DE3030622A1

DE3030622A1 - Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE3030622A1
Application number: DE19803030622
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Binningen Hess; Carlo Dr. Rheinfelden Voellmy
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-13
Publication date: 1981-03-26
Anticipated expiration: 2000-08-14
Also published as: IE801727L; IL60839A0; IE50108B1; FR2462908A1; IT8049501A0; LU82718A1; IT1145285B; NO156274C; FI76691C; AU6148180A; SE8005759L; FR2462908B1; DK153772C; CA1158555A; AU531058B2; US4353887A; PT71706B; NO802447L; IL60839A; GB2057878A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmenn - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys- R. Holzbauer - Dipl.-ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE O Λ Ο η Ο ■*»-»

80OO München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 · Tc'egramme Zumpat · Telex 5 29979

CIBA-GEIGY AG

Basel (Schweiz) 4-12478/1+2/+

Teilbare Tablette mir kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe.

Peroral verabreichbare, pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter und kontrollierter Wirkstoffabgabe zur Aufrechterhaltung

einer möglichst langandauernden und konstanten Wirkstoffkonzentration im Körper, insbesondere im Blutkreislauf, d.h. sogenannte Retard-Formen, sind seit längerer Zeit bekannt. Es handelt sich dabei besonders um Tabletten und Kapseln, die mit einem, die Wirkstoffabgabe verzögernden und kontrollierenden Ueberzug versehen sind, oder in welchen mindestens ein Teil des Träger- und/oder HilfStoffmaterials, worin der(die) Wirkstoff (e) verteilt ist(sind), die verzögerte und kontrollierte Wirkstoff abgabe ermöglicht.

Ebenfalls gebräuchlich sind Tabletten mit Bruchrillen, die es ermöglichen, Medikamente mehr oder weniger leicht in Teildosen zu unterteilen, welche praktisch gleiche Anteile des Wirkstoffs enthalten. Durch das Anbringen von relativ tiefen Bruchrillen kann eine leichtere Brecfcoarkeit der entsprechendenen Tabletten bewirkt und die Dosierung in den Bruchstücken mc-lichst genau gehalten werden. In diesem Zusammenhang wird z.B. auf die Patentschriften USA 3 883 647, USA (Design) 201 497, USA (Design) 201 497, USA (Design) 202 467 und DE-AS 1 200 790 verwiesen. Ferner befinden sich auch Retardtabletten von annähernd ovaler Form mit Bruchrillen von massiger Tiefe im Handel.

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Bei Tabletten mit verzögerter und kontrollierter Wirkstoffabgabe wirkt sich jedoch die Unterteilung in Bruchstücke dadurch nachteilig aus, dass mit der Teilung_;z.B. der vorgenannten teilbaren Retardtablette, die Oberfläche der Tablette und damit auch der Teildosen wesentlich, z.B. um mehr als 20 % für eine Bruchfläche,vergrössert wird. Damit werden die Charakteristika der Wirkstoffabgabe für die Bruchstücke gegenüber denjenigen der Gesamttablette entscheidend beeinflusst. Mit einer durch die Teilung wesentlich vergrösserten Gesamtoberfläche wird eine für die Gesamttablette experimentell bestimmte verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe so verändert, dass die Bruchstücke diese Eigenschaften nicht mehr oder nur noch teilweise aufweisen. Ferner fällt bei Bruchstücken von Tabletten, die einen die Wirkstoffabgabe kontrollierenden üeberzug aufweisen, ein relativ grosser Teil dieses Ueberzugs weg, so dass ein Teil des Wirkstoffs mehr oder weniger unkontrolliert abgegeben wird.

Das sich stellende Problem war demnach eine teilbare Retard-Tablettenform zu finden, die leicht in Bruchstücke aufteilbar ist, die unter sich einen nahezu gleichen Wirkstoffgehalt und annähernd die für die Gesamttablette ermittelten Charakteristika der Wirkstoffabgabe aufweisen. D.h. es musste eine Tablettenform gefunden werden, bei deren Teilung sich die Gesamtoberfläche durch die Bildung der Bruchflächen möglichst wenig vergrössern würde. Es musste zudem beachtet werden, dass sich eine solche Tablettenform immer noch leicht und unter möglichst weitgehender Ausschaltung von Ausschuss herstellen, bearbeiten und verpacken,sowie auch brechen lassen würde. Dabei ist zusätzlich zu berücksichtigen, dass sich z.B. bei der maschinellen Verpackung, insbesondere in die bevorzugten Blisterpackungen, Tabletten mit glatter Oberfläche, die man z.B. durch Anbringen von Ueberzügen (mit oder ohne die Wirkstoffabgabe kontrollierenden Eigenschaften) erzielen kann, wegen ihrer erhöhten Gleitfähigkeit wesentlich leichter handhaben lassen als Tabletten mit rauher Oberfläche, z.B. ohne solche Ueberzüge; d.h. die teilbaren Retardtabletten sollten, falls erforderlich,einen Lackierprozess zur Anbringung eines Ueberzugs möglichst ohne Aus-

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schussbildung aushalten können.

Es wurde nun gefunden, dass eine nachstehend definierte teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe Bruchstücke ergibt, deren Charakteristika der Wirkstoffabgabe sich höchstens unwesentlich von denjenigen der Gesamttablette unterscheiden, und die vorgenannten zusätzlichen Anforderungen ebenfalls weitgehend erfüllt. Die erfindungsgemässe Tablette ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus mindestens einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und gegebenenfalls einer oder mehreren in Längsschichtung angeordneten zusätzlichen, gegebenenfalls Wirkstoffe enthaltenden Hilfsstoffmassen gebildeten Pressling von länglicher Form besteht, in der das Verhältnis von Länge zu Breite zu Höhe etwa 2,5 bis 5 zu etwa 0,9 bis 2 zu 1 beträgt und die Breite höchstens 2/3 der Länge ausmacht, eine oder mehrere senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufende relativ tiefe Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe von etwa 1/3 bis etwa 1/2 der Höhe, mindestens aber soviel beträgt, dass eine Bruchfläche mal die Zahl der möglichen Bruchstücke höchstens 15 % der Oberfläche der ungeteilten Tablette ausmacht, die Grund- und Deckfläche unabhängig voneinander plan oder um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen, die Seitenflächen plan, die Stirnflächen beliebig geformt und Kanten gegebenenfalls abgeschrägt oder abgerundet sind.

Die erfindungsgemässen Dosiseinheitsformen erfüllen sowohl die an teilbare Tabletten, als auch die an Retardtabletten gemachten Anforderungen, indem sie sich leicht in Bruchstücke mit praktisch gleichem oder vorbestimmt unterschiedlichem Wirkstoffgehalt brechen lassen, ohne dass sich im Vergleich zur Oberfläche der ungeteilten Tablette die Gesamtoberfläche bei 2 möglichen Bruchstücken um mehr als 15 % bzw. bei 3 solchen um mehr als etwa 20 % vergrössert. Ueberraschenderweise wurde festgestellt, dass die Verminderung der Retardwirkung für

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die Bruchstücke geringer ist, als dies aufgrund der um die unregelmässig strukturierten und porösen Bruchflächen vergrösserten Gesamtoberfläche hätte erwartet werden müssen. Diese Tatsachen führen dazu, dass auch mit den Teiltabletten eine bezüglich Dosis und Wirkstoffabgabe ähnlich genau durchführbare Therapie ermöglicht wird, wie mit den ganzen Tabletten.

Zudem hat sich herausgestellt, dass die teilbaren Retardtabletten der vorliegenden Erfindung trotz ihrer länglichen Form und den relativ tiefen Bruchrillen, die eigentlich eine erschwerte Verarbeitung und Handhabung hätten erwarten lassen, eine überraschend hohe Festigkeit aufweisen. Diese ermöglicht es z.B., erfindungsgemässe teilbare Retardtabletten unter weitgehender Vermeidung von Ausschuss mit einem Ueberzug zu versehen, der ihnen ausser der dadurch erleichterten Verarbeitbarkeit eine zusätzliche Festigkeit verleihen kann, die sich besonders beim Verpacken und z.B. beim Herausdrücken aus einer Blisterpackung vorteilhaft auswirkt.

Ferner haben die überraschend hohe Festigkeit, die gegebenenfalls mit der Anbringung eines Ueberzugs verstärkt werden kann, und die längliche Form noch zusätzliche Vorteile für die erfindungsgemässen teilbaren Retardtabletten. So können sie mittels Prägedruck oder Bedruckung leicht markiert werden und zwar beidseitig, z.B. mit einem Herstellernamen auf der einen und einem Markennamen und/oder einer Code-Bezeichnung für das Arzneimittel auf der anderen Seite. Zudem sind sie leicht schluckbar, sowohl ganz, als auch in Form von Bruchstücken, d.h. wesentlich leichter als runde oder ovale Tabletten bzw. deren Bruchstücke. Ferner lassen sich auch teilbare Mehrschicht-Retardtabletten mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder verschiedenartigen Wirkstofffreigaben herstellen, wobei gewisse Schichten so angeordnet werden können, dass sie beim Brechen keine Bruchstellen aufweisen.

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Die erfindungsgemässen teilbaren Tabletten bzw. die entsprechenden Presslinge können vereinfacht allgemein als "stabellenförmig" bezeichnet werden, da sie infolge ihrer parallelen Seitenflächen (Stege) Stäbchen mit annähernd rechteckigem bis annähernd rundem Querschnitt darstellen. Stabellenförmig im engeren Sinne, d.h. biplan sind Presslinge vom ersteren Typ, in denen die Grund- und Deekfläche, d.h. die beiden Flächen, welche die Höhe als meist kleinste Dimension der Tablette bestimmen, als auch diejenigen, welche die Breite als meist mittlere Dimension der Tablette begrenzen, jeweils flach, d.h. entsprechende Flächen parallel zueinander und meist gleich sind; solche Tabletten bzw. die entsprechenden Presslinge nennt man in der Folge stabellenförmig biplan. Presslinge bzw. Tabletten, bei denen die beiden Flächen, welche die Höhe als kleinste oder gegebenenfalls mittlere Dimension bestimmen, um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen sind, und die beiden Seitenflächen wie stets flach, d.h. parallel zu einander sind, kann man als "kapseiförmig" bezeichnen; man nennt diesen Typ in der Folge kapseiförmig bikonvex. Presslinge in dieser letzteren Form eignen sich besonders zur Herstellung von entsprechenden Filmäragees,d.h. zum Anbringen eines Filmüberzugs. Die Kanten der Presslinge bzw. Tabletten, insbesondere der stäbchenförmigen, sind üblicherweise abgeschrägt oder abgerundet. Die Fläche des sog. Stegs, die im Verpressungsvorgang von der Matrizenwand gebildet wird, hebt sich vorzugsweise leicht von denjenigen Flächen der Tablette ab, die von den Stempelkalotten gebildet werden. Als Mischformen kommen auch solche mit z.B. planer Grundfläche und konvexer Deckfläche besonders für Schichttabletten in Betracht, wobei die Grundfläche gegebenenfalls keine Bruchrillen oder nur solche geringer Tiefe aufweist. Die Stirnflächen können an sich beliebig geformt sein, im Hinblick auf leichte Herstellbarkeit einerseits und gute Schluckbarkeit der Tabletten anderseits setzen sie sich aber vorzugsweise aus einem um Parallelen zur Höhenachse gebogenen Mittelteil, entsprechend dem durch die Matrizenwände gebildeten Steg und ebenfalls konvexen, aber mindestens teilweise annähernd sphärisch gewölbten Unter- und Oberteilen zusammen.

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Vorteilhafterweise beträgt das Verhältnis der Länge zur Höhe der Tablette etwa 3:1 bis 4,5:1, und das Verhältnis der Breite zur Höhe etwa 1 bis 1,6 zu 1, insbesondere etwa 1,2 bis 1,4 zu 1, während die Breite vorzugsweise etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht.

Die erfindungsgemässe teilbare Retardtablette ist mit einer oder mehreren, ein- oder beidseitig angebrachten, senkrecht zu den Richtungen der Höhe und der Länge, d.h. in Querrichtung zu letzterer verlaufenden Bruchrillen versehen, wobei beidseitig angebrachte Bruchrillen vorzugsweise gegenüberliegend, aber auch versetzt, ferner gleich oder verschieden tief sein können. Demgemäss können die Tabletten in zwei oder mehrere vorbestimmte, gleiche oder gegebenenfalls auch ungleiche Teile,entsprechend z.B. einer Morgen- und einer Abenddosis, zerlegt werden. Dies erlaubt eine den Erfordernissen, d.h. dem Krankheitsbild und Patienten, angepasste und individuelle und trotzdem genaue Dosierbarkeit des Arzneimittels. Die Tiefe der einseitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitig angebrachten Bruchrillen beträgt vorzugsweise etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe der Tablette, wobei die Bruchrillen, die durch die Stempel gebildet werden, nicht in den durch die Matrizenwand gebildeten Steg, d.h. die planen Seitenflächen der Tablette reichen. Die Seitenflächen der Bruchrillen sind vorzugsweise schräg oder gewölbt. Durch die Teilung vergrössert sich die Oberfläche solcher Tabletten höchstens um etwa 8 % bis etwa 12 %, wenn sie in zwei Teilstücke, bzw. um etwa 11 bis etwa 16 %, wenn sie drei Teilstücke zerlegbar sind.

Die erfindungsgemässen teilbaren Retardtabletten enthalten die üblichen, gegebenenfalls auf den(die) verwendeten Wirkstoff(e) abgestimmten Hilfsstoffe. Wegen der erhöhten Brechbarkeit und der Neigung der Tabletten zum Deckeln (engl.: capping), verwendet man vorzugsweise fest zusammenhängende Hilfsstoffmassen auf einer Matrixbasis, um eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe gewährleisten zu können.

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Das Matrixmaterial, das in erster Linie die verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkt,kann aus einem an sich inerten bzw.unverdaulichen Hilfsstoff oder Hilfsstoffgemisch bestehen,z.B. aus Kunststoffen, wie Polyvinylchlorid, Acrylate und Methacrylate. Es kann aber auch ein Material sein, das einer fortschreitenden Aufweichung (z.B. hydrophile Gelbildner) oder einer Erosion im Verlauf der Magen-Darmpassage unterliegt (z.B. Lipide im Gemisch mit inerten Trägermaterialien oder verdaubare Di- und Triglyceride).

Als retardierende Hilfsstoffe können im wesentlichen wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher OeIe; hydrierte OeIe, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate,z.B. Aethylaellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, Z.B.Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester,verwendet werden. Wasserlösliche bzw. mit Wasser quellbare Hilfsstoffe mit die Wirkstoffabgabe retardierenden Eigenschaften sind u.a. geeignete Cellulosederivate, insbesondere entsprechende Aether, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, oder Natriumcarboxymethylcellulose (vorzugsweise solche Verbindungen mit höherer Viskosität); gewisse Polymere, wie Polyacrylsäure und Salze davon; natürliche (anionische) Schleimstoffe, z.B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth oder Alginsäure und Salze davon, und dergleichen.

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Die Abgabe von Wirkstoffen, die im neutralen Dannmilieu nicht besonders gut, im sauren Magenbereich jedoch besser löslich sind, kann auch mittels Zusätzen retardiert werden, die funktioneile Carboxylgruppen aufweisen, die sich im neutralen Bereich lösen, z.B. Schellack, Celluloseester, z.B. Celluloseacetat-phthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, oder Halbester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren.

Ausser den die Wirkstoffabgabe verzögernden und kontrollierenden Hilfsstoffen können die teilbaren Retardtableiten der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll- und Trägerstoffe enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluss haben, wie z.B. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Talk, Di- und Tricalciumphosphate, Lactose, Kieselsäure, Cellulose und ähnliche Hilfsstoffe.

Wenn erwünscht, kann die erfindungsgemässe teilbare Retardtablette ausser einem oder mehreren Wirkstoffen in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die normal, d.h. nicht-retardiert, abgegeben wird bzw. werden, wobei ein solcher bzw. alle solchen Wirkstoffe im allgemeinen vom ersten, verzögert abzugebenden Wirkstoff verschieden sind, ein solcher Wirkstoff jedoch auch mit dem ersten Wirkstoff identisch sein kann. Ueblicherweise ist ein solcher Wirkstoff (bzw. sind solche Wirkstoffe) in einen üblichen Hilfsstoff oder vorzugsweise in ein Gemisch von üblichen Hilfsstoffen, wie Füll-, Spreng-, Binde- und Gleitmittel eingebettet. Füllmittel, die üblicherweise die innere Phase eines Granulats bilden, sind u.a. Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke, Phosphorsäuresalze,z.B. Di- oder Tricalciumphosphat, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Derivate davon, und dergleichen. Sprengmittel, welche die -. äussere Phase eines Granulats bilden, sind Stärke, z.B. Maisstärke, oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Cellulose (z.B. mikrokristalline Cellulose) oder Derivate, wie Aether davon, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen. Bindemittel sind u.a. Stärkekleister,

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-y-

Gelatine, Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, und dergleichen, während Gleitmittel u.a. Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliciumoxid, und dergleichen sind.

Erfindungsgemäss teilbare Retardtabletten mit mehreren, z.B. zwei Tablettenmassen für verschiedene Wirkstoffabgaben_}enthalten diese in verschiedenen Schichten, welche, um einen gleichmässigen Wirkstoff gehalt der Teilstücke zu gewährleisten, in der Längsrichtung der Tablette, d.h. parallel zu der durch die Richtungen der Länge und der Breite definierten Ebene, verlaufen.

Wie erwähnt, zeigen die erfindungsgemässen teilbaren Retardtabletten eine überraschend grosse Festigkeit, die das Auftragen eines Ueberzugs ermöglicht und damit der fertigen Tablette, ohne deren Teilbarkeit zu beeinträchtigen, eine zusätzlich erhöhte Festigkeit verleiht. Zudem kann ein Ueberzug notwendig sein, falls der(die) Wirkstoff (e) einen unangenehmen, insbesondere bitteren Geschmack aufweisen; der ueberzug dient zur Maskierung des letzteren und erleichtert damit das Einnehmen der Tablette.

Ueblicherweise handelt es sich bei einem Ueberzug um einen die Wirkstoffabgabe nicht beeinflussenden, löslichen Filmüberzug. Die Dicke eines löslichen Filmüberzugs beträgt von etwa 20 pm bis etwa 100 jum .

Als Filmüberzugsmaterialien eignen sich besonders geeignete Cellulosederivate, wie Celluloseäther, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder besonders Hydroxypropylmethylcellulose, Gemische von Polyvinylpyrrolidon oder eines Copolymerisates von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat mit Hydroxypropylmethylcellulose, Gemische von Schellack mit Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetat oder

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dessen Copolymeren mit Polyvinylpyrrolidon, oder Gemische von wasserlöslichen Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und wasserunlöslicher Aethylcellulose. Diese eigentlichen Ueberzugsmittel können, wenn erwünscht, im Gemisch mit anderen Hilfsstoffen, wie Talk, Netzmitteln,z.S. Polysorbaten (z.B. zur Erleichterung des Auftrags), oder Pigmenten (z.B. zur Kennzeichnung) verwendet werden. Diese Ueberzüge werden, je nach Löslichkeit der Komponenten, in wässriger Lösung oder in organischer Lösung (z.B. Lösungen von Schellack oder Aethylcellulose in organischen Lösungsmitteln) aufgetragen. Ferner können auch Gemische von an sich wasserunlöslichen Acrylaten, z.B. das Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester, die in wässriger Dispersion verwendet werden, mit wasserlöslichen Hilfsstoffen, z.B. Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol oder Hydroxypropylmethylcellulose, verwendet werden.

Die Herstellung der aus Wirkstoffen und Hilfsstoffmasse bestehenden Tablettenmasse, sowohl derjenigen mit der verzögernden und kontrollierenden Wirkung auf die Wirkstoffabgabe, als derjenigen für eine normale Wirkstoffabgabe, geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Bilden eines Granulats und, wenn notwendig, durch Zufügen von geeigneten Hilfsstoffen, wobei die üblichen Misch-, Press- und Dragierapparaturen verwendet werden. Bei Zweischichttabletten, worin die Schichten z.B. verschiedene Wirkstoffabgaben aufweisen, wird üblicherweise zuerst die untere, z.B. die retardierende Eigenschaften der

Wirkstoffabgabe aufweisende Halbtablette vorgepresst, hierauf die zweite, obere, z.B. eine normale Wirkstoffabgabe aufweisende Halbtablette aufgepresst und dann die zweischichtige Tablette fertig verpresst.

Bevorzugt wird in erster Linie eine teilbare

Retardtablette,die aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen Pressling besteht, der einen Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse enthält, oder in zwei verschiedenen Schichten einen Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoff-

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masse und einen zweiten Wirkstoff in einer die Wirkstoffabgabe nicht wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse enthält, wobei die Form des Presslings dadurch gekennzeichnet ist, dass das Verhältnis vor. Länge zu Breite zu Höhe etwa 3 bis 4,5 zu etwa 1 bis 1,6 zu 1 beträgt und die Breite etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht, entweder eine oder zwei einander gegenüberliegend angebrachte, senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufende Bruchrillen vorhanden sizid, deren Gesamttiefe etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe ausmacht,und die übrigen Formmerkmale mit den weiter oben angegebenen übereinstimmen, eine im reiter oben angegebenen Sinne kapselfönnige Tablette jedoch besonders bevorzugt ist. Bei der Teilung von Tabletten mit den vorstehend angegebenen Dimensionenverhältnissen vergrössert sich die Totaloberfläche der Bruchstücke gegenüber der Gesamtoberfläche der ungeteilten Tablette um etwa 8 % bis etwa 12 %. Dabei enthält die eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkende Hilfsstoffmasse vorzugsweise einen polymeren oder copolymeren, retardierende Eigenschaften aufweisenden Hilfsstoff, in erster Linie Polymere oder Copolymere von Acrylaten oder Methacrylaten, wie ein Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester.

Die Zusammensetzung der neuen teilbaren Retardtabletten d°r vorliegenden Erfindung und deren Herstellung werden u.a. in den nachfolgenden Beispielen illustriert und näher beschrieben.

In den Figuren werden Beispiele für die verschiedenen Ausführungen der erfindungsgemässen teilbaren Retardtabletten illustriert. Figur 1 zeigt eine stabellenförmige biplane, beidseitig mit Bruchrillen/versehene Tablette/[la: Längbansicht: Ib: Seitenansicht; und Ic: Aufsicht; χ: Länge; y: Breite (a: Steg) und z: Höhe (üblicherweise kleinste Dimension)], die in zwei gleiche Bruchstücke teilbar ist.

Figur 2 zeigt eine kapselfönnige biconvexe, beidseitig mit 3ruchrillen versehene und mit einem Filmüberzug (b) versehene, teilbare Retardtablette/(2a: Längsschnitt; 2t>: Seitenansicht; und2c: Aufsicht), die in zwei gleiche Bruchstücke teilbar ist. Die Figur 3 zeigt Längsschnitte "bzw. -ansichten

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-or-

von verschiedenen erfindungsgemässen Tablettenformen: zweischichti-

ge und kapseiförmige biconvexe, teilbare Retardtabletten/mit einseiti-

1Ο.τ!₃, . 10.T-¹C₁,

ger Kerbe/(3a) oder zweiseitig angebrachten Kerben/(3b), wobei z.B. die Schicht c die Wirkstoffabgabe verzögernde und kontrollierende Eigenschaften hat, während der(die) Wirkstoff(e) aus der Schicht d ohne Verzögerung und Kontrolle abgegeben wird; kapseiförmige biconvexe, in drei Bruchstücke teilbare Retardtablette/(3c) mit beidseitig angeordne-

10,

ten Bruchkerbeiv; kapseiförmige biconvexe, in zwei ungleich grosse

5 , Ti's.
Bruchstücke teilbare Retaratablette/(3d) mit einseitig angebrachter Bruchkerbe; und kapseiförmige biconvexe, in drei Bruchstücke teilbare

6 Tl₉.

Retardtablette/(3e) mit beidseitig und versetzt angebrachten Bruchkerben 10.

Beispiel 1: Ein Gemisch von 2,0 kg des Tartrats von l-[4-(2-Methoxyäthyl)-phenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol), 0,1 kg kolloidales Siliciumdioxid, 0,2 kg Calciumhydrogen-phosphat und 0,25 kg mikrokristalline Cellulose wird mit 0,6 kg einer wässrigen, 30%-igen Dispersion des 70:30-Copolymerisäs von Acrylsäureäthy!ester und Methacrylsäuremethylester in der Wirbelschicht granuliert. Die Einsprühgeschwindigkeit beträgt 300 ml pro Minute bei einer Zulufttemperatur 30° C. Anschliessend wird während 20 Minuten bei einer Zulufttemperatur von 40⁰C in der gleichen Apparatur getrocknet. Das Granulat wird in einen Planetenmischer gebracht und mit 0,8 kg geschmolzenem und auf 60⁰C erwärmten Steary!alkohol versetzt und während 15 Minuten geknetet. Nach dem Abkühlen wird oas Granulat durch ein Sieb mit der Maschenweite von 1 mm gedruckt und in einem Taumelmischer mit 0,05 >ς Magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,4 kg Hydroxypropyl-methy!cellulose (Viskosität 15 000 cps) während 10 Minuten gemischt.

Das Verpressen des so erhältlichen Retardgranulates zm kapseiförmigen biconvexen Tabletten von je 445 mg Bruttogewicht erfolgt auf einer Tablettenpresse mit geführten Stempeln mit folgenden

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Dimensionen: Länge 17,0 mm, Breite 8,0 mm, und Wölbungsradius: 4,8 mm, wobei einer der beiden gegenseitigen Stempel einen, eine auslaufende Bruchkerbe (Keilwinkel: 45°-6O°) bildenden Keil von 2,0 mm Höhe (bezogen auf die Kalottenhöhe) enthält, oder beide gegenseitige Stempel je einen, die gewünschte Bruchkerbe bildenden Keil von 1,1 mm Höhe (bezogen auf die Kalottenhöhe) aufweisen. Die resultierenden Presslinge haben eine Höhe von insgesamt etwa 4,6 mm.

Die Lackierung erfolgt in einem mit Schikanen ausgerüsteten Dragierkessel von 55 cm Durchmesser. Dabei werden 5 kg Presslinge mit einer Lacklösung bzw. Suspension der nachfolgenden Zusammensetzung mit Hilfe einer Zweistoffdüse kontinuierlich besprüht. 0,1 kg Hydroxypropyl-methylcellulose (Viskosität 5 cps) werden in 1,2 kg entmineralisiertem Wasser gelöst. Dazu werden unter Rühren 0,005 kg Polysorbat 80 und 0,05 kg Talk, sowie 0,1 kg einer 20%-igen homogenen Suspension von Titandioxid in einer Lösung von 0,007 kg Hydroxypropyl-methylcellulose (5 cps) in 90%-igem Aethanol gegeben. Die Zulufttemperatur beträgt 60⁰C ; die Temperatur der Presslinge im Kessel wird auf etwa 35⁰C gehalten. Die aufgesprühte Menge des Filmüberzugs beträgt 19 mg (Trockengewicht) pro Pressling.

Die Auflösungsgeschwindigkeit der filmüberzogenen Tabletten wird mit der Durchmessermethode bestimmt (Langenbucher und Rettig, Drug. Dev. Ind. Pharm.,J_, 241 [1977]), und zwar mit einer Durchfluss geschwindigkeit von 16 ml pro Minute-mit künstlichem Magensaft (pH 1,2, ohne Enzyme) während der ersten Stunde, anschliessend mit künstlichem Darmsaft (pH 7,5, ohne Enzyme) bei 37°C. Für die Freisetzung des Wirkstoffs in % des Sollgehaltes aus ganzen bzw. halbierten Filmtabletten wurden folgende Resultate gefunden:

Zeit: ganze Tablette: halbierte Tablette:

60	Min.	23	χ	1	3/	1	0	2	27 %
120	Min.	38	%					43 %
240	Min.	57	%					65 %
360	Min.	72	%					78 %
		130	0
	Ί

Beispiel 2: Das Retard-Granulat des Tartrats von l-[4-(2-Methoxyäthyl)-phenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol) wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Daneben wird das folgende, nicht-retardierend wirkende Granulat hergestellt: Ein Gemisch von 0,25 kg 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on (Chlortalidon), 1,75 kg Lactose und 0,5 kg Maisstärke wird mit 0,3 kg eines Kleisters aus 0,1 kg Maisstärke und 0,2 kg Wasser in einem Planetenmischer zu einer plastischen Masse verformt.Die feuchte Masse wird durch ein Sieb von 2 mm Maschenweite getrieben und in der Wirbelschicht während 20 Minuten bei 60⁰C getrocknet. Das durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite getriebene, getrocknete Granulat wird mit 0,1 kg Talk, 0,01 kg Magnesiumstearat und 0,29 kg mikrokristalliner Cellulose vermischt.

Die Verpressung der beiden Granulate zu einer kapselfönnigen biconvexen Tablette erfolgt auf einer Tablettenmaschine mit geführten Stempeln,die die Herstellung von Schichttabletten erlaubt.Zunächst wird das nicht retardierende Granulat zudosiert,anschiiessend aus einem zweiten Fülltrichter das Retardgranulat.Zum Verpressen werden zwei Stempel für zwei verschiedene Bruchkerben mit folgenden Abmessungen verwendet: Länge 19,0 mm, Breite 7,0 mm und Wölbungsradius 4,2 mm. Die auslaufenden Bruchkerben im Pressling haben eine Tiefe von 1,7 mm (Kalottentiefe) auf der Seite der Retardschicht und von 0,8 mm auf der Seite der Chlortalidon-Schicht. Es resultiert eine Tablettenhöhe von etwa 6 mm.

Die Freisetzung von Metoprolol-tartrat aus der Retardschicht erfolgt in der im Beispiel 1 angegebenen Weise; die Zerfallzeit der nicht retardierenden Chlortalidon-Schicht beträgt 2-3 Minuten (Zerfallprüfgerät nach US Pharmacopoe, künstlicher Magensaft bei 37°).

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Beispiel 3: Ein Gemisch von 9,6 kg des gemahlenen Hydrochloride von l-(2-Allyloxy-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) und 6,98 kg gemahlener Lactose wird mit 16,0 kg einer 30%-igen wässrigen Dispersion des 70:30-Copolymerats von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester in der Wirbelschicht granuliert; die Einsprühgeschwindigkeit beträgt 0,7 l/Min, und die Zuluft hat eine Temperatur von 38°G. Anschliessend wird in der gleichen Apparatur während 25 Minuten bei einer Zulufttemperatur von 4O°C getrocknet. Das Granulat wird unter gleichzeitiger Zugabe von 0,12 kg kolloidalem Siliciumdioxid, 0,3 kg Calciumstearat und 4,0 kg Stearinsäure durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite getrieben und anschliessend in einem Planetenmischer während 15 Minuten gemischt.

Das Verpressen des Granulats zu kapseiförmigen biconvexen Tabletten von je 410 mg Gewicht erfolgt auf einer Tablettenpresse mit geführten Stempeln (wobei beide gegenseitigen Stempel mit Keilen zur Bildung von Bruchkerben versehen sind) mit folgenden Dimensionen: Länge: 16^5 mm; Breite: 6,0 mm; und Wölbungsradius: 3,6 mm. Die beidseitig angebrachten auslaufenden Bruchkerben haben je eine Tiefe von 1,47 mm; die Höhe des Presslings beträgt etwa 5,4 mm.

Die so erhältlichen Presslinge werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, filmlackiert.

Die Auflösungsgeschwindigkeit wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode gemessen und zeigt folgende Resultate:

Zeit: ganze Tablette: halbierte Tablette:

60 Min.	32 %	36 %
180 Min.	62 %	68 %
300 Min.	80 %	86 %
420 Min.	92 %	96 %.

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Beispiel 4: Das Retardgranulat des Hydrochlorids von 3-(2-Allyloxyphenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) wird wie im Beispiel 3 beschrieben hergestellt.

Daneben wird ein konventionelles Granulat wie folgt hergestellt: 15,6 kg 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin-l-on (Chlortalidon), 3,0 kg mikrokristalline Cellulose, 6,456 kg Dicalciumphosphat, 0,9 kg Maisstärke, 0,024 kg Eisenoxidgelb und 0,120 kg Magensiumstearat werden homogen vermischt.

Die Verpressung der beiden Wirkstoffgemische zu kapseiförmigen Tabletten wird wie im Beispiel 2 beschrieben durchgeführt. Die Tabletten haben eine Länge von 18,0 mm, eine Breite von 5,5 mm, eine Höhe von etwa 5,6 mm und einen Wölbungsradius von 3,5 mm; die Tiefe der beiden beidseitig angebrachten Bruchkerben beträgt je 1,47 mm.

Die Freisetzung des Hydrochlorids von Oxprenolol erfolgt in der im Beispiel 3 angegebenen Weise, während die Zerfallszeit der nicht retardierenden Chlortalidonschicht etwa 1 bis 2 Minuten (Zerfallsprüfgerät nach US Pharmakopöe im künstlichen Magensaft bei 37⁰C) beträgt.

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L e e r s e i t e

Claims

Patentansprüche

1. Teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus mindestens einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und gegebenenfalls einer oder mehreren in Längsschichtung angeordneten zusätzlichen, gegebenenfalls Wirkstoffe enthaltenden Hilfsstoffmassen gebildeten Pressling von länglicher Form besteht, in der das Verhältnis von Länge und Breite zu Höhe etwa 2,5 bis 5 zu etwa 0,9 bis 2 zu 1 beträgt und die Breite höchstens 2/3 der Länge ausmacht, eine oder mehrere senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufende relativ tiefe Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe von etwa 1/3 bis etwa 1/2 der Höhe, mindestens aber soviel beträgt, dass eine Bruchfläche mal die Zahl der möglichen Bruchstücke höchstens 15 % der Oberfläche der ungeteilten Tablette ausmacht, die Grund- und Deckfläche unabhängig voneinander plan oder um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen, die Seitenflächen plan, die Stirnflächen beliebig geformt und Kanten gegebenenfalls abgeschrägt oder abgerundet sind.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und gegebenenfalls einer in Längsschichtung angeordneten zusätzlichen, einen Wirkstoff enthaltenden, die Wirkstoffabgabe nicht wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse gebildeten Pressling von länglicher Form besteht, in der das Verhältnis von Länge zu Breite zu Höhe etwa 3 bis 4,5 zu etwa 1 bis 1,6 zu 1 beträgt und die Breite etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht, entweder eine oder zwei einander gegenüberliegende, senkrecht zur Länge und Höhe verlaufende Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe ausmacht, und die weiteren Formmerkmale mit jenen von Anspruch 1 übereinstimmen.

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ORIGINAL INSPECTED

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3. Tablette nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse gebildeten Pressling mit den Fonmnerkmalen von Anspruch 2 besteht.

4. Tablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgäbe bewirkenden Hilfsstoffmasse und einer in Längsschichtung angeordneten zusätzlichen, einen Wirkstoff enthaltenden, die Wirkstoffabgabe nicht wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse gebildeten Pressling mit den Formmerkmalen von Anspruch 2 besteht.

5. Tablette nach einem der Ansprüche 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr die Grund- und Deckfläche plan und parallel zueinander sind.

6. Tablette nach einem der Ansprüche 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr die Grund- und Deckfläche um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen sind.

7. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die eine verzögernde und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkende Hilfsstoffmasse einen polymeren oder copolymeren, retardierende Eigenschaften aufweisenden Hilfsstoff enthält.

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