandt werden zur Herstellung einer Wand aus einer einzigen Schicht oder aus mehreren Schichten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451-459, 1959 und ibid, Bd. 49, S. 82-84, 1960. Verfahren zur Messung des Durchmessers der Oberfläche von löslichen Stoffen sind angegeben in Journal Amer. Chem. Soc, Bd. 60, 309-319, 1938;

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The Surface Chemistry of Solids von Gregg, 2. Aufl., 1961, Reinhold Corp., New York; Absorption, Surface Area and Porosity von Gregg et al., 1967 Academic Press, New York; Physical Absorption of Gases von Yound et al., 1962 Butterworth + Co., London und Fine Particle Measurements von Valla, 1959, Macmillan, New York. Der osmotische Druck der gelösten Stoffe kann in einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden, in dem die Dampfdruckdifferenzen zwischen reinem Wasser und der einen gelösten Stoff enthaltenden zu analysierenden Lösung gemessen und nach Standardprinzipien der Thermodynamik in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet werden kann. Ein Osmometer, das für osmotische Druckmessungen angewandt werden kann, ist das Modell 302B, Vapor Pressure Osmometer von Hewlett Packard Co., Avondale, Pa. Verfahren zur 5 Messung der Öffnungsbildung in der Schicht 16 durch den osmotisch löslichen Stoff, der zu einem hydrostatischen Druck in den Depots (der Schicht) 17 führt, der über die Kohäsionskraft des Polymers hinausführt unter Bildung von Flüssigkeitskanälen kann bestimmt werden durch Messung der Druck-0 deflektion und des mechanischen Verhaltens. Solche Meßverfahren sind angegeben in Modem Plastics, Bd. 41, S. 143-144, 146 und 182, 1964; Handbook of Common Polymers von Scott et al., S. 588-609, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio; Machine Design, 107-111, 1975; J. Sei. Instruments, Bd. 42, S. 591-596, 1965 und Messung von mechanischen Zug-Spannungs-Mustern von Polymeren mit Hilfe der Instrorr-^ Testing Machine von Instron Corp., Canton, Mass. und durch Anwendung der Verfahren, die beschrieben sind in den US-PS 4 177 256, 4 190 642, 4 298 003 und 4 256 874.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wände₍ umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien zur Bildung der Wand, die Arzneimittel und osmotischen Mittel und die endgültige Vor-

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richtung nicht nachteilig beeinflussen. Diese Lösungsmittel umfassen allgemein wäßrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische aromatische und heterocyclische Lösungsmittel und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind Acetat, Ethylacetat, Methylisobutylketon, n-Hexan, Ethylenglykol-monoethylacetat, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Ethlyendichlorid, Propylendichlorid, Cyclohexan, Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und deren Gemische.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

Eine oral verabreichbare osmotische Vorrichtung zur Abgabe von 5-Amino-salicylsäure an das Kolon wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Arzneimittelzubereitung für die Kammer einer osmotischen Vorrichtung wurde hergestellt durch gründliches Vermischen von 200 mg 5-Amino-salicylsäure, 20 mg Lactose, 10 mg Polyvinylpyrrolidon, 20 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumstearat und anschließendes Verpressen des homogenen Gemisches zu einer der Kammerform entsprechenden Arzneimittelzubereitung. Anschließend wurde die verpreßte Arzneimittelzubereitung in eine Luftverwirbelungsvorrichtung gegeben und mit einer die semipermeable Schicht bildenden Masse überzogen. Diese.Masse bestand aus 80 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 20 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %. Die semipermeable Schicht wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und 95 %igem Ethanol 80:20 (Gewicht) aufgebracht. Die mit der semipermeablen Schicht überzogene Kammer wurde an der Luft und in einem Zwangsumluftofen bei 50⁰C über Nacht getrocknet.

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Anschließend wurde eine Aufschlämmung von Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 40 % hergestellt durch Vermischen des Copolymers in Methylenchlorid und Zugabe von 35 g Natriumchlorid. Dann wurde die, wie oben hergestellte, mit der semipermeablen Schicht überzogene Kammer in die Copolymeraufschlämmung eingetaucht und eine Schicht des das anionische Natriumlaurylsulfat enthaltenden Copolymers auf die Außenseite der semipermeablen Celluloseacetat-Schicht aufgebracht. Die mit den beiden Schichten überzogene Kammer wurde in einem Zwangsumluftofen bei 50⁰C etwa 18 h getrocknet. Anschließend wurde eine enterale Schicht aufgebracht, indem die mit den beiden Schichten überzogene Kammer in einen Schellack enthaltenden Tiegel gegeben wurde. Dieser Tiegel wurde vorbereitet durch Eingießen einer Menge Schellack U.S.P. Grad in einen Tiegel, die ausreicht, um die gesamte Oberfläche der Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Schicht gründlich zu benetzen. Nachdem die gesamte Oberfläche mit dem Schellack überzogen war, wurde die mit Schellack überzogene Arzneimittelkammer aus dem Tiegel entnommen und bei 50⁰C getrocknet. Die getrocknete Arzneimittelkammer wurde zusammen mit weiterem Schellack erneut in den Tiegel gegeben und ein weiterer Überzug unter Bildung der Schicht aufgebracht. Die mit 3 Schichten überzogene Kammer wurde in einem Zwangsumluftofen bei 50⁰C 1 Woche getrocknet. Dann wurde mit einem Laserstrahl ein osmotischer Durchgang durch die 3 Schichten gebohrt, der das Innere der Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verband. Der osmotische Durchgang besaß einen Durchmesser von 229 um (9 mil) zur Abgabe des Wirkstoffs aus der Vorrichtung.

Das oben angegebene Verfahren wurde angewandt zur Herstellung einer Reihe von Abgabevorrichtungen für Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen verzögerten Start der

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Wirkstoffreigabe. Zum Beispiel wurde eine osmotische Vorrichtung mit einer Kammer mit einem Gewicht von 781,5 mg hergestellt, enthaltend Cimetidin-hydrochlorid, bestehend aus 76,5 Gew.-% Cimetidin, 16,5 Gew.-% HCLH₂O, 4 Gew.-% Polyvinyl-pyrrolidon, 2 Gew.-% Natriumcarboxymethyl-cellulose und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die semipermeable innere Schicht wog 47,8 mg und bestand aus 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 20 Gew.-% Cimetidin.HCl.H₃O, 14 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglykol 4000. Die äußere Schicht wog 28,4 mg und bestand aus 55gewr^ Calciumsulfat und 45 Gew.-% Ethylcellulose. Die Abgabegeschwindigkeit für diese Vorrichtung ist in Fig. 6 angegeben. Die Vorrichtung zeigte eine 4-stündige Verzögerung des Freigabebeginns wie aus Fig. 7 hervorgeht.

Eine andere Abgabevorrichtung wurde hergestellt^ umfassend eine Kammer mit einem Gewicht von 781,5 mg enthaltend Cimetidin-hydrochlorid und bestehend aus 76,5 Gew.~% Cimetidin und 16,5 Gew.-% HCLH₂O, 4 Gew.-% Polyvinyl-pyrrolidon, 2 Gew.-% Natriumcarboxy-methylcellulose und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die innere semipermeable Schicht wog 47,8 mg und bestand aus 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 20 Gew.-% Cimetidin HCLH₃O, 14 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglykol 4000. Die äußere Schicht wog 53,4 mg und bestand im wesentlichen aus 55 Gew.-% Calciumsulfat und 45 Gew.-% Ethylcellulose.

Die Abgabegeschwindigkeit für die Abgabevorrichtung ist in Fig. 8 angegeben. Die Abgabevorrichtung zeigte eine etwa 8-stündige Verzögerung des Freisetzungsbeginns_< wie aus Fig. hervorgeht, wobei die äußere Schicht die doppelte Dicke (wie bei der Vorrichtung der Fig. 6 und 7) besaß.

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Eine weitere Vorrichtung wurde hergestellt umfassend eine Kammer mit einem Gewicht von 781,5 mg, enthaltend Cimetidinhydrochlorid und bestehend aus 76,5 Gew.-% Cimetidin und 16,5 Gew.-% HCLH₂O, 4 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 2 Gew.-% Natriumcarboxy-methylcellulose und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die innere Schicht, die der Kammer benachbart war, wog 47,8 mg und bestand aus 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 30,8 Gew.-% Celluoseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 20 Gew.-% Cimetidin HCl.H₃O, 14 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglykol

4000. Die äußere Schicht wog 23,6 mg und bestand aus 20 Gew.-% Ethylen/Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 40 %, 35 Gew.-% Ethylcellulose und 45 Gew.-% Calciumsulfat. Die Abgabegeschwindigkeit der Vorrichtung ist in Fig. 10 angegeben. Die Vorrichtung zeigte eine 10-stündige Verzögerung des Abgabebeginns wie aus Fig. 11 hervorgeht.

Die erfindungsgemäßen osmotischen Systeme stellen Mittel dar, um präzise Abgabegeschwindigkeiten in der Anwendungsumgebung 0 zu erzielen, während sie gleichzeitig die Integrität und den Charakter des Systems beibehalten.

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Claims

Patentansprüche

1. Osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines Arzneimittels an eine biologische Umgebung, umfassend

a) eine geformte laminierte Wand, umfassend 1) eine erste Schicht aus einer semipermeablen Masse und 2)^ eine zweite Schicht aus einem Polymer und einem osmotisch,löslichen Stoff, wobei die Wand für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig ist, die umgibt und bildet

b) eine Kammer, die eine Dosis einer Arzneimittelzubereitung enthält und

c) Abgabeeinrichtungen in der laminierten Wand, die eine Verbindung zwischen der Kammer und dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung herstellen.

2. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß sie eine dritte Schicht aufweist, die aus einem enteralen Material besteht.

3. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die dritte Schicht aus einem Material besteht, das im Dünndarm abgebaut wird. ^v

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4. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß die erste Schicht der Kammer benachbart ist und die dritte Schicht das Äußere der Vorrichtung bildet.

5. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die erste Schicht aus Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-ester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat oder Cellulose-triacetat besteht.

6. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die dritte Schicht aus Cellulose-acetyl-phthalat, Cellulose-diacetyl-phthalat, Cellulose-triacetyl-phthalat, Cellulose-acetat-phthalat, Hydroxypropylmethyl-cellulose-phthalat, Cellulose-esterphthalat, Cellulose-ether-phthalat, Natrium-cellulose-acetatphthalat, Methyl-cellulose-phthalat oder Hydroxypropylcellulose-phthalat besteht.

7. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht aus einem Polyolefin, Polyvinyl, Polystyrol, Ethylen-Vinylacetat Copolymer, Polyacrylnitril, Ethyleeliulose oder Polyvinylidenhalogenid besteht.

8. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß die zweite Schicht einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff enthält, ausgewählt aus der Gruppe der anorganischen und organischen Salze.

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