NL8004616A - Deelbaar tablet met gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof. - Google Patents
Deelbaar tablet met gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004616A NL8004616A NL8004616A NL8004616A NL8004616A NL 8004616 A NL8004616 A NL 8004616A NL 8004616 A NL8004616 A NL 8004616A NL 8004616 A NL8004616 A NL 8004616A NL 8004616 A NL8004616 A NL 8004616A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- active substance
- tablet
- mass
- length
- delayed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
N.O. 29.310
Deelbaar tablet met gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof._
Onderwerp van de onderhavige uitvinding is een deelbaar tablet met een gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof.
Peroraal toe te dienen farmaceutische preparaatvormen 5 met een vertraagde en gecontroleerde afgifte van werkzame stof voor het in stand houden van een zo lang mogelijk durende en constante concentratie werkzame stof in het lichaam, in het bijzonder in de kringloop van het bloed, dat wil zeggen zogenaamde "Retard-vormen", zijn reeds lange 10 tijd bekend. Het gaat daarbij in het bijzonder om tabletten en capsules, die van een bekleding zijn voorzien, die de afgifte van de werkzame stof vertragen en controleren, of waarin ten minste een deel van het dragermateriaal en/of het hulpstofmateriaal, waarin de werkzame stof(fen) ver-15 deeld is (zijn), de vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof mogelijk maakt.
Eveneens gebruikelijk zijn tabletten met breekgroeven, die het mogelijk maken geneesmiddelen meer of minder gemakkelijk in deeldoseringen te verdelen, die praktisch gelijke 20 hoeveelheden werkzame stof bevatten.
Door het aanbrengen van relatief diepe breekgroeven kan een gemakkelijke breekbaarheid van de betreffende tabletten bewerkstelligd en de dosering in breukdelen zo nauwkeurig mogelijk gehouden worden. In dit verband wordt bij-25 voorbeeld verwezen naar het Amerikaanse octrooischrift 3.883.647» de Amerikaanse modellen 201.497» 201.497» 202.467 en het Duitse Auslegeschrift 1.200.790. Voorts zijn ook "Retard-tabletten" van nagenoeg ovale vorm met breuk-groeven van vrij matige diepte in de handel.
30 Bij tabletten met een vertraagde en gecontroleerde af gifte van de werkzame stof heeft echter de onderverdeling in breukstukken het nadelige gevolg, dat met de deling, l bijvoorbeeld van de hiervoor genoemde deelbare Retard-tabletten, het oppervlak van de tabletten en daarmee ook de 35 deeldoseringen aanzienlijk, bijvoorbeeld met meer dan 20 % voor een breukvlak, vergroot wordt. Daarmee worden de karakteristieken van de afgifte van de werkzame stof voor de onn k ft 1 r c.
breukstukken ten opzichte van die van het totale tablet beslissend beïnvloed. Met een door de deling aanzienlijk vergroot totaal oppervlak wordt een voor de totale tabletten experimenteel bepaalde vertraagde en gecontroleerde 5 afgifte van de werkzame stof zodanig veranderd, dat de breukstukken deze eigenschappen niet meer of nog slechts ten dele bezitten. Voorts valt bij' breukstukken van tabletten, die een bekleding bezitten, die de afgifte van de werkzame stof controleren, een relatief groot deel van deze 10 bekleding weg, zodat een deel van de werkzame stof meer of minder ongecontroleerd wordt afgegeven.
Het zich voordoendë probleem was dientengevolge een deelbare Retard-tabletvorm te vinden, die gemakkelijk in breukstukken verdeelbaar is, die onder elkaar een nagenoeg 15 gelijk gehalte werkzame stof en ongeveer de voor het totale tablet vastgestelde karakteristieken van de afgifte van de werkzame stof bezitten. Dat wil zeggen, er dient een tabletvorm gevonden te worden, bij deling waarvan het totale oppervlak door de vorming van de breukvlakken zo weinig 20 mogelijk vergroot wordt. Er dient bovendien op gelet te worden, dat een dergelijke tabletvorm steeds nog gemakkelijk en onder zoveel mogelijke uitschakeling van afval bereid, bewerkt en verpakt, alsmede ook gebroken kan worden. Daarbij dient bovendien in acht genomen te worden, dat bijvoorbeeld 25 bij de machinale verpakking, in het bijzonder in de blaar-verpakkingen, die de voorkeur verdienen, tabletten met een glad oppervlak, die men bijvoorbeeld door het aanbrengen van bekledingen (met of zonder de afgifte van de werkzame stof contolerende eigenschappen) kan verkrijgen, vanwege hun 30 verhoogd glijvermogen aanzienlijk gemakkelijker gehanteerd moeten worden dan tabletten met een ruw oppervlak, bijvoorbeeld zonder dergelijke bekledingen; dat wil zeggen, de deelbare Retard-tabletten dienen, indien vereist, een bekle-dingsproces voor het aanbrengen van een bekleding zo moge-35 lijk zonder vorming van afval te kunnen uithouden.
Er werd nu gevonden, dat een hierna gedefinieerd deelbaar tablet met een gecontroleerde en vertraagde afgifte van de werkzame stof breukstukken geeft, waarvan de karakteristieken van de afgifte van de werkzame stof zich ten 40 hoogste onbelangrijk onderscheiden van die van het totale 8004616 ί ·Λ 3 tablet, en aan de hiervoor genoemde extra eisen eveneens in aanzienlijke mate voldoe . De tablet volgens de uitvinding wordt gekenmerkt, doordat zij uit een eveneens van een bekleding voorzien , uit ten minste een werkzame stof in een 5 een vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof bewerkstelligende hulpstofmassa en eventueel een of meer in lengte-bekleding opgestelde extra, eventueel werkzame stof bevattende hulpstofmassa1s gevormd persstuk van langwerpige vorm bestaat, waarin de verhouding van lengte 10 tot breedte tot hoogte ongeveer 2,5 tot 5 tot ongeveer 0,9 tot 2 tot 1 bedraagt en de breedte ten hoogste 2/5 van de lengte uitmaakt, een of meer loodrecht ten opzichte van de lengte en de hoogte verlopende relatief diepe breukgroeven aanwezig zijn, waarvan de totale diepte ongeveer 1/3 tot 15 ongeveer 1/2 van de hoogte, ten minste echter zoveel bedraagt, dat een breukvlak maal het aantal van de mogelijke breukstukken ten hoogste 15 % van het oppervlak van het niet gedeelde tablet uitmaakt, de grond- en dekvlakken onafhankelijk van elkaar vlak of om de lengteas of de even-20 wijdige lijnen daaraan convex gebogen, de zijvlakken vlak, de frontvlakken willekeurig gevormd en de kanten eventueel afgeschuind of afgerond zijn.
De doseringseenheidsvormen volgens de uitvinding voldoen zowel aan de aan deelbare tabletten, als ook de aan 25 Retard-tabletten gestelde eisen, doordat zij gemakkelijk in breukstukken met nagenoeg gelijk of vooraf bepaald verschillend werkzame stofgehalte gebroken kunnen worden, zonder dat in vergelijking tot het oppervlak van het ongedeelte tablet het totale oppervlak bij 2 mogelijke breukstukken 30 met meer dan 15 %, respectievelijk bij 3 daarvan met meer dan 20 % vergroot wordt. Verrassenderwijze werd vastgesteld, dat de vermindering van de Retard-werking voor de breukstukken geringer is, dan op grond van de met de onregelmatig gestructureerde en poreuze breukvlakken vergroot totaal op-35 pervlak verwacht had kunnen worden. Deze feiten leiden ertoe, dat ook met de deeltabletten een met betrekking tot de dosering en afgifte van de werkzame stof soortgelijk nauwkeurig uitvoerbare therapie wordt mogelijk gemaakt als met de gehele tabletten.
40 Bovendien is gebleken, dat de deelbare Retard-tablet- fi A Ω £ fi 1 Η- ten. van de onderhavige uitvinding niettegenstaande hun langwerpige vorm en de relatief diepe breekgroeven, die eigenlijk een bemoeilijkte verwerking en hantering zou hebben doen verwachten, een verrassend grote sterkte bezit-5 ten. Dit maakt het bijvoorbeeld mogelijk volgens de uitvinding deelbare Retard-tabletten onder in hoofdzaak vermijding van afval van een bekleding te voorzien, die daaraan behalve de daardoor vergemakkelijkte verwerkbaarheid een extra sterkte verlenen kan, die in het bijzonder bij het 10 verpakken en bijvoorbeeld het uitdrukken uit een blaarver-pakking doelmatig van invloed is.
Voorts hebben de verrassend grote sterkte, die eventueel met het aanbrengen van een bekleding versterkt kan worden, en de langwerpige vorm nog extra voordelen voor de 15 volgens de uitvinding deelbare Retard-tabletten. Zo kunnen zij door middel van reliëfdruk of bedrukking gemakkelijk gemarkeerd worden en wel tweezijdig, bijvoorbeeld met een firmanaam op de ene zijde en een merknaam en/of een code-aanduiding voor het geneesmiddel op de andere zijde. Boven-20 dien zijn zij gemakkelijk te slikken, zowel geheel, alsook in de vorm van breukstukken, dat wil zeggen aanzienlijk gemakkelijker dan ronde of ovale tabletten respectievelijk de breukstukken daarvan. Voorts kunnen ook deelbare, uit meer lagen bestaande Retard-tabletten met verschillende 25 werkzame stoffen en/of anders soortige vrijmaking van de werkzame stof vervaardigd worden, waarbij bepaalde lagen zodanig kunnen worden aangebracht, dat zij bij het breken geen breukplaatsen bezitten.
De volgens de uitvinding deelbare tabletten respectie-30 velijk de overeenkomstige persstukken kunnen vereenvoudigd in het algemeen als "staafvormig" worden aangeduid, omdat zij tengevolge van hun parallelle zijvlakken (ribben) staafjes van nagenoeg rechthoekige tot nagenoeg ronde doorsneden vormen. Staafvormig in engere zin, dat wil zeggen 33 dubbel vlak zijn persstukken van het eerste type, waarin de grond- en dekvlakken, dat wil zeggen de beide vlakken, die de hoogste als meest kleine dimensie van de tabletten bepalen, als ook die, die de breedte als meest gemiddelde dimensie van het tablet begrenzen, telkens vlak, dat wil zeg-40 gen, overeenkomstige vlakken evenwijdig ten opzichte van 8004616 * ; 5 elkaar en meestal gelijk zijn; dergelijke tabletten respectievelijk de overeenkomstige persstukken noemt men in het vervolg staafvormig dubbel vlak. Persstukken respectievelijk tabletten, waarbij de beide vlakken, die de hoogte 5 als kleinste of eventueel middelste dimensie bepalen, om de lengteas of . parallellen daaraan convex gebogen zijn, en de beide zijvlakken zoals steeds vlak, dat wil zeggen evenwijdig aan elkaar zijn, kan men als "hapsule-vormig" aanduiden; men noemt dit type in het vervolg capsule-vormig biconvex.
10 Persstukken in deze laatstgenoemde vorm zijn in het bijzonder geschikt voor de vervaardiging van de overeenkomstige film-dragées, dat wil zeggen voor het aanbrengen van een filmvormige bekleding. De kanten van de persstukken respectievelijk tabletten, in het bijzonder de staafvormige, zijn ge-15 woonlijk af geschuind of afgerond. Het vlak van de zogenaamde rib, dat bij het persproces door de matrijswand wordt gevormd, tekent zich bij voorkeur gemakkelijk van die vlakken van het tablet af, die door de stempelkappen gevormd worden. Als mengvormen komen ook zodanige vormen in aanmer-20 king met bijvoorbeeld vlakke grondvlakken en een convex dekvlak, in het bijzonder voor gelaagde tabletten, waarbij het grondvlak eventueel geen breukgroef of slechts een breuk-groef met geringe diepte bezit. De frontvlakken kunnen als zodanig willekeurig gevormd zijn, met het oog echter op een 25 gemakkelijke vervaardigbaarheid enerzijds en goede inslik-baarheid van de tabletten anderzijds worden zij echter bij voorkeur uit een om de parallel ten opzichte van de hoogte hartlijn gebogen middendeel overeenkomend met de door de matrijswand gevormde rib en eveneens convexe, evenwel ten 30 minste ten dele vrijwel bolvormig gewelfde onder- en bovendelen samengesteld.
Doelmatig bedraagt de verhouding van de lengte tot de hoogte van het tablet ongeveer 3 · 1 tot 4,3 : 1> en de verhouding van de breedte tot de hoogte ongeveer 1 tot 1,6 tot 35 1, in het bijzonder ongeveer 1,2 tot 1,4 tot 1, terwijl de breedte bij voorkeur ongeveer 1/4 tot 1/2 van de lengte uitmaakt.
Het volgens de uitvinding deelbare Retard-tablet is van een of meer, een- of tweezijdig aangebrachte, loodrecht 40 op de richtingen van de hoogte en de lengte, dat wil zeggen o η Λ L ft 1 fi to in dwarsrichting ten opzichte van laatstgenoemde verlopende breekgroeven voorzien, waarbij beiderzijds aangebrachte breekgroeven bij voorkeur tegenover liggen, evenwel ook verspringend, voorts gelijk of verschillend diep kunnen zijn.
5 Dientengevolge kunnen de tabletten in twee of meer vooraf bepaalde, gelijke of eventueel-ook ongelijke delen, overeenkomend bijvoorbeeld met een morgen- en een avonddosering, gebroken worden. Dit maakt een aan de eisen, dat wil zeggen het ziektebeeld en de patiënt, aangepaste en individuele en 10 desalniettemin nauwkeurige doseerbaarheid van het geneesmiddel mogelijk. De diepte van de eenzijdige breekgroeven en de totale diepte van de tweezijdig aangebrachte breekgroeven bedraagt bij voorkeur ongeveer 2/5 tot ongeveer 1/2 van de hoogte van het tablet, waarbij breekgroeven, die 15 door het stempel worden gevormd, niet in de door de matrijs-wand gevormde rib, dat wil zeggen de vlakke zijvlakken van de tablet reiken. De zijvlakken van de breekgroeven zijn bij voorkeur schuin of bolrond. Door de deling wordt het oppervlak van dergelijke tabletten ten hoogste met ongeveer 20 8 % tot ongeveer 12 °/o vergroot, wanneer zij in twee deel- stukken, respectievelijk met ongeveer 11 tot ongeveer 16 %, wanneer zij in drie deelstukken te breken zijn.
De volgens de uitvinding deelbare Retard-tabletten bevatten de gebruikelijke, eventueel op de toegepaste werkza-25 me stof(fen) afgestemde hulpstoffen. Vanwege de vergrote breekbaarheid en de neiging van de tabletten tot afdekken (engels: capping), past men bij voorkeur vast samenhangende hulpstofmassa's op een matrixbasis toe, om een vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof te kunnen 50 waarborgen.
Het matrixmateriaal, dat in de eerste plaats de vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof bewerkstelligt, kan uit een op zichzelf inerte respectievelijk onverteerbare hulpstof of hulpstofmengsel bestaan, bijvoor-35 beeld uit kunststoffen, zoals polyvinylchloride, acrylaten en methacrylaten. Het kan echter ook een materiaal zijn, dat aan een voortschrijdend week worden (bijvoorbeeld hydrofiele gelvormingsmiddelen) of aan een erosie in het verloop van de maag-darm-passage ten grondslag ligt (bijvoor- 4-0 beeld lipiden gemengd met inerte dragermaterialen of ver- 8004616 7 teerbare di- en triglyceriden).
Als vertragende hulpstoffen kunnen in hoofdzaak in water onoplosbare hulpstoffen of mengsels daarvan, zoals li-piden, onder andere vetalcoholen, bijvoorbeeld cetylaleohol, 5 stearylalcohol en cetostearylalcohol; glyceriden, bijvoorbeeld glycerolmonostearaat of mengsels van mono-, di- en triglyceriden van plantaardige oliën; gehydrogeneerde oliën, zoals gehydrogeneerde ricinusolie of gehydrogeneerde ka-toenzaadolie; wassen, bijvoorbeeld bijenwas of carnaubawas; 10 vaste koolwaterstoffen, bijvoorbeeld paraffine of aardwas; vetzuren, bijvoorbeeld stearinezuur; bepaalde cellulosede-rivaten, bijvoorbeeld ethylcellulose of acetylcellulose; polymeren of copolymeren, zoals polyalkenen, bijvoorbeeld polyetheen, polyvinylverbindingen, bijvoorbeeld polyvinyl-15 chloride of polyvihylacetaat, alsmede vinylchloride-vinyl-acetaat-copolymeren en copolymeren met crotonzuur, of polymeren en copolymeren van acrylaten en methacrylaten, bijvoorbeeld copolymeren van acrylzuurethylester en methacryl-zuurmethylester, toegepast worden. In water oplosbare 20 respectievelijk met water zwelbare hulpstoffen met de afgifte van werkzame stof vertragende eigenschappen zijn onder andere geschikte cellulosederivaten, in het bijzonder geschikte ethers, bijvoorbeeld methylcellulose, hydroxy-propylcellulose, hydroxypropyl-me.thylcellulose of natrium-25 carboxymethylcellulose (bij voorkeur dergelijke verbindingen met een vrij hoge viscositeit); bepaalde polymeren, zoals polyacrylzuur en zouten daarvan; natuurlijke (aniono-gene) slijmstoffen, bijvoorbeeld xanthaangom, guargom, tragacant of alginezuur en zouten daarvan, en dergelijke.
50 De afgifte van werkzame stoffen, die in het neutrale darmmilieu niet bijzonder goed, in het zure maaggedeelte echter beter oplosbaar zijn, kan ook door middel van toevoegsels vertraagd worden, die functionele carboxylgroepen bezitten, die in het neutrale traject oplossen, bijvoor-55 beeld schellak, cellulose-esters, bijvoorbeeld cellulose-acetaat-ftalaat of hydroxypropylmethylcelluloseftalaat of halfesters van maleinezuuranhydride-copolymeren.
Behalve de de afgifte van de werkzame stof vertragende en controlerende hulpstoffen kunnen de deelbare retard-40 tabletten van de onderhavige uitvinding bovendien vulstof- fl n 0 4 6 1 6 8 fen en dragers "bevatten, die op de afgifte van de werkzame stof geen beslissende invloed hebben, zoals bijvoorbeeld bentoniet (aluminiumoxide-siliciumoxide-hydraat), talk, di- en tricalciumfosfaten, lactose, kiezelzuur, cellulose 5 en soortgelijke hulpstoffen.
Desgewenst kan bet volgens de uitvinding deelbare Retard-tablet behalve een of meer werkzame stoffen in een een vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof bewerkstelligende bulpstofmassa bovendien een of meer 10 werkzame stoffen bevatten, die normaal, dat wil zeggen niet vertraagd afgegeven wordt respectievelijk worden, waarbij een zodanige werkzame stof respectievelijk alle dergelijke . werkzame stoffen in bet algemeen van de eerste, vertraagd af te geven werkzame stof verschillend zijn, echter kan een 15 dergelijke werkzame stof ook met de eerste werkzame stof identiek zijn. Gewoonlijk is een dergelijke werkzame stof (respectievelijk zijn dergelijke werkzame stoffen) in een gebruikelijke hulpstof of bij voorkeur in een mengsel van gebruikelijke hulpstoffen, zoals vulstoffen, middelen voor 20 het doen uiteen vallen, bind- en glijmiddelen ingebed. Vulmiddelen, die gewoonlijk de inwendige fase van een granulaat vormen, zijn onder andere suikers, zoals lactose, zet-meelsoorten, bijvoorbeeld maïszetmeel, fosforzuurzouten, bijvoorbeeld di- of tricalciumfosfaat, cellulose (gewoon-25 lijk microkristallijn cellulose) of derivaten daarvan, en dergelijke. Middelen voor het doen uiteen vallen, die de buitenste fase van een granulaat vormen, zijn zetmeelsoor-ten, bijvoorbeeld maïszetmeel of derivaten daarvan, bijvoorbeeld natriumcarboxymethylzetmeel, cellulose (bijvoorbeeld 30 microkristallijn cellulose) of derivaten, zoals ethers ervan, bijvoorbeeld natriumcarboxymethylcellulose en dergelijke. Bindmiddelen zijn onder andere stijfselpap, gelatine, cellulosederivaten, bijvoorbeeld methylcellulose en dergelijke, terwijl glijmiddelen onder andere stearinezuur 35 of geschikte zouten daarvan, bijvoorbeeld magnesiumstearaat of calciumstearaat, talk, colloïdaal siliciumdioxide en dergelijke zijn.
Volgens de uitvinding deelbare Retard-tabletten met verschillende, bijvoorbeeld twee tabletmassa's voor ver-40 schillende afgiften van werkzame stof, bevatten deze in ver- 8004616 * » 9 schillende lagen, die, om een gelijkmatig gehalte werkzame stof van de deelstukken te waarborgen, in de lengterichting van het tablet, dat wil zeggen evenwijdig aan het door de richtingen van de lengte en de breedte gedefinieerde plat-5 te vlak, verlopen.
Zoals vermeld tonen de deelbare Retard-tabletten volgens de uitvinding een verrassend grote sterkte, die het opbrengen van een bekleding mogelijk maakt en daarmee aan het gerede tablet, zonder de deelbaarheid te beïnvloeden, 10 een extra vergrote sterkte verleent. Bovendien kan een bekleding noodzakelijk zijn, in het geval de werkzame stof(fen) een onaangename, in het bijzonder bittere smaak bezit(ten); de bekleding dient voor de maskering van de laatstgenoemde en vergemakkelijkt daarmee het innemen van het tablet.
15 Gewoonlijk gaat het bij een bekleding om een oplosba re filmvormige bekleding, die de afgifte van de werkzame stof niet beïnvloedt. De dikte van een oplosbare filmbekle-ding bedraagt ongeveer 20ytm tot ongeveer 100yum.
Als filmbekledingsmaterialen zijn in het bijzonder ge-20 schikte cellulosederivaten geschikt, zoals celluloee-ethers, bijvoorbeeld methylcellulose, hydroxypropylcellulose of in het bijzonder hydroxypropylmethylcellulose, mengsels van polyv'inylpyrrolidon of een copolymeer van polyvinylpyrroli-don en polyvinylacetaat met hydroxypropylmethylcellulose, 25 mengsels van schellak met hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetaat of de copolymeren daarvan met polyvinyl-pyrrolidon, of mengsels van in water oplosbare cellulosederivaten, zoals hydroxypropylmethylcellulose en in water onoplosbare ethylcellulose. Deze eigenlijke bekledingsmid-50 delen kunnen desgewenst gemengd met andere hulpstoffen, zoals talk, bevochtigingsmiddelen, bijvoorbeeld polysorbaten (bijvoorbeeld voor het vergemakkelijken van het opbrengen), of pigmenten (bijvoorbeeld voor het kenmerken) toegepast worden. Deze bekledingen worden afhankelijk van de oplos-55 baarheid van de componenten, in waterige oplossing of in organische oplossing (bijvoorbeeld oplossingen van schellak of ethylcellulose in organische oplosmiddelen) opgebracht. Voorts kunnen ook mengsels van op zichzelf in water onoplosbare acrylaten, bijvoorbeeld het copolymeer van 40 acrylzuurethylester en methacrylzuurmethylester, die in -w ιυ waterige dispersie worden toegepast, met in water oplosbare hulpstoffen, bijvoorbeeld lactose, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol of hydroxypropylmethylcellulose, worden toegepast.
5 De bereiding van de uit werkzame stoffen en hulpstof- massa bestaande tabletmassa, zowel die met de vertraagde en gecontroleerde werking op dé afgifte van de werkzame stof, als die voor normale afgifte van de werkzame stof, heeft op gebruikelijke wijze plaats, bijvoorbeeld door vorming van 10 een granulaat en, indien noodzakelijk, door toevoeging van geschikte hulpstoffen, waarbij de gebruikelijke meng-, persen drageer-apparatuur wordt toegepast. Bij uit twee lagen bestaande tabletten, waarin de lagen bijvoorbeeld verschillende afgifte van werkzame stoffen bezitten, wordt gewoon-15 lijk eerst de onderste, bijvoorbeeld de vertragende eigenschappen van de afgifte van werkzame stof bezittende halve tabletten vooraf geperst, hierop de tweede, bovenste, bijvoorbeeld een normale afgifte van werkzame stof bevattende halve tablet opgeperst en daarna de uit twee lagen bestaan-20 de tabletten uiteindelijk geperst.
De. voorkeur verdient in de eerste plaats een deelbaar Retard-tablet, dat uit een eventueel met een bekleding voorzien persstuk bestaat, dat een werkzame stof in een een vertraagde en gecontroleerde afgifte van werkzame stof bewerk-25 stelligende hulpstofmassa bevat, of in twee verschillende lagen een werkzame stof in een een vertraagde en gecontroleerde afgifte van werkzame stof bewerkstelligende hulpstofmassa en een tweede werkzame stof in een de afgifte van de werkzame stof niet wezenlijk beïnvloedende hulpstofmas-30 sa bevat, waarbij de vorm van het persstuk gekenmerkt is, doordat de verhouding van lengte tot breedte tot hoogte ongeveer 3 tot 4,5 tot ongeveer 1 tot 1,6 tot 1 bedraagt en de breedte ongeveer 1/4 tot 1/2 van de lengte uitmaakt, hetzij een hetzij twee tegenover elkaar aangebrachte, lood-35 recht op de lengte en op de hoogte verlopende breekgroeven aanwezig zijn, waarvan de totale diepte ongeveer 2/5 tot ongeveer 1/2 van de hoogte uitmaakt, en de overige vorm kenmerkend.met het hiervoor aangegeven overeenstemmen, een in de hiervoor aangegeven zin capsule-vormige tablet ech-40 ter in het bijzonder de voorkeur verdient. Bij de deling 8004616 11 van tabletten met de hiervoor aangegeven dimensieverhoudin-gen wordt het totale oppervlak van de breukstukken ten opzichte van het totale oppervlak van het niet-gedeelde tablet met ongeveer 8 % tot ongeveer 12 % vergroot. Daarbij 5 bevat de een vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkza,e stof bewerkstelligende hulpstofmassa bij voorkeur een polymere of copoiymere, vertragende eigenschappen bezittende hulpstof, in de eerste plaats polymeren of copolyme-ren van acrylaten of methacrylaten, zoals een copolymeer van 10 acrylzuurathylester en methacrylzuurmethylester.
De samenstelling van de nieuwe deelbare Retard-tabletten van de onderhavige uitvinding en de vervaardiging daarvan worden onder andere in de hierna volgende voorbeelden toegelicht en nader beschreven.
15 In de figuren worden voorbeelden van de verschillende uitvoeringen van de volgens de uitvinding deelbare Retard-tabletten toegelicht. Fig. 1 laat een staafvormig biplanair, aan twee zijden van breekgroeven 10 voorziene tablet 1 zien [1a: langsaanzicht; 1b: zijaanzicht en 1c: bovenaanzicht; 20 x:. lengte; y: breedte (a: rib) en z: hoogte (gewoonlijk de kleinste dimensie)], dat in twee gelijke breukstukken deel baar is. Fig. 2 laat een capsule-vormig biconvex, aan twee zijden van breekgroeven 10 voorzien en met een filmbekleding (b) voorzien, deelbaar Retardtablet 2 zien (2a: langsdoor-25 snede; 2b: zijaanzicht en 2c: bovenaanzicht), dat in twee gelijke breukstukken deelbaar is. Fig. 3 laat doorsneden resp. zijaanzichten zien van verschillende tabletvormen volgens de uitvinding: uit twee lagen bestaande en capsulevormige bicon-vexe, deelbare Retardtabletten 3 met eenzijdige groef 10 50 (fig. 3a) of tweezijdig aangebrachte groeven 10 (fig. 3b), waarbij bijvoorbeeld de laag c de afgifte van werkzame stof vertragende en controlerende eigenschappen heeft, terwijl de werkzame stof(fen) uit de laag d zonder vertraging en controle wordt (worden) afgegeven; capsulevormige biconvexe, in drie 35 breukstukken deelbare Retardtabletten 4 (fig. 3c) met tweezijdig aangebrachte breekgroeven 10; capsulevormige biconvexe, in twee ongelijk grote breukstukken deelbare Retardtabletten 5 (fig. 3<i) met eenzijdig aangebrachte breekgroeven 10 en capsulevormige biconvexe, in drie breukstukken deelbare Retard-40 tabletten 6 (fig. 3e) met tweezijdig en verplaatst aange- 8004616 brachte breekgroeven 10.
Voorbeeld I
Een mengsel van 2,0 kg van het tartraat van 1-[4-(2-methoxyethyl)-fenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol 5 (Metoprolol), 0,1 kg colloidaal siliciumdioxide, 0,2 kg calciumwaterstof-fosfaat en 0,25 kg microkristallijn cellulose wordt met 0,6 kg van een waterige, 30-procents dispersie van bet 70 * 30-copolymeer van acrylzuurethylester en methacrylzuurmethylester in een wervellaag gegranuleerd. 10 De opsproeisnelheid bedraagt 300 ml per minuut bij een lucbttoevoertemperatuur van 30°C. Vervolgens wordt gedurende 20 minuten bij een lucbttoevoertemperatuur van 40°C in dezelfde apparatuur gedroogd. Het granulaat wordt in een planetenmenger gebracht en met 0,8 kg gesmolten en tot 60°C 15 verwarmde stearylalcohol gemengd en gedurende 15 minuten gekneed. Na bet afkoelen wordt bet granulaat door een zeef met een maaswijdte van 1 mm gedrukt en in een tuimelmenger met 0,05 kg magnesiumstearaat, 0,05 kg colloidaal silicium-dioxide en 0,4 kg bydropropyl-metbylcellulose (viscositeit 20 15»000 cP) gedurende 10 minuten gemengd.
Het persen van bet aldus verkregen Retard-granulaat tot capsule-vormige biconvexe tabletten van elk een brutogewicht van 445 mg beeft plaats op een tablettenpers met gevoerde stempels met de volgende afmetingen: lengte 25 17)0 mm, breedte 8,0 mm en krommingsstraal: 4,8 mm, waar bij een van de beide tegengestelde stempels een, een uitlopende breekkerf (wigboek: 45°-60°) vormende wig met een hoogte van 2,0 mm (betrokken op de kapboogte) bevat, of beide tegengestelde stempels elk een de gewenste breek-30 kerf vormende wig met een hoogte van 1,1 mm (betrokken op de kapboogte) bezitten. De verkregen persstukken hebben een hoogte van in totaal ongeveer 4,6 mm.
De lakbehandeling beeft plaats in een van keerschot-ten voorziene drageerketel met een diameter van 55 cm.
35 Daarbij worden 5 kg persstukken met een lakoplossing respectievelijk suspensie van de volgende samenstelling met behulp van een mondstuk voor twee stoffen, continu besproeid. 0,1 kg hydroxypropylmethylcellulose (viscositeit 5 cP) worden in 1,2 kg gedemineraliseerd water opge-40 lost. Daaraan worden onder roeren 0,005 kg polysorbaat 80 8004616 * * en 0,05 kg talk, alsmede 0,1 kg van een 20-procents homogene suspensie van titaandioxide in een oplossing van 0,007 hg hydroxypropyl-methylcellulose (5 cP) in 90-pro-cents ethanol toegevoegd· De luchttoevoertemperatuur be-5 draagt 60°G; de temperatuur van de persstukken in de ketel wordt op ongeveer 35°C gehouden. De opgesproeide hoeveelheid van de filmbekleding bedraagt 19 mg (droog gewicht) per persstuk.
De oplossnelheid van de met een film beklede tablet-10 ten wordt met de diametermethode bepaald (Langenbucher en Rettig, Drug. Dev. Ind. Pharm., £ [1977], 241) en wel met een doorstroomsnelheid van 16 ml per minuut met kunstmatig maagsap (pH 1,2, zonder enzymen) gedurende het eerste uur, vervolgens met kunstmatig darmsap (pïï 7,5, zonder enzymen) 15 bij 37°C. Voor de vrijmaking van de werkzame stof in % van het nominale gehalte uit gehele respectievelijk gehalveerde filmtabletten werden de volgende resultaten gevonden:
Ti.id Gehele tabletten Gehalveerde tabletten 60 min. 23 % 27 % 20 120 min. 38 % 43 % 240 min. 57 % 65 % 360 min. 72 % 78 %
Voorbeeld II
Het Retard-granulaat van het tartraat van 1-[4-(2-25 methoxyethyl)-fenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol) wordt zoals in voorbeeld I beschreven bereid.
Daarnaast wordt het volgende, niet-vertragend werkend granulaat bereid: Een mengsel van 0,25 kg 3-(4-chloor- 3-sulfamoylfenyl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on (Chlortalidon), 30 1,75 kg lactose en 0,5 kg maïszetmeel wordt met 0,3 kg van een stijfsel uit 0,1 kg maïszetmeel en 0,2 kg water in een planetenmenger tot een plastische massa gevormd. De vochtige massa wordt door een zeef met een maaswijdte van 2 mm gedrukt en in een wervellaag gedurende 20 minuten bij 60°C 35 gedroogd. Het door een zeef met een maaswijdte van 1 mm gedrukte, gedroogde granulaat wordt met 0,1 kg talk, 0,01 kg magnesiumstearaat en 0,29 kg microkristallijn cellulose gemengd.
De persing van de beide granulaten tot een capsule-40 vormig, biconvex tablet heeft plaats op een tabletteerma- onn lβ 1 fi 1*4- chine met gevoerde stempels, die de vervaardiging van gelaagde tabletten mogelijk maakt. Eerst wordt bet niet-ver-traagde granulaat toegevoegd, vervolgens uit een tweede vultrechter bet Retard-granulaat. Voor bet persen worden 5 twee stempels voor twee verschillende breekkerven met de volgende afmetingen toegepast: lengte 19,0 mm, breedte 7,0 mm en krommingsstraal 4,2 mjn. De uitlopende breekkerven in bet persstuk bebben een diepte van 1,7 mm (kap-diepte) op de zijde van de Retard-laag en van 0,8 mm op de 10 zijde van de cblortalidon-laag. Er resulteert een tablet-boogte van ongeveer 6 mm.
De vrijmaking van bet Metoprolol-tartraat uit de Retard-laag beeft op de in voorbeeld I beschreven wijze plaats; de ontledingstijd van de niet-vertraagde Cblorta-15 lidon-laag bedraagt 2-3 minuten (proefinrichting voor bet uiteen vallen volgens de U.S. Pharmacopoe, kunstmatig maagsap bij 37°C).
Voorbeeld III
Een mengsel van 9,6 g van bet gemalen hydrochloride 20 van 1-(2-allyloxy-fenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) en 6,98 g gemalen lactose wordt met 16,0 kg van een 30-procents waterige dispersie van bet 70 : 30-co-polymeer van acrylzuuretbylester en metbacrylzuurmethyl-ester in een wervellaag gegranuleerd; de opsproeisnelbeid 25 bedraagt 0,7 1/min. en de toevoerlucht beeft een temperatuur van 38°C. Vervolgens wordt in dezelfde apparatuur gedurende 25 minuten bij een lucbttoevoertemperatuur van 40°0 gedroogd. Het granulaat wordt onder gelijktijdige toevoeging van 0,12 kg colloïdaal siliciumdioxide, 0,3 kg 30 calciumstearaat en 4,0 kg stearinezuur door een zeef met een maaswijdte van 1 mm gedrukt en vervolgens in een planetenmenger gedurende 15 minuten gemengd.
Het persen van bet granulaat tot capsule-vormige, biconvexe tabletten met elk een gewicht van 410 mg beeft 35 op een tablettenpers plaats met gevoerde stempels (waarbij beide tegengestelde stempels van wiggen voor de vorming van breekkerven zijn voorzien) met de volgende afmetingen: lengte: 16,5 mm; breedte: 6,0 mm en krommingsstraal: 3,6 mm. De aan beide zijden aangebrachte uitlopende breek-40 kerven bebben elk een diepte van 1,47 mm; de hoogte van bet 8004616 15 persstuk bedraagt ongeveer 5 »4 mm.
De aldns verkregen persstukken worden zoals in voorbeeld I beschreven met een film gelakt.
De oplossnelheid wordt volgens de in voorbeeld I be-5 schreven methode gemeten en laat de volgende resultaten zien: ffi.id Gehele tabletten Gehalveerde tabletten 60 min. 52 % 36 % 180 min. 62 % 68 % 10 300 min. 80 % 86 % 420 min. 92 % 96 %
Voorbeeld IV
Het Betard-granulaat van het hydrochloride van 3-(2-allyloxy-fenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol 15 (Oxprenolol) wordt zoals in voorbeeld III beschreven bereid.
Daarnaast wordt een gebruikelijk granulaat als volgt bereid: 15»6 kg 3-(4-chloor-3-sulfamoyl-fenyl)-3'-hydroxy-isoindolin-1-on (Chlortalidon), 3»0 kg microkristallijn 20 cellulose, 6,456 kg dicalciumfosfaat, 0,9 kg maïszetmeel, 0,024 kg ijzeroxidegeel en 0,120 kg magnesiumstearaat worden homogeen gemengd.
Het persen van de beide mengsels van werkzame stof tot capsulevormige tabletten wordt zoals in voorbeeld II 25 beschreven uitgevoerd. De tabletten hebben een lengte van 18,0 mm, een breedte van 5*5 mm, een hoogte van ongeveer 5,6 mm en een krommingsstraal van 3»5 mm; de diepte van de beide aan beide zijden aangebrachte breekkerven bedraagt telkens 1,47 mm.
30 De vrijmaking van het hydrochloride van Oxprenolol heeft op de in voorbeeld III aangegeven wijze plaats, terwijl de ontledingstijd van de niet-vertraagde Chlortalidon-laag ongeveer 1 tot 2 minuten (proefinrichting voor het uiteen vallen volgens de U.S. Pharmacopoe in kunstmatig 35 maagsap bij 37°C) bedraagt.
ο π n L 1 fi
Claims (7)
1. Deelbaar tablet met gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof, met bet kenmerk, dat het tablet uit een eventueel van een bekleding voor- 5 zien , uit ten minste een werkzame stof in een vertraagde en gecontroleerde afgifte van werkzame stof bewerkstelligende hulpstofmassa en eventueel een of meer in overlangse laagstructuur opgestelde additionele, eventueel werkzame stoffen bevattende hulpstofmassa's gevormd persstuk van 10 langwerpige vorm bestaat, waarin de verhouding van lengte en breedte tot hoogte ongeveer 2,5 - -5 tot ongeveer 0,9 - 2 tot 1 bedraagt en de breedte ten hoogste 2/3 van de lengte uitmaakt, een of meer loodrecht ten opzichte van de lengte en de hoogte verlopende, relatief diepe breekgroeven 15 aanwezig zijn, waarvan de totale diepte ongeveer 1/3 tot ongeveer 1/2 van de hoogte, ten minste echter zoveel bedraagt, dat een breukvlak maal het aantal mogelijke breuk-stukken ten hoogste 15 % van het oppervlak van het niet-gedeelte tablet uitmaakt, de grond- en afdekvlakken onaf-20 hankelijk van elkaar vlak of om de lengte hartlijn of evenwijdige lijnen daaraan convex gebogen, de zijvlakken vlak, de frontvlakken willekeurig gevormd en de kanten eventueel afgeschuind of afgerond zijn.
2. Tablet volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat het tablet uit een eventueel van een bekleding voorzien , uit een werkzame stof in een een vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof bewerkstelligende hulpstof-massa en eventueel een in overlangse laagstructuur opgestelde additionele, een werkzame 30 stof bevattende, de afgifte van werkzame stof niet wezenlijk beïnvloedende hulpstof-massa gevormd persstuk van langwerpige vorm bestaat, waarin de verhouding van lengte tot tot breedte tot hoogte ongeveer 3 “ 4,5 tot ongeveer 1 -1,6 1 bedraagt en de breedte ongeveer 1/4· tot 1/2 van de lengte 35 uitmaakt, hetzij een hetzij twee tegenover elkaar liggende, loodrecht op de lengte en de hoogte verlopende breekgroeven aanwezig zijn, waarvan de totale diepte ongeveer 2/5 tot ongeveer 1/2 van de hoogte uitmaakt en de verdere vorm kenmerken met die van conclusie 1 overeenstemmen. 40
3· Tablet volgens conclusie 2, met het 8004616 kenmerk, dat het tablet uit een eventueel van een bekleding voorzien , uit een werkzame stof in een een vertraagde en gecontroleerde afgifte van de werkzame stof bewerkstelligende hulpstof-massa gevormd persstuk met de 5 vorm kenmerken van conclusie 2 bestaat.
4. Tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het tablet uit een eventueel van een bekleding voorzien , uit een werkzame stof in een een vertraagde en gecontroleerde afgifte van werkzame stof bewerk- 10 stelligende hulpstof-massa en een in overlangse laagstruc-tuur opgestelde aanvullende, een werkzame stof bevattende, de afgifte van de werkzame stof niet wezenlijk beïnvloedende hulpstof-massa gevormd persstuk met de vorm kenmerken van conclusie 2 bestaat. 15
5* Tablet volgens conclusie s 2 tot 4, met het kenmerk, dat daarin het grond- en afdekvlak vlak en evenwijdig ten opzichte van elkaar zijn.
6. Tablet volgens conclusies 2 tot 4, met het kenmerk, dat daarin het grond- en afdekvlak om de 20 lengte-hartlijn of evenwijdige lijnen daaraan convex gebogen zijn.
7. Tablet volgens conclusies 1 tot 6, met het k e n m e r k, dat het tablet een vertragende en gecontroleerde afgifte van werkzame stof bewerkstelligende hulp- 25 stof-massa van een polymere of copolymere, vertragende eigenschappen bezittende hulpstof bevat. # * * * * * * 8004616
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH7514/79A CH648754A5 (en) | 1979-08-16 | 1979-08-16 | Pharmaceutical slow release tablet |
CH751479 | 1979-08-16 | ||
CH395980A CH646330A5 (en) | 1980-05-21 | 1980-05-21 | Divisible slow-release pharmaceutical tablets |
CH395980 | 1980-05-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8004616A true NL8004616A (nl) | 1981-02-18 |
Family
ID=25694276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8004616A NL8004616A (nl) | 1979-08-16 | 1980-08-14 | Deelbaar tablet met gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4353887A (nl) |
AU (1) | AU531058B2 (nl) |
CA (1) | CA1158555A (nl) |
DE (1) | DE3030622C2 (nl) |
DK (1) | DK153772C (nl) |
ES (1) | ES494274A0 (nl) |
FI (1) | FI76691C (nl) |
FR (1) | FR2462908A1 (nl) |
GB (1) | GB2057878B (nl) |
GR (1) | GR69943B (nl) |
IE (1) | IE50108B1 (nl) |
IL (1) | IL60839A (nl) |
IT (1) | IT1145285B (nl) |
LU (1) | LU82718A1 (nl) |
MY (1) | MY8700198A (nl) |
NL (1) | NL8004616A (nl) |
NO (1) | NO156274C (nl) |
NZ (1) | NZ194681A (nl) |
PT (1) | PT71706B (nl) |
SE (1) | SE445802B (nl) |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE53157B1 (en) * | 1981-03-09 | 1988-08-03 | Ici Plc | Coated coloured intagliated articles |
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
JPS58152813A (ja) * | 1982-03-08 | 1983-09-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | 鮮明な刻印を有する錠剤およびその製法 |
DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
US4591500A (en) * | 1983-04-25 | 1986-05-27 | Microencapsulation S.A. | Tablet having the shape of a capsule, process and device for its preparation |
JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
ES2041336T3 (es) * | 1987-11-20 | 1993-11-16 | Greither, Peter | Capsula y procedimiento para su fabricacion. |
US5051261A (en) * | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
JP2719020B2 (ja) * | 1987-12-17 | 1998-02-25 | ジ・アップジョン・カンパニー | 三本の溝付き錠剤 |
ATE114472T1 (de) * | 1989-09-21 | 1994-12-15 | American Cyanamid Co | System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe. |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5009896A (en) * | 1989-10-04 | 1991-04-23 | Akzo N.V. | Multi-fractionable tablet structure |
US5213738A (en) * | 1990-05-15 | 1993-05-25 | L. Perrigo Company | Method for making a capsule-shaped tablet |
US5061494A (en) * | 1990-06-14 | 1991-10-29 | The Upjohn Comany | Tri-scored drug tablet |
DE4100920A1 (de) * | 1991-01-15 | 1992-07-16 | Degussa | Wirkstoffzubereitung zur oralen verabreichung an wiederkaeuer |
GB9101502D0 (en) * | 1991-01-23 | 1991-03-06 | Controlled Therapeutics Sct | Controlled release compositions |
US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
US5571261A (en) * | 1993-08-06 | 1996-11-05 | River Medical, Inc | Liquid delivery device |
US5398850A (en) * | 1993-08-06 | 1995-03-21 | River Medical, Inc. | Gas delivery apparatus for infusion |
US5398851A (en) * | 1993-08-06 | 1995-03-21 | River Medical, Inc. | Liquid delivery device |
FR2709420B1 (fr) * | 1993-09-01 | 1995-11-17 | Sogeval | Comprimé vétérinaire plus spécialement destiné aux chats. |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US5700245A (en) * | 1995-07-13 | 1997-12-23 | Winfield Medical | Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery |
US5756124A (en) * | 1995-08-07 | 1998-05-26 | Invamed, Inc. | Multi-scored pharmaceutical tablets |
GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
GB9624563D0 (en) * | 1996-11-27 | 1997-01-15 | Smithkline Beecham Plc | Product |
SG70678A1 (en) * | 1998-04-03 | 2000-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Dividable tablet and press-through pack |
US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
DE19856147A1 (de) | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Knoll Ag | Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9914620D0 (en) * | 1999-06-23 | 1999-08-25 | Eu Pharma Ltd | Divisible tablets |
WO2001000176A1 (en) * | 1999-06-23 | 2001-01-04 | Eu Pharma Ltd. | Divisible tablets |
SE0100200D0 (sv) * | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Astrazeneca Ab | New film coating |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
TW200502000A (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Dividing tablet |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20060270658A1 (en) | 2003-09-03 | 2006-11-30 | Donald Manning | Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep |
FR2859632B1 (fr) * | 2003-09-15 | 2005-11-18 | Arrow Generiques | Comprime multisecable a observance amelioree. |
DE202004002700U1 (de) * | 2004-02-20 | 2004-04-29 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Viertelbare Tablette |
US7838031B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-11-23 | Lawrence Solomon | Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet |
ES2439572T3 (es) * | 2004-05-21 | 2014-01-23 | Accu-Break Technologies, Inc. | Comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata de mayor altura que anchura |
CN1993111A (zh) * | 2004-05-21 | 2007-07-04 | 阿库-伯雷克技术公司 | 含有相对无活性片段的药片 |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB0423964D0 (en) * | 2004-10-28 | 2004-12-01 | Jagotec Ag | Dosage form |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1712224A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-18 | Alexander von Mérey | Divisible rectangular flat tablet |
CN101242856A (zh) | 2005-09-09 | 2008-08-13 | 莱博法姆公司 | 持续药物释放的组合物 |
TWI274889B (en) * | 2005-10-06 | 2007-03-01 | Elan Microelectronics Corp | Resistive touch screen measurement system |
US20070160960A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-12 | Laser Shot, Inc. | System and method for calculating a projectile impact coordinates |
US7985419B1 (en) | 2006-12-22 | 2011-07-26 | Watson Laboratories, Inc. | Divisible tablet and associated methods |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US20080286343A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Dzenana Cengic | Solid form |
WO2008140461A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
WO2008140459A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
US20080286344A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
WO2008140460A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
WO2009092601A1 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
FR2928836B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2011-08-26 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
TW201006473A (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-16 | Orient Pharma Co Ltd | Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon |
US20100104687A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Kaplan Allan S | Segmented confectionery products |
BR112012001547A2 (pt) | 2009-07-22 | 2016-03-08 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente |
RU2567723C2 (ru) | 2009-07-22 | 2015-11-10 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
ES2606227T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
PE20131126A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-21 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
DK2736497T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel. |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
US20140141078A1 (en) * | 2012-09-15 | 2014-05-22 | Jeffery K. Slaboden | Dissolvable TableT |
CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
AU2014289187B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-07-11 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
EA035674B1 (ru) | 2014-07-18 | 2020-07-24 | Санофи | Способ определения того, является ли пациент, предположительно страдающий от рака, кандидатом для терапии афлиберцептом |
KR20170139158A (ko) | 2015-04-24 | 2017-12-18 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태 |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
USD805726S1 (en) * | 2016-03-11 | 2017-12-26 | Mars, Incorporated | Pet food |
USD869116S1 (en) | 2018-08-22 | 2019-12-10 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
USD909825S1 (en) | 2018-08-22 | 2021-02-09 | Land O'lakes, Inc. | Die |
USD869117S1 (en) | 2018-08-22 | 2019-12-10 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
USD909148S1 (en) | 2018-08-22 | 2021-02-02 | Land O'lakes, Inc. | Die |
USD871016S1 (en) * | 2019-05-10 | 2019-12-31 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
USD918526S1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-11 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
BR112022018572A2 (pt) | 2020-03-16 | 2022-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido sulcado |
US20210378968A1 (en) * | 2020-05-28 | 2021-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Multi-cavity customizable dosage forms |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE104533C1 (nl) * | ||||
GB189400A (en) * | 1922-05-02 | 1922-11-30 | Fred William Walton | Improvements in the manufacture of chocolate cakes |
GB238264A (en) * | 1924-04-09 | 1925-08-10 | Henry Charles Clark | Improvements relating to table jellies |
US1836604A (en) * | 1929-06-01 | 1931-12-15 | Simon M Meyer | Sugar unit |
US2052376A (en) * | 1933-05-18 | 1936-08-25 | Edgar G Zellers | Insoluble pill or tablet for internal medicinal uses |
USD91644S (en) | 1933-12-22 | 1934-03-06 | Alex Blackstone | Design for a proprietary medicine bar |
US2132690A (en) * | 1937-06-03 | 1938-10-11 | Perley A Hilliard | Edible material in ribbon form |
US2410110A (en) * | 1943-01-14 | 1946-10-29 | Brewer & Company Inc | Method of making tablets |
US2410417A (en) * | 1944-03-04 | 1946-11-05 | Lever Brothers Ltd | Vitamin and mineral dietary supplement and method of making |
US2953497A (en) * | 1953-06-03 | 1960-09-20 | Howard A Press | Therapeutic tablets |
US2996431A (en) * | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
US2811483A (en) * | 1954-12-09 | 1957-10-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical composition and process for preparing the same |
US2853420A (en) * | 1956-01-25 | 1958-09-23 | Lowey Hans | Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations |
GB1022171A (en) * | 1961-06-15 | 1966-03-09 | Wellcome Found | Prolonged release oral pharmaceutical tablets and their manufacture |
US3166476A (en) * | 1961-09-01 | 1965-01-19 | Lowey Hans | Powder based tablets |
GB993291A (en) * | 1961-12-06 | 1965-05-26 | Thomas Lee Cooper | Tablets, pills, pellets and the like |
US3115441A (en) * | 1962-06-06 | 1963-12-24 | Victor M Hermelin | Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same |
BE632692A (nl) * | 1963-05-28 | |||
US3336200A (en) * | 1963-05-28 | 1967-08-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Tablet structure |
FI44458B (nl) * | 1963-06-18 | 1971-08-02 | Ucb Sa | |
USD202467S (en) | 1963-10-07 | 1965-10-05 | Jacques Guilmot | Pharmaceutical tablets |
USD201497S (en) | 1964-09-28 | 1965-06-29 | Warner Lambert Co | Tablet |
FR1603314A (en) * | 1965-02-23 | 1971-04-05 | Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material | |
CH502891A (de) * | 1967-11-21 | 1971-02-15 | Ciba Geigy Ag | Technische, gekerbte Tablette |
GB1368574A (en) * | 1971-02-12 | 1974-10-02 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
GB1387643A (en) * | 1971-03-16 | 1975-03-19 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
US3883647A (en) * | 1972-12-06 | 1975-05-13 | Ives Lab | Tablet formulation |
US4215104A (en) * | 1979-03-26 | 1980-07-29 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
US4258027A (en) * | 1979-03-26 | 1981-03-24 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
-
1980
- 1980-08-11 US US06/177,028 patent/US4353887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-13 FR FR8017858A patent/FR2462908A1/fr active Granted
- 1980-08-13 DE DE3030622A patent/DE3030622C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-13 FI FI802542A patent/FI76691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 CA CA000358243A patent/CA1158555A/en not_active Expired
- 1980-08-14 GR GR62678A patent/GR69943B/el unknown
- 1980-08-14 IT IT49501/80A patent/IT1145285B/it active
- 1980-08-14 IL IL60839A patent/IL60839A/xx unknown
- 1980-08-14 GB GB8026549A patent/GB2057878B/en not_active Expired
- 1980-08-14 LU LU82718A patent/LU82718A1/de unknown
- 1980-08-14 PT PT71706A patent/PT71706B/pt unknown
- 1980-08-14 ES ES494274A patent/ES494274A0/es active Granted
- 1980-08-14 NL NL8004616A patent/NL8004616A/nl unknown
- 1980-08-15 AU AU61481/80A patent/AU531058B2/en not_active Expired
- 1980-08-15 SE SE8005759A patent/SE445802B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 NZ NZ194681A patent/NZ194681A/xx unknown
- 1980-08-15 NO NO802447A patent/NO156274C/no unknown
- 1980-08-15 IE IE1727/80A patent/IE50108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 DK DK354580A patent/DK153772C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY198/87A patent/MY8700198A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2462908B1 (nl) | 1983-07-08 |
PT71706A (en) | 1980-09-01 |
FI76691C (fi) | 1988-12-12 |
FR2462908A1 (fr) | 1981-02-20 |
DE3030622A1 (de) | 1981-03-26 |
FI76691B (fi) | 1988-08-31 |
IE801727L (en) | 1981-02-16 |
GR69943B (nl) | 1982-07-21 |
SE8005759L (sv) | 1981-02-17 |
NO156274B (no) | 1987-05-18 |
NZ194681A (en) | 1983-06-17 |
IL60839A0 (en) | 1980-10-26 |
ES8106231A1 (es) | 1981-08-01 |
IE50108B1 (en) | 1986-02-19 |
LU82718A1 (de) | 1981-03-24 |
GB2057878B (en) | 1983-07-20 |
NO156274C (no) | 1987-08-26 |
DE3030622C2 (de) | 1996-05-30 |
IT1145285B (it) | 1986-11-05 |
AU531058B2 (en) | 1983-08-11 |
MY8700198A (en) | 1987-12-31 |
AU6148180A (en) | 1981-02-19 |
US4353887A (en) | 1982-10-12 |
DK354580A (da) | 1981-02-17 |
PT71706B (en) | 1981-06-17 |
ES494274A0 (es) | 1981-08-01 |
GB2057878A (en) | 1981-04-08 |
IL60839A (en) | 1983-11-30 |
FI802542A (fi) | 1981-02-17 |
IT8049501A0 (it) | 1980-08-14 |
DK153772B (da) | 1988-09-05 |
DK153772C (da) | 1989-01-23 |
NO802447L (no) | 1981-02-17 |
SE445802B (sv) | 1986-07-21 |
CA1158555A (en) | 1983-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8004616A (nl) | Deelbaar tablet met gecontroleerde en vertraagde afgifte van werkzame stof. | |
KR960005706B1 (ko) | 경구용 서방성 아세트아미노펜 제형 및 이의 제조방법 | |
US4968509A (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
JPS6361928B2 (nl) | ||
DK170244B1 (da) | Indretning til kontrolleret afgivelse af aktive substanser samt fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning | |
KR101370712B1 (ko) | 복합 조성물 | |
NL8500856A (nl) | Bij opslag stabiele, snel uiteenvallende geperste voortbrengsels van een farmaceutisch werkzame stof alsmede een werkwijze ter vervaardiging ervan. | |
JP2556623B2 (ja) | 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物 | |
RU2153337C2 (ru) | Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием | |
JP2002275053A (ja) | 医薬錠剤及びその製造のための方法 | |
EP1467717A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s) | |
SK3302004A3 (sk) | Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky | |
WO2023281089A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising naproxen and paracetamol | |
JP2005533774A (ja) | ジバルプロエクスソジウムの放出遅延剤 | |
US20030143272A1 (en) | Pharmaceutical tablet and process for making thereof | |
MX2014015660A (es) | Forma de medicamento para liberar los ingredientes activos. | |
CZ20022371A3 (cs) | Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
RU2476208C2 (ru) | Стабильная фармацевтическая композиция водорастворимой соли винорелбина | |
CA2531486A1 (en) | Saquinavir mesylate oral dosage form | |
CN114588124B (zh) | 一种延迟释放的药物组合物 | |
CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
JP7425560B2 (ja) | 固形製剤の製造方法 | |
JP6639034B2 (ja) | 矯味剤含有顆粒を内在する、服用性が改善された口腔内崩壊錠 | |
JP2022181202A (ja) | 医薬製剤 | |
KR20150044670A (ko) | 제어방출되는 프로피온산 계열의 약제학적 조성물 |