DE2133122B2

DE2133122B2 - Manteltablette

Info

Publication number: DE2133122B2
Application number: DE19712133122
Authority: DE
Inventors: Kaname Narashino;Kataoka Katsuo Hanamigawa Chiba; Okusa Naoya Chiba; Suwa (Japan)
Original assignee: Daüchi Seiyaku Co., Ltd., Tokio
Priority date: 1970-07-03
Filing date: 1971-07-02
Publication date: 1976-07-22
Also published as: DE2133122A1; FR2100858A1; FR2100858B1; GB1346609A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Manteltablette mit einem Kern, der eine konvexe und eine gegenüberliegende ebene Oberfläche aufweist und aus mindestens zwei durch Zwischenschichten getrennten Wirkstoff enthaltenden Schichten und mit einer den Kern umgebenen Außenschieht

Aus der DT-AS 12 98 238 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einem medikamentösen Teil und einem inerten Teil, der die Oberfläche des medikamentösen Teils bis auf eine flaschenhalsartige Öffnung bedeckt bekannt. Diese Tabletten enthalten jedoch nur einen einzigen Wirkstoff. Das Problem, verschiedene Wirkstoffe nacheinander freizusetzen, tritt hier nicht aus.

Aus W. A. Ritsch el »Die Tablette«, 1966 sind bereits Manteltabletten mit einem Kern aus mindestens zwei wirkstoffenthaltenden Schichten und einer den Kern umgebenden Außenschicht bekannt Die Außenschieht umgibt hierbei den Kern allseitig. Die Auflösung dieser Außenschieht erfolgt hier also im Prinzip gleichmäßig aus allen Richtungen, bevor die Auflösung des Kernes beginnt. Eine ausreichend definierte Auflösungsgeschwindigkeit und eine strenge zeitliche Folge der Auflösung der verschiedenen Substanzen ist hierbei jedoch nicht zu erzielen, da die Außenschieht nicht gleichmäßig aufgelöst wird, sondern zunächst an einzelnen Stellen durch kleine öffnungen in der Außenschieht hindurch die Auflösung des Tablettenkerns beginnt. Die Reihenfolge der Auflösung der einzelnen Schichten des Tablettenkerns wird von der Verteilung dieser Durchbrüche durch den Tablettenmantel bestimmt sein. Ferner wird die Auflösungsgeschwindigkeit von der Größe dieser Durchbrüche und damit von der Größe der Angriffsfläche abhängen.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Manteltablette zu schaffen, die aktive Substanzen enthält, die in mehreren Stufen in genau festliegenden Intervallen genau hintereinander freigesetzt werden.

Die Erfindung löst diese Aufgabe ausgehend von ^' einer Manteltablette der eingangs genannten Art dadruch, daß erfindungsgemäß die Außenschieht eine einseitig offene Hülle fo> bildet und aus einem Material besteht, das dem Zerfall so lange widersteht, bis die letzte Zwischenschicht (c)in Vivo zerfallen ist.

Der Auslösungsprozeß beginnt somit bei der erfindungsgemäßen Manteltablette genau umgekehrt wie bei den bekannten Manteltabletten beim Tablettenkern, während die Außenschieht erst ganz zum Schluß aufgelöst wird. Die einseitige öffnung in der Tablettcnhülle führt dazu, daß die Auflösung des Tablettenkerns von dieser öffnung her im Bereich einer wohldefinierten fläche und mit definierter Auflösungsgeschwindigkeit erfolgt Es läßt sich hierdurch eine vorbestimmte Reihenfolge der Auflösung der übereinander angeordneten Schichten des Tablettenkerns erzielen. Durch die Zwischenschichten kann der Auflösungsprozeß scharf in zwei oder mehrere Stufen geteilt werden. Da sich auch hierbei die Zwischenschicht mit definierter Geschwindigkeit und im Bereich einer definierten Fläche auflöst kann auch der zeitliche Abstand zwischen der Auflösung der ersten wirksamen Schicht und der durch die Zwischenschicht getrennt darunter liegenden zweiter« Schicht zeitlich genau gesteuert werden. Hierdurch werden vielfältige Möglichkeiten für die Bereitung von Arzneimitteln eröffnet

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die einseitige öffnung der Hülle durch einen Deckel aus einer Masse verschlossen sein, die zu Beginn zerfällt. Dieser Deckel schützt die die aktiven Bestandteile enthaltenden Schichten vor Gebrauch und kann beispielsweise eine vorzeitige Zersetzung der aktiven Bestandteile verhindern.

Durch c'ie Erfindung wird ein Präparat mit gestufter Freigabe geschaffen, das Zwischenschichten aufweist, die aus Stoffen bestehen, deren Zerfall vom pH nicht beeinflußt wird. Bei F i g. 1 handelt es sich um eine in einem größeren Maßstab gehaltene Schemazeichnung, in der ein solches Präparat in der Schnittansicht dargestellt ist. In der Darstellung der F i g. 1 bezeichnet das Bezugszeichen a einen an eine Außenschieht e anschließenden Deckel, die Bezugszeichen b und d bezeichnen Schichten mit einem Anteil der aktiven Bestandteile, während mit dem Bezugszeichen c eine Zwischenschicht bezeichnet ist. Deckel a dient dazu, einer vorzeitigen Zersetzung des aktiven Bestandteils vorzubeugen oder den bitteren Geschmack zu überdekken, doch kann mitunter auch darauf verzichtet werden (vgl Fig.2 und Fig.3). Dieser Deckel soll rasch zerfallen und kann aus einem der üblichen Streck- und Bindemittel bestehen, so beispielsweise aus Lactose oder Stärke. Bei den Anteilen b und ^handelt es sich um Schichten, die das aktive Ingredienz enthalten, und das in der Schicht b enthaltene Medikament kann ein anderes sein als das in der Schicht d Diese Schichten können aus einem Gemisch eines Arzneigrundmittels und eines üblichen Streckmittels od. dgl. bestehen, das in Pulverform oder nach einer Granulierungsbehandlung in gekörnter Form vorliegt. Bei dem Teil c handelt es sich um eine Zwischenschicht die aus einer Substanz besteht deren Zerfall vom pH nicht beeinflußt wird. Beispiele solcher Substanzen sind u. a. (I) hochmolekulare Stoffe wie etwa Cellulosederivate (Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose. Carboxymethylcellulose, Äthylcellulose und Acetylcellulose), Vinylpolymere (Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Polyvinylacetat), Gummiarabikum, Gelatine und Tragantgummi, (II) wachsartige Substanzen wie etwa Polyäthylenglycole, höhere Alkohole, höhere Fettsäuren, hydrierte Fette, Karnaubawachs und Bienenwachs.

Unter der Bezeichnung »Substanz, deren Zerfall vom pH nicht beeinflußt wird«, ist ein Stoff zu verstehen, bei dem die Zerfallsdauer von der Verweilzeit im Magen und von der Acidität des Magensafts unabhängig ist, mit anderen Worten also ein Stoff, der innerhalb einer

bestimmten Zeit nach der crsicn Einnahme entweder im Magen oder im Darm zerfällt oder disintegriert Als Substanzen dieser Art kommen natürlich nicht nur die obenstehend beispielartig ausgezählten in Betracht, soodern auch Stoffe, die künftighin erst noch synthetisiert werden mögen, sofern diese neuen Substanzen dem ins Auge gefaßten Zweck dienen können. Trifft man hinsichtlich des Materials und der Stärke dieser Zwisunenschicht eine geeignete Wahl, so können die aktiven Bestandteile oder Wirkstoffe in vorbestimmten Intervallen freigegeben werden.

Bei der Schicht e handelt es sich um eine Schutzschicht, die dazu dient, die Tablettenstruktur zu erhalten, doch soll diese Schicht e andererseits aber auch nicht zerfallen, bevor die letzte Schicht (in diesem Fall die Schicht d) mit dem aktiven Bestandteil zerfällt. Beispiele für diese Schicht geeigneter Substanzen sind u.a.

Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose.Äthylcellulose,
Acetylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetat ph thalat. Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Alkylester von
Styrol-Maleinsäureanhydrid-Kopolymeren, Alkylester von

Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Kopolymeren,
Gummiarabikum, Gelatine, Schellack.
Polyäthylenglycol, höhere Alkohole, höhere
Fettsäuren, hydrierte Fettöle, Karnaubawachs, Magnesiumstearat, Calciumsulfat, Kaolin,
Kieselsäureanhydrid und synthetisches
Aluminiumsilicat.

Diese Stoffe können jeweils für sich oder auch in Kombination eingesetzt werden. Die Schutzschicht e kann entweder zusammen mit der Schicht c zerfallen oder auch nachdem die Schicht d zerfallen ist. Das Material für die Schutzschicht e beschränkt sich daher nicht auf die oben stehend beispielartig aufgeführten Stoffe, sondern es sind auch Kombinationen mit Substanzen von größerer oder geringerer Löslichkeit möglich. Einer dieser Stoffe oder eine Kombination dieser Stoffe kann beliebig auch dann gewählt werden, wenn es nicht stören würde, falls die Schutzsicht unzerstört aus dem Magen- Drrmtrakt ausgeschieden wird.

Die obigen Darlegungen beziehen sich auf den Fall einer in zwei Stufen erfolgenden Freigabe. Erforderlichenfalls können aber auch Präparate mit dreifach oder vielfach gestufter Wirkstofffreigabe erzeugt werden, indem man eine entsprechende Vielzahl von Schichten c vorsieht, sov/eit dies im Rahmen moderner Methoden der Arzneimittelherstellung möglich oder sinnvoll ist. Ein aktiver Bestandteil kann nötigenfalls auch in die Zwischenschicht selbst eingebracht werden. Bei dem erfindungsgemäßen Präparat wird der aktive Bestandteil unabhängig von individuellen Unterschiedlichkeiten der Patienten in vorbestimmten Intervallen freigesetzt, so daß im Blut ein erwünschter Gehalt aufrechterhalten werden kann. Das durch die Erfindung geschaffene Präparat ist daher in der Anwendung für den Arzt gleichermaßen wie auch für den Patienten praktisch, und diese Form der Eingabe kann als die ideale Dosierungsform angesehen werden, insbesondere beim Verabreichen einer Droge, die im Blut rasch in die Stoffwechselvorgänge einbezogen wird.

Von den verschiedenen möglichen Verfahrensweisen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präparats mit mehrfach gestufter Wirkstofffreigabe sind nachstehend einige Methoden zur Erzeugung einer Tablette mit zweifach gestufter Wirkstofffreigabe anhand der beigegebenen Zeichnungen beschrieben.

Als erste Methode ist hier eine Verfahrensweise zu erwähnen, Ibei der man sich einer warmschrumpfbaren Kunststoffkapsel bedient Zunächst wird ein dreischichtiger Kern (bestehend aus den Schichten b, c und d) mittels einer üblichen Drei-Schichten-Tablettenmaschine gepreßt. Die Dreischichtentablette wird dann in eine mit einem Boden versehene, jedoch nach oben hin offene, zylindrische warmschrumpfbare Kapsel gegeben, deren Innendurchmesser und Höhe etwas größer sind als die entsprechenden Abmessungen der Tablette. Bei der Wärmebehandlung schrumpft die Kunststoffkapsel, so daß die Tablette mit einem enganliegenden Überzug beschichtet wird. Bei F i g. 2 handelt es sich um einen Längsschnitt durch das fertige Produkt nach Beendigung der Aufschrumpfung. Als Materialien kommen inn Rahmen dieser Verfahrensweise für die wärmeschrumpfbare Kunststoffkapsel Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen und ähnliche Stoffe in Betracht. Die Stärke des Kapselfilms kann sich auf 0,01 bis 0,25 mm belaufen und beträgt vorzugsweise je nach dem Herstellungsgang und nach der Wirkweise des Präparats 0,03 bis 0,1 mm.

Als zweite Methode kann vorgesehen sein, eine mit einem Boden versehene, nach oben hin offene zylindrisch«· Kapsel vor dem Einfüllen eines gepulverten oder gekörnten Materials in die Gesenkvertiefung zu geben, wobei diese Kapsel eng gegen die Innenwandung der Vertiefung und gegen die obere Fläche der unteren Druckstange anliegt, worauf die Dreischichtentablette zusammen mit der Kapsel in einer üblichen Weise (unter Fortlassen der ersten Vorkompression) druckverformt wird. In diesem Fall ist die Höhe der Kapsel so zu bemessen, daß die Kapsel beim Vorgang der Einfüllung des Pulvers oder der Körnchen nicht mit der Zuführvorrichtung in Berührung kommt und ebenfalls nicht mit der oberen Druckstange beim Vorgang der Vorkomnression und der Hauptkompression, doch soll die Höhe andererseits hinreichen, um nach erfolgter Ausbildung der Tablette zumindest die Zwischenschicht abzudecken. In Fig.3 ist ein Längsschnitt des nach dieser Verfahrensweise hergestellten fertigen Präparats gezeigt Als Material der Kunststoffkapsel kommen bei dieser Verfahrensweise thermoplastische Stoffe wie beispielsweise Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen u. dgl in Betracht. Die Stärke des Kapselfilms kann 0,01 bis 0,25 mm betragen und beläuft sich je nach den Herstellungsgang und nach der beabsichtigten Wirkweise des Präparats vorzugsweise auf 0,03 bis 0,1 mm.

Als dritte Methode kann ein Ausformen der mit einem Kern versehenen Tablette mittels einer üblichen Kerntablettenmaschine vorgesehen sein, wobei als Kern eine zuvor hergestellte Dreischichtentablette Verwendung findet, als Außenschicht a eine rasch zerfallende Masse, welche die eine Stirnfläche des Kerns bedeckt, und als Außenschicht e, die eine andere Stirnfläche sowie die zylindrische Fläche des Kerns bedeckt, eine weitere Masse, die dem Zerfall im Verdauungstrakt so lange widersteht, als noch eine Schicht mit einem aktiven Bestandteil vorhanden ist, der als letzter freigegeben werden soll. In F i g. 4 ist die nach dieser Verfahrensweise hergestellte, mit einem Kern versehene Tablette im Längsschnitt dargestellt. Als Beschichtumgsmaterial kann in diesem Fall für die zum

Abdecken der einen Fläche des Kerns vorgesehene Schicht a eine Masse verwendet werden, die aus einem üblichen Streckmittel, einem Zerfallmittel und einem Bindemittel besteht, wobei eine Anwendung in Pulverform oder in· granulierter Form in der üblichen Weise vorgesehen sein kann. Bei der Beschichtungsmasse, weiche die Schicht e bildet, die eine andere Fläche sowie die Zylinderfläche des Kerns bedecken soll, kann es sich um einen unvermischten Stoff oder ein Stoffgemisch handeln, bei dessen Auswahl man Hochpolymere, wachsartige Polymere und sonstige Stoffe heranzieht, die in den Verdauungssäften nur wenig löslich sind, wobei ein solcher Stoff dann in der üblichen Weise in Pulverform oder in granulierter Form eingesetzt werden kann.

Als vierte Methode kann vorgesehen sein, die eine Stirnflächenschicht e sowie die zylindrische Schicht e in ähnlicher Weise wie bei der dritten Methode mittels einer üblichen Kerntablettenmaschine auf einen zuvor hergestellten Mehrschichtenkern aufzubringen, wobei für die Außenschicht e eine Masse verwendet wird, die dem Zerfall im Verdauungstrakt so lange widersteht, als noch eine Schicht eines aktiven Bestandteils vorhanden ist der als letzter freigegeben werden soll. Bei F i g. 5 handelt es sich um einen Längsschnitt der nach dieser Verfahrensweise hergestellten Kerntablette, die sich von der in Fig.4 gezeigten Tablette dadurch unterscheidet, daß hier die Schicht a nicht vorgesehen ist.

Eine fünfte Methode besteht schließlich darin, die eine Stirnfläche eines zuvor hergestellten Dreischichtenkerns durch Anlegen eines Unterdrucks an dem einen Ende eines zylindrischen Rohres anhaften zu lassen, dessen Durchmesser der gleiche ist wie der des Kerns oder etwas kleiner als dieser, während die andere Stirnfläche einschließlich der zylindrischen Fläche in eine Beschichtungslösung eingetaucht wird, die das Material für die aufzubringende Schicht enthält, die dem Zerfall im Verdauungstrakt so lange widerstehen soll, als in der Dreischichtentablette noch eine Schicht des zuletzt freizugebenden aktiven Bestandteils vorhanden ist wonach der beschichtete Kern getrocknet wird, bis die in der aufgebrachten Schicht (Außenschicht e) noch enthaltenen Lösungsmittelanteile verdampft sind, worauf die Tauchbeschichtungsbehandlung noch mehrere Male wiederholt werden kann, um eine entsprechende Stärke der Außenschicht zu erzielen. F i g. 6 zeigt die nach dieser Verfahrensweise hergestellte tauchbeschichtete Tablette im Längsschnitt

Die nach den obigen fünf Methoden hergestellten Präparate unterscheiden sich im Aussehen und in der Form voneinander, gleichen sich jedoch in ihrer Wirkweise insofern, als in bestimmten Intervallen und mit einer bestimmten Geschwindigkeit eine gleichmäßige Freigabe der aktiven Ingredienzien, ausgehend von ihrer einen Stirnfläche, erfolgt

Als Tauchbeschichtungsmaterial können im Rahmen der fünften Mediode Stoffe wie beispielsweise Äthykelhdose, AcetykeBuiose, Polyvinylacetat sonstige Hochpolymere, höhere Alkohole, höhere Fettsäuren, hydrierte Fette and wachsartige Substanzen wie etwa Karnaubawachs entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen ebenfalls einzeln oder auch ira Gemisch einzusetzende Verbindungen in Betracht wie beispielsweise Alkohole, so etwa MethylalkohoL Äthylalkohol, Isopropylalkoboi

ff„ haiegenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Äthy-

lenchlorid, 1,1,1,-Trichloräthan usw., and Ketone. Er forderfichenfafls können Plastifiziennhtel and Suspendiermittel verwendet werden, die in die Beschichtungslösung eingebracht werden.

Die durch die Erfindung geschaffenen Präparate geben die aktiven Bestandteile in mehreren Stufen mit genau begrenzter zeitlicher Verzögerung frei, und zwar unabhängig von dem jeweiligen pH-Wert in vivo, wie dies in den Freisetzungsdiagrammen der Fig.7 bis 21 veranschaulicht ist. Diese Präparate sind daher nicht nur für die perorale Einnahme sehr gut geeignet, sondern

ίο auch als Suppositorien und für tierärztliche Zwecke. Es kann möglicherweise auch eine Anwendung der Präparate im Rahmen klinischer Untersuchungen ins Auge gefaßt werden, wenn beispielsweise die Zerfallszeit der Zwischenschicht genau eingestellt wird.

Strukturmäßig ist das erfindungsgemäße Präparat insofern von epochaler Bedeutung, als hiermit die Möglichkeit geboten wird, Präparate herzustellen, bei denen aktive Bestandteile unterschiedlicher Art oder auch ein einziger Bestandteil in mehreren Stufen in genau bemessenen Zeitintervallen abgegeben werden. In der praktischen Anwendung zeigte das Präparat jedoch noch gelegentliche Mangel, worauf im folgenden näher eingegangen werden soll.

Als Ergebnis von Tests, die in vivo durchgeführt wurden, war festzustellen, daß im ersten Stadium die Schicht b zwar mit einer bestimmten Geschwindigkeit freigegeben oder aufgelöst wird, worauf sich eine festgesetzte Konzentration des aktiven Bestandteils im Blut einstellt, doch ergibt sich im zweiten Stadium bei der Freigabe der Schicht d eine geringe Verzögerung, bis der gleiche Gehalt im Blut erreicht wird wie im Zuge des ersten Stadiums bei der Freigabe der Schicht b, und im Fall eines durch Stoffwechsel rasch abgebauten Bestandteils kann es sich dann sogar als unmöglich erweisen, einen erforderlichen Pegel im Blut einzustellen.

Der obenerwähnte Mangel ist auf eine Erscheinung zurückzuführen, die ihre Ursache in der Struktur der Tablette hat, insbesondere in der Ausbildung der Außenhülle, die unverändert bleibt, bis die letzte Schicht zerfallen und der Freigabevorgang beendet ist. Wegen des Vorhandenseins der nicht zerfallenen Außenschicht ergibt sich eine Verzögerung in der Freisetzung oder Auflösung der Schicht d, die tiefer in der Umhüllung liegt als die Schicht b, wenn man vergleichsweise die Zeitdauer der Auflösung der Schicht b betrachtet. Es kommt noch hinzu, daß der Zerfall der Schicht c auch nicht abrupt erfolgt so daß vor dem gänzlichen Verschwinden der Schichte in geringem Umfang

bereits eine Auflösung der Schicht d einsetzt Im Rahmen der erfinderischen Bemühungen wurden zahlreiche Versuche durchgeführt um die Struktur der Tablette weiter zu verbessern, und die oben bezeichneten Mangel konnten dabei behoben werden. Falls die Menge des in der Sekundärschicht d enthaltenen aktiven Bestandteils erhöht wird, um im Blut einen erforderlichen Gehalt an diesem Bestandteil sicherzustellen, so wird der Tablettenkern (bestehend aus den Schichten b + c + t/oder aus den Schichten c + <h in bezug auf eine Horizontalebene asymmetrisch. Ist bei dem erfmdungsgemäBen Präparat ein solcher asymmetrischer Tablettenkern vorgesehen, so muß dieser Kern, auf den die AuBenschJcht e aufgebracht werden soh, im Zuge der Herstellung eines Präparats mit gestufter ⁶S Wirkstofffreigabe in eine entsprechende Ausrichtung gebracht werden. Im Rahmen der Erfindung wurde ein Tablettenkern geschaffen, bei dem eine solche Ausrichtung vorgenommen werden kann, da die eine Räche der

Schicht c/mit einer Krümmung ausgebildet ist, wie dies bei den in den Fig. 1-11 dargestellten Schichtentabletten der Fall ist. Ist eine solche Krümmung vorgesehen, so kann die Schicht d nicht nur ein größeres Volumen haben als die Schicht^, sondern es kann bei der Zuführung des Tablettenkerns zur Tablettenmaschine durch ein entsprechendes Rütteln auch eine automatische Ausrichtung des Tablettenkerns herbeigeführt werden. Zwar ist die Ausbildung einer Tablette mit einer gekrümmten Fläche kein neuer Gedanke, doch ist in der Herstellung von Tabletten, die mit einem Tablettenkern versehen sind, bislang kein Tablettenkern bekannt, der eine solche Krümmung aufweist. Infolge einer Unterschiedlichkeit in der dynamischen Stabilität zwischen der flachen Fläche auf der einen Seite und der konvexen Fläche auf der entgegengesetzten Seite können solche Kerne durch ein in geeigneter Weise vorgenommenes Rütteln so ausgerichtet werden, daß die flache Seite nach unten zu liegen kommt, bevor die Kerne durch einen Zuführschuh auf den Zuführtisch der Kerntablettenmaschine gelangen. AJs Rüttelfläche kann eine übliche Zuführvorrichtung für Tablettenkerne dienen, die an einer herkömmlichen Kerntablettenmaschine vorgesehen ist. Erwünschtenfalls können Kerne vort ' entsprechender Form auch auf eine vibrierende, breite, flache Platte gegeben werden, die sich in einer leichten Neigung erstreckt, wodurch eine Ausrichtung sämtlicher Kerne infolge der Vibrationen zuwege gebracht wird, so daß cie Kerne die jeweils stabilere Lage einnehmen, d. h. also mit der flachen Seite nach unten zu liegen kommen Die in dieser Weise ausgerichteten Tabletten gelangen in einen Führungseinlaß und werden in dem Führungsschuh automatisch in einer ausgerichteten Anordnung übereinandergehäuft. Je kürzer der Krümmungsradius ist, um so besser läßt sich die angestrebte Ausrichtung der Tablette erreichen. lsi der Krümmungsradius allerdings zu kurz, so bereitet die Weiterverarbeitung auf einer Tabletterimaschinc Schwierigkeiten. Für die im Rahmen der Erfindung ins Auge gefaßten Zwecke belaufen sich die bevorzugten Krümmungsradien bei einer Tablette von etwa 5 mm Durchmesser auf 7 bis 6 mm oder weniger, bei einer 7-mm-Tablette auf 10 bis 8 mm oder weniger, bei einer 9-mrn-Tablette auf 12 bis 10 mm oder weniger und bei einer 14-mm-TabIette auf 15 mm oder weniger. Die Ausrichtung von Tabletten durch Vibrationsbewegungen kann andererseits auch dadurch ermöglicht werden, daß man statt einer gekrümmten Tablettenfläche einen relativ kleinen Flächenbereich einer flachen Oberfläche •uf der einen Seite vorsieht wie dies in Fig. 10 und 11 dargestellt ist

Die obenstehend beschriebene, mit einem Kern mit einer Krümmungsfläche versehene Tablette mit gestufter Wirkstofffreigabe enthält Schichten mit unterschiedlichen Mengen des aktiven Bestandteils, und bei dieser Tablette ist beim Zerfall der mit einer Krümmung ausgebildeten Sdiicht die Möglichkeit gegeben, im Blut eine hinreichende Konzentration der Droge aufrechtzuerhalten. Der Tatsache, daß durch die Erfindung eine Freisetzung unterschiedlicher Mengenanteüe einer Droge ermöglicht wird, kommt weittragende Bedeutung zu. Auch wird hierdurch die Ausformung einer Tablette ermöglicht bei der in ein und demselben Tablettenkörper zwei oder mehrere unterschiedliche aktive Bestandteile enthalten sind, wobei eine beliebige Reihenfolge der Freigabe der verschiedenen aktiven Bestandteile vorgesehen sein kann. Diese Vorteile ergeben sich aus der Struktur der Tablette, die einerseits eine Freigabe der Droge oder des Arzneimittels nur voi der einen Seite der Tablette ermöglicht, andererseit: aber auch eine entsprechende Ausrichtung bei dei Zuführung der Tabletten zu einer Tablettenmaschine Die Schutzschicht e soll vorzugsweise nach dei Freigabe der Droge und vor der Ausscheidung aus den Körper zerfaüen. Je tiefer die Höhlung diesei Schutzschicht ist, um so leichter erfolgt der mechanische Zerfall der Schutzschicht, nachdem der Kern zerfallen

ίο ist. Die Krümmung der Schicht d ist daher auch in dieser Hinsicht vorteilhaft.

Der Herstellungsgang der durch die Erfindung geschaffenen, mit einem Kern versehenen Tablette sei im folgenden beispielartig anhand der Fig. 12 beschrieben. Im Verfahrensschritt (1) wird eine Masse für die einen aktiven Bestandteil enthaltende Schicht in die Gesenkvertiefung gegeben und komprimiert, im Verfahrensschritt (2) wird ein Tablettenkern mit der flachen Oberfläche nach unten in die Gesenkvertiefung eingeführt, im Verfahrensschritt (3) wird eine Masse zur Bildung der Schutzschicht in die Gesenkvertiefung eingefüllt und im Verfahrensschritt (4) wird die Gesamtmasse schließlich zur Ausbildung einer fertigen Kerntablette zusammengedrückt.

Die in dieser Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Präparate können im Hinblick auf die Wirkungsentfaltung der Droge und die bequeme Einnahmemöglichkeit als Idealform eines Arzneimittels angesehen werden, da aktive Bestandteile in mehreren Stufen freigesetzt werden können, wobei es sich um unterschiedliche Mengen ein und desselben aktiven Bestandteils oder auch unterschiedlicher aktiver Bestandteile handeln kann, ohne daß individuelle Unterschiedlichkeiten hierbei eine Rolle spielen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung. Fig. 13 zeigt sich um Freisetzungsdiagramme von Präparaten, deren Herstellung in den Ausführungsbeispieien beschrieben ist. Die Freigabeprozentsätze wurden nach der in der siebten, revidierten Ausgabe der japanischen Pharmakopöe festgelegten Zerfallsprüfmethode in bestimmten Zeitintervallen ermittelt wobei mit einer magensaftähnlichen Flüssigkeit mit warmem Wasser und mit einer darmsaftähnlichen Flüssigkeit gearbeitet wurde. Die den Kurven jeweils zugeordneten Bezugszahlen geben einen Hinweis auf das betreffende Ausführungsbeispiel, in dem die Herstellung der Tasttablette beschrieben ist.

Ausführungsbeispiel 1

50 Gramm Mepyrizol und 8^ Gramm eines Lactosepulvers wurden bis zur Homogenität durchgemischt und mit einer- Bindemittellösung verknetet die 1,5 Gramm HPQ10 Gramm M.l-TricMorathan und 33 Gramm Äthylakohol enthielt worauf die Masse in

ss üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Arzneigrundmittelansatzes (D) für einen Tableittenkern mit 03 Gramm Magnesiumstearat vermengt wurde. Außerdem worden zur Herstellung eines Ansatzes für eine zur Lageeinstellung dienende Schicht (C) 59,4 Gramm HPC und 0,6 Gramm eines Magnesiumstearatpulvers miteinander vermengt

Mit Hilfe einer üblichen Zweischichten-Tablettenmaschine wurde aus den Ansätzen (D) und (C) eine Zweischichtentablette mit einem Durchmesser von 8

6s mm ausgeformt, wobei die Außenfläche der Schicht (D) konvex war, die Außenfläche der Schicht (Q dagegen eben, während das Gewicht der Schichten (D) und (Q jeweils 60 mg betrag und sich die Stärke der Schicht (C)

«09530/427

auf 1 mm belief.

50 Gramm Mepyrizol und 27,6 Gramm eines Lactosepulvers wurden bis zur Homogenität durchgemischt und mit einer Bindemittellösung verknetet, die 2 Gramm HPC, 13,3 Gramm 1,1,1-Trichloräthan und 4,7 Gramm Äthylalkohol enthielt, worauf die Masse in üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Arzneigrundmittelansatzes (B) für die Außenschicht mit 0,4 Gramm Magnesiumstearat vermengt wurde. Weiterhin wurden 100,2 Gramm Äthylcellulose und 40 Gramm HPC-PuIver bis zur Homogenität durchgemischt und mit einer Bindemittellösung verknetet, die 4 Gramm hydriertes Rizinusöl und 36 Gramm 1,1,1-Trichloräthan enthielt, worauf die Masse in üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Ansatzes (E) für die Schutzschicht mit 0,8 Gramm Magnesiumstearat vermengt wurde.

Die Tablettenbildung wurde in der im obigen beschriebenen Weise vorgenommen, indem der Tablettenkern sowie die Ansätze (B) und (E) einer üblichen Kerntablettenmaschine zugeführt wurden, so daß der zweischichtige Tablettenkern an der gekrümmten Fläche seiner Arzneigrundmittelschicht und an seiner zylindrischen Oberfläche mit einer Menge von 145 mg des Ansatzes (E) überzogen wurde, an der zur Lageeinstellung dienenden Schicht hingegen mit einer Menge von 80 mg des Ansatzes (B). Die Lageeinstellung eines jeden Tablettenkerns erfolgte automatisch auf der vibrierenden Zuführfläche, bevor der Kern zur Gesenkvertiefung gelangte. Es wurden in dieser Weise mit einem Kern versehene Tabletten gemäß der Darstellung der F i g. 22 erhalten, die einen Durchmesser von 10 mm hauen und eine konvexe Standardkrümmung aufwiesen, wobei der Kern in diesen Tabletten eine ausgerichtete Lage einnahm.

Ausführungsbeispiel 2

39,4 Gramm HPC, 20 Gramm Lactose und 0,6 Gramm eines Magnesiumstearatpulvers wurden zur Herstellung eines Ansatzes (C) für eine zur Lageeinstellung dienende Schicht miteinander vermengt.

In ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 wurden aus dem Ansatz (C) und aus dem Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Ansatz (D) Zweischichtentabletten ausgeformt.

Es wurden ähnlich wie im Ausführungsbeispiel 1 mit einem Kern versehene Tabletten ausgeformt die einen Durchmesser von 10 mm hatten und eine Standardkrümmung aufwiesen.

Ausführungsbeispiel 3

65 Gramm Mepyrizol und 73 Gramm eines Lactosepulvers,wurden bis zur Homogenität durchgemischt und mit einer Bindemittellösung verknetet die 1,8 Gramm HPC 12 Gramm U.l-Trichloräthan und 4,2 Gramm Äthylalkohol enthielt, worauf die Masse in üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Ansatzes (D) für den Tablettenkern mit 0,4 Gramm Magnesiumstearat vermengt wurde.

Aus dem Ansatz (D) und aus dem im Ausführungsbeispiel 21 beschriebenen Ansatz (C) wurden ähnBch wie im Ausführungsbeispiel 1 Zweischichtentabletten ausgeformt, wobei das Gewicht der Masse (C) in jeder Tablette 60 mg and das Gewicht der Masse (D) 75 mg betrug, während sich die Stärke der Schicht (Q auf 1 mm belief.

35 Gramm Mepyrizol und 46,2 Gramm eines Lactosepulvers wurden bis zur Homogenität durchgemischt und mit einer Bindemittellösung verknetet, die 2 Gramm HPC, 13,3 Gramm 1,1,1-Trichloräthan und 4,7

Gramm Äthylalkohol enthielt, worauf die Masse in üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Ansatzes (B) mit 0,4 Gramm Magnesiumstearat vermengt wurde. In ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 wurden aus den obigen Tablettenkernen,

ίο aus dem Ansatz (B) und aus dem im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Ansatz (E) mit einem Kern versehene Tabletten ausgeformt, die einen Durchmesser von 10 mm hatten und eine Standardkrümmung aufwiesen.

,₅ Ausführungsbeispiel 4

In ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 wurden aus dem Ansatz (D) des Ausführungsbeispiels 3 und dem Ansatz (C) des Ausführungsbeispiels 2 Zweischichtentabletten ausgeformt, wobei das Gewicht

der Masse (C) in jeder Tablette 60 mg und das Gewicht der Masse (D) 75 mg betrug, während sich die Stärke der Schicht (C) auf 1 mm belief. Unter Verwendung des Ansatzes (B) des Ausführungsbeispiels 3 und des Ansatzes (E) des Ausführungsbeispiels 1 wurden in

ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 mit einem Kern versehene Tabletten ausgeformt, die einen Durchmesser von 10 mm hatten und eine Standardkrümmung aufwiesen.

Ausführungsbeispiel 5

35 Gramm Mepyrizol und 23,2 Gramm eines Lactosepulvers wurden bis zur Homogenität durchgemischt und mit einer Bindemittellösung verknetet, die 1.5 Gramm HPC, 10 Gramm 1,1,1-Trichloräthan und 3,5

Gramm Äthylalkohol enthielt, worauf die Masse in üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Ansatzes (D) mit 0,3 Gramm Magnesiumstearat vermengt wurde.
Aus diesem Ansatz (D) und aus dem Ansatz (C) des

Ausführungsbeispiels 1 wurden in ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 Zweischichtentabletten ausgeformt.

65 Gramm ^ Mepyrizol und 12,6 Gramm eines Lactosepulvers¹ wurden bis zur Homogenität durchge-

mischt und mit einer Bindemittellösung verknetet, die 2 Gramm HPC, 13,3 Gramm U.l-Trichloräthan und 4,7 Gramm Äthylalkohol enthielt, worauf die Masse in üblicher Weise granuliert und zur Herstellung eines Ansatzes (B) mit 0,4 Gj-amm Magnesiumstearai

vermengt wurde. In ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 wurden aus den obigen Tablettenkernen aus dem Ansatz (B) und aus dem im Ausführungsbeispie 1 beschriebenen Ansatz (E) mit einem Kern versehen« Tabletten ausgeformt die einen Durchmesser von K mm hatten und eine Standardkrümmung aufwiesen.

Ausführungsbeispiel 6

In ähnlicher Weise wie im Ausführungsbeispiel wurden aus dem Ansatz (D) des Ausführungsbeispiels i

und dem Ansatz (Q des Ausführungsbeispiels : Zweischichtentabletten ausgeformt Ähnlich wie in Ausführungsbeispiel 1 wurden unter Verwendung de Ansatzes (B) des Ausführungsbeispiels 5 und de Ansatzes (E) des Ausführungsbeispiels 1 mit einem Ker

⁶S versehene Tabletten hergestellt, die einen Durchmesse von 10 mm hatten und eine Standardkrümmun aufwiesen.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Manteltablette mit einem Kern, der eine konvexe und eine gegenüberliegende ebene Oberfläehe aufweist und aus mindestens zwei durch Zwischenschichten getrennten Wirkstoff enthaltenden Schichten besteht und mit einer den Kern umgebenden Außenschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenschieht eine einseitig to offene Hülle (e) bildet und aus einem Material besteht, das dem Zerfall so lange widersteht bis die letzte Zwischenschicht (c)in Vivo zerfallen ist.

2. Manteitablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einseitige öffnung der Hülle durch einen Deckel (a) aus einer Masse verschlossen ist, die zu Beginn zerfällt