WO2018115743A1 - Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites - Google Patents

Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites Download PDF

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WO2018115743A1
WO2018115743A1 PCT/FR2017/053735 FR2017053735W WO2018115743A1 WO 2018115743 A1 WO2018115743 A1 WO 2018115743A1 FR 2017053735 W FR2017053735 W FR 2017053735W WO 2018115743 A1 WO2018115743 A1 WO 2018115743A1
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WO
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coated tablet
tablet
active ingredient
agent
tablet according
Prior art date
Application number
PCT/FR2017/053735
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English (en)
Inventor
Christine SEGUIN
Suzanne TRAN-FERNANDES
Original Assignee
Laboratoire Hra-Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Laboratoire Hra-Pharma filed Critical Laboratoire Hra-Pharma
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Definitions

  • Coated tablet comprising Pulipristal acetate or a metabolite thereof
  • the present invention relates to the field of the formulation of active principles, in particular of ulipristal acetate or of one of its metabolites.
  • UPA Ulipristal acetate
  • Ulipristal acetate is a selective synthetic modulator of progesterone receptors. By its action on the progesterone receptor, ulipristal acetate is able to exert a contraceptive action by inhibiting or delaying ovulation.
  • Ulipristal acetate is thus marketed under the name Esmya® for the treatment of symptoms associated with uterine fibroids.
  • the specialty Esmya® is in the form of a non-film-coated tablet comprising 5 mg of micronized ulipristal acetate associated with the following excipients: microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, talc and magnesium stearate.
  • EllaOne® for its part, is in the form of a non-film-coated tablet comprising 30 mg of micronized ulipristal acetate and the following excipients: lactose monohydrate, povidone K30, croscarmellose sodium and magnesium stearate.
  • compositions comprising Pulipristal acetate have been described in international applications WO 2010/066749, WO2014 / 072646, WO2014 / 072647 and WO2014 / 087106 in the name of the applicant.
  • the invention relates to a coated tablet comprising an active ingredient selected from ulipristal acetate and its metabolites, wherein the coating comprises a mica and a metal oxide.
  • the mica may comprise on its surface an iron oxide and / or a titanium oxide.
  • the metal oxide is selected from the group consisting of iron oxides, titanium oxides, and combinations thereof.
  • the coating of the tablet according to the invention comprises at least one additional excipient selected from a film-forming agent, a surfactant, a release agent, a plasticizer, and combinations thereof.
  • the film-forming agent may be a polymer selected from the group consisting of partially partially hydrolysed polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose (HEC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and their combinations.
  • the surfactant is typically nonionic and is preferably selected from fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan.
  • the anti-adhesive agent may be selected from the group consisting of talc, silica, kaolin, glyceryl monostearate and mixtures thereof.
  • the plasticizer may be selected from the group consisting of triethyl citrate, triacetin, glyceryl triacetate, dibutyl sebacate, propylene and ethylene oxide, polyethylene glycols (PEGs) and combinations thereof.
  • the coating of the tablet according to the invention may comprise an optionally partially hydrolysed PVA, a PEG, a polysorbate, preferably polysorbate 80, a talc, a mica, a titanium dioxide and an iron oxide. .
  • the metabolites of ulipristal acetate include the compound CDB-3877, the compound CDB-3963, the compound CDB-3236, and the compound CDB-4183.
  • the active ingredient is present in micronized or comicronized form in the tablet according to the invention.
  • the active ingredient is present in the form of a comicronisate with SDS in which the mass ratio "active principle / SDS" is from 0.5 to 4.
  • the coated tablet according to the invention comprises:
  • a tablet core representing from 95% to 99.9% by weight of the total weight of the tablet
  • a coating representing from 0.1% to 5% by weight of the total weight of the tablet.
  • the tablet core generally comprises the active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient may be selected from the group consisting of a diluent, a binder, a flow agent, a lubricant, a disintegrating agent, a surfactant, and mixtures thereof.
  • the tablet core comprises:
  • the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the core of the tablet.
  • the coated tablet has a core having one or more of the following characteristics:
  • the active ingredient preferably ulipristal acetate, is present in micronized form or in the form of a comicronisate with SDS.
  • the disintegrating agent is selected from the group consisting of sodium croscarmellose, crospovidone and mixtures thereof.
  • the diluent is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, mannitol, lactose and mixtures thereof.
  • the diluent is present and selected from HPMC and povidone.
  • the surfactant is present and is the SDS.
  • the flow agent is present and is selected from talc, and silica, e.g. anhydrous colloidal silica or precipitated silica.
  • the lubricating agent is a stearate salt, preferably magnesium stearate.
  • the active ingredient is ulipristal acetate.
  • ulipristal acetate may be present in an amount ranging from 1 mg to 40 mg, for example from 20 mg to 40 mg in the tablet.
  • the coated tablet according to the invention can be used as a medicament, especially as a contraceptive.
  • the coated tablet can be used as an emergency contraceptive.
  • the invention relates to the use of a coating composition comprising a mica and a metal oxide, to protect the ulipristal acetate or one of its metabolites from exposure to light, ulipristal acetate. or a metabolite thereof being formulated as a tablet coated with said coating composition.
  • the invention thus aims to reduce the harmful effects of light in terms of stability of the active ingredient.
  • the Applicant has sought to develop an ulipristal acetate tablet that can be packaged in a transparent package.
  • the use of transparent packaging requires that the tablet is stable in light: the appearance, especially the color of the tablet, should not be impaired by exposure to light.
  • the composition of the tablet must be such that its active ingredient and / or its excipients are not degraded during prolonged exposure to light.
  • the Applicant has designed a light stable ulipristal acetate tablet by adding to the tablet surface a coating comprising a metal oxide and a mica.
  • the tablet thus obtained has a uniform and stable color which is not impaired when the tablet is subjected to a photostability test.
  • exposure to light of the coated compound does not cause significant degradation of ulipristal acetate, and the in vitro disintegration and dissolution properties of the tablet are not impaired.
  • a first object according to the invention is a coated or film-coated tablet comprising ulipristal acetate or one of its metabolites as active ingredient, wherein the coating comprises a metal oxide and a mica.
  • coating or "coating” (coating) in English), the application of a layer of liquid and / or powder on a tablet so as to form on its surface a coating.
  • the coating present on the surface of the tablet comprises a mica and a metal oxide.
  • Mica is used as an opalescent or pearlescent pigment.
  • Mica is a silicate belonging to the subgroup of phyllo silicates.
  • the mica is formed mainly of aluminum silicate and / or potassium, optionally in hydrated form.
  • mica may be muscovite.
  • the mica present in the coating of the tablet according to the invention is an aluminum and / or potassium silicate on which an iron oxide and / or a titanium oxide has been deposited.
  • the mica comprises on its surface titanium dioxide.
  • the mica may be present in the form of particles having a particle size ranging from 0.5 ⁇ to 500 ⁇ .
  • the d50 of the mica particles can range from 1 ⁇ to 150 ⁇ .
  • mica is present in combination with a metal oxide.
  • the metal oxide may be selected from the group consisting of iron oxides, titanium oxides and combinations thereof. Iron oxides include, but are not limited to, oxides of oxidation state II and III and hydrates thereof. A suitable iron oxide is, for example, Fe 2 O 3 or a hydrate thereof.
  • the metal oxide may be present for example in an amount of 0.5 to 2% by weight based on the coating composition.
  • a suitable titanium oxide is, for example, titanium dioxide.
  • the coating comprises both an iron oxide and a titanium oxide.
  • the coating may comprise (i) an iron oxide such as Fe 2 C "3 or a hydrate thereof and (ii) titanium dioxide.
  • the mica and the metal oxide may together represent from 0.1% to 40%, for example from 0.5% to 20%, or from 1% to 15%, or from 15% to 25% by weight. weight of the coating composition, this percentage being expressed by dry weight relative to the dry matter of the coating composition.
  • the coating composition present on the surface of the tablet according to the invention generally comprises one or more additional excipients, in addition to the pigments mentioned above.
  • the coating comprises at least one excipient selected from a film-forming agent, a surfactant, a release agent, a plasticizer, and combinations thereof.
  • the filming agent may be a polymer or a wax.
  • the filming agent is a polymer which can be chosen from polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose (HEC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and combinations thereof .
  • PVA polyvinyl alcohol
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a preferred filming agent is HPMC, and PVA.
  • the filming agent may be partially hydrolysed PVA.
  • the film-forming agent is generally from 5% to 70%, preferably 30 to 60%, by dry weight of the coating composition.
  • the surfactant can be used to promote a homogeneous dispersion of the various coating excipients in the solution prepared during the coating process.
  • the surfactant can be of any type. It may be a cationic surfactant, anionic or nonionic. In some embodiments, the surfactant is nonionic.
  • Nonionic surfactants include, but are not limited to polysorbates (polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) such as polysorbate-20, polysorbate-40, polysorbate-60 and polysorbate-80.
  • a preferred surfactant is polysorbate 80.
  • the active agent is generally present in an amount of from 0.1% to 10%, preferably from 1 to 5% by dry weight of the coating composition.
  • the anti-adhesive agent may be chosen from talc, silica, kaolin, glyceryl monostearate and mixtures thereof.
  • the anti-adhesive agent is a talc.
  • the anti-adhesive agent is generally from 0.1% to 15%, preferably from 10 to 15%, by dry weight of the coating composition.
  • plasticizer means compounds having plasticizing properties and which allows the formation of the polymeric film on the surface of the tablet.
  • the plasticizer may be selected from triethyl citrate, triacetin, glyceryl triacetate, dibutyl sebacate, copolymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyethylene glycols (PEG) and combinations thereof.
  • the plasticizer is a PEG.
  • the plasticizer is generally from 0.1% to 20%, preferably from 10 to 18%, by dry weight of the coating composition.
  • the coating comprises a film-forming agent, a surfactant, a release agent, a plasticizer, a mica and at least one additional pigment which may be an iron oxide or a titanium oxide, or a combination of these.
  • the coating comprises a polyvinyl alcohol, optionally partially hydrolysed, a talc, a polyethylene glycol (PEG), a polysorbate, a mica, a titanium dioxide and an iron oxide.
  • the mica is a mica on which titanium dioxide has been deposited and the polysorbate is polyoxyethylene (80) sorbitan monooleate. Titanium oxide can be further added separately.
  • the coating composition comprises one or more additional excipients to those previously mentioned, for example, a additional polymer, a flow agent, a sweetening agent, an aroma, a viscosity adjusting agent and combinations thereof.
  • the coating may be deposited on the core of the tablet ("tablet core" in English) by any method known to those skilled in the art, for example by spraying.
  • a homogeneous suspension of the coating composition is prepared by adding the various coating excipients in water or in a hydroalcoholic mixture, with stirring.
  • the concentration of the coating composition in the water or aqueous-alcoholic mixture is from about 1% to 30% by weight, preferably from 2% to 15% by weight or from 5% to 10% by weight. .
  • This dispersion can be filtered to remove any agglomerates, and is sprayed on the surface of the tablet. Spraying can be carried out in any coating device known to those skilled in the art, for example in a coating turbine or in a fluidized bed coating machine.
  • the tablet according to the invention comprises a "subcoating" below the coating comprising mica.
  • Subcoating may be introduced to modulate the final color of the tablet or to modulate the dissolution properties of the tablet.
  • the tablet according to the invention is devoid of a sub-coating.
  • the active substance present in the tablet is the active substance present in the tablet.
  • the tablet comprises ulipristal acetate or one of its metabolites as the active ingredient.
  • metabolites of ulipristal acetate refers to those described in Attardi et al, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88: 277-288.
  • the metabolite of ulipristal acetate can be chosen from:
  • the metabolite of ulipristal acetate is chosen from:
  • the active ingredient is selected from the group consisting of 17a-acetoxy-1-ip- [4-N-methylamino-phenyl] -19-norpregna-4,9-diene -3,20-dione, 17 ⁇ -acetoxy-1-pip- [4-aminophenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, ulipristal acetate and mixtures thereof.
  • the active ingredient may be present in the tablet, in any form.
  • the active ingredient may be present in crystalline or amorphous form.
  • the active ingredient may also be present in micronized or non-micronized form.
  • the active ingredient may be in intimate interaction with an excipient.
  • the active ingredient may be present in the form of a solid dispersion or a comicronisate. Examples of solid dispersions and co-micronisates of ulipristal acetate or of one of its metabolites are described in international applications WO2014 / 072646, WO2014 / 072647 and WO2014 / 087106, whose the teaching is incorporated here by reference.
  • the active ingredient is present in micronized form or in comicronized form.
  • Preferred comicronates according to the invention are comicronates comprising ulipristal acetate or one of its metabolites with a surfactant.
  • the surfactant is typically a solid surfactant at room temperature. It may be a salt of dodecyl sulphate, in particular an alkaline or alkaline-earth salt thereof, such as a salt of sodium, magnesium or calcium or an ammonium salt.
  • the alkaline salt of the dodecyl sulphate is sodium dodecyl sulphate.
  • the tablet according to the invention comprises a comicronisate of ulipristal acetate or one of its metabolites, with a salt of dodecyl sulphate, preferably dodecyl sulphate sodium (also called SLS or SDS).
  • a comicronisate of ulipristal acetate or one of its metabolites with a salt of dodecyl sulphate, preferably dodecyl sulphate sodium (also called SLS or SDS).
  • the mass ratio of the active ingredient relative to the surfactant in the comicronisate may be in a range from 0.1 to 10, and in particular from 0.5 to 4.
  • the appropriate mass ratio is, for example, a mass ratio of from 0 to 10. , 5 to 1.5, in particular from 0.8 to 1.2.
  • the tablet according to the invention comprises a comicronisate of ulipristal acetate with sodium dodecyl sulphate in a mass ratio ranging from 0.5 to 1.5, preferably 1.
  • the tablet core (in English “Tablet core"), that is to say the tablet according to the invention devoid of coating, comprises the active ingredient and one or more excipients pharmaceutically acceptable.
  • the core of the tablet according to the invention is characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group consisting of a diluent, a binder, a flow agent, a lubricant, a disintegrating agent, a surfactant and mixtures thereof.
  • a diluent in the sense of the present invention may be one or more compounds capable of densifying the active ingredient to obtain the desired mass.
  • Diluents include inorganic phosphates, monosaccharides and polyols such as xylitol, sorbitol, lactose, galactose, xylose or mannitol, disaccharides such as sucrose, oligosaccharides, polysaccharides such as cellulose and its derivatives, starches, and mixtures.
  • the diluent can be in anhydrous or hydrated form.
  • a suitable diluent may be chosen from microcrystalline cellulose, mannitol, lactose and their mixtures.
  • the binder can be one or more compounds capable of improving the aggregation of the active ingredient with the diluent.
  • binders mention may be made of hydroxypropyl cellulose (HPMC), povidone (polyvinylpyrrolidone), copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate (copovidone), and mixtures thereof.
  • the lubricant may be one or more compounds capable of preventing problems related to the preparation of dry dosage forms, such as gluing and / or seizing problems that occur at the machines during filling and / or compression.
  • Preferred lubricants are fatty acids or fatty acid derivatives such as calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, zinc stearate, or stearic acid, polyalkylene glycols, especially polyethylene glycol, sodium benzoate or talc.
  • the preferred lubricants according to the invention are the stearate salts and mixtures thereof.
  • a suitable lubricant is, for example, magnesium stearate.
  • the flow agent may be selected from compounds that contain silicon, for example, talc, anhydrous colloidal silica, or precipitated silica.
  • the disintegrant can be used to enhance the release of the active ingredient. It may be chosen, for example, from crosslinked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), crosslinked carboxymethyl cellulose (such as sodium croscarmellose) or non-crosslinked, starches and mixtures thereof.
  • the disintegrant is preferably selected from the group consisting of sodium croscarmellose, crospovidone and mixtures thereof.
  • the surfactant can be used to increase the rate of dissolution of the active ingredient.
  • Surfactants include, but are not limited to, simethicone, triethanolamine, polysorbate derivatives such as tween® 20 or tween® 40, poloxamers, fatty alcohols such as lauryl alcohol or cetyl alcohol, or the like. alkylsulfates such as SDS (also called SLS).
  • SDS also called SLS
  • the surfactant can be added in the form of a comicronisate with the active ingredient, as previously described.
  • the surfactant is SDS and is present in a comicronisate with the active ingredient.
  • the tablet core (ie, the "tablet core") represents from 95% to 99.9%, preferably from 96% to 98% by weight based on the total weight coated tablet.
  • the coating typically represents from 0.1% to 5%, preferably from 2 to 4% by weight, based on the total weight of the coated tablet.
  • composition of the coating is as previously described in the section entitled "Film coating / coating present on the tablet according to the invention".
  • the core of the coated tablet according to the invention comprises:
  • the core of the coated tablet according to the invention comprises:
  • the percentages are expressed by weight relative to the total weight of the core of the tablet (core tablet), that is to say with respect to the total weight of the tablet without the coating.
  • the coated tablet according to the invention is characterized in that:
  • the core of said tablet comprises a comicronisate of the active ingredient with a surfactant, preferably SDS,
  • the core of said tablet comprises a flow agent, preferably a silica and
  • the coated tablet according to the invention is characterized in that
  • the active ingredient is present in micronized form in the tablet core and the tablet core comprises a binding agent, preferably a povidone or HPMC.
  • the coated tablet according to the invention is characterized in that its core has one or more of the following characteristics:
  • the active ingredient preferably ulipristal acetate, is present in micronized form or in the form of a comicronisate with SDS.
  • the disintegrating agent is selected from the group consisting of sodium croscarmellose, crospovidone and mixtures thereof.
  • the diluent is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, mannitol, lactose and mixtures thereof.
  • the binding agent is present and chosen from HPMC and povidone.
  • the surfactant is present and is the SDS.
  • the flow agent is present and is selected from talc, and silica, e.g. anhydrous colloidal silica or precipitated silica.
  • the lubricating agent is a stearate salt, preferably magnesium stearate.
  • the core of the coated tablet according to the invention comprises:
  • a binding agent preferably povidone or HPMC
  • the core of the coated tablet according to the invention comprises:
  • mannitol may be present at 10% to 40% by weight and the microcrystalline cellulose may be present at 40% to 70% by weight, based on the total weight of the tablet core.
  • the comicronisate may have an "ulipristal acetate / SDS" mass ratio ranging from 0.9 to 1.1, for example 1.
  • the coated tablet according to the invention comprises a step of preparing the tablet core, and a step of coating said tablet core.
  • the preparation of the tablet core comprises mixing the active ingredient with one or more excipients, and then shaping the mixture.
  • the core of the tablet may be prepared by any known technique, such as wet granulation, dry granulation and direct compression.
  • the shaping of the mixture of The active ingredient with the excipient can be made using a tablet press using punches to obtain the desired tablet core shape.
  • the tablet core Once the tablet core is shaped, it can be coated as described in the section entitled "Film coating / coating present on the tablet according to the invention".
  • the tablet according to the invention is a pharmaceutical tablet, preferably intended for oral administration.
  • the coated tablet according to the invention allows immediate release of the active ingredient.
  • the coated tablet according to the invention is an immediate release tablet.
  • a tablet is immediate release when at least 80%, preferably at least 90%, of the active ingredient present in the tablet is released in 30 minutes when said tablet is subjected to a in vitro dissolution test, preferably under the following conditions:
  • dissolution medium buffered aqueous solution at pH 1
  • the volume of the dissolution medium depends on the amount of active ingredient contained in the tablet. For example, for a tablet comprising 5 mg of active ingredient, 500 ml of dissolution medium is used. For a tablet comprising from 20 to 30 mg of active ingredient, 900 ml of dissolution medium is used.
  • the coated tablet according to the invention comprises from 1 mg to 50 mg of active principle.
  • the dose of active principle is a function of the desired therapeutic or contraceptive effect and administration regimen.
  • the active ingredient may be present in the amount of 20 mg to 40 mg in the tablet.
  • the active ingredient may be present in the amount of 3 mg to 15 mg in the tablet.
  • the dose of the active ingredient and the schedule of administration can also depend on the personal parameters of the patient, in particular on his weight, his age, his sex, his general state of health, his diet, the pathologies of which he suffers ...
  • the subject of the present invention is the use of the coated tablet as described above as a medicament.
  • the coated tablet according to the invention is particularly suitable for use as a contraceptive, particularly as an emergency contraceptive.
  • the coated tablet according to the invention can also be used for the treatment or the prevention of hormonal, gynecological or endocrine disorders.
  • the tablet according to the invention can be used in the treatment or prevention of a gynecological disorder, preferably affecting the uterus.
  • Gynecological disorders include, but are not limited to, uterine fibroids and its symptoms, adenomyosis, endometriosis, pain associated with endometrial dislocation, and excessive uterine bleeding.
  • the invention also relates to a method of contraception in a woman comprising administering to this woman a coated tablet according to the invention.
  • “Contraceptive method” means a method to prevent the occurrence of pregnancy in a patient of childbearing age.
  • the tablet according to the invention is administered to the patient within a suitable time interval after the report not or poorly protected, usually within 120 hours of unprotected or poorly protected sexual intercourse.
  • the dose of active ingredient present in the coated tablet may be from 20 mg to 40 mg, preferably from 20 mg to 30 mg, for example from 24 mg to 30 mg.
  • the method according to the invention comprises the single administration of a coated tablet according to the invention comprising a dose of 24 mg to 30 mg of active ingredient within 120 hours of unprotected or poorly protected sexual intercourse.
  • the method of contraception may be a method of contraception called "on demand" as described in the international application WO2010 / 119029.
  • the invention also relates to a method of treating a disease or a disorder in a patient comprising administering a coated tablet according to the invention to said patient.
  • the active ingredient may be present in the tablet in a dose ranging from 1 mg to 15 mg, preferably from 4 mg to 16 mg.
  • the dosage depends on the pathology to be treated. For example, for the treatment of symptoms of uterine fibroids, a dose of 5 mg or 10 mg per day may be administered to the patient for a period of at least one month.
  • the therapeutic method according to the invention preferably relates to any of the diseases or disorders mentioned above. The following examples are intended to illustrate more fully the invention without limiting its scope.
  • Tablet cores were prepared by wet granulation as described in WO2010 / 066749, using purified water as the granulation solvent.
  • the final composition of the cores (uncoated tablets) is as follows:
  • the tablets were then spray-coated with an aqueous dispersion comprising partially hydrolysed polyvinyl alcohol, talc, polysorbate 80, PEG, an opalescent mica-based pigment on which titanium dioxide, a yellow iron oxide and titanium dioxide.
  • the dispersion included a solids content of 7.5% by weight.
  • the coating was carried out in a coating turbine according to the following conditions:
  • Air flow about 6 m 3 / min
  • the weight gain of the tablets was 3%.
  • the final weight of the tablets after coating was 309 mg.
  • the objective of this study was to evaluate the photo stability of the coated tablets prepared as described above. This study was performed according to the ICH QIB Directive using a Suntest device.
  • the tablets have been divided into two groups.
  • the first group of tablets was exposed to direct light for 16h30 in a Suntest device (the tablets were not protected in a blister).
  • the second group of tablets were wrapped in aluminum foil to protect them from light and placed in a Suntest device for 16:30 (control).
  • the coating present on the surface of the tablets has a color which is stable to light and protects the active principle present in the tablet from the harmful effect resulting from UV exposure.
  • the coating according to the invention therefore has a protective effect on the active ingredient, vis-à-vis exposure to UV.

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Abstract

La présente invention a pour objet un comprimé enrobé comprenant de l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites en tant que principe actif et les utilisations contraceptives et thérapeutiques dudit comprimé.

Description

Comprimé enrobé comprenant de Pulipristal acétate ou un de ses métabolites
Domaine de l'invention
La présente invention concerne le domaine de la formulation des principes actifs, en particulier de l'ulipristal acétate ou de l'un de ses métabolites.
Arrière-plan technologique de l'invention
L'ulipristal acétate (en abrégé UPA) correspond à la 17a-acétoxy-l 1β-[4-(Ν,Ν- diméthylamino)-phényl]-19-norprégna- 4, 9-diène-3,20-dione (nomenclature IUPAC) et possède la formule chimique suivante :
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Sa synthèse est décrite, entre autres, dans le brevet EP 0 422 100 et dans la demande de brevet EP 1 602 662.
L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone. Par son action sur le récepteur de la progestérone, l'ulipristal acétate est capable d'exercer une action contraceptive en inhibant ou en retardant de l'ovulation.
Des études cliniques ont montré que l'ulipristal acétate, administré en une dose unique de 30 mg, permet d'éviter une grossesse non désirée quand il est administré dans les
120 heures suivant un rapport sexuel non ou mal protégé (Glasier et al, Lancet. 2010, 375(9714):555-62 ; Fine et al, Obstet Gynecol. 2010, 1 15:257-63). L'ulipristal acétate a ainsi été autorisé en tant que contraceptif d'urgence et est commercialisé sous le nom d'EllaOne® en Europe.
D'autres applications thérapeutiques de l'ulipristal acétate ont été proposées dans l'état de la technique, notamment dans le traitement des symptômes des fibromes utérins. L'ulipristal acétate est ainsi commercialisé sous le nom d'Esmya® pour le traitement des symptômes associés aux fibromes utérins. La spécialité Esmya® se présente sous la forme d'un comprimé non-pelliculé comprenant 5 mg d'ulipristal acétate micronisé associés aux excipients suivants : cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, talc et stéarate de magnésium.
EllaOne® se présente, quant à elle, sous la forme d'un comprimé non-pelliculé comprenant 30 mg d'ulipristal acétate micronisé et les excipients suivants : lactose monohydraté, povidone K30, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
D'autres compositions pharmaceutiques comprenant de Pulipristal acétate ont été décrites dans les demandes internationales WO 2010/066749, WO2014/072646, WO2014/072647 et WO2014/087106 au nom du demandeur.
Il existe, à l'heure actuelle, un besoin de nouvelles formulations pharmaceutiques contenant de l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites. Résumé de l'invention
L'invention a pour objet un comprimé enrobé comprenant un principe actif choisi parmi l'ulipristal acétate et ses métabolites, dans lequel l'enrobage comprend un mica et un oxyde métallique. Le mica peut comprendre à sa surface un oxyde de fer et/ou un oxyde de titane. Dans certains modes de réalisation, l'oxyde métallique est choisi dans le groupe constitué par les oxydes de fer, les oxydes de titane et leurs combinaisons.
Dans certains modes de réalisation, l'enrobage du comprimé selon l'invention comprend au moins un excipient supplémentaire choisi parmi un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un agent plastifiant et leurs combinaisons. L'agent filmant peut être un polymère choisi parmi le groupe constitué par l'alcool polyvinylique (PVA) éventuellement partiellement hydrolysé, le polyvinyl acétate, l'hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), hydroxyéthyle cellulose (HEC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons. L'agent tensioactif est typiquement non-ionique et est choisi, préférence, parmi les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane. L'agent antiadhésif peut être choisi dans le groupe constitué par le talc, la silice, le kaolin, le monostéarate de glycéryle et leurs mélanges. L'agent plastifiant peut être choisi dans le groupe constitué par le citrate de triéthyle, la triacétine, le triacétate de glycéryle, le sébacate de dibutyle, les copolymères d'oxyde de propylène et d'oxyde éthylène, les polyéthylène glycols (PEG) et leurs combinaisons. A titre d'exemple, l'enrobage du comprimé selon l'invention, peut comprendre un PVA éventuellement partiellement hydrolysé, un PEG, un polysorbate de préférence le polysorbate 80, un talc, un mica, un dioxyde de titane et un oxyde de fer.
Les métabolites de l'ulipristal acétate englobent le composé CDB-3877, le composé CDB-3963, le composé CDB-3236, et le composé CDB-4183.
Dans certains modes de réalisation, le principe actif est présent sous forme micronisée ou sous forme de comicronisat dans le comprimé selon l'invention. A titre d'exemple, le principe actif est présent sous la forme d'un comicronisat avec le SDS dans lequel le rapport massique « principe actif / SDS » est de 0,5 à 4.
Typiquement, le comprimé enrobé selon l'invention comprend :
- un noyau de comprimé représentant de 95% à 99,9% en poids du poids total du comprimé, et
- un enrobage représentant de 0,1 % à 5% en poids du poids total du comprimé.
Le noyau du comprimé comprend généralement le principe actif et au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Ledit excipient peut être choisi dans le groupe constitué par un diluant, un liant, un agent d'écoulement, un lubrifiant, un agent désintégrant, un surfactant et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé comprend :
- 5%> à 15%), de préférence de 7% à 13% de principe actif,
2%> à 15%) d'agent désintégrant,
- 60% à 90% de diluant,
- 0% à 10% d'agent liant,
0%) à 5%) d'un agent d'écoulement,
- 0%) à 15%) d'un surfactant, et
- 0% à 5% d'un lubrifiant.
les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total du noyau du comprimé.
Dans un mode de réalisation supplémentaire ou alternatif, le comprimé enrobé a un noyau présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
Le principe actif, de préférence l'ulipristal acétate, est présent sous forme micronisée ou sous la forme d'un comicronisat avec le SDS. L'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges.
Le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges.
L'agent diluant est présent et choisi parmi la HPMC et la povidone.
Le surfactant est présent et est le SDS.
L'agent d'écoulement est présent et est choisi parmi le talc, et une silice, par exemple une silice colloïdale anhydre ou une silice précipitée.
L'agent lubrifiant est un sel de stéarate, de préférence le magnésium stéarate. Dans un mode de réalisation particulier, le principe actif est l'ulipristal acétate. A titre d'exemple, l'ulipristal acétate peut être présent en une quantité allant de 1 mg à 40 mg, par exemple de 20 mg à 40 mg dans le comprimé.
Le comprimé enrobé selon l'invention peut être utilisé en tant que médicament, notamment en tant que contraceptif. A titre d'exemple, le comprimé enrobé peut être utilisé en tant que contraceptif d'urgence.
L'invention vise l'utilisation d'une composition d'enrobage comprenant un mica et un oxyde métallique, pour protéger l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites vis-à-vis d'une exposition à la lumière, l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites étant formulé sous la forme d'un comprimé enrobé par ladite composition d'enrobage. L'invention vise ainsi à réduire les effets néfastes de la lumière en terme de stabilité du principe actif.
Description détaillée de l'invention
Le Demandeur a recherché à mettre au point un comprimé d'ulipristal acétate pouvant être conditionné dans un emballage transparent. L'utilisation d'un emballage transparent impose que le comprimé soit stable à la lumière : l'aspect extérieur, en particulier la couleur du comprimé, ne doit pas être altéré par une exposition à la lumière. De plus, la composition du comprimé doit être telle que son principe actif et/ou ses excipients ne sont pas dégradés lors d'une exposition prolongée à la lumière.
Le Demandeur a conçu un comprimé d'ulipristal acétate stable à lumière en ajoutant à la surface du comprimé un enrobage comprenant un oxyde métallique et un mica. Comme cela est montré dans les exemples, le comprimé ainsi obtenu présente une couleur uniforme et stable qui n'est pas altérée lorsque le comprimé est soumis à un test de photostabilité. De plus, l'exposition à la lumière du composé enrobé n'entraîne pas de dégradation significative de l'ulipristal acétate, et les propriétés de désintégration et de dissolution in vitro du comprimé ne sont pas altérées. Ces résultats suggèrent que l'enrobage exerce un effet protecteur vis-à-vis de l'exposition à la lumière.
Ainsi, un premier objet selon l'invention est un comprimé enrobé ou pelliculé comprenant de l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites en tant que principe actif, dans lequel l'enrobage comprend un oxyde métallique et un mica.
Pelliculage/ 'enrobage présent sur le comprimé selon l 'invention
On entend par « enrobage » ou « pelliculage » {« coating » en anglais), l'application d'une couche de liquide et/ou de poudre sur un comprimé de manière à former à sa surface un revêtement.
Dans le cadre de la présente invention, l'enrobage présent à la surface du comprimé comprend un mica et un oxyde métallique.
Le mica est utilisé en tant que pigment opalescent ou nacrant. Le mica correspond à un silicate appartenant au sous-groupe des phyllo silicates. Le mica est formé principalement de silicate d'aluminium et/ou de potassium, éventuellement sous forme hydratée. A titre d'exemple, le mica peut être de la muscovite. Dans certains modes de réalisation, le mica présent dans l'enrobage du comprimé selon l'invention est un silicate d'aluminium et/ou de potassium sur lequel a été déposé un oxyde de fer et/ou un oxyde de titane. De préférence, le mica comprend à sa surface du dioxyde de titane. Typiquement, le mica peut être présent sous la forme de particules présentant une taille de particules pouvant aller de 0,5 μιη à 500 μιη. Par exemple, la d50 des particules de mica peut aller de 1 μιη à 150 μιη.
Afin d'obtenir une couleur stable et améliorer la stabilité à la lumière du comprimé, le mica est présent en combinaison avec un oxyde métallique. L'oxyde métallique peut être choisi parmi le groupe constitué par les oxydes de fer, les oxydes de titane et leurs combinaisons. Les oxydes de fer englobent, sans y être limités, les oxydes fer de degré d'oxydation II et III et leurs hydrates. Un oxyde de fer adapté est, par exemple, Fe203 ou un hydrate de celui-ci. L'oxyde métallique peut être présent par exemple en une quantité de 0,5 à 2% en poids par rapport à la composition d'enrobage.
Un oxyde de titane adapté est, par exemple, le dioxyde de titane.
Dans certains modes de réalisation, l'enrobage comprend à la fois un oxyde de fer et un oxyde de titane. A titre d'illustration, l'enrobage peut comprendre (i) un oxyde de fer tel que Fe2C"3 ou un hydrate de celui-ci et (ii) le dioxyde de titane.
Le mica et l'oxyde métallique peuvent représenter, ensemble, de 0,1% à 40%>, par exemple de 0,5%> à 20%> ou de 1% à 15%, ou de 15 à 25%, en poids de la composition d'enrobage, ce pourcentage étant exprimé en poids sec par rapport à la matière sèche de la composition d'enrobage.
La composition d'enrobage présente à la surface du comprimé selon l'invention comprend généralement un ou plusieurs excipients additionnels, en plus des pigments ci-dessus mentionnés. Typiquement, l'enrobage comprend au moins un excipient choisi parmi un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un agent plastifiant et leurs combinaisons.
L'agent filmant peut être un polymère ou une cire. De préférence, l'agent filmant est un polymère qui peut être choisi parmi l'alcool polyvinylique (PVA), le polyvinyl acétate, l'hydroxy propyl méthylcellulose (HPMC), hydroxyéthyle cellulose (HEC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons. Un agent filmant préféré est l'HPMC, et le PVA. Dans certains modes de réalisation, l'agent filmant peut être un PVA partiellement hydrolysé.
L'agent filmant représente généralement de 5 % à 70 %, de préférence 30 à 60%, en poids sec de la composition d'enrobage.
L'agent tensio-actif peut être utilisé pour promouvoir une dispersion homogène des différents excipients d'enrobage dans la solution préparée au cours du procédé d'enrobage. L'agent tensio-actif peut être de tout type. Il peut s'agir d'un agent tensio- actif cationique, anionique ou non-ionique. Dans certains modes de réalisation, l'agent tensio-actif est non-ionique. Les agents tensio-actifs non-ioniques englobent, sans y être limités, les polysorbates (esters d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane) tels que les polysorbate-20, polysorbate-40, polysorbate-60 et polysorbate-80.
Un agent tensio-actif préféré est le polysorbate 80. L'agent actif est généralement présent en une quantité représentant de 0,1 % à 10%, de préférence de 1 à 5 % en poids sec de la composition d'enrobage.
L'agent antiadhésif peut être choisi parmi le talc, la silice, le kaolin, le monostéarate de glycéryle et leurs mélanges. De préférence, l'agent antiadhésif est un talc. L'agent antiadhésif représente généralement de 0,1% à 15%, de préférence de 10 à 15%, en poids sec de de la composition d'enrobage.
On entend par « agent plastifiant » des composés ayant des propriétés plastifiantes et qui permet la formation du film polymérique à la surface du comprimé. L'agent plastifiant peut être choisi parmi le citrate de triéthyle, la triacétine, le triacétate de glycéryle, le sébacate de dibutyle, les copolymères d'oxyde de propylène et d'oxyde éthylène, les polyéthylène glycols (PEG) et leurs combinaisons. De préférence, l'agent plastifiant est un PEG. L'agent plastifiant représente généralement de 0,1% à 20%, de préférence de 10 à 18%, en poids sec de la composition d'enrobage. Dans un mode de réalisation particulier, l'enrobage comprend un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un plastifiant, un mica et au moins un pigment supplémentaire qui peut être un oxyde de fer ou un oxyde de titane, ou une combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, l'enrobage comprend un alcool polyvinylique, éventuellement partiellement hydrolysé, un talc, un polyéthylène glycol (PEG), un polysorbate, un mica, un dioxyde de titane et un oxyde de fer. De préférence, le mica est un mica sur lequel a été déposé du dioxyde de titane et le polysorbate est le polyoxyéthylène (80) sorbitane monooléate. De l'oxyde de titane peut être en outre ajouté séparément.
Dans certains modes de réalisation, la composition d'enrobage comprend un ou plusieurs excipients supplémentaires à ceux précédemment cités, par exemple, un polymère additionnel, un agent découlement, un agent édulcorant, un arôme, un agent d'ajustement de la viscosité et leurs combinaisons.
L'enrobage peut être déposé sur le noyau du comprimé (« tablet core » en anglais) par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple par pulvérisation. Typiquement, une suspension homogène de la composition d'enrobage est préparée en ajoutant les différents excipients d'enrobage dans l'eau ou dans un mélange hydroalcoolique, sous agitation. Typiquement, la concentration de la composition d'enrobage dans l'eau ou le mélange hydroalcoolique est d'environ 1% à 30% en poids, de préférence de 2% à 15% en poids ou de 5% à 10%> en poids. Cette dispersion peut être filtrée afin d'éliminer les éventuellement agglomérats, et est pulvérisée à la surface du comprimé. La pulvérisation peut être réalisée dans tout dispositif d'enrobage connu de l'homme du métier, par exemple dans une turbine d'enrobage ou dans une machine d'enrobage à lit fluidisé.
Dans certains modes de réalisation, le comprimé selon l'invention comprend un « sous- enrobage » en-dessous de l'enrobage comprenant le mica. Le sous-enrobage peut être introduit pour moduler la couleur finale du comprimé ou pour moduler les propriétés de dissolution du comprimé. De préférence, le comprimé selon l'invention est dépourvu d'un sous-enrobage.
Le principe actif présent dans le comprimé
Le comprimé comprend l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites en tant que principe actif.
On entend par « métabolites de l'ulipristal acétate » ceux décrits dans Attardi et al, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88 : 277-288. Ainsi, le métabolite de l'ulipristal acétate peut être choisi parmi :
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Dérivé monodéméthylé de Dérivé didéméthylé Dérivé 17a-hydroxy de l'UPA de l'UPA l'UPA (CDB-3877) (CDB-3963) (CDB-3236)
Figure imgf000010_0002
Dérivé à cycle aromatique
de l'UPA
(CDB-4183)
De préférence, le métabolite de l'ulipristal acétate est choisi parmi:
la 17a-acétoxy-l i p-(4-N-méthylamino-phényl)-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione (dérivé monodéméthylé) et
la 17a-acétoxy-l ip-(4-amino-phényl)-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione (dérivé didéméthylé).
Dans un mode de réalisation préféré du comprimé selon l'invention, le principe actif est sélectionné parmi le groupe constitué par la 17a-acétoxy-l ip-[4-N-méthylamino- phényl)-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione, la 17a-acétoxy-l ip-[4-amino-phényl)-19- norprégna-4,9-diène-3,20-dione, l'ulipristal acétate et leurs mélanges.
Le principe actif peut être présent dans le comprimé, sous toute forme. Le principe actif peut être présent sous forme cristalline ou amorphe. Le principe actif peut être également présent sous forme micronisée ou non-micronisée. Dans certains modes de réalisation, le principe actif peut être en interaction intime avec un excipient. A titre d'exemple, le principe actif peut être présent sous la forme d'une dispersion solide ou d'un comicronisat. Des exemples de dispersions solides et de co-micronisats de l'ulipristal acétate ou de l'un de ses métabolites sont décrits dans les demandes internationales WO2014/072646, WO2014/072647 et WO2014/087106, dont l'enseignement est incorporé ici par référence. Dans un mode de réalisation préféré, le principe actif est présent sous forme micronisée ou sous forme comicronisée.
Des comicronisats préférés selon l'invention sont des comicronisats comprenant de l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites avec un surfactant. Le surfactant est typiquement un surfactant solide à température ambiante. Il peut s'agir d'un sel de dodécylsulfate, en particulier un sel alcalin ou alcalino -terreux de celui-ci tel qu'un sel de sodium, de magnésium ou de calcium ou encore d'un sel d'ammonium. De préférence, le sel alcalin du dodécylsulfate est le dodécylsulfate de sodium.
Dans certains modes de réalisation, le comprimé selon l'invention comprend un comicronisat d'ulipristal acétate ou de l'un de ses métabolites, avec un sel de dodécylsulfate, de préférence le sodium de dodécylsulfate (également appelé SLS ou SDS).
Le rapport massique du principe actif par rapport au surfactant dans le comicronisat peut être compris dans une gamme allant de 0,1 à 10, et en particulier de 0,5 à 4. Le rapport massique adapté est par exemple un rapport massique allant de 0,5 à 1,5, en particulier de 0,8 à 1,2.
Dans un mode de réalisation particulier, le comprimé selon l'invention comprend un comicronisat de l'ulipristal acétate avec le dodécylsulfate de sodium selon un rapport massique allant de 0,5 à 1,5, de préférence 1.
La formulation du comprimé
Le noyau du comprimé (en anglais « Tablet core »), c'est-à-dire le comprimé selon l'invention dépourvu d'enrobage, comprend le principe actif et un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique.
Dans certains modes de réalisation, le noyau du comprimé selon l'invention est caractérisé en ce que l'excipient acceptable sur le plan pharmaceutique est choisi parmi le groupe constitué par un diluant, un liant, un agent d'écoulement, un lubrifiant, un agent désintégrant, un surfactant et leurs mélanges. Un diluant au sens de la présente invention peut être un ou plusieurs composés capables de densifïer le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants englobent les phosphates minéraux, les monosaccharides et les polyols tels que le xylitol, le sorbitol, le lactose, le galactose, le xylose ou le mannitol, les disaccharides tels que le saccharose, les oligosaccharides, les polysaccarides tels que la cellulose et ses dérivés, les amidons, et les mélanges. Le diluant peut être sous forme anhydre ou hydraté.
A titre d'exemple, un diluant adapté peut être choisi parmi la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges.
Le liant peut être un ou plusieurs composés capables d'améliorer l'agrégation du principe actif avec le diluant. On peut citer, à titre d'exemple de liants, l'hydroxypropyl cellulose (HPMC), la povidone (polyvinylpyrrolidone), les copolymères de N-vinyl-2- pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidone) et leurs mélanges.
Le lubrifiant peut être un ou plusieurs composés capables d'empêcher les problèmes liés à la préparation des formes galéniques sèches, comme les problèmes de collage et/ou de grippage qui surviennent au niveau des machines lors du remplissage et/ou de la compression. Les lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique, les polyalkylèneglycols, notamment le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou le talc. Les lubrifiants préférés selon l'invention sont les sels de stéarate et leurs mélanges. Un lubrifiant adapté est par exemple le stéarate de magnésium.
L'agent d'écoulement peut être choisi parmi les composés qui contiennent du silicium, par exemple, le talc, la silice colloïdale anhydre ou de la silice précipitée. Le désintégrant peut être utilisé pour améliorer la libération du principe actif. Il peut être choisi, par exemple, parmi la polyvinyl pyrrolidone réticulée (crospovidone), la carboxyméthyl cellulose réticulée (telle que la croscarmellose de sodium) ou non- réticulée, les amidons et leurs mélanges. Le désintégrant est de préférence choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges. Le surfactant peut être utilisé pour augmenter la vitesse de dissolution du principe actif. Les surfactants englobent, sans y être limités, la simethicone, la triéthanolamine, les dérivés polysorbate tels que le tween® 20 ou le tween® 40, les poloxamers, les alcools gras tels que l'alcool laurylique ou l'alcool cétylique ou encore les alkylsulfates comme le SDS (également appelé SLS). Le surfactant peut être rajouté sous la forme d'un comicronisat avec le principe actif, comme décrit précédemment. A titre d'exemple, le surfactant est le SDS et est présent dans un comicronisat avec le principe actif.
Dans un mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé (c'est-à-dire le « tablet core ») représente de 95% à 99,9%, de préférence de 96% à 98% en poids par rapport au poids total du comprimé enrobé. L'enrobage représente typiquement de 0,1% à 5%, de préférence de 2 à 4% en poids par rapport au poids total du comprimé enrobé.
La composition de l'enrobage est telle que décrite précédemment dans la section intitulée « Pelliculage/ 'enrobage présent sur le comprimé selon l'invention ».
Dans un mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend:
0,5%) à 70%) de principe actif,
0,5%) à 15%o d'agent désintégrant,
- 20% à 95% de diluant,
- 0% à 10% d'agent liant,
0%) à 5%o d'un agent d'écoulement,
0%) à 20%o d'un surfactant, et
- 0% à 5% d'un lubrifiant. Dans un autre mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend:
5%o à 15%o, de préférence de 7% à 13% de principe actif,
2%o à 15%o d'agent désintégrant,
- 60% à 90% de diluant,
- 0%) à 10%o d'agent liant, de préférence de 0% à 6% d'agent liant,
0%) à 5%o d'un agent d'écoulement,
0%) à 15%o d'un surfactant, et 0% à 5% d'un lubrifiant.
Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total du noyau du comprimé (core tablet), c'est-à-dire par rapport au poids total du comprimé sans l'enrobage.
Dans certains modes de réalisation, le comprimé enrobé selon l'invention est caractérisé en ce que :
- Le noyau dudit comprimé comprend un comicronisat du principe actif avec un surfactant, de préférence le SDS,
- Le noyau dudit comprimé comprend un agent d'écoulement, de préférence une silice et
- Le noyau dudit comprimé est dépourvu d'agent liant. Dans un autre mode de réalisation, le comprimé enrobé selon l'invention est caractérisé en ce que
Le principe actif est présent sous forme micronisée dans le noyau du comprimé et Le noyau du comprimé comprend un agent liant, de préférence une povidone ou l'HPMC.
Dans un mode de réalisation alternatif ou additionnel, le comprimé enrobé selon l'invention est caractérisé en ce que son noyau présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
Le principe actif, de préférence, l'ulipristal acétate, est présent sous forme micronisée ou sous la forme d'un comicronisat avec le SDS.
L'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges.
Le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges.
- L'agent liant est présent et choisi parmi la HPMC et la povidone.
Le surfactant est présent et est le SDS. L'agent d'écoulement est présent et est choisi parmi le talc, et une silice, par exemple une silice colloïdale anhydre ou une silice précipitée.
L'agent lubrifiant est un sel de stéarate, de préférence le magnésium stéarate. A titre d'exemple, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend :
5% à 15% d'ulipristal acétate, de préférence sous forme micronisée,
60% à 90%) de lactose monohydrate,
2%> à 10%o d'un agent liant, de préférence la povidone ou la HPMC,
2%o à 8%o de croscarmellose de sodium,
- 0,5%) à 2%o de magnésium stéarate.
A titre d'exemple supplémentaire, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend :
10%o à 25%o d'un comicronisat d'ulipristal acétate avec du SDS selon un rapport massique allant de 0,7 à 1,3,
50% à 80% d'un mélange de mannitol et de cellulose microcristalline
6%o à 14%o de croscarmellose de sodium,
0,5%o à 3%o de magnésium stéarate, et
- 0,5% à 3% de silice.
Dans ce mode de réalisation, le mannitol peut être présent à hauteur de 10% à 40% en poids et la cellulose microcristalline peut être présente à hauteur de 40%> à 70%> en poids, par rapport au poids total du noyau du comprimé. A titre d'exemple, le comicronisat peut présenter un rapport massique « ulipristal acétate/SDS » allant de 0,9 à 1,1, par exemple 1.
Préparation du comprimé enrobé selon l 'invention
Le comprimé enrobé selon l'invention comprend une étape de préparation du noyau de comprimé, et une étape d'enrobage dudit noyau de comprimé.
La préparation du noyau du comprimé comprend le mélange du principe actif avec un ou plusieurs excipients, puis la mise en forme du mélange. Le noyau du comprimé peut être préparé par toute technique connue, telle que la granulation par voie humide, la granulation par voie sèche et la compression directe. La mise en forme du mélange du principe actif avec l'excipient peut être réalisée à l'aide d'une presse à comprimés en utilisant des poinçons permettant d'obtenir la forme de noyau de comprimé souhaitée. Une fois le noyau de comprimé mis en forme, il peut être enrobé comme décrit dans la section intitulée «Pelliculage/enrobage présent sur le comprimé selon l'invention».
- Propriétés du comprimé enrobé selon l'invention et utilisations thérapeutiques ou contraceptives de celui-ci
Le comprimé selon l'invention est un comprimé pharmaceutique, de préférence destiné à une administration orale.
Dans certains modes de réalisation, le comprimé enrobé selon l'invention permet une libération immédiate du principe actif. En d'autres termes, le comprimé enrobé selon l'invention est un comprimé à libération immédiate.
Au sens de l'invention, on considère qu'un comprimé est à libération immédiate lorsqu'au moins 80%, de préférence au moins 90%, du principe actif présent dans le comprimé est libéré en 30 minutes lorsque ledit comprimé est soumis à un test de dissolution in vitro, de préférence dans les conditions suivantes :
dispositif: dispositif de dissolution à pales,
- milieu de dissolution : solution aqueuse tamponnée à pH 1 ,
- température : 37±0,5 °C, et
- vitesse de rotation des pales : 75 tours par minute (rpm)
Le volume du milieu de dissolution dépend de la quantité de principe actif contenue dans le comprimé. Par exemple, pour un comprimé comprenant 5 mg de principe actif, on utilise 500 ml de milieu de dissolution. Pour un comprimé comprenant de 20 à 30 mg de principe actif, on utilise 900 ml de milieu de dissolution.
De manière générale, le comprimé enrobé selon l'invention comprend de 1 mg à 50 mg de principe actif. La dose de principe actif est fonction de l'effet thérapeutique ou contraceptif et du schéma d'administration recherchés. Par exemple, en contraception d'urgence, le principe actif peut être présent à hauteur de 20 mg à 40 mg dans le comprimé. Pour des utilisations thérapeutiques tels que le traitement des symptômes associés fibromes utérins, le principe actif peut être présent à hauteur de 3 mg à 15 mg dans le comprimé. La dose en principe actif et le schéma d'administration peut également dépendre des paramètres personnels du patient, en particulier de son poids, son âge, son sexe, son état de santé général, son régime alimentaire, des pathologies dont il souffre... Selon un aspect supplémentaire, la présente invention a pour objet l'utilisation du comprimé enrobé tel que décrit précédemment en tant que médicament. Le comprimé enrobé selon l'invention est particulièrement adapté à une utilisation en tant que contraceptif, en particulier en tant que contraceptif d'urgence.
Le comprimé enrobé selon l'invention peut être également utilisé pour le traitement ou la prévention de troubles hormonaux, gynécologiques ou endocriniens. Ainsi, le comprimé selon l'invention peut être utilisé dans le traitement ou la prévention d'un trouble gynécologique, de préférence affectant l'utérus. Les troubles gynécologiques englobent, sans y être limités, les fibromes utérins et ses symptômes, l'adénomyose, l'endométriose, les douleurs associées à la dislocation de l'endomètre, et les saignements utérins excessifs.
L'invention a également pour objet une méthode de contraception chez une femme comprenant l'administration à cette femme d'un comprimé enrobé selon l'invention. On entend par « méthode de contraception » une méthode permettant d'éviter la survenue d'une grossesse chez une patiente en âge de procréer.
De préférence, il s'agit d'une méthode de contraception d'urgence. Dans ce cas, le comprimé selon l'invention est administré à la patiente dans un intervalle de temps adéquate après le rapport non ou mal protégé, en général dans les 120 h suivant le rapport sexuel non ou mal protégé. La dose de principe actif présent dans le comprimé enrobé peut être de 20 mg à 40 mg, de préférence de 20 mg à 30 mg, par exemple de 24 mg à 30 mg. De préférence, la méthode selon l'invention comprend l'administration unique d'un comprimé enrobé selon l'invention comprenant une dose de 24 mg à 30 mg de principe actif dans les 120 h suivant le rapport sexuel non ou mal protégé.
A titre alternatif, la méthode de contraception peut être une méthode de contraception dite « à la demande » telle que décrite dans la demande internationale WO2010/119029. Enfin, l'invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie ou d'un trouble chez un patient comprenant l'administration d'un comprimé enrobé selon l'invention audit patient. Le principe actif peut être présent dans le comprimé en une dose allant de 1 mg à 15 mg, de préférence de 4 mg à 16 mg. La posologie dépend de la pathologie à soigner. Par exemple, pour le traitement des symptômes des fibromes utérins, une dose de 5 mg ou 10 mg par jour peut être administrée à la patiente durant une période d'au moins un mois. La méthode thérapeutique selon l'invention concerne, de préférence, l'un quelconque des maladies ou troubles cités ci-dessus. Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer plus pleinement l'invention sans pour autant en limiter la portée.
EXEMPLES
1. Préparation d'un comprimé enrobé selon l'invention
Des noyaux de comprimé ont été préparés par granulation humide comme décrit dans la demande WO2010/066749, en utilisant de l'eau purifiée en tant que solvant de granulation. La composition finale des noyaux (comprimés non-enrobés) est la suivante :
Figure imgf000019_0001
Les comprimés ont été ensuite enrobés par pulvérisation d'une dispersion aqueuse comprenant de l'alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, du talc, du polysorbate 80, du PEG, un pigment opalescent à base de mica sur lequel a été déposé du dioxyde de titane,un oxyde de fer jaune et du dioxyde de titane. La dispersion comprenait une teneur en matière sèche de 7,5% en poids.
L'enrobage a été réalisé dans une turbine d'enrobage selon les conditions suivantes :
Préchauffage des comprimés : 5 min (phase optionnelle)
- Température de l'air entrant : environ 60°C
Vitesse de rotation : environ 15 rpm
Pression du spray : environ 2 bars
- Vitesse de pulvérisation : environ 25 g/min
Débit d'air : environ 6 m3/min
Le gain de masse des comprimés a été de 3%. Le poids final des comprimés après enrobage était de 309 mg.
Les composés obtenus présentaient une couleur uniforme. 2. Evaluation de la photostabilité du comprimé selon l'invention
- Protocole
L'objectif de cette étude était d'évaluer la photo stabilité des comprimés enrobés préparés comme décrit ci-avant. Cette étude a été réalisée selon la directive ICH QIB en utilisant un appareil Suntest.
Les comprimés ont été répartis en deux groupes. Le premier groupe de comprimés a été exposé à la lumière directe pendant 16h30 dans un appareil Suntest (les comprimés n'étaient pas protégés dans un blister).
Le second groupe de comprimés ont été enveloppés dans une feuille d'aluminium afin de les protéger de la lumière et disposés dans un appareil Suntest pendant 16h30 (contrôle).
Les paramètres suivants ont été analysés pour ces deux séries de comprimés :
Figure imgf000020_0001
- Résultats
Les résultats sont montrés dans le tableau ci-dessous. Aucune différence significative entre les deux séries d'expérience n'a été observée. Les comprimés exposés directement à la lumière ont présenté, en fin de test, une couleur uniforme. Aucune dégradation notable du principe actif n'a été décelée. Les comprimés exposés à la lumière satisfont les critères d'acceptation.
Ainsi, l'enrobage présent à la surface des comprimés a une couleur qui est stable à la lumière et protège le principe actif présent dans le comprimé de l'effet néfaste résultant de l'exposition aux UV.
Figure imgf000021_0001
nd : non détecté
3. Test comparatif : Stabilité des comprimés sans enrobage
Dans une étude précédente, les comprimés non-enrobés (c'est-à-dire les noyaux de comprimé - « tablet core ») ont été exposés à la lumière directe dans des conditions similaires à celles décrites ci-avant, avec un temps d'exposition plus long. .
A la fin du test de photostabilité, les comprimés non-enrobés, non protégés de la lumière, présentaient , entre autres, une dégradation significative du principe actif significative par rapport aux comprimés non-enrobés, protégés de la lumière dans une feuille d'aluminium (contrôle). Après exposition à la lumière, les comprimés non- enrobés ne remplissaient plus les critères d'acceptation.
Figure imgf000022_0001
* il a été observé 19 autres produits de dégradation inconnus dans les comprimés non- enrobés exposés à la lumière
Ces résultats démontrent bien l'effet néfaste résultant d'une exposition à la lumière sur les comprimés non-enrobés qui entraîne une dégradation significative du principe actif. Comme montré ci-dessus, l'enrobage selon l'invention a donc un effet protecteur sur le principe actif, vis-à-vis de l'exposition aux UV.

Claims

REVENDICATIONS
1. Comprimé enrobé comprenant un principe actif choisi parmi l'ulipristal acétate et ses métabolites, dans lequel l'enrobage comprend un mica et un oxyde métallique.
2. Comprimé enrobé selon la revendication 1, dans lequel le mica comprend, à sa surface, un oxyde de fer et/ou un oxyde de titane.
3. Comprimé enrobé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'oxyde métallique est choisi dans le groupe constitué par les oxydes de fer, les oxydes de titane et leurs combinaisons.
4. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'enrobage comprend au moins un excipient supplémentaire choisi parmi un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un agent plastifiant et leurs combinaisons.
5. Comprimé enrobé selon la revendication 4, dans lequel :
L'agent filmant est un polymère choisi parmi le groupe constitué par l'alcool polyvinylique (PVA) éventuellement partiellement hydrolysé, le polyvinyl acétate, l'hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), hydroxyéthyle cellulose (HEC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons,
L'agent tensioactif est non- ionique, de préférence choisi parmi les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane,
- L'agent antiadhésif est choisi dans le groupe constitué par le talc, la silice, le kaolin, le monostéarate de glycéryle et leurs mélanges, et
L'agent plastifiant est choisi dans le groupe constitué par le citrate de triéthyle, la triacétine, le triacétate de glycéryle, le sébacate de dibutyle, les copolymères d'oxyde de propylène et d'oxyde éthylène, les polyéthylène glycols (PEG) et leur combinaisons. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel l'enrobage comprend un PVA éventuellement partiellement hydrolysé, un PEG, un polysorbate de préférence le polysorbate 80, un talc, un mica, un dioxyde de titane et un oxyde de fer.
Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le métabolite de l'ulipristal acétate est choisi parmi le composé CDB-3877, le composé CDB-3963, le composé CDB-3236, et le composé CDB-4183.
8. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le principe actif est présent sous forme micronisée ou sous forme de comicronisat.
9. Comprimé enrobé selon la revendication 8, dans lequel le principe actif est présent sous forme de comicronisat avec le SDS selon un rapport massique principe actif/SDS allant de 0,5 à 4.
10. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant :
- un noyau de comprimé représentant de 95% à 99,9% en poids du poids total du comprimé, et
- un enrobage représentant de 0,1 % à 5% en poids du poids total du comprimé.
11. Comprimé enrobé selon la revendication 10, dans lequel le noyau du comprimé comprend le principe actif et au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique choisi parmi le groupe constitué par un diluant, un liant, un agent d'écoulement, un lubrifiant, un agent désintégrant, un surfactant et leurs mélanges.
12. Comprimé enrobé selon la revendication 10 ou 11, dans lequel le noyau du comprimé comprend : 5% à 15%, de préférence de 7% à 13% de principe actif, 2%> à 15%) d'agent désintégrant,
- 60% à 90% de diluant,
- 0% à 10% d'agent liant,
- 0%) à 5%> d'un agent d'écoulement,
0%) à 15%) d'un surfactant, et
- 0% à 5% d'un lubrifiant.
les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total du noyau du comprimé.
13. Comprimé enrobé selon la revendication 12, caractérisé en ce que son noyau présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
Le principe actif, de préférence l'ulipristal acétate, est présent sous forme micronisée ou sous la forme d'un comicronisat avec le SDS.
- L'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges. Le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges.
L'agent diluant est présent et choisi parmi la HPMC et la povidone. - Le surfactant est présent et est le SDS.
L'agent d'écoulement est présent et est choisi parmi le talc, et une silice, par exemple une silice colloïdale anhydre ou une silice précipitée.
L'agent lubrifiant est un sel de stéarate, de préférence le magnésium stéarate. 14. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le principe actif est l'ulipristal acétate et est présent en une quantité allant de 20 mg à 40 mg dans le comprimé.
15. Comprimé enrobé selon l'une quelconque de revendications précédentes pour une utilisation en tant que contraceptif, de préférence en tant que contraceptif d'urgence.
16. Utilisation d'une composition d'enrobage comprenant un mica et un oxyde métallique, pour protéger l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites vis-à-vis d'une exposition à la lumière, l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites étant formulé sous la forme d'un comprimé enrobé selon l'une des revendications précédentes.
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