NO156274B - Fremgangsmaate til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff. Download PDF

Info

Publication number
NO156274B
NO156274B NO802447A NO802447A NO156274B NO 156274 B NO156274 B NO 156274B NO 802447 A NO802447 A NO 802447A NO 802447 A NO802447 A NO 802447A NO 156274 B NO156274 B NO 156274B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
active substance
height
length
fracture
tablets
Prior art date
Application number
NO802447A
Other languages
English (en)
Other versions
NO156274C (no
NO802447L (no
Inventor
Hans Hess
Carlo Voellmy
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH7514/79A external-priority patent/CH648754A5/de
Priority claimed from CH395980A external-priority patent/CH646330A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO802447L publication Critical patent/NO802447L/no
Publication of NO156274B publication Critical patent/NO156274B/no
Publication of NO156274C publication Critical patent/NO156274C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Description

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket virksom stoffavgivning.
Peroralt administrerbare, farmasøytiske admini-strer ingsf ormer med forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning for å opprettholde en mest mulig langvarig og konstant virksomt stoffkonsentrasjon i legemet, spesielt i blodkretsløpet, dvs. såkalte retard-former har vært kjent i lengre tid. Det dreier seg derved spesielt om tabletter og kapsler som er utstyrt med et overtrekk som forsinker og kontrollerer den virksomme stoffavgivning eller i hvilket overtrekk minst en del av bærer- og/eller hjelpestoffmate-rialer, hvori det eller de virksomme stoffer er fordelt muliggjør den forsinkede og kontrollerte virksomme stoff-avg ivning.
Likeledes er det vanlige tabletter med bruddspor som muliggjør å oppdele medikamenter mer eller mindre lett i deldoser som praktisk talt inneholder samme mengde av det virksomme stoff. Ved anbringelse av relativt dype bruddspor kan bevirkes en lettere brekkbarhet av de tilsvarende tabletter og doseringen i bruddstykkene holdes mest mulig nøyaktig.
I denne forbindelse henvises f.eks. til US patenter nr. 3.883.647, US mønster 201.497, US mønster 202.467 og DE-AS 1.200.790. Videre befinner det seg også i handelen retard-tabletter av tilnærmet oval form med bruddspor av måtelig dybde.
Ved tabletter med forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning virker imidlertid oppdelingen i bruddstykker uheldig ved at med fordelingen, f.eks. av oven-
nevnte delbare retard-tabletter økes tablettenes overflate og derved også deldosene vesentlig, f.eks. med mer enn 20%
for en bruddflate. Dermed påvirker karakteristika for virksomt stoffavgivning for bruddstykkene avgjørende i forhold til denne for de samlede tabletter. Med en ved deling vesentlig øket samlet overflate endrer en for den samlede
tablett eksperimentelt bestemt forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning således at bruddstykkene ikke mere eller bare delvis har disse egenskaper. Videre faller bruddstykker av tabletter som har et overtrekk som kontrollerer den virksomme stoffavgivning en relativt stor del av dette overtrekk bort således at endel av det virksomme stoff avgis mer eller mindre ukontrollert.
Det problem som forelå var derfor å finne en delbar retard-tablettform som er lett oppdelbar i bruddstykker som
blant seg har et omtrent lik virksomt stoffinnhold og har den for den samlede tablett fastslåtte karakteristika for virksom stoffavgivning. Dvs. det måtte finnes en tablettform hvor ved deling den samlede overflate ved dannelse av bruddflater økes minst mulig. Det måtte dessuten iakttas at en slik tablettform ville la seg lett fremstille, bearbeide og pakke, så
vel som også brytes, under best mulig unngåelse; av vrakgods. Derved er det i tillegg å iaktta at f.eks. ved den maskinelle pakning, spesielt i de foretrukne blister-pakninger, lar
tabletter med glatt overflate, som man f.eks. kan oppnå ved anbringelse av overtrekk (med eller uten virksomt stoffav-givende kontrollerende egenskaper), på grunn av deres økede glideevne seg lettere håndtere enn tabletter med ru overflate, f.eks. uten slike overtrekk, dvs. delbare retard-tabletter, skal, hvis nødvendig, kunne tåle en lakkeringsprosess for anbringelse av et overtrekk med minst mulig vrakgods.
Det er nå funnet at en nedenfor definert delbar
tablett med kontrollert og forsinket virksom stoffavgivning gir bruddstykker, hvis karakteristika av virksomt stoffavgivning adskiller seg uvesentlig fra karakteristika av den samlede tablett og likeledes sterkt oppfyller ovennevnte ekstrakrav.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff, og som eventuelt er utstyrt med et overtrekk, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at minst et farmasøytisk virksomt stoff i en hjelpestoffmasse som bevirker forsinket og kontrollert avgivning av det virksomme stoff, og eventuelt minst et ytterligere farmasøytisk aktivt stoff i minst en hjelpestoffmasse som ikke vesentlig påvirker aktivstoffavgivningen presses til et - i tilfelle anvendelse av minst to lagdelte tablettmasser til et stavformet presslegeme, idet forholdet lengde til bredde til høyde utgjør 2,5-5 til 0,9-2 til 1, og bredden utgjør maksimalt 2/3 av lengden, hvilket presslegeme har en eller flere loddrett til lengde og til høyde løpende relativt dype bruddriller,
hvis dybde (eller samlet dbyde ved ovenfor hverandre liggende bruddriller) utgjør 1/3 til 1/2 av høyden: at bruddflatene ganger tallet av mulige bruddstykker utgjør maksimalt 15% av den udelte tabletts overflate, idet grunn- og dekkflåtene uavhengig av hverandre er plane eller rundt lengdeaksen eller parallelt til denne konvekst bøyet, sideflatene er plane, frontflatene er formet etter ønske bg kantene eventuelt avskrånet eller avrundet.
Dosisenhetsformen fremstilt ifølge oppfinnelsen oppfyller så vel de krav som stilles til delbare tabletter som også til retard-tabletter, idet de lett lar seg brekke i bruddstykker med praktisk talt likt eller på forhånd bestemt forskjellig virksomt stoffinnhold uten at sammenlignet til overflaten av den udelte tablett den samlede overflate med 2 mulige bruddstykker øker seg mer enn 15%, resp. ved 3 bruddstykker mer enn 20%. Overraskende ble det fastslått at nedsettelsen av retard-virkningen for bruddstykkene er mindre enn dette hadde måtte ventes på grunn av den rundt de uregelmessige struktur-erte og porøse bruddflater økede samlede overflate. Disse fakta fører til at det også med deltablettene muliggjøres en med hensyn til dosis og virksom stoffavgivning tilsvarende nøyaktig gjennomførbar terapi som med de hele tabletter.
Dessuten har det vist seg at de delbare retard-tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen på tross av deres avlange form og de relativt dype bruddspor som egentlig hadde latt vente en vanskelig forarbeidelse og håndtering har en overraskende høy fasthet. Dette muliggjør f.eks. å utstyre ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter under unngåelse av avfall med overtrekk som foruten den derved lettede forarbeidbarhet kan gi det en ekstra fasthet som spesielt virker fordelaktig ved pakning og f.eks. ved uttrykning fra en blisterpakning.
Videre har den overraskende høye fasthet som eventuelt kan forsterkes med anbringelse av et overtrekk og den avlange form ekstrafordeler for de ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter. Således kan de ved hjelp av prege-trykk eller trykning lett markerer og nemlig på begge sider f.eks. med et fremstillernavn på den ene og et varemerke og/eller en kodebetegnelse for legemidlet på den annen. Dessuten er de lett svelgbare, så vel hele som også i form
av bruddstykker, dvs. vesentlig lettere enn runde eller ovale tabletter resp. deres bruddstykker. Videre lar det seg også fremstille delbare flerelags retard-tabletter med forskjellige virksomme stoffer og/eller forskjellige virksomt stoff-frigjøring, idet visse sjikt kan anordnes således at de ved brytning ikke har bruddsteder.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare tabletter resp. de tilsvarende presslegemer kan forenklet generelt betegnes som "stavformet" da de på grunn av deres parallelle sideflater (steg) danner små staver med tilnærmet firkantet til tilnærmet rundt tverrsnitt. Stavformet i snevrere betydning dvs. biplan er presslegemer av førstnevnte type, hvori grunn- og dekkflåtene, dvs. de to flater som bestemmer høyden som for det meste minste dimensjon av tabletten som også de som begrenser bredden som for det meste midlere dimensjon av tabletten, hver gang er plan, dvs. tilsvarende flate paral-leller til hverandre og for det meste like, slike tabletter resp. de tilsvarende presslegemer nevner man følgelig stavformet biplan. Presslegemer resp. tabletter hvor de to flater som bestemmer høyden som minste eller eventuelt midlere dimensjon rundt lengdeaksen eller parallelt til denne er bøyd konveks og de to sideflater som alltid flat, dvs.
er parallelle til hverandre, kan man betegne som "kapselformet", man nevner denne type følgelig kapselformet bikonveks. Presslegemer i denne sistnevnte form egner seg spesielt til fremstilling av tilsvarende filmdragéer, dvs. til anbringelse av et filmovertrekk. Kantene av presslegemene resp. tablettene spesielt de stavformede er vanligvis avskrånet eller avrundet. Flatene av de såkalte steg, som i pressprosessen dannes av matrisevegger, hever seg fortrinnsvis svakt fra de flater av tabletten som dannes av stempelkalottene. Som blandeformer kommer det også i betraktning slike med f.eks. plan grunnflate og konveks dekkflate spesielt for lagtabletter, idet grunnflaten eventuelt ikke har bruddspor eller
bare slike av mindre dybde. Frontflåtene kan i og for seg være formet etter ønske, på den ene side av hensyn til lett fremstillbarhet og god svelgbarhet av tablettene, på
den annen side setter de seg imidlertid fortrinnsvis sammen av en parallelle til høydeaksen bøyd midtdel tilsvarende de ved hjelp av matriseveggene dannede steg og eventuelt konvekse, minst delvis tilnærmet sfærisk buede under- og overdeler.
Fortrinnsvis utgjør forholdet mellom tablettenes lengde og høyde ca. 3:1 til 4,5:1 og forholdet mellom bredde og høyde ca. 1 til 1,6:1, spesielt ca. 1,2 til 1,4:1, mens bredden fortrinnsvis utgjør ca. 1/4 til H av lengden.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter er utstyrt med en eller flere på en eller begge sider anbragte bruddspor som forløper loddrett til retningen av høyde og lengde, dvs. i tverr-retning til sistnevnte, idet på begge sider anbragte bruddspor fortrinnsvis kan være overforliggende men også forskjøvet videre lik eller forskjellig dyp. Følge-lig kan tablettene oppdeles i to eller flere på forhånd be-stemte like eller eventuelt også ulike deler, tilsvarende f.eks. en morgen- og aftendose. Dette muliggjør en til kravene, dvs. til sykdomsbildet og pasient tilpasset og indi-viduell og allikevel nøyaktig doserbarhet av legemidlet. Dybden av de ensidige bruddspor eller den samlede dybde av
de på begge sider anbragte bruddspor utgjør fortrinnsvis ca. 2/5 til ca. h av høyden av tabletten, idet bruddsporene som dannes av stemplet ikke rekker inn i det ved matriseveggen dannede steg, dvs. tablettens plane sideflater. Bruddspor-enes sideflater er fortrinnsvis skrå eller buet. Ved deling øker overflaten av slike tabletter maksimalt til ca. 8% til ca. 12%, når de er oppdelbare i to delstykker, resp. ca. 11 til ca. 16% når de er oppdelbare i tre delstvkker.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter inneholder de vanlige, eventuelt til det eller de anvendte virksomme stoffer avstemte hjelpestoffer. På grunn av tablettenes økede brytbarhet og tendens til oppdeling anvender man fortrinnsvis fast sammenhengende hjelpestoffmasser på en matriks-basis for å kunne sikre en forsinket og kontrollert virksomt
stoffavgivning.
Matriksmaterialet som i første rekke bevirker den forsinkede og kontrollerte virksomt stoffavgivning kan bestå av et i og for seg inert resp. ufordøyelig hjelpestoff eller hjelpestoffblanding f.eks. av kunststoffer som polyvinylklorid, akrylat og metakrylater. Det kan også imidlertid være et material som ligger under for en fremadskridende oppmykning (f.eks. hydrofile geldannere) eller en erosjon i løpet av fordøyelsespassasjen (f.eks. lipider i blanding med inerte bærematerialer eller fordøyelig di- og triglyserider).
Som retarderende hjelpestoffer kan i det vesentlige anvendes vannuoppløselige hjelpestoffer eller blandinger herav som lipider bl.a. fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, stearyl-alkohol og cetostearylalkohol, glyserider, f.eks. glyserin-monostearat eller blandinger av mono-, di- og triglyserider av planteoljer, hydrogenerte oljer som hydrogenert risinus-olje eller hydrogenert bomullsfrøolje, voks, f.eks. bivoks eller karnaubavoks, faste hydrokarboner, f.eks. parafin og jordvoks, fettsyrer, f.eks. stearinsyre, visse cellulosederivater f.eks. etylcellulose eller acetylcellulose, polymerer eller kopolymerer som polyalkylener f.eks. polyetylen, polyvinylforbindelser, f.eks. polyvinylklorid eller polyvinylacetat samt vinylklorid-vinylacetat-kopolymerer og kopolymerer med krotonsyre eller polymerer og kopolymerer av akrylater og metakrylater, f.eks. kopolymerisater av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylester. Vannoppløselige resp. med vann svelgbare hjelpestoffer med egenskaper som retarderende virksomme stoffavgivning er bl.a. egnede cellulosederivater, spesielt tilsvarende etere, f.eks. metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose (fortrinnsvis slike forbindelser med høyere viskositet), visse polymerer som polyakrylsyre og salter herav, naturlige (anioniske) slimstoffer, f.eks. xantan, gummi, guar-gummi, tragant eller alginsyre og salter herav og lignende.
Avgivningen av virksomme stoffer som ikke er spesielt god i nøytrale tarmmiljøer, imidlertid i surt mave-område er bedre oppløselig, kan også retarderes ved hjelp av tilsetninger som har funksjonelle karboksylgrupper som opp-løser seg i det nøytrale området, f.eks. skjellakk, cellu-loseestere, f.eks. celluloseacetat-ftalat eller hydroksy-propylmetylcelluloseftalat eller halvester av maleinsyre-anhydr id-kopolymerer.
Foruten de hjelpestoffer som forsinker og kontrollerer virksomt stoffavgivning kan de delbare retard-tablettene ifølge oppfinnelsen i tillegg inneholde fyll- og bærestoffer som ikke har noen avgjørende innvirkning på den virksomme stoffavgivning som f.eks. bentonit (aluminiumoksyd-silisiumoksyd-hydrat), talkum, di- og trikalsiumfosfat, laktose, kiselsyre, cellulose og lignende hjelpestoffer.
Hvis ønsket kan de ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter foruten en eller flere virksomme stoffer i en hjelpestoffmasse som bevirker en forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning i tillegg inneholde en eller flere virksomme stoffer, som avgis normalt dvs. ikke-retardert idet et slikt resp. alle slike virksomme stoffer vanligvis er forskjellig fra det første forsinket avgivende virksomme stoff, et slikt virksomt stoff kan imidlertid også være identisk med det første virksomme stoff. Vanligvis er et slikt virksomt stoff (resp. slike virksomme stoffer) inn-leiret i et vanlig hjelpemiddel eller fortrinnsvis i en blanding av vanlige hjelpestoffer som fyll-, spreng-, binde- og glidemidler. Fyllmidler som vanligvis danner den indre fase av et granulat er f.eks. sukker som laktose, stivelser som maisstivelse, fosforsyresalter, f.eks. di- eller trikalsiumfosfat, cellulose (vanligvis mikrokrystallinsk cellulose) eller derivater herav og lignende. Sprengmidler som danner den ytre fase av et granulat er stivelse f.eks. maisstivelse, eller derivater herav, f.eks. natriumkarboksymetylstivelse, cellulose (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose) eller derivater som etere herav, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose og lignende. Bindemidler er blant annet stivelsesklister, gelatin, cellulosederivater, f.eks. metylcellulose og lignende, mens glidemidler blant annet er stearinsyre eller egnede salter herav, f.eks. magnesiumstearat eller kalsiumstearat, tal-
kum, kolloidal silisiumdioksyd og lignende.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter med flere, f.eks. to tablettmasser for forskjellig virksomt stoffavgivninger inneholder disse forskjellige sjikt som for å sikre et jevnt virksomt stoffinnhold av delstykkene og løper i tablettens lengderetning, dvs. parallelt til det i retningen av lengde og bredde definerte plan.
Som nevnt viser de ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter en overraskende stor fasthet som muliggjør påføring av et overtrekk og dermed gir den ferdige tablett uten å påvirke dens delbarhet en ekstra høy fasthet. Dessuten kan et overtrekk være nødvendig hvis det eller de virksomme stoffer har en ubehagelig, spesielt bitter smak, over-trekkene tjener til å maskere sistnevnte og letter derved inntagningen av tablettene.
Vanligvis dreier det seg om et overtrekk om et oppløselig filmovertrekk som ikke påvirker den virksomme stoffavgivning. Tykkelsen av et oppløselig filmovertrekk utgjør fra ca. 20 ym til ca. 100 ym.
Som filmovertrekksmatérialet egner det seg spesielt egnede cellulosederivater som celluloseetere, f.eks. metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller spesielt hydroksypropylmetylcellulose, blandinger av polyvinylpyrrolidon eller et kopolymerisat av polyvinylpyrrolidon og polyvinylacetat med hydroksypropylmetylcellulose, blandinger av skjellakk med hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylacetat eller dets kopolymerer med polyvinylpyrrolidon eller blandinger av vann-oppløselige cellulosederivater som hydroksypropylmetylcellulose og vannuoppløselig etylcellulose. Disse egentlige overtrekksmidler kan hvis ønsket anvendes i blanding med andre hjelpestoffer som talkum, fuktemidler, f.eks. poly-sorbater (f.eks. for å lette påføringen) eller pigmenter (f.eks. for karakterisering). Disse overtrekk påføres alt etter komponentens oppløselighet, i vandig oppløsning eller i organisk oppløsning (f.eks. oppløsninger av skjellakk eller etylcellulose i organiske oppløsningsmidler). Videre kan det også anvendes blandinger av i og for seg vannuopp-løselige akrylater, f.eks. kopolymerisater av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylestere som anvendes i vandig dispersjon med vannoppløselige hjelpestoffer, f.eks. laktose, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol eller hydroksypropyl-metylcellulose.
Fremstillingen av den av virksomme stoffer og hjelpestoffmasse bestående tablettmasse som de med den for-sinkende og kontrollerende virkning på virksomt stoffavgiv-ningen samt de for en normal virksomt stoffavgivning foregår på vanlig måte f.eks. ved dannelsen av et granulat og hvis nødvendig ved tilsetning av egnede hjelpestoffer, idet det anvendes i vanlige blande-, presse- og drageringsapparaturer. Ved tosjiktstabletter hvori sjiktene f.eks. har forskjellige virksomme stoffavgivelser forpresses vanligvis først ved en nedre halvtablett som f.eks. har de retarderende egenskaper av virksomt stoffavgivning, derpå påpresses en annen øvre halvtablett som har en normal virksomt stoffavgivning og deretter ferdigpresses tolagstablettene.
I første rekke foretrekkes en delbar retard-tablett som består av et eventuelt med et overtrekk utstyrt presslegeme som inneholder et virksomt stoff i en hjelpestoffmasse som bevirker en forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning eller to forskjellige sjikt inneholdende et virksomt stoff i en hjelpestoffmasse som bevirker en forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning og et annet virksomt stoff i en hjelpestoffmasse som i det vesentlige påvirker den virksomme stoffavgivning idet presslegemets form er karakterisert ved at forholdet mellom lengde, bredde og høyde utgjør ca. 3 til 4,5-1 til 1,6-1 og bredden ca. 1/4
til h av lengden, er det tilstede en eller to overfor hverandre liggende anbragte loddrett til lengden og til høyden forløpende bruddspor, de samlede dybder utgjør ca. 2/5 til ca. h av høyden og de øvrige formtrekk stemmer overens med de videre ovenfor angitte, imidlertid er en videre ovenfor angitt kapselformet tablett foretrukket. Ved deling av
tabletter med de ovenfor angitte dimensjonsforhold øker brudd-stykkets totaloverflate seg i forhold til den samlede overflate av den udelte tablett rundt ca. 8% til ca. 12%. Derved inneholder de en hjelpestoffmasse som bevirker en forsinket og kontrollert virksomt stoffavgivning, fortrinnsvis et polymert eller kopolymert hjelpestoff som har retarderende egenskaper i første rekke polymerer eller kopolymerer av akrylater eller metakrylater som et kopolymerisat av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylester.
Sammensetningen av de nye delbare retard-
tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen forklares og beskrives nærmere i de følgende eksempler.
På tegningsfigurene vises eksempler for forskjellige utførelsesformer av de ifølge oppfinnelsen fremstilte delbare retard-tabletter . Figur 1 viser en stavformet biplan på begge sider med bruddspor utstyrt tablett [la: lengdesnitt, lb: sideoppriss og lc: oppriss, x: lengde, y: bredde (a: steg) og z: høyde (vanligvis minste dimensjon)], som er delbare i to like bruddstykker. Figur 2 viser en kapselformet bikonveks på begge sider med bruddspor utstyrt og med et filmovertrekk (b) utstyrt i delbare retard-tabletter (2a: lengdesnitt, 2b: sideoppriss og 2c: oppriss), som er delbare i to like bruddstykker . Figur 3 viser sideoppriss av forskjellige tablett-former ifølge oppfinnelsen: tolags og kapselformede bikonvekse, delbare retard-tabletter med spor på en side (3a)
eller tosidig anbragte spor (3b), idet f.eks. sjiktet c har egenskaper som forsinker og kontrollerer den virksomme stoffavgivning, mens det eller de virksomme stoffer avgis fra sjiktet d uten forsinkning og kontroll, kapselformet bikonvekse, i tre bruddstykker delbare retard-tabletter (3c) med på begge sider anordnede bruddspor, kapselformet bikonveks i to forskjellige store bruddstykker delbare retard-tabletter (3d) med på en side anbragt bruddspor og kapselformet bikonveks, i tre bruddstykker delbare retard-tabletter (3e) med på begge sider og forskjøvet til hverandre anbragte bruddspor.
Eksempel 1
En blanding av 2,0 kg av tartratet av l-[4-(2-metoksyetyl)-fenyloksy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol), 0,1 kg kolloidal silisiumdioksyd, 0,2 kg kalsium-hydrogen-fosfat og 0,25 kg mikrokrystallinsk cellulose granuleres med 0,6 kg av en vandig 30 %-ig dispersjon av 70:30-kopolymerisat av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylester i virvelsjiktet. Innforstøvningshastigheten utgjør 300 ml pr. minutt ved en tilluftstemperatur på 30°C. Deretter tørkes i 20 minutter ved en tilluftstemperatur på
40°C i samme apparatur. Granulatet bringer en planetblander og blandes med 0,8 kg smeltet og til 60°C oppvarmet stearyl-alkohol og knas i 15 minutter. Etter avkjøling trykkes granulatet igjennom en sikt med maskevidde på 1 mm og blandes i en trommelblander med 0,05 kg magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidal silisiumdioksyd og 0,4 kg hydroksypropyl-metylcellulose (viskositet 15000 centipoise) i 10 minutter.
Pressingen av det så dannede retard-granulat til kapselformede bikonvekse tabletter av hver 445 mg bruttovekt foregår på en tablettpresse med førte stempler med følgende dimensjoner: Lengde 17,0 mm, bredde 8,0 mm og buingsradius: 4,8 mm, idet en av de to motsidige stempler inneholder et utløpende bruddspor (kilevinkel: 45-60°) dannende kile av 2,0 mm høyde (referert til kalotthøyde) eller begge motsatte stempler hver har kiler som danner ønskede bruddspor av 1,1 mm høyde (referert til kalotthøyde). De resulterende presslegemer har en høyde på tilsammen ca. 4,6 mm.
Lakkeringen foregikk i et med sjikaner utrystet drageringskar av 55 cm diameter. Derved sprøytes 5 kg presslegemer med en lakkoppløsning resp. suspensjon av følgende sammensetning ved hjelp av en tostoffsdyse kontinuerlig.
0,1 kg hydroksypropyl-metylcellulose (viskositet 5 cP) opp-løses i 1,2 kg avmineralisert vann. Hertil settes under om-røring 0,005 kg polysorbat 80 og 0,05 kg talkum, samt 0,1 kg av en 20 %-ig homogen suspensjon av titandioksyd i en oppløs-ning av 0,007 kg hydroksypropyl-metylcellulose (5 cP) i 90 %-ig etanol. Tilførselslufttemperaturen utgjør 60°C, press-legemenes temperatur i karet holdes på ca. 35°C. Den på-sprøytede mengde av filmovertrekk utgjør 19 mg (tørrvekt) pr. presslegeme.
Oppløselighetshastigheten av de filmovertrukne
tabletter bestemmes med diametermetoden. {Langenbucher og Rettig, Drug. Dev. Ind. Pharm., 3, 241 [1977]), nemlig med en gjennomstrømningshastighet på 16 ml pr. minutt med kunstig magesaft (pH 1,2, uten enzym) under første time, deretter med kunstig magesaft (pH 7,5, uten enzym) ved 37°C. For frigjøringen av det virksomme stoff i % av det nominelle innhold ble det av hele resp. halve filmtabletter funnet følgende resultater:
Eksempel 2
Retard-granulatet av tartrat av l-[4-(2-metoksy-etyl)-fenyloksy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol) fremstilles som omtalt i eksempel 1.
Dertil fremstilles følgende ikke-retarderende-virkende granulat: En blanding av 0,25 kg 3-(4-klor-3-sulfa-moyl-fenyl)-3-hydroksy-isoindolin-l-on (klortalidon), 1,75 kg laktose og 0,5 kg maisstivelse formes med 0,3 kg av et kli-ster av 0,1 kg maisstivelse og 0,2 kg vann i en planetblander til en plastisk masse. Den fuktige masse drives gjennom en sikt av 2 mm maskevidde og tørkes i virvelsjikt i 20 minutter ved 60°C. Det gjennom en sikt av 1 mm maskevidde drevne, tørre granulat blandes med 0,1 kg talkum, 0,01 kg magnesiumstearat og 0,29 kg mikrokrystallinsk cellulose.
Pressingen av de to granulater til en kapselformet bikonveks tablett foregår på en tablettmaskin med førte stempler som muliggjør fremstillingen av lagtabletter. Først til-doseres det ikke-retarderende granulat, deretter fra en annen fylletrakt retard-granulatet. Til pressing anvendes to stempler for to forskjellige bruddspor med følgende dimensjoner: Lengde 19,0 mm, bredde 7,0 mm og buingsradius 4,2 mm. Den utløpende bruddspor i presslegemet har en dybde på 1,7 mm (kalottdybde) på siden av retard-sjiktet og på 0,8 mm på siden av klortalidon-sjiktet. Det fremkommer en tablett-høyde på ca. 6 mm.
Frigjøringen av metoprolol-tartratet fra retard-sjiktet foregår på den i eksempel 1 angitte måte, nedbryt-ningstiden er ikke retarderende klortalidon-sjikt utgjør 2-3 minutter (nedbrytningsprøveapparat ifølge US Pharmacopoe, kunstig magesaft ved 37°C).
Eksempel 3
En blanding av 9,6 kg av det malte hydroklorid av 1-(2-allyloksy-fenyloksy)-3-isopropylamino-2-propanol (oxprenolol) og 6,98 kg malt laktose granuleres med 16,0 kg av en 30 %-ig vandig dispersjon av 70:30-kopolymerisat av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylester i virvelsjiktinn-sprøytningshastigheten utgjør 0,7 l/min. og tilførselsluften har en temperatur på 38°C. Deretter tørkes i samme apparatur i 25 minutter ved tilførselslufttemperatur på 40°C. Granulatet drives under samtidig tilsetning av 0,12 kg kolloidal silisiumdioksyd, 0,3 kg kalsiumstearat og 4,0 kg stearinsyre gjennom en sikt av 1 mm maskevidde og blandes deretter i en planetblander i 15 minutter.
Pressingen av granulatet til kapselformede bikonvekse tabletter av hver 410 mg vekt foregår på en tablettpresse med førte stempler (idet begge motsatte stempler er utstyrt med kiler til dannelse av bruddspor) med følgende dimensjoner: Lengde: 16,5 mm, bredde: 6,0 mm og buingsradius: 3,6 mm. De på begge sider anbragte utløpende bruddspor har hver en dybde på 1,47 mm, presslegemets høyde utgjør ca. 5,4 mm.
De således dannede presslegemer filmlakkeres som angitt i eksempel 1.
Oppløsningshastigheten holdes etter den i eksempel 1 omtalte metode og viser følgende resultater:
Eksempel 4
Retard-granulatet av hydrokloridet av 3-(2-allyl-oksyfenyloksy)-3-isopropylamino-2-propanol (oxprenolol) fremstilles som omtalt i eksempel 3.
Dertil fremstilles et vanlig granulat som følger: 15,6 kg 3-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-hydroksy-isoindolin-1-on (klortalidon), 3,0 kg mikrokrystallinsk cellulose, 6,456 kg dikalsiumfosfat, 0,9 kg maisstivelse, 0,024 kg jernoksydgul og 0,120 kg magnesiumstearat blandes homogent.
Pressingen av de to virksomme stoffblandinger til kapselformede tabletter gjennomføres som angitt i eksempel 2.
Tablettene har en lengde på 18,0 mm, en bredde på 5,5 mm,
en høyde på ca. 5,6 mm og en buingsradius på ca. 3,5 mm, dybden av på begge sider anbragte bruddspor utgjør hver 1,47 mm.
Frigjøring av hydrokloridet av oxprenolol foregår på den i eksempel 3 angitte måte, mens nedbrytnings-tiden av det ikke retarderende klortalidonsjikt utgjør ca. 1 til 2 minutter (nedbrytningsprøveapparat ifølge US Pharma-kopoe i kunstig magesaft ved 37°C).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff, og som eventuelt er utstyrt med et overtrekk, karakterisert ved at minst ett farmasøytisk virksomt stoff i en hjelpestoffmasse som bevirker forsinket og kontrollert avgivelse av det virksomme stoff, og eventuelt minst eit ytterligere farmasøytisk aktivt stoff i minst en hjelpestoffmasse som ikke vesentlig påvirker aktivstoffavgivningen presses til et - i tilfelle anvendelse av minst to lagdelte tablettmasser til et stavformet presslegeme- idet forholdet lengde til bredde til høyde utgjør 2,5-5 til 0,9-2 til 1, og bredden utgjør maksimalt 2/3 av lengden, hvilket presslegeme har en eller flere loddrett til lengde og til høyde løpende relativt dype bruddriller, hvis dybde (eller samlet dybde ved ovenfor hverandre liggende brudd-rillerj utgjør fra 1/3 til 1/2 av høyden: at bruddflatene ganger tallet av mulige bruddstykker utgjør maksimalt 15% av den udelte tabletts overflate, idet grunn- og dekkflatene uavhengig av hverandre er plane eller rundt lengdeaksen eller parallelt til denne konvekst bøyet, sideflatene er plane, frontflatene er formet etter ønske og kantene eventuelt avskrånet eller avrundet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles et presslegeme, hvor forholdet mellom lengde til bredde til høyde utgjør 3-4,5 til 1-1,6 til 1 og bredden utgjør 1/4 til 1/2 av lengden, og som enten har en eller to overfor hverandre liggende loddrett til lengde og høyde løpende bruddriller, hvis samlede dybde utgjør 2/5 til 1/2 av høyden.
NO802447A 1979-08-16 1980-08-15 Fremgangsmaate til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff. NO156274C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH7514/79A CH648754A5 (en) 1979-08-16 1979-08-16 Pharmaceutical slow release tablet
CH395980A CH646330A5 (en) 1980-05-21 1980-05-21 Divisible slow-release pharmaceutical tablets

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802447L NO802447L (no) 1981-02-17
NO156274B true NO156274B (no) 1987-05-18
NO156274C NO156274C (no) 1987-08-26

Family

ID=25694276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802447A NO156274C (no) 1979-08-16 1980-08-15 Fremgangsmaate til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4353887A (no)
AU (1) AU531058B2 (no)
CA (1) CA1158555A (no)
DE (1) DE3030622C2 (no)
DK (1) DK153772C (no)
ES (1) ES8106231A1 (no)
FI (1) FI76691C (no)
FR (1) FR2462908A1 (no)
GB (1) GB2057878B (no)
GR (1) GR69943B (no)
IE (1) IE50108B1 (no)
IL (1) IL60839A (no)
IT (1) IT1145285B (no)
LU (1) LU82718A1 (no)
MY (1) MY8700198A (no)
NL (1) NL8004616A (no)
NO (1) NO156274C (no)
NZ (1) NZ194681A (no)
PT (1) PT71706B (no)
SE (1) SE445802B (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN158328B (no) * 1981-03-09 1986-10-18 Ici Plc
JPS5839618A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 持続性積層錠剤
JPS58152813A (ja) * 1982-03-08 1983-09-10 Sumitomo Chem Co Ltd 鮮明な刻印を有する錠剤およびその製法
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
US4503031A (en) * 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US4591500A (en) * 1983-04-25 1986-05-27 Microencapsulation S.A. Tablet having the shape of a capsule, process and device for its preparation
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
DE3505433A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4631305A (en) * 1985-03-22 1986-12-23 The Upjohn Company Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet
EP0317510B1 (de) * 1987-11-20 1992-03-18 Greither, Peter Kapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
WO1989005624A1 (en) * 1987-12-17 1989-06-29 The Upjohn Company Tri-scored drug tablet
DE69014513T2 (de) * 1989-09-21 1995-05-24 American Cyanamid Co System des Typs "einmal täglich" zur gepulsten Minocyclinabgabe.
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5009896A (en) * 1989-10-04 1991-04-23 Akzo N.V. Multi-fractionable tablet structure
US5213738A (en) * 1990-05-15 1993-05-25 L. Perrigo Company Method for making a capsule-shaped tablet
US5061494A (en) * 1990-06-14 1991-10-29 The Upjohn Comany Tri-scored drug tablet
DE4100920A1 (de) * 1991-01-15 1992-07-16 Degussa Wirkstoffzubereitung zur oralen verabreichung an wiederkaeuer
GB9101502D0 (en) * 1991-01-23 1991-03-06 Controlled Therapeutics Sct Controlled release compositions
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US5398850A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Gas delivery apparatus for infusion
US5398851A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Liquid delivery device
US5571261A (en) * 1993-08-06 1996-11-05 River Medical, Inc Liquid delivery device
FR2709420B1 (fr) * 1993-09-01 1995-11-17 Sogeval Comprimé vétérinaire plus spécialement destiné aux chats.
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US5700245A (en) * 1995-07-13 1997-12-23 Winfield Medical Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery
US5756124A (en) * 1995-08-07 1998-05-26 Invamed, Inc. Multi-scored pharmaceutical tablets
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
GB9624563D0 (en) * 1996-11-27 1997-01-15 Smithkline Beecham Plc Product
IN190906B (no) * 1998-04-03 2003-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Company Ltd
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9914620D0 (en) * 1999-06-23 1999-08-25 Eu Pharma Ltd Divisible tablets
WO2001000176A1 (en) * 1999-06-23 2001-01-04 Eu Pharma Ltd. Divisible tablets
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
TW200502000A (en) * 2003-03-28 2005-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Dividing tablet
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
KR20060118426A (ko) 2003-09-03 2006-11-23 노파르티스 아게 당뇨병성 신경병증성 통증 치료 및 수면 개선을 위한옥스카르바제핀의 용도
FR2859632B1 (fr) * 2003-09-15 2005-11-18 Arrow Generiques Comprime multisecable a observance amelioree.
DE202004002700U1 (de) * 2004-02-20 2004-04-29 Desitin Arzneimittel Gmbh Viertelbare Tablette
EP1750647B1 (en) * 2004-05-21 2014-11-19 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having a separation mark positioned on the side of said tablets
CN1993111A (zh) * 2004-05-21 2007-07-04 阿库-伯雷克技术公司 含有相对无活性片段的药片
US7838031B2 (en) * 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1712224A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-18 Alexander von Mérey Divisible rectangular flat tablet
WO2007048219A2 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm Inc. Sustained drug release composition
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
US20070160960A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-12 Laser Shot, Inc. System and method for calculating a projectile impact coordinates
US7985419B1 (en) 2006-12-22 2011-07-26 Watson Laboratories, Inc. Divisible tablet and associated methods
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140461A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
SI2273983T1 (sl) 2008-05-09 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem
TW201006473A (en) * 2008-08-13 2010-02-16 Orient Pharma Co Ltd Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon
US20100104687A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Kaplan Allan S Segmented confectionery products
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US20140141078A1 (en) * 2012-09-15 2014-05-22 Jeffery K. Slaboden Dissolvable TableT
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
TR201909951T4 (tr) 2014-07-18 2019-07-22 Sanofi Sa Kanser olduğundan şüphelenilen bir hastanın aflibersept ile tedavisinin sonucunun öngörülmesine yönelik yöntem.
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
USD805726S1 (en) * 2016-03-11 2017-12-26 Mars, Incorporated Pet food
USD869116S1 (en) 2018-08-22 2019-12-10 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD869117S1 (en) 2018-08-22 2019-12-10 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD909148S1 (en) 2018-08-22 2021-02-02 Land O'lakes, Inc. Die
USD909825S1 (en) 2018-08-22 2021-02-09 Land O'lakes, Inc. Die
USD871016S1 (en) 2019-05-10 2019-12-31 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD918526S1 (en) 2019-11-12 2021-05-11 Land O'lakes, Inc. Butter stick
AU2021237693A1 (en) 2020-03-16 2022-09-08 Grünenthal GmbH Scored tablet
US20210378968A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-09 Johnson & Johnson Consumer Inc. Multi-cavity customizable dosage forms

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE104533C1 (no) *
GB189400A (en) * 1922-05-02 1922-11-30 Fred William Walton Improvements in the manufacture of chocolate cakes
GB238264A (en) * 1924-04-09 1925-08-10 Henry Charles Clark Improvements relating to table jellies
US1836604A (en) * 1929-06-01 1931-12-15 Simon M Meyer Sugar unit
US2052376A (en) * 1933-05-18 1936-08-25 Edgar G Zellers Insoluble pill or tablet for internal medicinal uses
USD91644S (en) 1933-12-22 1934-03-06 Alex Blackstone Design for a proprietary medicine bar
US2132690A (en) * 1937-06-03 1938-10-11 Perley A Hilliard Edible material in ribbon form
US2410110A (en) * 1943-01-14 1946-10-29 Brewer & Company Inc Method of making tablets
US2410417A (en) * 1944-03-04 1946-11-05 Lever Brothers Ltd Vitamin and mineral dietary supplement and method of making
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US2811483A (en) * 1954-12-09 1957-10-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical composition and process for preparing the same
US2853420A (en) * 1956-01-25 1958-09-23 Lowey Hans Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations
GB1022171A (en) * 1961-06-15 1966-03-09 Wellcome Found Prolonged release oral pharmaceutical tablets and their manufacture
US3166476A (en) * 1961-09-01 1965-01-19 Lowey Hans Powder based tablets
GB993291A (en) * 1961-12-06 1965-05-26 Thomas Lee Cooper Tablets, pills, pellets and the like
US3115441A (en) * 1962-06-06 1963-12-24 Victor M Hermelin Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same
BE632692A (no) * 1963-05-28
US3336200A (en) * 1963-05-28 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet structure
FI44458B (no) * 1963-06-18 1971-08-02 Ucb Sa
USD202467S (en) 1963-10-07 1965-10-05 Jacques Guilmot Pharmaceutical tablets
USD201497S (en) 1964-09-28 1965-06-29 Warner Lambert Co Tablet
FR1603314A (en) * 1965-02-23 1971-04-05 Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material
CH502891A (de) * 1967-11-21 1971-02-15 Ciba Geigy Ag Technische, gekerbte Tablette
GB1368574A (en) * 1971-02-12 1974-10-02 Ives Lab Inc Divisible tablet
GB1387643A (en) * 1971-03-16 1975-03-19 Ives Lab Inc Divisible tablet
US3883647A (en) * 1972-12-06 1975-05-13 Ives Lab Tablet formulation
US4258027A (en) * 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) * 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure

Also Published As

Publication number Publication date
GB2057878B (en) 1983-07-20
DE3030622A1 (de) 1981-03-26
DK153772B (da) 1988-09-05
US4353887A (en) 1982-10-12
FR2462908A1 (fr) 1981-02-20
SE445802B (sv) 1986-07-21
IT8049501A0 (it) 1980-08-14
ES494274A0 (es) 1981-08-01
LU82718A1 (de) 1981-03-24
IL60839A0 (en) 1980-10-26
MY8700198A (en) 1987-12-31
AU6148180A (en) 1981-02-19
FI76691C (fi) 1988-12-12
NL8004616A (nl) 1981-02-18
GR69943B (no) 1982-07-21
FR2462908B1 (no) 1983-07-08
CA1158555A (en) 1983-12-13
IL60839A (en) 1983-11-30
ES8106231A1 (es) 1981-08-01
IT1145285B (it) 1986-11-05
NO156274C (no) 1987-08-26
GB2057878A (en) 1981-04-08
AU531058B2 (en) 1983-08-11
DK354580A (da) 1981-02-17
IE801727L (en) 1981-02-16
IE50108B1 (en) 1986-02-19
NO802447L (no) 1981-02-17
SE8005759L (sv) 1981-02-17
FI802542A (fi) 1981-02-17
DK153772C (da) 1989-01-23
PT71706B (en) 1981-06-17
NZ194681A (en) 1983-06-17
FI76691B (fi) 1988-08-31
PT71706A (en) 1980-09-01
DE3030622C2 (de) 1996-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO156274B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en delbar tablett med kontrollert og forsinket avgivelse av virksomt stoff.
JPS6361928B2 (no)
CA2746855C (en) Extended-release pharmaceutical formulations
US20060105040A1 (en) Pharmaceutical tablet and process for making thereof
US20080286343A1 (en) Solid form
JPH0530804B2 (no)
CN101022788A (zh) 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
JP5905165B2 (ja) アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
WO2008140459A1 (en) Solid form
JPH0687735A (ja) カプセル形状錠剤
EP1363604A2 (en) Pharmaceutical formulation
WO2008140461A1 (en) Solid form
CN112472679A (zh) 双释放片及其制备方法
CN102210688A (zh) 复方甲氧那明的速释-缓释制剂
Garg et al. Formulation and evaluation of pulsatile drug delivery system of rosuvastatin calcium using different swelling polymers
CN102764243B (zh) 一种阿司匹林脉冲释放微丸和其制剂及其制备方法
MX2014015660A (es) Forma de medicamento para liberar los ingredientes activos.
CN102973533A (zh) 法莫替丁胃漂浮型微丸片的制备
DK162017B (da) Farmaceutisk tablet med kontrolleret frigivelse og fremgangsmaade til dens fremstilling
AU2020202056B2 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP4003318A1 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
CN111991399A (zh) 一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复合包装制剂
CN104922084B (zh) 布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法
AU2020100442B4 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
CN108721239A (zh) 一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法