FR2462908A1 - Comprime secable permettant une liberation controlee et retardee de la substance active - Google Patents
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Abstract
COMPRIME SECABLE A LIBERATION CONTROLEE ET RETARDEE DE LA SUBSTANCE ACTIVE. CE COMPRIME DE FORME OBLONGUE, PORTANT EVENTUELLEMENT UN REVETEMENT, CONSISTE EN AU MOINS UNE SUBSTANCE ACTIVE DANS UNE MASSE DE PRODUIT AUXILIAIRE PROVOQUANT UNE LIBERATION RETARDEE ET CONTROLEE DE LA SUBSTANCE ACTIVE ET LE CAS ECHEANT UNE OU PLUSIEURS AUTRES MASSES DE PRODUITS AUXILIAIRES DISPOSEES EN COUCHES LONGITUDINALES ET CONTENANT EVENTUELLEMENT DES SUBSTANCES ACTIVES, ET SES DIMENSIONS SONT TELLES QUE LES PROPORTIONS LONGUEURLARGEURHAUTEUR SONT D'ENVIRON 2,5 A 5:0,9 A 2:1, LA LARGEUR REPRESENTE AU MAXIMUM LES 23 DE LA LONGUEUR, IL PORTE DES RAINURES DE RUPTURE RELATIVEMENT PROFONDES PERPENDICULAIRES A LA LONGUEUR ET A LA HAUTEUR, LA PROFONDEUR TOTALE DES RAINURES REPRESENTE DU 13 A LA MOITIE ENVIRON DE LA HAUTEUR ET EST AU MOINS TELLE QUE LE PRODUIT D'UNE SURFACE DE RUPTURE PAR LE NOMBRE DES FRAGMENTS POSSIBLES REPRESENTE AU MAXIMUM 15 DE LA SURFACE TOTALE DU COMPRIME ENTIER, LA SURFACE SUPERIEURE ET LA SURFACE INFERIEURE SONT PLANES OU CONVEXES AUTOUR DE L'AXE LONGITUDINAL OU DE PARALLELES A CET AXE, LES SURFACES LATERALES SONT PLANES, LES SURFACES FRONTALES DE FORME QUELCONQUE ET LES ARETES EVENTUELLEMENT CHANFREINEES OU ARRONDIES. LA VITESSE DE LIBERATION DE LA SUBSTANCE ACTIVE N'EST PAS AFFECTEE PAR LA FRAGMENTATION DES COMPRIMES SELON L'INVENTION.
Description
La présente invention concerne un comprimé sé-
cable permettant une libération contrôlée et retardée de
la substance active.
Les formes de préparations pharmaceutiques pour l'administration perorale permettant une libération
retardée et contrôlée de la substance active et, par sui-
te, le maintien d'une concentration constante et persis-
tant aussi longtemps que possible de la substance active
dans l'organisme, en particulier dans le système circula-
toire, c'est-à-dire les formes "retard" sont connus depuis longtemps. Elles consistent en particulier en comprimés et capsules portant un revêtement qui limite et retarde la libération de la substance active ou dans lesquels une partie au moins du véhicule et/ou du produit auxiliaire dans lequel le ou les substances actives sont réparties, est à l'origine de la libération retardée et contrôlée de
cette dernière.
On trouve aussi couramment des comprimés portant
des rainures de rupture permettant de subdiviser le médica-
ment, plus ou moins facilement, en doses fractionnaires contenant des quantités pratiquement égales de la substance active. Des rainures relativement profondes permettent une rupture plus facile des comprimés et un dosage aussi
exact que possible de la substance active dans les fractions.
A cet égard, on pourra consulter par exemple le brevet des Etats-Unis n0 3 883 647, les "Design patent" des Etats-Unis
nO 201.497, 202.467 et le brevet de la RFA n0 1.200.790.
On trouve également dans le commerce des comprimés retard de forme à peu près ovale, portant des rainures de rupture
de profondeur modérée.
Toutefois, dans le cas des comprimés à libéra-
tion retardée et contrôlée de la substance active, la sub-
division en fractions a un inconvénient: la subdivision,
par exemple dans le cas des comprimés retard sécables men-
tionnés ci-dessus, provoque une augmentation importante, pouvant atteindre par exemple plus de 20% pour une surface de rupture, de la surface des comprimés et par conséquent
également des doses fractionnaires. Par suite, et compa-
rativement au comprimé total, les caractéristiques de libération de la substance active subissent une modifica- tion importante dans le cas des fractions. Avec une sur-; face totale considérablement agrandie par la subdivision, une libération de substance active retardée et contrôlée,
vérifiée par l'expérience pour le comprimé total, est mo-
difiée au point que les morceaux fractionnaires ne possè-
dent plus ou ne possèdent plus qu'en partie les propriétés voulues. En outre, dans le cas de comprimés portant un revêtement qui contrôle la libération de substance active, une partie relativement importante de ce revêtement est
supprimée sur les morceaux fractionnaires, de sorte qu'u-
ne partie de la substance active est libérée de manière
plus ou moins incontrôlée.
Le problème posé réside donc dans la mise au point d'une forme de comprimé retard sécable, facile à subdiviser en fractions contenant une quantité à peu près
égale de substance active et-qui présente une caractéris-
tique de libération de la substance active à peu près
identique à celle du comprimé total. En d'autres ter-
mes, il faut trouver une forme de comprimé pour laquelle, à la subdivision, l'augmentation de surface totale due
aux surfaces de rupture soit aussi faible que possible.
Il faut en outre veiller à ce qu'une telle forme de com-
primé puisse toujours être préparée, travaillée et em-
ballée facilement et pratiquement sans déchets de fabri-
cation, et brisée facilement. Il faut aussi tenir comp-
te du fait qu'à l'emballage sur machines par exemple, en particulier dans les emballages préférés en "cloques " ("blister"), les comprimés à surface lisse, tels qu'on
peut les obtenir par exemple par application de revête-
ments (contrôlant ou non la libération de substance active) Sont beaucoup plus faciles à manipuler, en raison de leur meilleure aptitude au glissement, que les comprimés à surface rugueuse, par exemple ceux qui ne portent pas un tel revêtement; c'est-à-dire que les comprimés retard sécables, lorsque c'est nécessaire, doivent pouvoir suppor- ter une opération de vernissage pour l'application d'un
revêtement, autant que possible sans déchets de fabrica-
tion. La demanderesse a précisément trouvé qu'un comprimé sécable à libération contrôlée et retardée de la substance active, défini plus en détails ci-après,
donnait des fragments dont la caractéristique de libéra-
tion de la substance active était aussi proche que pos-
sible de celle du comprimé total et répondait aussi am-
plement aux autres exigences mentionnées ci-dessus. Le comprimé selon l'invention se caractérise en ce qu'il
consiste en un objet moulé par compression de forme o-
blongue, portant éventuellement un revêtement, constitué d'au moins une substance active dans une masse de produit
auxiliaire provoquant une libération retardée et contrô-
lée de la substance active et, le cas échéant, une ou plusieurs autres masses de produit auxiliaire disposées en couches longitudinales et contenant éventuellement des
substances actives, objet dans lequel les proportions re-
latives longueur/largeur/hauteur sont d'environ 2,5 à /0,9 à 2/1, la largeur représentant au maximum les 2/3
de la longueur, cet objet portant une ou plusieurs rainu-
res de rupture relativement profondes en disposition perpendiculaire à la longueur et à la hauteur, rainures dont la profondeur totale représente d'environ 1/3 à environ la moitié de la hauteur mais présente au moins une valeur telle que le produit d'une surface de rupture par le nombre des fragments possibles représente au maximum 15% de la surface extérieure du comprimé non subdivisé, la surface inférieure et la surface supérieure, indépendamment l'une
de l'autre, sont planes ou présentent une courbure conve-
xe autour de l'axe longitudinal ou de parallèles à cet axe, les surfaces latérales sont planes, les surfaces frontales ont une forme quelconque et les arêtes, le cas échéant, sont chanfreinées ou arrondies Les formes d'unités de dosage selon l'invention répondent à la fois aux exigences posées aux comprimés sécables et aux exigences posées aux comprimés retard
en ce qu'elles peuvent être brisées facilement en frag-
ments contenant une quantité de substance active prati-
quement égale ou différente mais pré-déterminée, sans que, comparativement à la surface du comprimé non subdivisé,
la surface totale soit agrandie de plus de 15% dans le.
cas de deux f agments possibles et de plus de 20% environ dans le cas de trois fragments. Contre toute attente, on a constaté que, pour les fragments, la diminution de l'effet retard était moins forte qu'on aurait pu s'y
attendre en raison de l'agrandissement de la surface to-
tale dû aux surfaces de rupture à structure irrégulière et poreuse. Il en résulte qu'on peut pratiquer avec les
fragments de comprimé une thérapeutique qui, pour les do-
ses et la libération de substance active, est aussi exacte
que celle qu'on peut pratiquer avec les comprimés en-
tiers. On a en outre constaté que les comprimés retard sécables selon l'invention, malgré leur forme oblongue
et les rainures de rupture relativement profondes, des-
quelles on aurait pu attendre de plus grandes difficultés de préparation et de manipulation, avaient une résistance
mécanique remarquablement forte. Cette résistance per-
met par exemple d'appliquer un revêtement sur les compri-
més retard sécables selon l'invention en évitant pratique-
ment tout déchet, revêtement qui, en plus des plus grandes facilités de manipulation, peut conférer aux comprimés un supplément de résistance mécanique dont les effets sont particulièrement avantageux à l'emballage et, par exemple,
au prélèvement du comprimé dans un emballage en cloques.
Par ailleurs, la résistance mécanique remar-
quablement forte, qui peut encore être renforcée le cas échéant par l'application d'un revêtement, et la forme oblongue, ont des avantages supplémentaires à l'é-
gard des comprimés retard sécables selon l'invention.
Ainsi, ces comprimés peuvent être marqués facilement par estampage ou par impression, sur-les deux faces, par exemple avec le nom du fabricant sur une des faces et un nom de marque et/ou un numéro de code pour le médecin sur l'autre face. En outre, ils sont faciles à avaler
aussi bien entiers qu'à l'état de fragments, c'est-à-
dire qu'ils sont avalés beaucoup plus facilement que des
comprimés ronds ou ovales ou leurs fragments. Par ail-
leurs, on peut aussi préparer des comprimés retard séca-
bles à plusieurs couches contenant des substances acti-
ves différentes et/ou donnant lieu à des libérations différentes de la substance active, certaines couches pouvant être disposées de manière qu'à la coupure, elles
ne présentent pas de point de rupture.
Les comprimés sécables selon l'invention et les
objets moulés correspondants peuvent être dits pour sim-
plifier et d'une manière générale "en forme de bâtonnets"
car en raison de leurs faces latérales parallèles (ré-
glettes), ils constituent des bâtonnets à section à peu près rectangulaire à peu près ronde. Les objets moulés du premier type, pour lesquels la surface inférieure et la surface supérieure, c'est-à-dire les deux surfaces qui déterminent la hauteur, laquelle est dans la plupart des cas le plus petite dimension du comprimé, et limitent
également la largeur, dans la plupart des cas la dimen-
sion moyenne du comprimé, sont toutes deux planes, c'est-
à-dire que les surfaces en question sont parallèles en-
tre elles et dans la plupart des cas identiques, sont ef-
fectivement des bâtonnets au sens étroit, c'est-à-dire
biplanaires; ces comprimés et les objets moulés corres-
pondants sont dits ci-après "en forme de bâtonnets bi-
planaires". Les objets moulés ou comprimés pour les-
quels les deux surfaces qui déterminent la hauteur, dimension la plus petite ou le cas échéant dimension mo-
yenne, ont une courbure convexe autour de l'axe longitu-
dinal ou de parallèles à cet axe, les deux surfaces laté-
rales étant comme toujours planes, c'est-à-dire parallè-
les entre elles, peuvent être dits "en forme de capsules"; dans tout ce qui suit, ce type de comprimé sera dit "en forme de capsules biconvexes". Sous cette dernière
forme, les objets moulés conviennent tout particulière-
ment à la préparation de dragées revêtues, c'est-à-dire
à l'application d'une pellicule de revêtement. Les arê-
tes des objets moulés ou comprimés, en particulier en forme de bât- nnets, sont habituellement chanfreinées ou arrondies. La surface de "réglette" qui est formée à la compression par la paroi de la matrice, se détache de préférence facilement des surfaces du comprimé qui
sont formées par les calottes du poinçon. Parmi les for-
mes mixtes, on peut citer également par exemple les for-
mes à surface inférieure plane et surface supérieure convexe qui conviennent tout particulièrement pour les
comprimés stratifiés, la surface inférieure, le cas é-
chéant, ne portant pas de rainures de rupture ou ne por-
tant que des rainures à faible profondeur. Les surfa-
ces frontales peuvent avoir une forme quelconque mais d'une part pour des raisons de facilité de fabrication
et d'autre part pour que les comprimés puissent être a-
valés facilement, elles sont de préférence constituées
dtune partie médiane arquée autour de parallèles à l'a-
xe de hauteur en correspondance avec la réglette formée par les parois de la matrice et de parties inférieure et supérieure également convexes mais avec, en partie au
moins, un bombement à peu près sphérique.
De préférence, le rapport longueur/hauteur des comprimés est d'environ 3:1 à 4,5:1 et le rapport largeur/ hauteur d'environ 1 à 1,6:1, plus spécialement d'environ
1,2 à 1,4:1, la largeur représentant de préférence d'en-
viron 1/4 à la moitié de la longueur. Le comprimé retard sécable selon l'invention porte une ou plusieurs rainures de rupture disposées sur une face ou sur les deux, perpendiculairement aux directions de la hauteur et de la longueur, les rainures
de rupture pratiquées sur les deux faces étant de préfé-
rence en face les unes des autres, ou encore alternées, et
en outre de profondeur identique ou différente. Par sui-
te, les comprimés peuvent être fragmentés en deux ou plu-
sieurs parties pré-déterminées, identiques ou le cas é-
chéant différentes, représentant par exemple une dose
matinale et une dose vespérale. Il en résulte une pos-
sibilité de dosage du médicament adaptée aux exigences,
c'est-à-dire à la forme de la maladie et au patient, in-
dividuelle et cependant exacte. La profondeur des rainu-
res de rupture pratiquées sur une face ou la profondeur totale des rainures de rupture pratiquées sur les deux faces représente de préférence d'environ 2/5 à environ la moitié de la hauteur du comprimé; les rainures de
rupture formées par le poinçon n'atteignent pas la ré-
glette formée par la paroi de la matrice, c'est-à-dire les surfaces latérales planes du comprimé. Les surfaces
latérales des rainures de rupture sont de préférence in-
clinées ou bombées. La fragmentation agrandit au maximum d'environ 8 à 12%o la surface de ces comprimés dans le cas d'une fragmentation en deux. morceaux et d'environ 11 à
16% dans le cas d'une fragmentation en trois morceaux.
Les comprimés retard sécables selon l'inven-
tion contiennent les produits auxiliaires usuels, fonction
le cas échéant de la ou des substances actives utilisées.
En raison de la facilité accrue de rupture et de la ten-
dance des comprimésau clivage ("capping"), on utilise de
préférence des masses de produits auxiliaires très cohé-
rentes, à base d'une gangue, et permettant d'assurer une
libération retardée et contrôlée de la substance active.
La matière de gangue qui est en premier lieu à l'origine de la libération retardée et contrôlée de la substance active peut consister en un ou plusieurs produits auxiliaires inertes ou non assimilables, par
exemple en résine synthétique comme le chlorure de po-
lyvinyle, les acrylates et méthacrylates. Toutefois,
il peut aussi s'agir d'une substance qui subit-un ra-
mollissement progressif (par exemple agents gélifiants hydrophiles) ou une érosion au cours du passage dans la
voie gastro-intestinale (par exemple des lipides en mé-
lange avec des véhicules inertes ou des di- et tri-gly-
cérides assimilables).
On peut utiliser comme produits auxiliaires
retardants des produits auxiliaires essentiellement in-
solubles dans l'eau ou des mélanges de tels produits, par exemple des lipides, entre autres des alcools gras
comme l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique ou l'al-
cool cétostéarylique par exemple; des glycérides, par exemple le monostéarate du glycérol ou des mélanges de mono-, di- et tri-glycérides d'huiles végétales; des huiles hydrogénées comme l'huile de ricin hydrogénée ou l'huile de coton hydrogénée; des cires, par exemple la
cire d'abeilles ou la cire de carnauba; des hydrocar-
bures solides, par exemple la paraffine ou la cire miné-
rale; des acides gras, par exemple l'acide stéarique;
certains dérivés de la cellulose, par exemple l'éthyl-
cellulose ou l'acétylcellulose; des polymères ou copo-
lymères tels que les polyalkylènes, par exemple le polyé-
thylène, des composés vinyliques, par exemple le chloru-
re de polyvinyle ou l'acétate de polyvinyle, ou encore des copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle et des copolymères contenant de l'acide crotonique ou des polymères et copolymères d'acrylates et méthacrylates, par exemple des copolymères de l'acrylate d'éthyle et
du méthacrylate de méthyle. Parmi les produits auxi-
liaires solubles ou gonflables dans l'eau possédant des propriétés retardantes sur la libération de substances actives, on citera entre autres des dérivés appropriés
de la cellulose, en particulier des éthers comme la mé-
thylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl-
méthylcellulose, ou le carboxyméthylcellulose sodique, de préférence à haute viscosité; certains polymères comme l'acide polyacrylique et ses sels; des mucilages naturels (anioniques) par exemple la gomme de xanthane, la gomme guar, la gomme adragante ou l'acide alginique et
ses sels, et des produits analogues.
La libération des substances actives pas par-
ticulièrement solubles dans le milieu intestinal neu-
tre mais par contre mieux solubles dans la région acide de l'estomac, peut également être retardée à l'aide d'additifs portant des groupes fonctionnels carboxyles et qui se dissolvent en milieu neutre, comme la gomme
laque, des esters cellulosiques, par exemple l'acétophta-
late de cellulose ou le phtalate d'hydroxypropyl-méthyl-
cellulose, ou des hémi-esters de copolymères de l'anhydride
maléique.
En plus des produits auxiliaires retardant et contrôlant la libération des substances actives, les
comprimés retard sécables selon l'invention peuvent con-
tenir des matières de charge et véhicules qui n'ont pas
d'influence déterminante sur la libération des substan-
ces actives, par exemple de la bentonite (alumine-silice hydratée), du talc, des phosphates di- et tri-calciques, du lactose, de la silice, de la cellulose et des produits
auxiliaires analogues.
Si on le désire, on peut introduire dans le comprimé retard sécable selon l'invention, en plus d'une
ou plusieurs substances actives dans une masse de pro-
duit auxiliaire provoquant une libération retardée-et
contrôlée des substances actives, une ou plusieurs au-
tres substances actives libérées normalement, c'est-à-dire sans retard, ce type de substance active étant en général différent du premier objet de la libération retardée mais pouvant également dans certains cas être identique a la première substance active. Habituellement, ce type de substance active est enrobé dans un produit auxiliaire
usuel ou de préférence dans un mélange de produits auxi-
liaires usuels tels que des substances de ballast, des
agents désagrégeants, des liants et des lubrifiants.
Les substances de ballast qui forment habituellement la phase interne d'un granulé sont entre autres des sucres tels que le lactose, des amidons comme l'amidon de mais, des phosphates, par exemple le phosphate dicalcique ou
tricalcique, de la cellulose (habituellement de la cel-
lulose microcristalline) ou des dérivés de la cellulose et des substances analogues. Les agents désagrégeants qui forment la phase extérieure d'un granulé consistent
en amidons comme l'amidon de-mais ou dérivés, par exem-
ple carboxyméthylamidon sodique, cellulose (par exemple cellulose microscristalline) ou dérivés, par exemple
éthers cellulosiques comme la carboxyméthylcellulose so-
dique et produits analogues. Comme liants, on citera entre autres l'empois d'amidon, la gélatine, des dérivés de la cellulose, par exemple la méthylcellulose et des produits analogues; parmi les lubrifiants, on citera entre autres l'acide stéarique et les sels appropriés de cet acide, par exemple le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, le talc, la silice colloidale et
les produits analogues.
Les comprimés retard sécables selon l'inven-
tion contenant plusieurs masses comprimées, par exemple il
deux masses comprimées à libération différente de la subs-
tance active, contiennent ces masses dans des couches dif-
férentes qui, pour assurer une teneur uniforme des frag-
ments en substance active, sont disposées parallèlement à la direction longitudinale du comprimé, c'est-à-dire
parallèlement au plan défini par la longueur et la lar-
geur. Comme on 1 a dit précédemment, les comprimés
retard sécables selon l'invention ont une résistance mé-
canique surprenante qui permet l'application d'un revê-
tement, lequel confère au comprimé fini, sans affecter sa
facilité de fragmentation, un supplément de résistance.
En outre, un revêtement peut être nécessaire lorsque la ou
les substances actives ont un goût désagréable, en parti-
culier un goût désagréable, en particulier un goût amer; le revêtement sert à masquer ce dernier et facilite donc
l'absorption du comprimé.
Habituellement, ce revêtement consiste en une pellicule soluble qui n'agit pas sur la libération de la
substance active. L'épaisseur d'une pellicule de revê-
tement soluble est d'environ 20 à 100 microns.
Parmi les produits qui conviennent pour for-
mer la pellicule de revêtement, on citera en particulier les dérivés appropriés de la cellulose, par exemple des
éthers cellulosiques comme la méthylcellulose, l'hydro-
xypropylcellulose et surtout l'hydroxypropylméthylcellu-
lose, des mélanges de polyvinylpyrrolidone ou d'un copo-
lymère de la polyvinylpyrrolidone et de l'acétate de
polyvinyle avec l'hydroxypropylméthylcellulose, des mé-
langes de gomme laque et d'hydroxypropylméthylcellulose, de l'acétate de polyvinyle ou le copolymère d'acétate de
vinyle et de vinylpyrrolidone, ou des mélanges de déri-
vés cellulosiques hydrosolubles comme l'hydroxypropyl-
méthylcellulose, et d'éthylcellulose insoluble dans
l'eau. Ces produits de revêtement proprement dits peu-
vent être utilisés si on le désire en mélange avec d'au-
tres produits auxiliaires tels que du talc, des agents mouillants, parexemple des polysorbates (servant par
exemple à faciliter l'application) ou des pigments (ser-
vant par exemple à une caractérisation). Selon la solu- bilité des composants, ces revêtements sont appliqués en solution aqueuse ou en solution organique (sous la
forme par exemple de solution de gomme laque ou d'éthyl-
cellulose dans des solvants organiques). En outre, on peut utiliser des mélanges d'acrylates insolubles dans l'eau comme le copolymère de l'acrylate d'éthyle et du méthacrylate de méthyle, en dispersion aqueuse, avec des produits auxiliaires hydrosolubles comme le lactose,
la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylène-glycol ou l'hy-
droxypropylméthylcellulose.
La préparation de la masse pour comprimés con-
* sistant en les substances actives et la masse de produits auxiliaires, aussi bien de celles à effet retardateur sur la libération de substance active que de celles avec libération normale de la substance active, s'effectue de
la manière habituelle, par exemple par formation de gra-
nulés et, lorsque c'est nécessaire, par addition de pro-
duits auxiliaires appropriés, dans les appareillages u-
suels de mélange, de compression et à dragéifier. Pour les comprimés en deux couches dans lesquels les couches présentent par exemple des caractéristiques différentes
de libération de la substance active, on forme habituel-
lement en premier le demi-comprimé inférieur présentant
par exemple des propriétés retardatrices sur la libé-
ration de la substance active puis on applique à la presse le demicomprimé supérieur, à libération normale de la substance active par exemple, et on termine le
comprimé en deux couches à la presse.
On apprécie tout spécialement un comprimé re-
tard sécable consistant en un objet moulé portant le cas
échéant un revêtement, objet moulé qui contient une subs-
tance active dans une masse de produits auxiliaires provo-
quant une libération contrôlée et retardée de la subs-
tance active, ou qui contient dans deux couches différen-
tes une substance active dans une masse de produits auxi-
hlaires provoquant une libération contrôlée et retardée de la substance active et une deuxième substance active dans une masse de produits auxiliaires qui n'agit pas
essentiellement sur la libération de la substance acti-
ve, la forme de l'objet moulé se caractérisant en ce que les proportions longueur/largeur/hauteur sont d'environ 3
à 4,5/1 à 1,6/1, la largeur représentant le 1/4 à la moi-
tié environ de la longueur, objet moulé qui porte une ou
deux rainures de rupture disposées face à face, perpendi-
culairement à la longueur et à la hauteur, ces rainures ayant une profondeur totale représentant les 2/5 à la
moitié environ de la hauteur, les autres caractéristi-
ques de forme étant celles décrites en détails ci-des-
sus, avec une préférence particulière toutefois pour le
comprimé en forme de capsule qui a été décrit plus haut.
Lors de la fragmentation de comprimés présen-
tant les rapports de dimensions indiqués ci-dessus, la surface totale des fragments est supérieure d'environ 8 à 12% à la surface totale du comprimé non fragmenté. La masse de produits auxiliaires contrôlant et retardant la libération de substance active contient de préférence un produit auxiliaire polymère ou copolymère possédant des propriétés retardatrices, en premier lieu des polymères
ou copolymères d'acrylates ou de méthacrylates, par exem-
ple un copolymère d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate
de méthyle.
D'autres caractéristiques.et avantages de
l'invention ressortiront plus clairement de la description
détaillée donnée ci-après en référence aux figures des
dessins annexés qui illustrent, dans des modes de réa-
lisation variés, les comprimés retard sécables selon l'invention. Dans ces dessins, la figure 1 représente un comprimé en forme de bâtonnet biplanaire, portant des rainures de rupture sur les deux faces. La figure la représente le comprimé en vue longitudinale, la figure lb en vue latérale et
la figure lc en plan; x est la longueur, y est la lar-
geur (a = réglette) et z est la hauteur du comprimé, ha-
bituellement la dimension la plus petite. Ce comprimé
peut être divisé en deux morceaux identiques.
La figure 2 représente un comprimé retard sé-
cable en forme de capsule biconvexe, portant des rainures
de rupture sur les deux faces et une pellicule de revê-
tement (b). La figure 2a est une vue longitudinale, la figure 2b une vue latérale et la figure 2c une vue en plan. Ce comprimé est également sécable en deux morceaux égaux. La figure 3 consiste en vues latérales de divers comprimés selon l'invention - comprimé retard sécable à
deux couches et en forme de capsule biconvexe, avec en-
taille sur une face (3a) ou entailles sur les deux faces (3b), la couche(c) par exemple contrôlant et retardant la libération de substance active, alors que la ou les substances actives de la couche (d) sont libérées sans contrôle ni retard; comprimé retard en forme de capsule biconvexe, sécable en trois fragments (3c) avec entailles de rupture sur les deux faces; comprimé retard en forme de capsule biconvexe, sécable en deux fragments inégaux (3d) avec entaille de rupture sur une face; et comprimé retard en forme de capsule biconvexe, sécable en trois fragments (3e) avec entailles de rupture disposées sur
les deux faces mais décalées.
Les exemples suivants illustrent l'invention
sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indi-
cations de parties et de % s'entendent en poids sauf
mention contraire.
Exemple 1
On met en granulés en couche tourbillonnaire un
mélange de 2,0 kg du tartrate du 1-/-4-(2-méthoxyéthyl)-
phényloxy7-3-isopropylamino-2-propanol ("Metoprolol"), 0,1 kg de silice colloidale, 0,2 kg de phosphate acide de calcium et 0,25 kg de cellulose microcristalline à
l'aide de 0,6 kg d'une dispersion aqueuse à 30% du copo-
lymère 70:30 de l'acrylate d'éthyle et du méthacrylate de méthyle. Le débit de fluidisation est de 300 ml/mn à
une température d'air d'entrée de 30 C. On sèche ensui-
te pendant 20 mn à une température d'entrée d'air de
C dans le même appareil. Les granulés sont transfé-
rés sur un mélangeur planétaire, additionnés de 0,8 kg
d'alcool stéarylique fondu par chauffage à 60 C et mala-
xés pendant 15 mn. Après refroidissement, on refoule les granulés au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1 mm de côté et on mélange pendant 10 mn au mélangeur basculant avec 0,05 kg de stéarate de magnésium, 0,05 kg
de silice colloidale et 0,4 kg d'hydroxypropyl-méthyl-
cellulose (viscosité: 15.000 cPo).
Les granulés retard obtenus comme décrit ci-
dessus sont transformés en comprimés en forme de capsule biconvexe au poids brut de 445 mg chacun sur une presse à comprimés avec poinçon guidé, aux dimensions ci-après: longueur: 17,0 mm, largeur: 8,0 mm; rayon de courbure:
4,8 mm, l'un des deux poinçons opposés portant une ner-
vure de 2,0 mm de hauteur (par rapport à la hauteur de
la calotte) formant une entaille de rupture par refoule-
ment (angle de section de la nervure: 45 à 60 ), ou bien les deux poinçons opposés portant chacun une nervure de 1,1 mm de hauteur (par rapport à la hauteur de calotte)
qui forme l'entaille de rupture voulue. Les objets mou-
lés obtenus ont une hauteur totale d'environ 4,6 mm.
Le vernissage est effectué dans une cuve à dragéifier de 55 cm de diamètre équipée de chicanes. Dans cette cuve, on applique en continu en pulvérisation, à
l'aide d'une tuyère à deux substances, sur 5 kg de com-
primés, une solution ou suspension de vernis à la compo-
sition ci-après: on dissout 0,1 kg d'hydroxypropylméthyl-
cellulose (viscosité: 5 cPo) dans 1,2 kg d'eau déminéra- lisée. On ajoute ensuite sous agitation 0,005 kg de
Polysorbat 80 et 0,05 kg de talc, puis 0,I kg d'une sus-
pension homogène à 20% de bioxyde de titane dans une so-
lution de 0,007 kg d'hydroxypropyl-méthylcellulose (vis-
cosité: 5 cPo) dans l'éthanol à 90%. La température d'entrée d'air est de 60 C; la température des comprimés dans la cuve est maintenue à 35 C environ. La quantité de produit de revêtement appliquée en pellicule est de
19 mg (poids sec) par comprimé.
On a déterminé la vitesse de dissolution des comprimés revêtus par la méthode au diamètre (Langenbucher et Rettig, Drug. Dev. Ind. Pharm. 3, 24L (1977)), à une
vitesse de passage de 16 ml/mn avec du suc gastrique ar-
tificiel (pH: 1,2, sans enzyme) pendant la première heure puis avec du suc intestinal artificiel (pH: 7,5, sans
enzyme) à 37 C. Pour la libération de la substance acti-
ve, en % de la teneur théorique, à partir des comprimés revêtus entiers et divisés par moitié, on a trouvé les résultats suivants: durée comprimé entier comprimé divisé par moitié Min. 23% 27% Min. 38% 43% 240 Min. 57% 65% 360 Min. 72% 78%
Exemple 2
On prépare des granulés retard du tartrate de
1 --4-(2-méthoxyéthyl)-phényloxy7-3-isopropylamino-2-
propanol ("Metoprolol") comme décrit dans l'exemple 1.
Par ailleurs, on prépare les granulés suivants, sans effet retard: à partir d'un mélange de 0,25 kg de
3-(4-chloro-3-sulfamoyl-phényl)-3-hydroxy-isoindoline-
1-one ("Chlortalidon"), 1,75 kg de lactose et 0,5 kg d'a-
midon de mais et de 0,3 kg d'un empois de 0,1 kg d'ami-
don de mais et 0,2 kg d'eau, on forme une masse plasti- que au mélangeur planétaire. On refoule la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2 mm et on
sèche en couche tourbillonnante en 20 mn à 60 C. On re-
foule les granulés secs au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1 mm et on mélange avec 0,1 kg de talc, 0,01 kg de stéarate de magnésium et 0,29 kg de cellulose microcristalline. Les deux types de granulés sont mis sous la forme de comprimés en forme de capsules biconvexes sur une machine à comprimés avec poinçons guidés permettant
la préparation de comprimés stratifiés. On introduit d'a-
bord les granulés sans effet retard puis, à partir d'une deuxième trémie,les granulés à effet retard. Pour la compression, on utilise deux poinçons pour deux entailles
de rupture différentes, aux dimensions suivantes: lon-
gueur: 19,0 mm, largeur: 7,0 mm, rayon de courbure:
4,2 mm. Les entailles de rupture refoulées dans l'ob-
jet moulé ont une profondeur de 1,7 mm (profondeur de calotte) sur le côté de la couche à effet retard et de 0,8 mm sur le côté de.la couche de Chlortalidon. Il en
résulte une hauteur de comprimé d'environ 6 mm.
Le tartrate de Metoprolol est libéré de la
couche à effet retard de la même manière que dans l'e-
xemple 1; la durée de dégradation de la couche de Chlor-
talidon, sans effet retard, est de 2 à 3 mn (dispositif
d'épreuve de désagrégation selon la pharmacopée des Etats-
Unis, suc gastrique artificiel à 37 C).
Exemple 3
On met en granulés, en couche tourbillonnaire,
un mélange de 9,6 kg du chlorhydrate de 1-(2-allyloxy-
phényloxy)-3-isopropylamino-2-propanol ("Oxprenolol") broyé et 6,98 kg de lactose broyé à l'aide de 16,0 kg d'une dispersion aqueuse à 30% du copolymère 70:30 de l'acrylate d'éthyle et du méthacrylate de méthyle; le débit de fluidisation est de 0,7 1/mn et l'air d'entrée est à une température de 38 C. On sèche ensuite dans le même appareil pendant 25 mn à une température d'air d'entrée de 40 C. Les granulés sont refoulés au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1 mm, avec addition simultanée de 0,12 kg de silice colloïdale, 0,3 kg de stéarate de calcium et 4,0 kg d'acide stéarique puis
mélangés en 15 mn au mélangeur planétaire.
Les granulés sont mis sous la forme de com-
primés en forme de capsules biconvexes de 400 mg chacun sur une presse à comprimés avec poinçons guidés (les deux poinçons opposés portant des nervures pour formation des entailles de rupture) aux dimensions suivantes: longueur: 16,5 mm; largeur: 6,0 mm; rayon de courbure: 3,6 mm. Les deux entailles de rupture refoulées sur les deux faces ont chacune une profondeur de 1,47 mm; la
hauteur du comprimé est d'environ 5,4 mm.
Sur ces comprimés on applique une pellicule de
vernis comme décrit dans l'exemple 1.
La vitesse de dissolution mesurée comme dé-
crit dans l'exemple 1 est la suivante: durée comprimé entier comprimé divisé par moitié Min. 32% 36% Min. 62% 68% 300 Min. 80% 86% 420 Min. 92% 96%
Exemple 4
On prépare des granulés retard du chlorhydrate de 3- ( 2-allyloxyphényloxy) -3-isopropylamino-2-propanol
("Oxyprenolol") comme décrit dans l'exemple 3.
On prépare par ailleurs des granulés classiques:
on mélange jusqu'à homogénéité 15,6 kg de 3-(4-chloro-3-
sulfamoyl-phényl)-3-hydroxy-isoindoline-1-one ("Chlortali-
don"), 3,0 kg de cellulose microcristalline, 6,456 kg de phosphate dicalcique, 0,9 kg d'amidon de mais, 0,024
kg d'oxyde de fer jaune et 0,120 kg de stéarate de ma-
gnésium.
Les deux mélanges sont transformés en compri-
més en forme de capsules par compression comme décrit dans l'exemple 2. Les comprimés ont une longueur de 18,0 mm, une largeur de 5,5 mm, une hauteur d'environ ,6 mm et un rayon de courbure de 3,5 mm; la profondeur des deux entailles de rupture pratiquées sur les deux
faces est de 1,45 mm chacune.
Le chlorhydrate d'Oxprenolol est libéré de
la même manière que dans l'exemple 3; la durée de dé-
gradation de la couche de Chlortalidon, sans effet re-
tard, est d'environ I à 2 mn (dispositif d'épreuve de désagrégation selon la pharmacopée des Etats-Unis dans
du suc gastrique artificiel à 37 C).
Claims (5)
1) Comprimé sécable à libération contrôlée et retardée de la substance active, caractérisé en ce qu'il
consiste en un objet moulé par compression de forme o-
blongue, constitué d'au moins une substance active dans une.masse de produit auxiliaire provoquant une libération retardée et contrôlée de la substance active, et, le cas
échéant, une ou plusieurs autres masses de produits au-
xiliaires disposées en couches longitudinales, contenant éventuellement des substances actives, objet moulé dans
lequel les proportions relatives longueur/largeur/hau-
teur sont d'environ 2,5 à 5/environ 0,9 à 2/1 et la largeur représente au maximum les 2/3 de la longueur,
et qui porte une ou plusieurs rainures de rupture rela--
tivement profondes perpendiculaires à la longueur et à la hauteur, dont la profondeur totale représente du 1/3 à la moitié environ de la hauteur mais est au moins telle que le produit d'une surface de rupture par le nombre des fragments possibles représente au maximum 15% de la surface extérieure du comprimé non fragmenté,
la surface inférieure et la surface supérieure, indé-
pendamment l'une de l'autre, sont planes ou présentent une courbure convexe autour de l'axe longitudinal ou de parallèles à cet axe, les surfaces latérales sont planes, les surfaces frontales ont une forme quelconque
et les arêtes sont le cas échéant-chanfreinées ou arron-
dies. 2) Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en un objet moulé de forme oblongue portant le cas échéant un revêtement, constitué d'une substance active dans une masse de produit auxiliaire provoquant une libération retardée et contrôlée de la substance active et, le cas échéant, une autre masse de produit auxiliaire disposée en couche longitudinale,
contenant une substance active mais n'ayant pas d'in-
fluence essentielle sur la libération de la substance
active, objet moulé dans lequel les proportions rela-
tives longueur/largeur/hauteur sont d'environ 3 à 4,5/ environ 1 à 1,6/1 et la largeur représente du 1/4 à la moitié environ de la longueur, et qui porte une ou
deux rainures de rupture disposées face à face et per-
pendiculaires à la longueur et à la hauteur, rainures dont la profondeur totale représente des 2/5 à la moitié environ de la hauteur, les autres caractéristiques de forme étant telles que définies dans la revendication 1.
3) Comprimé selon la revendication 2, caractéri-
sé en ce qu'il consiste en un objet moulé, portant é-
ventuellement un revêtement, constitué d'une substance active dans une masse de produit auxiliaire provoquant une libération retardée et contrôlée de la substance active, avec les caractéristiques de forme spécifiées
dans la revendication 2.
4) Comprimé selon la revendication 2, caractérisé
en ce qu'il consiste en un objet moulé,portant éventuel-
lement un revêtement, constitué d'une substance-active
dans une masse de produit auxiliaire provoquant une libé-
ration retardée et contrôlée de la substance active et
une autre masse de produit auxiliaire disposée en cou-
che longitudinale, qui contient une substance active mais n'a pas d'influence essentielle sur la libération de la substance active, avec les caractéristiques de
forme spécifiées dans la revendication 2.
) Comprimé selon l'une quelconque des revendi-
cations 2 à 4, caractérisé en ce que sa surface infé-
rieure et sa surface supérieure sont planes et parallè-
les entre elles.
6) Comprimé selon l'une quelconque des revendi-
cations 2 à 4, caractérisé en ce que sa surface infé-
rieure et sa surface supérieure présentent une courbure convexe autour de l'axe longitudinal ou de parallèles à
cet axe.
7) Comprimé selon l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 6, caractérisé en ce que la masse de pro-
duit auxiliaire provoquant une libération retardée et
contrôlée de la substance active contient un produit au-
xiliaire polymère ou copolymère possédant des propriétés retardatrices.
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---|---|---|---|
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---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023264A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produit |
EP2103302A1 (fr) | 2008-03-21 | 2009-09-23 | Les Laboratoires Servier | Forme galénique sécable permettant une libération modifiée du principe actif |
US10501523B2 (en) | 2014-07-18 | 2019-12-10 | Sanofi | IL-8 level based method of predicting the outcome of colon cancer treatment |
US11033606B2 (en) | 2011-04-26 | 2021-06-15 | Sanofi | Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-FU) and irinotecan (FOLFIRI) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE53157B1 (en) * | 1981-03-09 | 1988-08-03 | Ici Plc | Coated coloured intagliated articles |
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
JPS58152813A (ja) * | 1982-03-08 | 1983-09-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | 鮮明な刻印を有する錠剤およびその製法 |
DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
US4591500A (en) * | 1983-04-25 | 1986-05-27 | Microencapsulation S.A. | Tablet having the shape of a capsule, process and device for its preparation |
JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
ES2041336T3 (es) * | 1987-11-20 | 1993-11-16 | Greither, Peter | Capsula y procedimiento para su fabricacion. |
US5051261A (en) * | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
JP2719020B2 (ja) * | 1987-12-17 | 1998-02-25 | ジ・アップジョン・カンパニー | 三本の溝付き錠剤 |
ATE114472T1 (de) * | 1989-09-21 | 1994-12-15 | American Cyanamid Co | System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe. |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5009896A (en) * | 1989-10-04 | 1991-04-23 | Akzo N.V. | Multi-fractionable tablet structure |
US5213738A (en) * | 1990-05-15 | 1993-05-25 | L. Perrigo Company | Method for making a capsule-shaped tablet |
US5061494A (en) * | 1990-06-14 | 1991-10-29 | The Upjohn Comany | Tri-scored drug tablet |
DE4100920A1 (de) * | 1991-01-15 | 1992-07-16 | Degussa | Wirkstoffzubereitung zur oralen verabreichung an wiederkaeuer |
GB9101502D0 (en) * | 1991-01-23 | 1991-03-06 | Controlled Therapeutics Sct | Controlled release compositions |
US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
US5571261A (en) * | 1993-08-06 | 1996-11-05 | River Medical, Inc | Liquid delivery device |
US5398850A (en) * | 1993-08-06 | 1995-03-21 | River Medical, Inc. | Gas delivery apparatus for infusion |
US5398851A (en) * | 1993-08-06 | 1995-03-21 | River Medical, Inc. | Liquid delivery device |
FR2709420B1 (fr) * | 1993-09-01 | 1995-11-17 | Sogeval | Comprimé vétérinaire plus spécialement destiné aux chats. |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US5700245A (en) * | 1995-07-13 | 1997-12-23 | Winfield Medical | Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery |
US5756124A (en) * | 1995-08-07 | 1998-05-26 | Invamed, Inc. | Multi-scored pharmaceutical tablets |
GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
SG70678A1 (en) * | 1998-04-03 | 2000-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Dividable tablet and press-through pack |
US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
DE19856147A1 (de) | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Knoll Ag | Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9914620D0 (en) * | 1999-06-23 | 1999-08-25 | Eu Pharma Ltd | Divisible tablets |
WO2001000176A1 (fr) * | 1999-06-23 | 2001-01-04 | Eu Pharma Ltd. | Comprimes secables |
SE0100200D0 (sv) * | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Astrazeneca Ab | New film coating |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
TW200502000A (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Dividing tablet |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20060270658A1 (en) | 2003-09-03 | 2006-11-30 | Donald Manning | Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep |
FR2859632B1 (fr) * | 2003-09-15 | 2005-11-18 | Arrow Generiques | Comprime multisecable a observance amelioree. |
DE202004002700U1 (de) * | 2004-02-20 | 2004-04-29 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Viertelbare Tablette |
US7838031B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-11-23 | Lawrence Solomon | Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet |
ES2439572T3 (es) * | 2004-05-21 | 2014-01-23 | Accu-Break Technologies, Inc. | Comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata de mayor altura que anchura |
CN1993111A (zh) * | 2004-05-21 | 2007-07-04 | 阿库-伯雷克技术公司 | 含有相对无活性片段的药片 |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB0423964D0 (en) * | 2004-10-28 | 2004-12-01 | Jagotec Ag | Dosage form |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1712224A1 (fr) * | 2005-04-12 | 2006-10-18 | Alexander von Mérey | Comprimé rectangulaire seccable plat |
CN101242856A (zh) | 2005-09-09 | 2008-08-13 | 莱博法姆公司 | 持续药物释放的组合物 |
TWI274889B (en) * | 2005-10-06 | 2007-03-01 | Elan Microelectronics Corp | Resistive touch screen measurement system |
US20070160960A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-12 | Laser Shot, Inc. | System and method for calculating a projectile impact coordinates |
US7985419B1 (en) | 2006-12-22 | 2011-07-26 | Watson Laboratories, Inc. | Divisible tablet and associated methods |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US20080286343A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Dzenana Cengic | Solid form |
WO2008140461A1 (fr) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Forme solide |
WO2008140459A1 (fr) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Forme solide |
US20080286344A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
WO2008140460A1 (fr) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Forme solide |
WO2009092601A1 (fr) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Grünenthal GmbH | Forme posologique pharmaceutique |
MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
TW201006473A (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-16 | Orient Pharma Co Ltd | Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon |
US20100104687A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Kaplan Allan S | Segmented confectionery products |
BR112012001547A2 (pt) | 2009-07-22 | 2016-03-08 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente |
RU2567723C2 (ru) | 2009-07-22 | 2015-11-10 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
ES2606227T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
PE20131126A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-21 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
CA2839123A1 (fr) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Comprime anti-manipulation permettant une liberation immediate de medicament |
DK2736497T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel. |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
WO2013156453A1 (fr) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Forme pharmaceutique inviolable et résistante à la libération massive |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
US20140141078A1 (en) * | 2012-09-15 | 2014-05-22 | Jeffery K. Slaboden | Dissolvable TableT |
CA2907950A1 (fr) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Forme pharmaceutique inviolable contenant une ou plusieurs particules |
AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
AU2014289187B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-07-11 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
EP3142646A1 (fr) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Formulation pour capsule à libération immédiate résistant aux manipulations illicites comprenant du tapentadol |
JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
KR20170139158A (ko) | 2015-04-24 | 2017-12-18 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태 |
CA2998259A1 (fr) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protection contre un surdosage par voie orale a l'aide de formulations a liberation immediate dissuasives d'abus |
USD805726S1 (en) * | 2016-03-11 | 2017-12-26 | Mars, Incorporated | Pet food |
USD869116S1 (en) | 2018-08-22 | 2019-12-10 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
USD909825S1 (en) | 2018-08-22 | 2021-02-09 | Land O'lakes, Inc. | Die |
USD869117S1 (en) | 2018-08-22 | 2019-12-10 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
USD909148S1 (en) | 2018-08-22 | 2021-02-02 | Land O'lakes, Inc. | Die |
USD871016S1 (en) * | 2019-05-10 | 2019-12-31 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
USD918526S1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-11 | Land O'lakes, Inc. | Butter stick |
BR112022018572A2 (pt) | 2020-03-16 | 2022-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido sulcado |
US20210378968A1 (en) * | 2020-05-28 | 2021-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Multi-cavity customizable dosage forms |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB993291A (en) * | 1961-12-06 | 1965-05-26 | Thomas Lee Cooper | Tablets, pills, pellets and the like |
FR1603314A (en) * | 1965-02-23 | 1971-04-05 | Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material | |
GB1368574A (en) * | 1971-02-12 | 1974-10-02 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
GB1387643A (en) * | 1971-03-16 | 1975-03-19 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE104533C1 (fr) * | ||||
GB189400A (en) * | 1922-05-02 | 1922-11-30 | Fred William Walton | Improvements in the manufacture of chocolate cakes |
GB238264A (en) * | 1924-04-09 | 1925-08-10 | Henry Charles Clark | Improvements relating to table jellies |
US1836604A (en) * | 1929-06-01 | 1931-12-15 | Simon M Meyer | Sugar unit |
US2052376A (en) * | 1933-05-18 | 1936-08-25 | Edgar G Zellers | Insoluble pill or tablet for internal medicinal uses |
USD91644S (en) | 1933-12-22 | 1934-03-06 | Alex Blackstone | Design for a proprietary medicine bar |
US2132690A (en) * | 1937-06-03 | 1938-10-11 | Perley A Hilliard | Edible material in ribbon form |
US2410110A (en) * | 1943-01-14 | 1946-10-29 | Brewer & Company Inc | Method of making tablets |
US2410417A (en) * | 1944-03-04 | 1946-11-05 | Lever Brothers Ltd | Vitamin and mineral dietary supplement and method of making |
US2953497A (en) * | 1953-06-03 | 1960-09-20 | Howard A Press | Therapeutic tablets |
US2996431A (en) * | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
US2811483A (en) * | 1954-12-09 | 1957-10-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical composition and process for preparing the same |
US2853420A (en) * | 1956-01-25 | 1958-09-23 | Lowey Hans | Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations |
GB1022171A (en) * | 1961-06-15 | 1966-03-09 | Wellcome Found | Prolonged release oral pharmaceutical tablets and their manufacture |
US3166476A (en) * | 1961-09-01 | 1965-01-19 | Lowey Hans | Powder based tablets |
US3115441A (en) * | 1962-06-06 | 1963-12-24 | Victor M Hermelin | Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same |
BE632692A (fr) * | 1963-05-28 | |||
US3336200A (en) * | 1963-05-28 | 1967-08-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Tablet structure |
FI44458B (fr) * | 1963-06-18 | 1971-08-02 | Ucb Sa | |
USD202467S (en) | 1963-10-07 | 1965-10-05 | Jacques Guilmot | Pharmaceutical tablets |
USD201497S (en) | 1964-09-28 | 1965-06-29 | Warner Lambert Co | Tablet |
CH502891A (de) * | 1967-11-21 | 1971-02-15 | Ciba Geigy Ag | Technische, gekerbte Tablette |
US3883647A (en) * | 1972-12-06 | 1975-05-13 | Ives Lab | Tablet formulation |
US4215104A (en) * | 1979-03-26 | 1980-07-29 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
US4258027A (en) * | 1979-03-26 | 1981-03-24 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
-
1980
- 1980-08-11 US US06/177,028 patent/US4353887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-13 FR FR8017858A patent/FR2462908A1/fr active Granted
- 1980-08-13 DE DE3030622A patent/DE3030622C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-13 FI FI802542A patent/FI76691C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1980-08-15 SE SE8005759A patent/SE445802B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 NZ NZ194681A patent/NZ194681A/xx unknown
- 1980-08-15 NO NO802447A patent/NO156274C/no unknown
- 1980-08-15 IE IE1727/80A patent/IE50108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 DK DK354580A patent/DK153772C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY198/87A patent/MY8700198A/xx unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB993291A (en) * | 1961-12-06 | 1965-05-26 | Thomas Lee Cooper | Tablets, pills, pellets and the like |
FR1603314A (en) * | 1965-02-23 | 1971-04-05 | Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material | |
GB1368574A (en) * | 1971-02-12 | 1974-10-02 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
GB1387643A (en) * | 1971-03-16 | 1975-03-19 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EXBK/71 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023264A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produit |
US6161260A (en) * | 1996-11-27 | 2000-12-19 | Flewitt; Harry | Pharmaceutical tablet designed for easier breaking |
EP2103302A1 (fr) | 2008-03-21 | 2009-09-23 | Les Laboratoires Servier | Forme galénique sécable permettant une libération modifiée du principe actif |
FR2928836A1 (fr) * | 2008-03-21 | 2009-09-25 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
WO2009125087A1 (fr) * | 2008-03-21 | 2009-10-15 | Les Laboratoires Servier | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
AP2729A (en) * | 2008-03-21 | 2013-08-31 | Servier Lab | Dividable galenical form allowing modified releaseof the active ingredient |
EP3025706A1 (fr) * | 2008-03-21 | 2016-06-01 | Les Laboratoires Servier | Forme galénique sécable permettant une libération modifiée du principe actif |
US11033606B2 (en) | 2011-04-26 | 2021-06-15 | Sanofi | Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-FU) and irinotecan (FOLFIRI) |
US10501523B2 (en) | 2014-07-18 | 2019-12-10 | Sanofi | IL-8 level based method of predicting the outcome of colon cancer treatment |
US11208461B2 (en) | 2014-07-18 | 2021-12-28 | Sanofi | Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2462908B1 (fr) | 1983-07-08 |
PT71706A (en) | 1980-09-01 |
FI76691C (fi) | 1988-12-12 |
DE3030622A1 (de) | 1981-03-26 |
FI76691B (fi) | 1988-08-31 |
IE801727L (en) | 1981-02-16 |
GR69943B (fr) | 1982-07-21 |
SE8005759L (sv) | 1981-02-17 |
NO156274B (no) | 1987-05-18 |
NZ194681A (en) | 1983-06-17 |
IL60839A0 (en) | 1980-10-26 |
ES8106231A1 (es) | 1981-08-01 |
IE50108B1 (en) | 1986-02-19 |
LU82718A1 (de) | 1981-03-24 |
GB2057878B (en) | 1983-07-20 |
NO156274C (no) | 1987-08-26 |
DE3030622C2 (de) | 1996-05-30 |
IT1145285B (it) | 1986-11-05 |
AU531058B2 (en) | 1983-08-11 |
MY8700198A (en) | 1987-12-31 |
AU6148180A (en) | 1981-02-19 |
US4353887A (en) | 1982-10-12 |
DK354580A (da) | 1981-02-17 |
PT71706B (en) | 1981-06-17 |
ES494274A0 (es) | 1981-08-01 |
GB2057878A (en) | 1981-04-08 |
IL60839A (en) | 1983-11-30 |
FI802542A (fi) | 1981-02-17 |
IT8049501A0 (it) | 1980-08-14 |
NL8004616A (nl) | 1981-02-18 |
DK153772B (da) | 1988-09-05 |
DK153772C (da) | 1989-01-23 |
NO802447L (no) | 1981-02-17 |
SE445802B (sv) | 1986-07-21 |
CA1158555A (fr) | 1983-12-13 |
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