BE1000616A5

BE1000616A5 - Formulation pharmaceutique.

Info

Publication number: BE1000616A5
Application number: BE8701047A
Authority: BE
Inventors: John Michael Newton; Jane Elizabeth Devereux
Original assignee: London Pharmacy Innovation
Priority date: 1986-09-18
Filing date: 1987-09-17
Publication date: 1989-02-21
Also published as: CA1302259C; ATE71293T1; GB2196252A; HU202101B; KR890004686B1; AU7848187A; GR3004268T3; DK488287D0; HUT45194A; AU606353B2; EP0265061A1; GB8721186D0; DK488287A; KR880003617A; DE3775880D1; IL83897A0; FR2604090A1; PT85747A; PT85747B; EP0265061B1

Abstract

Forme de dosage pharmaceutique solide ayant une dimension minimale d'au moins 2 mm, appropriée pour l'administration humaine par voie orale, et comprenant au moins une unité à libération controlée comprenant un ingrédient actif pharmaceutique et un support acceptable en pharmacie qui contient un liant à libération gastrique controlée pemettant la libération controlée de l'ingrédient actif de l'unité à libération controlée lorsque celle-ci est dans l'estomac. Selon l'invention, l'unité à libération controlée ou chacune desdites unités à libération controlée a une densité d'au moins 2g/ml. L'invention permet d'augmenter notablement le temps de séjour des unités solides, à libération controlée dans l'estomac humain.

Description


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  Formulation pharmaceutique 
La presente invention concerne une forme de dosage pharmaceutique solide pour l'administration   orale à l'homme,   permettant la liberation   contrôlée   d'un ingredient actif pharmaceutique dans l'estomac et facultativement aussi dans la partie supe- rieure de l'intestin, sur une   duree   prolongée. 



   Une forme de dosage pharmaceutique solide pour   l'adminis-   tration orale comprend une ou plusieurs unités pharmaceutiques et chacune de ces unites comprend un ingrédient actif pharmaceutique et un support contenant un liant. 



   Si les unites sont petites, par exemple de moins de 2 mm, la forme de dosage contient un grand nombre de ces unités. De manière typique, la forme de dosage est une capsule et les unites individueLLes sont de petits granules ou pellets. 



   Si l'unite est de grande dimension, par exemple un comprime de plus de 5 mm, La forme de dosage peut consister en un seul comprimé ou autre unite. 



   Le choix du liant (y compris son mode d'application) determine la vitesse de Liberation de L'ingredient actif depuis l'intérieur de chaque unité. Par exemple, si Le liant est facilement soluble dans Le suc gastrique, l'unite se désagrège rapidement en   penetrant   dans L'estomac, donnant une Liberation pratiquement immediate de tout son ingrédient actif. Si Le liant (qui peut être une matrice de liant ou plus couramment un revêtement autour de   l'unite)   est un liant à libération gastrique contrôLée, il ne permet pas La désagrégation Åa L'entree de L'estomac, mais permet au contraire La penetration, Åa un instant et à une vitesse   preseLec-   tionnes, de l'ingrédient actif dans Le suc gastrique.

   Ceci rend L'ingredient actif disponible dans L'estomac et également dans La   partie superieure   de L'intestin ou sont expulsés les liquides de 
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 L'estomac. Si Le liant est un Liant entérique, il empeche La libe- ration de L'ingredient actif dans l'estomac, mais permet par contre la liberation dans les conditions de pH eleve existant dans ta partie supérieure de L'intestin. Ainsi, les unités entériques ne libèrent pas L'ingredient actif dans L'estomac. 

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   En consequence, par un choix approprie du liant, il est possibte de faire varier Largement la durée et l'endroit ou
L'ingredient actif est libéré, mais il peut etre difficile ou impossible de combiner   Åa   la fois une libération prolongée et une utilisation optimale de l'ingredient actif. Si la liberation est trop lente, l'unité est alors evacuee de l'emplacement choisi ou même de l'organisme, avant la libération complète de l'ingrédient actif. Si la Liberation est trop rapide, il est   necessaire   d'administrer rapidement une autre forme de dosage après la dose précédente, pour maintenir une disponibilité prolongée de l'ingrédient actif dans l'environnement choisi. 



   En outre, les unités qui sont rapidement expulsées de l'estomac peuvent être évacuées de l'organisme avant que tout l'ingrédient actif ait été libéré, ce qui entraîne une perte du composé actif. 



   Un problème particulier est qu'il est difficile de maintenir une disponibilité prolongée du medicament dans l'estomac ou dans la portion supérieure de l'intestin puisque la ou les unités sont expulsées de l'estomac avec l'aliment ou Le liquide, souvent assez rapidement après la déglutition. Des essais ont été faits pour prolonger Le temps de séjour dans l'estomac, par exemple en utilisant des formes de dosage qui se fondent sur la dimension ou l'aptitude au gonflement pour retarder L'expulsion de L'estomac, mais celles-ci ne sont pas totalement satisfaisantes et peuvent comporter des risques de blocage ou d'obstruction. 



   Les difficultés à réaliser une disponibilité prédéterminèe de l'ingredient actif dans L'estomac sont rendues plus semeuses par Le fait que Le temps de séjour d'une unite dans L'estomac varie selon que Le patient est alimente ou à jeun. Par exemple, un comprime à liberation réglée ou commandée a tendance   Åa   passer à travers l'estomac beaucoup plus rapidement si Le patient est à j jeun que si Le comprimé est administre apres la nourriture. Cet effet peut donc l'emporter complètement sur l'effet de Liberation contrôlée qui est recherche par Le choix du liant à libération   contröLee   convenable. 

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   On a donc un besoin urgent d'un mécanisme entièrement nouveau par lequel il soit possible de réaliser une liberation pro-   longée   d'un ingredient actif dans L'estomac humain. 



   La densite des comprimés et pellets classiques est ordinairement d'environ 1,0 à 1,5 g/ml. La plupart des composants des pellets et comprimes ont des densites dans cette gamme ou au-dessous. Certains composants sont plus Lourds, mais sont toujours utilises dans la pratique avec d'autres composants plus   legers,   de sorte que La densité finale des pellets ou comprimes est dans la gamme cLassique. Par exemple, l'oxyde d'aluminium est incorpore par une technique de precipitation de gel, par exemple dans Le brevet anglais 1 590 573, mais toujours en   quantites   et avec des composants tels que les produits resuLtants aient une densite typique relativement faible. 



   Robens a decrit au "Symposium sur la   caractensation des   solides poreux" de juillet 1978   a     L'université   de Neuchâtel la fabrication de formes de dosage par precipitation d'alumine en présence d'un medicament, imprégnation d'alumine poreuse par le médicament, melange d'alumine poreuse avec Le medicament et compression d'alumine avec Le médicament en poudre et à examine l'effet de la structure microporeuse   resultante.   IL n'a pas donne de renseignement détaillé sur la façon de fabriquer des formes de dosage solides et n'a pas suggéré qu'on devait utiliser un Liant à libération contrôlée.

   Pour autant que la demanderesse en ait connaissance, ses systemes d'alumine poreuse n'ont pas été utilisés et Leur densité serait probablement tres faible, à cause de leur porosite élevée. 



   Pendant de nombreuses années, on a accorde une certaine attention à l'effet de la densite sur Le temps de passage des particules solides à travers Le tube digestif. Par exemple, Hoelzel a 
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 montre vitesse de passage travers Le tube digestif" Am. J. Physio, 92, 1930, pages 466 à 497, que Le temps de passage à travers Le tube digestif de L'homme est dans "lad'environ 25 h pour la nourriture ayant une densité de   09 ä   1,6 g/ml d'environ 80 h pour Les billes de roulements en acier 

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 d'une densite d'environ 7, 7 g/mL et d'environ 82 h pour un fil d'argent repLie d'une densité de 10, 53 g/mL. 



   On administre aux vaches des oligo-éléments en plaçant dans L'estomac ruminant de La vache une grosse boulette Lourde (de manière typique de plus de 50 mm) contenant   L'oLigo-eLement   dans un liant à libération   contrôlee.   La boulette est de dimension   telle qu'elle   reste dans l'estomac pendant plusieurs semaines et Le liant est tel qu'il permette une Liberation progressive très lente de L'oligo-element pendant cette période. Ceci est bien approprie dans un système digestif de ruminant, mais evidemment tout à fait inadapté pour le Systeme digestif de l'homme   OÙ   des consequences sérieuses apparaitraient dans l'eventualité où une unité pharmaceutique administrée par voie orale resterait plus de quelques jours dans le systeme digestif.

   Par exempLe, un problème sérieux serait posé dans L'éventualité de blocages ou obstructions apparaissant dans te système digestif. 



   L'effet de la densite sur La vitesse d'evacuation de   Ltestomac   par des solides en particules non digestibles chez des chiens ayant des fistules duodénales chroniques est discute dans Gastroenterology (1985)   89,   page 805-813. Certains des resuLtats sont contradictoires. Ils comprennent les indications que des particules de 0, 015 mm s'evacuent   Åa   la   tneme   vitesse que des particutes de 1 mm, et que des spheres ayant des densités de moins de 1 ou des densités de plus de 1 s'evacuent plus lentement que des sphères ayant une densité de 1. La densité La plus élevée examinee est de 2 g/ml. Les sphères n'ont pas de propriétés de Liberation contrôlée. 



   On a également effectue de nombreuses etudes sur L'effet de la densite d'unites pharmaceutiques sur Leur durée de transit à travers Le tube gastro-intestinal de L'homme. Bechgaard et coLLaborateurs indiquent dans J. Pharm. Pharmac (1978) 30, pages 690-692, que des pellets ayant une densité de 1,6 g/ml ont une durée totale de transit intestinal nettement plus grande que des peLLets de   1, 0 g/mL   chez des patients iléostomiés (ayant subi une iléostomie). Les auteurs se demandent si la durée de transit intestinal des 

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 pellets chez dessujets iléostomiés est comparable à celle de sujets sains et observent qu'un diametre de 1, 5 mm doit etre considéré comme un maximum pour une formulation multi-unités vraie. 



   Un travail sembLabLe est indique par Bechgaard dans Le brevet des EUA 4 193 985. Dans ce brevet, on forme des pellets à Liberation gastrique contrôlée pour capsules ayant différentes densites, de sorte qu'une capsule quelconque contienne des   pellets à   liberation contrôlée ayant une certaine gamme de densités. La densite La plus élevée mentionnée est de 3,4 g/ml. Cependant, seuls 
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 Les petlets de densités allant jusqu'à 1, sont essayes in 
6 g/mlvivo, sur des patients iléostomiés. Les résultats indiquent que les differences de densités modifient la vitesse de transit des peLlets à travers t'intestin.

   Le brevet propose qu'une seule capsule contienne des pelLets de densités differentes et affirme que "bien entendu, une combinaison d'unités plus légères et plus lourdes dans une dose multi-unites a pour effet de disperser encore Les unites Le Long du tube gastro-intestinaL". Au moins 25   7.   en poids des 
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 unités doivent avoir un poids specifique dépassant d'au moins 25 7. 



  Le poids spécifique des autres unités dans La composition. 



   Bechgaard et d'autres auteurs ont indique depuis que L'augmentation de La densite n'augmente pas la   duree   de transit gastro-intestinal chez   t'homme.   



   Bechgaard et coLLaborateurs apportent dans   J.   Pharm. 



  Pharmac. (1985) 37, pages 718-721 La preuve que leur affirmation est en contradiction directe avec leurs decouvertes antérieures mentionnées ci-dessus ; its montrent qu'it n'y a pas de difference notable du temps de transit de particules ayant des densités de 0, 9 et 1, 96 g/mL pour des patients iléostomiés. 



   Dans "Radionuclide Imaging in Drug Research"Croom HeLm, Londres (1982) pages   294-296,   Bogentoft et coLLaborateurs décrivent des expériences chez des volontaires en bonne santé. Les résultats indiquent qu'une augmentation de densité des pellets de   1, 24 à     1, 81 g/ml diminue le   temps de transit. 



   Au Symposium Européen de 1986 sur La Technologie des CapsuLes, Vienne, octobre 1986, Wilson et Washington ont indique 

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 dans "Etudes scintigraphiques du comportement de capsuLes dans Le tube gastro-intestinal" que "des produits multiparticulaires admi- nistrés avec la nourriture s'évacuent (de L'estomac) avec Le
Liquide et La nourriture digérée"et qu'une fois que la matière a   pénétré   dans l'intestin greLe,"La pLupart des facteurs physiques, tels que La densite, semblent sans importance". 



   Dans Pharm. Res. (1986) 3, pages 208-213, Davis avis indique en conclusion à des etudes utilisant des pellets de densites 0, 94 et 1,96 g/ml ou des unites uniques de densité 1,2 g/mt : "l'utilisation de la densite en vue de modifier Le temps de séjour gastrique de formes de dosage pharmaceutiques (unites multiples et uniques) a peu ou pas de valeur. Le facteur principal determinant L'evacuation gastrique d'unités uniques est la présence de nourriture". Ceci est confirmé par Kaus dans PharmaceuticaL Research (1987), 4(1),page 78. 



   On notera que ces trois derniers articles ont   été   pubLies après la date de priorité de l'invention. Prise dans son ensemble, la   Litterature   indique nettement   qu'a   la date de priorité de L'invention et apres, on considérait que (a) l'augmentation de La densité de petites unités jusqu'a 1, 96 g/ml ne produit pas d'augmentation prévisible du temps de transit gastro-intestinal ou du temps de   sejour   gastrique chez   l'homme,     (b)   Le temps de séjour gastrique de comprimes chez L'homme dépend principalement du fait qu'ils aient été administres à des sujets nourris ou à jeun et (c) de petites unités s'evacuent de L'estomac relativement rapidement   Åa   la fois chez des sujets alimentes ou à jeun. 



   Les demandes AU-A-46570/85 et EP 017210A discutent la description du brevet US 4 193 985 et proposent une formulation pour des pellets ayant une densite de 1, 4 Åa 2, 4 g/mL, un diamètre de   0, 2 à 1, 8   mm et un revêtement ou autre Liant qui est resistant au suc gastrique (par exemple, Le Liant est un liant entérique). IL est indique que Les pellets ont de preference une densité de 1, 5   a 1, 8 g/mL.   Les pellets sont administrés de preference en combinaison avec un ingredient actif non revêtu, de sorte que la matière non 

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 revetue est disponible immédiatement et la matière à revetement entérique ne Libère l'ingrédient actif que dans L'intestin. 



   IL   nly   aura pas de Libération dans L'ingredient actif dans l'estomac à partir de La matière   Åa   revetement entérique et ceci est confirmé par Le fait que les matières   entenques specifi-   quement décrites sont toutes des matières entériques résistantes au suc gastrique. Par exemple, les qualités L et S d'Eudragit (marque déposée) qui sont   recommandees   dans Le brevet sont des matieres qui, d'après la fiche technique du fabricant, sont insolubles et imperméables dans Le suc gastrique. naturel (contraire à
L'Eudragit RS qui est permeabLe). Ce brevet ne répond donc pas au besoin d'une voie améliorée pour réaliser une libération prolongée d'un ingredient actif dans L'estomac humain. 



   La demanderesse a découvert de façon surprenante selon La présente invention que Le temps de séjour gastrique chez l'homme d'unites à Liberation gastrique contrôlée est augmente par augmentation de la densité des unites, pourvu que la densité soit suffisamment évlevée. IL sembLe que, dans toutes les etudes récentes sur l'effet de la densité sur Le temps de transit ou de séjour, les unites pharmaceutiques avaient toujours une densité trop proche de la densité classique et en conséquence on n'observait pas un temps de séjour gastrique accru. 



   Une forme de dosage pharmaceutique solide pour l'administration orale selon La présente invention a une dimension minimale d'au moins 2 mm et convient pour l'administration orale à l'homme et comprend au moins une unite Åa libération gastrique contrôlée comprenant un ingredient actif pharmaceutique et un support acceptable en pharmacie qui comprend un liant à libération gastrique contrôlée, qui permet La Liberation contrôlée de L'ingredient actif de l'unité à libération contrôlée tandis qu'elle est dans L'estomac, et Ladite unité ou chacune desdites unites   ä Libération con-   trôlée a une densité d'au moins 2 g/mL. 



   L'invention concerne également un procédé de fabrication d'une forme de dosage pharmaceutique ayant une dimension minimale d'au moins 2 mm par combinaison d'un ingrédient actif pharmaceu- 

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 tique avec suffisamment d'un agent chargeant pour donner à La forme de dosage une densité d'au moins 2 g/ml et avec suffisamment d'un liant à Liberation gastrique   contrôlée   pour permettre la Liberation   contrôlée   de L'ingredient actif b partir de l'unité lorsque celle- ci est dans l'estomac humain et, si necessaire, combinaison de plusieurs des unités en une forme de dosage pharmaceutique. 



   La forme de dosage pharmaceutique doit avoir une dimen- 
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 sion de plus d'environ 2 mm, car des doses plus petites ne conviennent pas et sont inefficaces. Par exemple, un pellet individuel du brevet U. 4 193 985 ne constitue pas une forme de dosage pharmaceutique. Si l'unité à Liberation dans la forme de dosage est relativement grande, par exemple un   comprimé, la   forme de dosage peut alors consister une unite à libération contrôlée unique et consiste souvent en une telle unité. Souvent, cependant, la forme de dosage comprend plusieurs desdites unites à Liberation contrôlée toutes lesdites unités à libération contrôlé dans La forme de dosage devant dans ce cas   avoir La densite qui   a été définie. 



   Pour une augmentation interessante du temps de   sejour   gastrique chez l'homme, il est essentiel que La densité soit supé-   neure a   environ 2 g/ml. La valeur   precise a LaqueLLe apparaissent   de fortes augmentations du temps de séjour peut varier dans une certaine mesure d'un sujet à L'autre et peut également dépendre, par exemple, de La dimension de ta forme de dosage.

   En général, Le temps de séjour augmente lorsque la   densite   augmente au-dessus d'environ 2 g/mL et ainsi, bien que des valeurs d'au moins environ 2, 1, ou de preference au moins   env ; ron 2, 3 g/ml,   puissent donner une augmentation interessante du temps de séjour, les meilleurs résultats sont atteints avec La plupart des sujets Lorsque La densité est de plus d'environ 2,5 g/ml et de préférence plus d'environ 2, 7 g/mL. Par exemple, des densités dans La gamme d'environ   2, 8 a environ   3   g/mL   donnent souvent une combinaison   particut-ierement   avantageuse du temps de séjour et d'autres propriétées.

   La densité peut aller jusqu'a environ 4   g/mL   ou plus, 

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 par exemple jusqu'a environ 6 g/ml, mais il est en general inutile qu'elle depasse environ 3,5 g/ml. 



   Lorsque L'unite pharmaceutique est un comprime relativement gros (ayant, par exemple, une dimension de plus 5 mm, et en gene ral plus de 10   mm),   on a pense de manier cLassique que te temps d'evacuation de l'estomac est fortement influence par Le fait que l'administration du comprime ait lieu a jeun ou avec la nourriture, l'évacuation étant beaucoup plus rapide lorsque Le comprimé est administre à jeun. Selon l'invention, l'utilisation d'un comprimé relativement gros ayant la densité   eLevee   spécifiée entraîne une evacuation retardée lorsque Le comprimé est administré avec la nourriture et, spécialement, lorsqu'il est administré à jeun.

   Ainsi donc, lorsque l'unite est un comprimé relativement gros, l'inven- 
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 tion peut conduire a un temps de séjour dependant moins de ce que Le comprime soit administre avec la nourriture ou à jeun. 



  Lorsque La forme de dosage contient pLusieurs umtesrelativement petites, si ces unités ont la   densite cLassique   et la dimension classique de pellets, par exemple de 1 à 1, 4 mm, on a pense qu'elles s'evacuent de L'estomac de manière à peu pres continue, comme si elles étaient liquides.

   La demanderesse a cependant trouve que Le début d'evacuation, le temps de demi-evacuation   (c'est-a-dire   Le temps auquel la moitié des pellets ont été   evacués)   et le temps d'évacuation complete peuvent tous etre notablement augmentés selon l'invention, à peu pres indépendamment du fait que La forme de dosage ait été absorbée avec La nourriture ou à jeun.   Egalement,   L'augmentation est obtenue même si Le patient s'alimente avec des boissons ou des casse-croûtes et l'expulsion des unites n'est souvent terminée que Lorsque le sujet commence ou est en train de faire un repas complet.

   Par exemple, Le début et la demi-duree d'evacuation gastrique sont souvent augmentes d'au moins 30 min et frequemment de plus de 1 h ou bien, en pourcentage de la durée correspondante pour des pellets de densité classique, d'au moins 10 X et souvent au moins 20 % et souvent jusqu'à 70 ou même 100 %. 

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   Ces pourcentages d'augmentation s'appliquent également au temps où l'évacuation de L'estomac de petites ou. de grosses unités de l'invention est terminée et de manière typique cette duree est d'au moins environ 1/2 h ou 1 h de plus que la duree pour des unités correspondantes de densité classique. L'augmentation du temps de sejour va souvent jusqu'à environ 1 h 1/2 ou 2 h ou même 3 h. Par exempte, le temps d'évacuation gastrique final pour ces unités est souvent de manière classique dans la gamme d'environ 2 h 1/2 (sujet   Åa   jeun) à environ 3 h 1/2 (sujet alimente) et chacune de ces valeurs peut facilement etre accrue selon l'inven- 
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 tion d'environ 1 à environ 2 h. 



   En consequence, l'invention peut conduire à un temps de   sejour   gastrique nettement augmente et Le temps de séjour peut être moins influencé par Le fait que La forme de dosage soit administrée avec la nourriture ou à jeun. 



   L'ingrédient actif est libéré de chacune de ces unités à libération contrôlée dans L'estomac à une vitesse et un temps qui peuvent etre présélectionnés et contrôlés par un choix convenable du liant à libération contrôlée, en general de maniere connue. Par exemple, la libération peut se produire dans L'estomac après un temps de séjour   prédéterminé   seulement. Ou bien encore, la libération peut se produire pendant la majeure partie ou la totalité du séjour dans L'estomac. 



   Tout ingrédient actif qui n'est pas absorbé   a.     l'interieur   de l'estomac passe avec les fluides de L'estomac dans Le haut de l'intestin grêle et L'absorption de L'ingredient actif peut se pro-   duite las   et   eventuellement   aussi dans les portions suivantes du tube gastro-intestinal. De manière semblable, après que l'unite a été expulsée de   L'estomac,   La libération de L'ingredient actif peut se produire dans l'intestin. Ainsi, selon l'invention, il est possible de prolonger l'accessibilité de L'ingredient actif dans L'estomac humain par exemple de 3 h jusqu'à 5 ou même 6 h et de prolonger sa   disponibilité   dans Le haut de l'intestin   grele.   



   Comme chaque unité peut avoir pour Le reste une forme, une dimension et une composition classiques, son utilisation ne 

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 comporte pas de problèmes toxicologiques et it ne semble pas y avoir de risque que l'unite puisse être retenue dans Le tube gastro-intestinal. Ceci est donc un avantage notable par rapport aux compositions à exclusion de dimension. On peut s'attendre à l'expulsion totale de L'organisme dans des temps classiques, par exemple de 1   A   5 jours. 



   Le temps de   sejour   accru dans L'estomac, et par conséquent la durée accrue de   dispombilité,   de l'ingredient actif dans l'estomac (ou dans l'estomac et Le haut de l'intestin grêle) signifie que l'on peut réduire le nombre d'administrations d'une forme de dosage   Åa   un sujet pour obtenir une disponibiLité à peu près uniforme de L'ingredient actif. Par exemple, selon l'invention, L'administration deux ou trois fois par jour seulement peut etre necessaire pour une forme de dosage qui actuellement doit etre administrée quatre fois par jour ou plus, et deux fois (ou meme une fois) par jour seulement pour une forme qui doit être actuellement   admimstree trois tois   par jour ou plus. 



   La forme de dosage doit avoir une dimension et une forme telles qu'elle puisse être administrée oralement chez l'homme et elle doit encore avoir une dimension minimale de plus d'environ 2 mm pour qu'elle puisse être manipulée facilement et puisse contenir suffisamment d'ingredient actif pour etre interessante. 



   Le poids de chaque forme de dosage est en   generaL   inférieur 6 environ 3 g, de manière typique dans la gamme   d'environ 0,3   à   0, 5 9 jusqu'à   environ 2 g, par exemple jusqu'a 1, 5 g. La   quantités   d'ingredient actif dans chaque forme de dosage est ordinairement de moins d'environ 1 g et souvent moins de 0, 25 g. Il peut être aussi faible qu'environ 0, 0001 g, par exemple si c'est une prostaglandine ou une autre substance qui est active à de très faibles doses, mais elle est souvent d'au   moins environ 0,01 9   et ordinairement d'au moins environ 0, 1 g. 



   La forme de dosage peut être un sachet ou un autre embalLage contenant plusieurs desdites unités et peut etre vidé sur la nourriture ou un liquide pour l'administration, mais c'est de préférence une forme de dosage qui peut être avaLee entière, et 

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 dans ce cas elle doit avoir une dimension et une forme permettant son administration par voie orale en entier à L'homme. De maniere typique, eLLe a donc une dimension maximale allant jusqu'a environ 25 mm, en   genéral   dans La gamme d'environ 5 ou 10 mm à environ 25 mm. Sa dimension minimale est ordinairement de moins d'environ 10 mm, de manière typique d'environ 2 ou 3 mm jusqu'à environ 10 mm. 
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  Par exemple, La forme de dosage peut être une capsule, I par exemple une capsule ovoide ou pratiquement cylindrique ayant une Longueur d'environ 5 à 25 mm et un diamètre inférieur, de pas plus d'environ 10 mm. La capsule peut contenir une unite unique, mais elle contient en général plusieurs unités. La capsule peut être formée de manière connue de gélatine ou d'une autre matière 
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 qui se dissout ou se décompose autrement en libérant les I unitesdans l'estomac ou avant   d'atteindre   l'estomac. 



   Ou bien encore, La forme de dosage peut être un comprime unique ayant une dimension maximale d'environ 5 à 25 mm, souvent un diametre d'environ 5   Åa   15 mm. Le comprimé peut consister en une unite Åa libération contrôlée unique ou bien peut etre un cachet ou un comprimé désagrégeable comprenant plusieurs desdites unités Liees par un support qui se   desagrege   après degLutition, souvent dans l'estomac, pour libérer Les unites. Bien que les comprimés qui sont des formes de dosage pharmaceutiques selon l'invention aient de préférence une forme classique de comprimé, avec une longueur inférieure à la moitie du diamètre, elles peuvent avoir avantageusement des formes inhabituelles, par exemple des cylindres pleins, des cylindres creux ou des anneaux.

   Le choix convenable de la forme peut optimiser la vitesse de Liberation de L'ingredient actif pendant Le séjour prolongé dans l'estomac. 



   La forme de dosage est de preference sous la forme d'une capsule ou d'un comprimé ou cachet désagrégeable contenant plusieurs desdites unités à liberation contrôlée. Lesdites unités à libération contrôlée ont de preference une dimension moyenne d'au moins environ 1 mm et de preference toutes les unites ont une dimension d'au moins environ 1 mm. Si les unites sont trop 

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 petites, elles sont alors susceptibles d'être evacuees de l'estomac avec Le liquide, même si elles ont une densité tres élevée. La dimension à laquelle on obtient Le mieux des résultats interessants varie d'un sujet à l'autre et peut dependre par, exemple, de la nature du sphincter pylorique du sujet.

   Bien que certains sujets puissent obtenir une augmentation interessante du temps de séjour si Les unités ont une dimension aussi faible, par exemple, qu'environ 0, 8 ou meme environ 0, 5 mm, pour La plupart des sujets, des dimensions plutôt plus grandes sont souhaitables pour obtenir Les meilleurs résultats. A titre d'exemple d'une dimension qui est beaucoup trop petite, la demanderesse a observé que des particules ayant une dimension de 5 um sont traitées par l'estomac comme un Liquide, pratiquement quelle que soit leur densité. 



   Les meilleurs résultats sont obtenus Lorsque ladite unité a une densité d'au moins environ 2, 5 g/mL, de préférence d'au moins   environ 2, 7 g/mL,   et une dimension moyenne d'au moins environ 1 mm. 



   Des formes de dosage   préférées   comprennent plusieurs des 
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 unités sous La forme de ayant une dimension maximale I moyenne de moins 2 mm, de preference dans La gamme d'environ 1 b environ mm, mieux encore d'environ pellets1, 4 mm. La forme de dosage contient alors un grand nombre de ces peLLets, de   maniere typique ptus d'environ   50.

   Les pellets peuvent avoir une forme typique des pellets qui sont utilises de manière classique dans les capsules de médicaments à unités multiples (muLti-unités), de manière typique en forme de bâtonnets ou de pre- 
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 férence pratiquement spheiques.Ou bien encore, la capsule ou Le comprimé désagrégeable peut contenir un nombre plus petit d'unités à libération contrôlée relativement Lourdes, par exemple des comprimés ayant un diamètre de plus d'environ 2 mm, de manière typique dans la gamme d'environ 3 à 10 mm. De préférence, ces comprimes ont un diametre d'environ 3 à 5 ou 6 mm. Leur longueur est en general inférieure à leur diamètre. par exemple   inferieure   à la moitie du diamètre et de manière typique dans la gamme d'environ 1   Åa   3 mm.

   Ces petits comprimés peuvent être tasses dans une capsule ou un comprimé désa- 

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 grégeable, par exemple plusieurs des comprimes étant empiles, coaxialement L'un au-dessus de l'autre à   t'intérieur   d'une capsule ou d'un comprime desagregeabLe. La forme de dosage solide peut alors contenir au moins deux de ces comprimes, par exemple deux à dix comprimes. Une capsule ou une autre forme de dosage peut contenir un ou plusieurs des comprimés   Åa   Liberation   contrôlée  
Lourds et plusieurs unités à libération contrôlée lourdes plus petites. 



   La forme de dosage peut contenir des unités pharmaceutiques supplémentaires en plus de ladite ou desdites unites Lourdes a liberation gastrique contrölée Par exemple, elle peut contenir des unites à libération gastrique contrôlée contenant un ingredient actif pharmaceutique différent et qui peuvent avoir n'importe queLLe densité choisie, de préférence (mais non nécessairement) de La vaLeur choisie dans l'invention. Ainsi donc, la forme de dosage peut être destinée à donner un temps de transit gastrique classique pour Les unitès à libération gastrique contrôlée d'un ingrédient actif pharmaceutique et Le temps de séjour gastrique prolongé selon L'invention pour les unites à libération gastrique   contrôlée   d'un ingrédient actif pharmaceutique different. 



   La forme de dosage peut contenir en outre des unites qui ne comportent pas un liant à libération gastique contrôlée. Par exemple, elle peut contenir en plus des unités entériques de n'importe quelle densité souhaitée, qui ne libèrent donc Leur ingredient actif que dans l'intestin. Elle peut contenir des unites qui ne sont pas munies d'un revëtement entérique ou à Liberation   gastnque contröLee   et qui permettent donc la Liberation à peu près immediate de L'ingredient actif après l'administration. Ces diverses unites peuvent   contemr Le meme   ingrédient actif que les unites à Liberation contrôlée définies selon t'invention, ou bien un ingrédient actif différent.

   La forme de dosage peut contenir des unites a Libération gastrique contrôlée qui ont une densité élevée, mais qui sont de deux ou plusieurs types differents. Par exemple, les types differents peuvent contenir des ingredients actifs differents ou peuvent 

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 avoir des Liants à Liberation gastrique contrôlée différents. Une unité peut contenir un melange d'ingredient actifs. S'iL y a plusieurs unités à libération   contrôlée   d'un ingrédient actif pharmaceutique particulier quelconque, alors toutes Les unités à libération gastrique contrôlée contenant cet ingrédient actif doivent avoir la densité élevée spécifiée de manière à assurer une disponibilité prolongée de cet ingrédient actif dans l'estomac et une utilisation maximale de L'ingredient act-if. 



   La ou chaque unité à   Liberation   gastrique. contrôlé, qu'elle soit une unité relativement grande qui peut servir de forme de dosage ou qu'elle soit une parmi plusieurs unites à libération contrôlée plus petites, comprend un ingrédient actif pharmaceutique choisi (ou un melange de ces ingredients) et un support acceptable en pharmacie qui contient un liant à libération gastrique contrôlée permettant la Liberation contrôLee de L'ingredient actif de L'unite lorsqu'elle est dans l'estomac et donnant facultativement en plus une libération ultérieure dans L'intestin.

   Le liant à Liberation gastrique contrôlée peut consister en une matrice de liant qui Lie ensemble les autres composants de L'unite de manière à regler ou 
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 contrôler La liberation, mais de préférence le liant à libération gastrique contrôlée comprend un revêtement autour de L'unite. IL peut alors etre inutile d'avoir un liant supplémentaire, ou bien il peut y avoir une matrice de liant classique. 



   Les matieres connues   Åa   utiliser comme matrices de liant classiques sont en generaL des polymères. Ils peuvent etre des polymères synthétiques, mais ordinairement ce sont des polymeres naturels ou leurs dérives, par exemple L'amidon ou de préférence la cellulose, ou ses dérivés. La matiere   préférée   est la cellulose microcristailine qui peut contenir une faible quantite d'un dérivé de cellulose, tel que carboxymethylcellulose de sodium ou un autre polymere, pour faciliter le procede de fabrication. Normalement, la matrice de liant est relativement insoluble dans L'eau. 



   Le liant à Liberation gastrique contrôLee qui est présent soit comme revêtement, soit comme matrice de liant, soit Les deux, peut être choisi parmi les liants à libération contrôlée classiques 

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 queLconques qui permettent La Liberation contrôLee de L'ingredient actif   6   L'instant et à La vitesse souhaites. IL peut par exemple être formule pour permettre une Liberation progressive après un temps de séjour predetermine dans l'estomac seulement. En géneral, cependant, il est formule de manière classique pour permettre une Liberation progressive, mais pratiquement immediate, par exemple de 15 à 45 min après L'administration dans l'estomac.

   Souvent, le Liant est de nature   Åa   permettre La libération entretenue pendant au moins 3 h dans L'estomac et peut etre apte   z   permettre que La   libre-   ration se poursuive apres que l'unité a été evacuee de l'estomac. 



   Ces liants sont bien connus et comprennent en generaL des poLymeres acryliques hydrophobes ou des dérivés de ceLLuLose, des polymères vinyliques et d'autres dérivés de polymères naturels ou d'autres polymères synthétiques de poids   tnoLecuLaire eLeve.   Les Liants filmogènes à   Liberation gastrique controLee preferes   sont l'ethylcellulose ou les polymères d'esters acryliques qui sont pratiquement exempts de groupes anioniques et qui contiennent de   preference   une faible proportion de groupes cationiques, par 
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 exempLe exempLe Les matières appropriées sont Le preference, Le comprendre facultativement cie que plastifiants, La diffusion, colorants,

   opacifiant ou plastifiant L'acétylcitrate sse quelconque par solvant sur un Lit mobile des Largement utilisees 

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 et de revêtement en bac, la méthode preferee étant La methode en Lit fluidise. 



   Comme Les autres composants de l'unité auront généralement une densite de pas plus d'environ   1, 5 g/ml, il   en general necessaire que l'unité contienne une quantité   convenabte,   ordinairement au moins 50   %   en poids de L'unite, d'un agent chargeant (alourdissant) acceptable en pharmacie, qui est en generaL un composé inorganique, comprenant par exemple un sel, un oxyde ou un hydroxyde d'un metal (comprenant des mélanges comme Le"ferum redactum". 



   L'agent chargeant est ordinairement sous forme particuLaire. IL a en generaL une densite d'au   moins 2, 5 g/mL,   de preference d'au moins   3, 0 g/mL, mieux   encore   3, 5 g/mL,   en generaL plus   de 4, 0   ou parfois plus de 5,0 g/ml. ordinairement, la densité est de moins de 10   g/mL   et souvent doit être de pas plus de 6,0 g/ml. 



  Des exemples de matieres particulaires convenables sont indiques dans Le tableau suivant qui donne la densité des poudres en   g/mL :   
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<tb> 
<tb> TrisiLicate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Oxyde <SEP> d'alumimium <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Sous-carbonate <SEP> de <SEP> bismuth <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Sous-nitrate <SEP> de <SEP> bismuth <SEP> 4,9
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 3, <SEP> 9-4, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Ferrite <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Oxyde <SEP> ferreux <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> SuLfate <SEP> de <SEP> baryum <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Oxyde <SEP> ferrique <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Les poudres Les plus appropriées sont Le sulfate de baryu,

   l'oxyde ferrique, le "ferrum redactum", le dioxyde de titane et L'oxyde ou L'hydroxyde d'aluminium, Le carbonate de calcium, Le phosphate de baryum, Le phosphate de bismuth, l'aluminosilicate de calcium, Le silicate de zirconium, Le phos- 

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 phate de calcium, te carbure de silicium et Le carbonate de magnesium. L'agent chargeant   préféré   est en général Le sulfate de baryum mais un autre produit tres satisfaisant est L'oxyde ferreux ou Le   "ferrum   redactum". 



   La quantite d'agent chargeant est choisie pour donner la densite desiree et celLe-ci dépend ä son tour en partie de La densité apparente, et donc de la dimension et de La forme de particules de L'agent chargeant et des autres composants. Souvent, la quantité de l'agent chargeant est de plus de 50 ou 60   %,   ordinairement moins de 90 ou 95 %, par rapport au poids sec de   l'unité,   des résultats particulièrement bons étant souvent obtenus avec des valeurs voisines de 70 ou 75 jusqu'a 90   7.   en poids. 



   La quantité totale du liant à Liberation   contröLee   est en général d'au moins environ 0, 1 % en poids de   l'unite,   et souvent 
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 d'environ 1 ä 5 4. Elle peut aller jusqu'ä 10 X ou meme plus et il est en général inutile qu'eLLe dépasse 30 % La quantite totale de liant (Liant ä libération contrôlée et autres Liants) est en generaL de moins de 50   4   et ordinairement de moins de 30   4   du poids sec de   l'unite.   



   Afin que les unites aient la densité élevée désirée, la quantite d'agent chargeant doit être aussi   élevée   que possible et des unités typiques comprennent environ 50   Åa   90 % de l'agent chargeant, environ 2 ä 30 % de Liant (La quantité du liant ä libération contrôlée etant souvent d'environ   0, 1 ä   10   7.   et la quantite d'autre 
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 liant etant de 0 ä environ 30 %), environ 0, 45 % (ordinaire- 
0001 àment moins de 20 %) d'ingrédient actif, environ 0 à 45 % (ordinairement environ 0 à 20 X) d'autres composants de support. 



   Lorsque l'unite ä Liberation contröLee est un comprimé ayant un grand diametre, par exemple de plus de 10 mm, il est souvent souhaitable que Le support comprenne une matière qui se dissolve ou reagisse autrement dans L'estomac de manière à provoquer a   desagregation   ou L'attaque du comprimé dans l'estomac s'il y est retenu pendant plus de 6 h, par exemple la désagrégation doit s'effectuer pas moins de 6 h et pas plus de 72 h après La déglutition. Par exemple, Lorsque la forme de dosage est sous forme d'un 

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 comprimé ayant une dimension de 10 à 25 mm, de préférence de 10 à
15 mm, Le support peut comprendre une matiere qui est soluble dans
Le suc gastrique. 



   Comme Le liant est ordinairement suffisamment perméable au suc gastrique, l'utilisation d'un agent chargeant qui est soluble dans l'acide chlorhydrique, par exemple hydroxyde d'alumi- nium, sulfate de baryum,. carbonate de calcium, phosphate de calcium ou carbonate de magnesium, peut être une maniere interessante de réaliser la desagregation du comprimé après séjour prolonge dans
L'estomac. 



   Le support des unités selon L'invention peut comprendre d'autres additifs classiques tels que lubrifiants, charges, stabi-   l ; sant   et/ou colorants. 



   Chaque unité peut comprendre un mélange homogène ou non homogene de l'ingrédient actif et de l'agent chargeant et d'un composant quelconque de matrice de liant. Par exempte, chaque unite peut avoir un noyau d'un agent chargeant ou alourdissant recouvert d'une enveloppe d'ingredient actif, ou vice versa, ou bien elle peut   etre   formée d'un mélange de l'ingredient actif et de l'agent chargeant. 



   Les unités peuvent être fabriques par des techniques connues choisies en fonction de La forme et de La dimension des unités désirées. Par exemple, Les comprimes peuvent être fabriqués par des techniques classiques de pastiLLage ou par extrusion d'une pâte composée des ingrédients, en   sechant   la pâte et en La cassant ou en la decoupant en Longueurs appropriées à mesure   qu'elle   est extrudée ou   séchée.   



   On fabrique ordinairement un mélange initial quelconque d'agent chargeant et d'ingredient actif en mélangeant physiquement les deux ingredients, mais parfois iL peut être fabriqué par coprécipitation. 



   Des unités relativement petites, par exemple de moins d'environ 2 mm, peuvent être fabriquées par des methodes classiques de pelletisation. Par exemple, les peLLets peuvent etre fabriques en utilisant comme noyaux des cristaux des agents actifs et ensuite 

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 en revêtant les noyaux avec la matière dense et le liant. Ou bien encore, La matiere dense et Le liant facultatif peuvent être mis sous forme de noyaux Lourds qui sont ensuite revetus avec L'ingredient actif et avec Le liant. 



   Une autre technique de production de pellets est Le procede par précipitation de geL dans lequel on gélifie une solution ou un sol d'un compose inorganique contenant un agent géLifiant et
Le composé thérapeutiquement actif et comprenant un agent alourdissant en la versant dans une solution de precipitation, ou vice versa, ou par utilisation d'un agent precipitant gazeux. Ces procedes sont encore décrits dans Le brevet anglais GB 1590573 et dans J. Pharm Pharmac. (1984)   36,   pages   1-6,   mais iLs doivent   etre   modifies (comme tous les procedes connus) par l'utilisation de suffisamment d'un agent alourdissant choisi pour donner la densité   élevée   désirée. 



   Des procédés apparentés dans lesquels on produit des gels contenant des substances actives par une transformation sol-gel sont décrits dans GB 1590574. Les pellets de gèl contiennent generalement une matrice de liant et peuvent ensuite être formulés de telle manière que la Liberation des ingredients actifs soit suffisamment   regLee   en L'absence d'un revêtement, ou bien on peut appliquer un revetement. 



   Cependant, Le   procédé     préféré   pour former les pellets ou autres unités consiste à préparer un mélange de L'agent alourdissant, de L'ingredient actif et de la matrice de liant et ensuite   Åa   mettre Le mélange sous forme des unités. En general, on ajoute un peu d'eau au melange pour faciliter la pelletisation. La quantite optimale d'eau qui est contenue dans Le melange pendant La pelletisation ou autre   etape   de melange ou mise en forme dèpend du liant, de l'agent alourdissant et de L'ingredient actif utilises. Elle est en generaL dans la gamme de 5 à 50 X en poids, de préférence de 20   Åa   40   X,   par rapport au poids total des ingredients secs. 



   Ordinairement, les pellets sont formes par extrusion de la masse humide pour former des cylindres. Ceux-ci peuvent etre decoupes à la longueur, ou bien on peut les faire casser à des 

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Longueurs aléatoires et les secher pour donner des cylindres ayant de manière typique des diamètres d'environ   0, 4 à   2 mm, en général d'environ 1 à 2 mm. La longueur des cylindres est en general de plus d'environ 1 mm. Au Lieu de produire Les peLLets seches sous La forme de cylindres, les pellets sont fabriques de préférence par   spheromsation   des cylindres humides extrudes. La. sphéronisation peut s'effectuer en agitant Les cyLindres humides extrudes, mais elle est de préférence mise en oeuvre comme décrit dans"Pharmacy International", mai 1985, pages 119-123.

   Le mélange de matière dense, d'ingrédient actif, d'eau et de liant est extrude pour former des cylindres ayant de preference un   diametre   uniforme et d'une Longueur convenable, quoique non nécessairement uniforme. Les cylindres sont ensuite arrondis dans un"sphéroniseur"qui comprend un plateau tournant horizontal présentant des sillons sur sa surface   superieure,   à l'intérieur d'un cylindre vertical. On laisse lescylindres dans Le   spheromseur   jusqu'à ce qu'ils soient arrondis, ce qui dure en   generaL     jusqu'Åa   15 min. 



   Apres formation à la forme désirée, les pellets sont seches, en general dans un sechoir à Lit fluidisé utilisant de l'air chaud. Dans Le séchoir, on peut appliquer un revëtement de surface quelconque, en general par pulvérisation d'une solution ou suspension de la matiere de revêtement sur la surface des pellets. 



   On peut formuler de   man ; ère   connue Les pellets ou autres unites dans des capsules d'une matière soluble. Le poids de pellets dans chaque capsule depend de la dimension de la capsule, de la   densite employée   et de La gamme de dimensions, et par conséquent du nombre qui peut etre contenu dans chaque capsule. Par exemple, des pellets de 1, 2-1, 4 mm de diamètre et d'une densite de 2, 9 g/mL peuvent donner dans une capsule typique une gamme de poids de 0,84-0,9g. 



   Bien que la demanderesse pense que l'invention puisse être applicable à l'administration d'une Large gamme d'ingredients actifs pharmaceutiques, L'importance particulière de L'invention de L'invention est qu'elle propose pour La premiere fois une amelioration au mode d'administration de medicaments qui sont des pro- 

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 duits des voies alimentaires et des produits metaboliques, des produits cardiovasculaires, des produits du sang et des produits de coagulation, des produits agissant sur Le système nerveux central et autres produits neurologiques, des antagonistes de H1 et des produits ayant une activité antivirale, et en particulier l'invention propose un mode tres approprié d'administration de faibles doses de prostaglandines. 



   L'invention est particulièrement interessante Lorsque l'ingrédient doit   etre   absorbe dans L'estomac, par exemple pour produire un traitement local de troubLes de l'estomac, ou Lorsque l'inrédient doit être absorbe dans la portion supérieure de l'intestin. Les ingredients absorbés par transport actif sont spécialement importants. L'invention peut conduire à une reduction de L'irritation locale du tube gastro-intrestinal et permet une augmentation de l'intervalle d'administration entre   t. es doses ame"   liorant ainsi la satisfaction du patient et stabilisant Les teneurs pLasmatiques. Ceci est particulièrement important pour les medicaments ayant de courtes demi-vies, et/ou une gamme   therapeutique   étroite. 



   Une classe de médicaments intéressants comprend les medi-   caments   des voies alimentaires et les produits métaboliques tels que les medicaments pour prévenir ou traiter les ulcères peptiques, les agents anti-acides, Les produits anti-flatuLence, les medicaments stomatologiques, les produits gastro-intestinaux, antispasmodiques ou anticholinergiques, les anti-émétiques et produits anti-nauséeux, les antidiarrhéiques, laxatifs,   choLaLogues   et produits de protection   hepatique,   les préparations contre L'obesite, les produits digestifs, les medicaments antidiabétiques, les anaboliques systémiques, les stimulants de l'appétit et d'autres produits métaboliques comprenant les suppléments d'aminoacides, Les medicaments du rectum et du côlon et d'autres medicament gastrointestinaux. 



   Des exemples de medicaments contre l'ulcere peptique sont les antagonistes de   H   teLs que les composes décrits dans Le brevet anglais GB 2 075   007,   spécialement la sulfotidine, les composes 

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 décrits dans GB 2 023 133,   specialement   la Lamptidine et les composes décrits dans FB 2 047 238,   speciaLement La Loxtidine,   ainsi que La cimétidine et La   ranitidine.   



   Certaines prostaglandines ont   egaLement   des   propriétés   anti-ulcères et sont particuLierement   interessantes   pour l'utilisation dans La présente invention. Des exemples de prostaglandines qui peuvent être utilises sont les composes décrits dans les brevets anglais GB 2 097 397, GB 2 217 406, GB 2174 702 et Le brevet européen EP 160 495. D'autres médicaments pour Le traitement de l'ulcere peptique comprennent   L'oméprazoLe,   Le carbonoxolane, la réglisse et Le sucraLfate. 



   Des exemples de medicaments antispasmodiques comprennent Le sulfate d'atropine, Le bromure de propantheLine, la   mebevenne   et La   dicyclomine. Des exemples   de médicaments anti-émétiques et anti-nauseeux comprennent des   deives d'indoLe tets   que Les composés décrits dans G8 2 153 821, EP 219 193, EP 210 840, et 
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 EP 191 562 ainsi que La 1,2,3,9-tetrahydro-3-C(2-methylimidazote-1yL) La cyclizine, La cinnarazine, La dompendone, La prochlorpérazine et l'hyoscine. Les produits antidiarrhciques comprennent Le chlorhydrate de dipten- méthyL]-9-n) ethyL-4H-carbazoLe-4-one,oxylate, Le   Loperamide   et Le phosphate de codeine.

   Le cromoglycate de sodium et la sulfasalazine sont des médicaments appropriés pour Le traitement du rectum et du colon et Le métoclopramide est. un choLaLogue approprié. 



   Une autre classe de préparations pour lesquelles on peut utiliser L'invention comprend les vitamines, Les produits minéraux et les produits toniques. Les vitamines qui peuvent etre contenues dans les formes pharmaceutiques de l'invention sont Les vitamines B2, B12 et B6, les produits minéraux comprennent Le fer, Le zinc, Le   sélénium   et d'autres   oLigoeLements.   L'invention peut egalement être utilisée pour d'autres produits nutritionnels par voie orale comme les aminoacides essentiels. 



   Une autre classe de produits intéressants dans   L'inven-   tion comprend les produits cardiovascuLaires tels que les mediaments pour La thérapie cardiaque, notamment Les produits anti- 

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 arrhythmiques, les produits hypotenseurs (anti-hypertenseurs), notamment les produits à action centrale. et autres antihypertenseurs, Les diurétiques, les produits pour La therapie du cerveau et La therapie des vaisseauz périphériques, notamment vasoconstricteurs et vasodilatateurs, Les produits anti-   hémorrhoîdes   et Les produits anti-varices, les bêta-bLoquants, y compris les bêta-bloquant cardio-sélectifs, les antagonistes du calcium, les inhibiteurs d'ACE et d'autres inhibiteurs et stimuLants enzymatiques et d'autres   produits cardiovasculaires.   
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  Les produits anti-arrhythmiques appropriés comprennent L'amiodarone, et La quinidine. Les agents anti-hypertenseurs appropriés comprennent Le 
Le fLécainide, le verapamiL, Le procainamidemethyLdopa et la clonidine. Les diuretiques comprennent Le chlorothiazide et l'hydrochlorothiazide. les vasodilatateurs comprennent Le   dinitrate/mononitrate   d'isosorbide. Les vasoconstricteurs cerebraux par exemple pour Le traitement de La migraine, comprennent Les composes decrits dans GB 2 162 522, spécialement le 3-[2- 
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 (dimethyLamino) Les beta-bLoquants comprennent Le propanolol, Le LabétaLoL, l'oxprénolol, l'acébutolol et Le métoproLoL. Les antagonistes (bloquant) du calcium comprennent La mfedpine. Deux exemples    ethyL]-N-methyL-1H-indoLe-5-methane-suLfonamide.d'inhibiteurs   d'ACE sont Le captopril et l'énalapril. 



   Une autre classe de médicaments pour laquelle L'invention est appropriée comprend Les produits du sang et de coagulation, notamment les anticoagulants et les produits anti-plaquettes, Les produits fibrinolytiques, les produits   antihemorrhagiques,   Les produits   anti-anemie   et les medicaments hypoLipidemiants. Les produits anti-plaquettes comprennent Le dipyridamole. Les produits antianemiques comprennent Les sels de fer et L'acide folique. 



   L'invention peut également comprendre des produits dermatologiques tels que des agents antifongiques et des agents antiacne. 



   Une autre classe de médicaments utiles dans l'invention comprend les produits génito-urinaires et les hormones sexuelles, notamment les anti-infectieux gynécoLogiques et autres produits 

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 gynécologiques, les hormones sexueLLes comprenant Les contraceptifs et les produits urologiques. Une autre classe comprend les hormones, à l'exclusion des hormones sexuelles, par exemple les corticostéroïdes systémiques, les médicaments pour la thérapie de la thyroide et d'autres hormones systémiques. 



   Une autre classe de produits utiles dans l'invention comprend les antibiotiques, notamment les antibiotiques systemques, les produits antifongiques systémiques, Les sulfonamides   systemiques   et d'autres agents anti-infectieux et spéciaLement Les agents   antiviraux systerniques.   



   Les antiviraux peuvent être pour Le traitement des   infec-   tions humaines à rétrovirus telles que Le SIDA ou des infections d'herpes telles qu'herpes simplex ou herpes zoster ou des infections à   cytomégalovirus,   de même que pour Le traitement de virus Lies au cancer du col ou d'autres virus provoquant Le cancer ou d'autres infections virales. Des exemples de produits antiviraux contre l'herpes comprennent les composes   decants   dans le brevet 
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 GB 1 523 865, speciaLement l'acyclovir et Le gancyclovir et des exemples de produits anti-sida sont La zidovudine (AZT) et d'autres composés   decants   dans EP 196185. 



   Une autre classe de produits pour l'utilisation dans l'invention comprend les agents anticancéreux, notamment les agents aLkyLants, Les antimétaboLiques, Les hormones anticancéreuses, les immunomodulateurs et d'autres produits cytostatiques. 



   On peut egaLement utiliser dans L'invention des agents antiparasitiques, par exemple des anthelmintiques. 



   L'invention est egaLement utiLisabLe pour Les produits musculosquelettiques, notamment les antirhumatismaux, les relaxants musculaires, les produits contre la goutte et Les enzymes antiinflammatoires. Des exemples de préparation pour Le traitement de La goutte comprennent L'aLLopurinoL, La colchicine et Le   probeneeide.   



   Une autre classe de produits utiles dans L'invention est celle des produits neurologiques, notamment les analgésiques, les produits anti-épileptiques, les produits anti-parkinsoniens, les 

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 produits psycholeptiques, notamment les neuroleptiques, les hypnotiques, les sedatifs et les tranquiLLisants, et les medicaments psychoanaleptiques, notamment les antidépresseurs, les psychostimulants, les nootropes et les vasodilatateurs cérébraux. 



   Les   analgesiques   appropriés comprennent la morphine, la codéine, la   dlhydrocodeine   et La méthadone ainsi que t'indo-   tnethacine   et Le   dicLofenac   sodium. Les   antiepileptiques   appropries comprennent La carbamazépine, le chlorazépam et La phénobartitone. 



  Les préparations anti-parkinsoniennes comprennent le L-dopa, 
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 L'amantidine, la bromocryptine et La procyclidine. Les médicaments psycholeptiques convenables comprennent Le triazolam, Le diazépam, Le lorazépam, et L'oxazepan). Les psycoanaleptiques appropriés comprennent La chlorpromazine, sels de Lithium, l'halopéridol, L'amitryptyline, La perohenazine, La clomipramine, et La mianseine. 



  Une autre classe de produits appropriés dans l'invention comprend les produits respiratoires, notamment les antiasthmatiques comprenant les produits bronchodilatateurs et antiaLLergiques. Des exemples de produits anti-asthmatiques convenables sont le salbutamol, La terbutaline, L'aminophyLLine et la théophyLLine. 



   Les antagonistes de H1 sont une autre classe de produits particulièrement utilisables dans L'invention. Des exemples d'anta- 
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 gonistes de H < comprennent La tnproLidinebromphéniramine et d'autres dérivés   d'aryLaLkyLamines teLs   que les composes décrits dans EPA   85959,     spécialement   l'acide (E)-3-[6- [(E)-3-(1-pyrrolidinyl)-1-(p-tolyl)-1-propényl]-2-pyridyl]acrylique (acrivastine) ; les derives de   phenothiazine tels   que les composés décrits dans EPA 117302 ; la   dibenzoxepineet Les deives   de dibenzocycLoheptene tels que ceux décrits dans EPA 214779 ; La terfénadine ; et   L'astemizoLe.   



   D'autres médicaments qui peuvent être utilisés dans l'invention sont les preparations pour Le traitement de La toux et des refroidissements et les produits sensoriels, notamment Les 

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 produits anti-glaucomes, les produits ophtaLmoLogiques et les produits otologiques. 



   Dans toute cette description et dans Les exemples suivants, La densite des unités pharmaceutiques est mesurée au moyen 
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 d'un pycnometre comparatif à air. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en Limiter la portee. 



  ExempLe 1
On   melange   avec   l'eau   des mélanges de poudres de   matieres   lourdes indiquées ci-dessous et de liant, dans chaque cas de la cellulose microcristalline contenant 15   %   de carboxymethyLceLLuLose de sodium, dans les quantités indiquées ci-dessous pour produire une masse. On extrude la masse pour former des cylindres ayant des diametres dans la gamme de 1,2-1,4 mm et des Longueurs d'environ 2-15 mm. Les cylindres sont traites dans un   spheromseur   jusqu'Åa ce qu'il se forme des spheres ayant des diametres d'environ 1,2-1,4mm. On sèche les sphères dans un séchoir à lit fluidisé. 



   Le tableau suivant montre La matiere dense et les quantites relatives d'ingredients et la   densite   des pellets après séchage. 
 EMI27.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Agent <SEP> alour- <SEP> Quantitè, <SEP> % <SEP> Quantitède <SEP> Quantité <SEP> d'eau <SEP> Densité
<tb> dissant <SEP> en <SEP> poids, <SEP> liant, <SEP> X <SEP> en <SEP> dans <SEP> La <SEP> masse <SEP> des <SEP> pellets <SEP> 
<tb> par <SEP> rapport <SEP> poids, <SEP> par <SEP> extrudée, <SEP> X <SEP> en <SEP> séchés,
<tb> Åa <SEP> la <SEP> poudre <SEP> rapport <SEP> à <SEP> la <SEP> poids, <SEP> par <SEP> rap- <SEP> g/ml
<tb> seche <SEP> totale <SEP> poudre <SEP> port <SEP> à <SEP> ta <SEP> pou- <SEP> 
<tb> totale <SEP> dre <SEP> totale
<tb> a <SEP> Al203 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> b <SEP> Mg(Sio2)3 <SEP> 80 <SEP> B <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> c <SEP> BaSO4 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 25-27 <SEP> 3,2
<tb> d <SEP> BaSO4 <SEP> 75 <SEP> 25 <SEP> 28-30 <SEP> 3,0
<tb> e <SEP> MgO <SEP> 75 <SEP> 2S <SEP> 36 <SEP> 2,

   <SEP> 7 <SEP> 
<tb> f <SEP> MgO <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 32 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> g <SEP> Ca3 <SEP> (PO2 <SEP> 75 <SEP> 25 <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> h <SEP> Fe <SEP> 75 <SEP> 25 <SEP> 38 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> i <SEP> Fe203 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 35 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
Ces pellets ne sont pas revêtus et sont alors transformes en pellets à libération   contrôlée   par l'application d'un revetement à libération contrôlée d'ethyLceLLuLose en quantite de 2,5 % en poids, par rapport au poids total des peLLets, et qui reduit La densité des pellets d'environ 0, 1 g/mL. 



   Exemple 2
On fabrique comme à l'exemple 1 des pellets contenant 80 X de sulfate de baryum, 19, 9 X de cellulose microcristalline comme Liant et   0, 1 r.   de riboflavine. La quantite d'eau dans la masse   extrudee   est de 25   Åa   27 X par rapport au poids total de
L'agent alourdissant, du liant et de la riboflavine. La densité des pellets séchés est de 3, 2 g/mL. Lorsqu'iLs sont revetus avec environ 2 X en poids d'un revêtement à libération contrôlée d'ethyLceLLuLose ou d'Eudragit RS 100, la densite est reduite à environ 3,1 g/ml On remplit une capsule de gélatine avec un grand nombre de ces peLLets jusqu'à un poids d'environ 0, 85 g. 



   De manière semblable, on peut remplacer les 0,1 % de riboflavine par   L'un   quelconque des   autres-ingredients act-ifs   therapeutiques mentionnés ci-dessus et les pellets peuvent être conditionnés des capsules ou des sachets ou peuvent Lies par de L'amidon en un comprimé désagrégeable. 



  Exemple 3
On granule un meLange de 80 X d'oxyde d'aluminium, 17 X de cellulose microcristalline et   0, 5 r.   de riboflavine avec une solution aqueuse de   polyvinylpyrrolidone   (PVP) pour donner une teneur finale en PVP de 1   %.   On sèche les granules et on les mélange avec 1 % de stearate de magnésium et on les presse en comprimés de 200 mg d'un diamètre de 10 mm contenant 1 mg de riboflavine et ayant une densité de plus de   3, 0 g/mL.   On applique sur les comprimes environ 6 mg d'un revêtement   b   liberation gastrique contrôlee d'ethyLceLLuLose ou d'Eudragit RS pour donner une densité d'au moins   2, 7 g/mL.   



  Exemple 4
On prépare des comprimés de 50 mg ayant un diamètre d'environ 4 mm   Åa   partir du même mélange   qu'ä   L'exempLe 3 et on y 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 applique un revêtement comme dans cet exemple. Chaque comprime contient 0, 25 mg de riboflavine. On conditionne dans une capsule de gélatine quatre de ces comprimes. 



  Exemple 5
Pour montrer la vitesse de transit des unites à travers l'estomac, on marque au technecium 99m des pellets Lourds de 
 EMI29.1 
 densite 2, comme à l'exemple et on y appti- que un revêtement d'éthylcellulose, la densité finale des sphères étant de 2,8 à 2,9 g/ml. De manière analogue, on marque et on munit d'un revetement des spheres fabriquées de la meme manier mais contenant du Lactose au lieu de ta matière dense, pour donner des pellets ayant une densite de 1, 5 g/mL. 



   On fait absorber un échantillon des peLLets légers ou denses à des volontaires sains qui sont chacun soit   â   jeun, soit qui ont pris un petit   dejeuner   Leger et on observe La radioactivité dans La region interessante de L'estomac par une technique de scintigraphie gamma utilisant deux cameras   a   rayons gamma, une devant Le volontaire et l'autre dans son dos pour La precision. 



   On enregistre Le temps de   debut   d'évacuation gastrique, La demi-vie gastrique (temps auxquel la moitié des pellets ont ete évacues) et Le temps auquel L'evacuation gastrique est effectivement terminée et on fait La moyenne des vaLeurs. Les résultats obtenus sont indiques dans le tableau suivant. 
 EMI29.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Pellets <SEP> légers <SEP> Pellets <SEP> denses <SEP> Augmentation <SEP> %
<tb> (minutes) <SEP> (minutes) <SEP> 
<tb> Début
<tb> nourri <SEP> 116 <SEP> 199 <SEP> 71
<tb> à <SEP> jeun <SEP> 101 <SEP> 141 <SEP> 40
<tb> Demi-vie
<tb> nourri <SEP> 181 <SEP> 269 <SEP> 49
<tb> b <SEP> jeun <SEP> 125 <SEP> 204 <SEP> 48
<tb> Fin
<tb> nourri <SEP> 236 <SEP> 288 <SEP> 22
<tb> ä <SEP> jeun <SEP> 152 <SEP> 217 <SEP> 43
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
Ceci démontre nettement que le temps de   sejour   des pellets denses est beaucoup plus Long que celui des pellets légers, à la fois pour les volontaires nourris et ceux à jeun. 



   Lorsque l'expérience est effectuée avec des pellets ayant une densite de 2,5 g/ml, les valeurs de début, demi-vie et fin sont toujours plus faibles que celles donnees dans le tableau ci-dessus pour les pellets denses, mais sont   superieures   au valeurs pour les pelletslégers. 



   IL est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus a titre d'illustratration et que L'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS 1. Forme de dosage pharmaceutique solide ayant une dimension minimale d'au moins 2 mm, appropriée à l'administration à l'homme par voie orale, et comprenant au moins une unité ä libération contrôlée comprenant un ingrédient actif pharmaceutique et un support acceptable en pharmacie qui contient un liant ä libération gastrique contrôlée permettant la libération contrôlée de l'ingrédient actif de l'unité ä libération contrôlée lorsque celle-ci est dans l'estomac, caractérisée en ce que ladite unité ä libération contrôlée ou chacune desdites unites ä liberation contrôlée a une densité d'au moins 2, 5 g/ml.
2. Forme de dosage selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite densité est d'au moins 2, 7 g/ml.
3. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite densité est inférieure à 6 g/ml.
4. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite ou chacune desdites unités ä libération contrôlée a une dimension moyenne d'au moins environ 1 mm.
5. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle consiste en une capsule ou un comprimé desagrégeable et comprend plusieurs desdites unités ä libération contrôlée.
6. Forme de dosage selon la revendication 5, caractérisée en ce que lesdites unites ont une dimension moyenne d'environ 1 ä environ 2 mm. <Desc/Clms Page number 32>
7. Forme de dosage selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que lesdites unités sont des grains sphéronisés ayant un diamètre moyen d'environ 1 ä environ 2 mm.
8. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle a une dimension maximale d'environ 6 ä environ 25 mm et une dimension minimale de moins d'environ 10 mm.
9. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications 1 ä 3, caractérisée en ce qu'elle consiste en une unité unique ä liberation contrôlée qui est un comprimé ayant une dimension maximale d'environ 5 ä environ 25 mm et une dimension minimale de moins d'environ 10 mm.
10. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit support de ladite ou de chacune desdites unités ä libération contrôlée contient également environ 50% ä environ 95% en poids de ladite unité d'un agent alourdissant acceptable en pharmacie ayant une densité d'au moins environ 3, 0 g/ml.
11. Forme de dosage selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent alourdissant consiste en sulfate de baryum ou en oxyde ferreux.
12. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le liant ä libération contrôlée comprend un revetement ä libération contrôlée autour de ladite ou de chacune desdites unités ä libération contrôlée.
13. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'ingredient actif est choisi parmi les produits des voies alimentaires et produits metaboliques, les produits cardiovasculaires, les produits du sang et de coagulation, les produits neurologiques, les antagonistes de H1 et les produits doués d'activité antivirale. <Desc/Clms Page number 33>
14. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est une prostaglandine.
15. Procédé de fabrication d'une forme de dosage pharmaceutique ayant une dimension minimale d'au moins 2 mm, caractérisé en ce que l'on combine un ingrédient actif pharmaceutique avec suffisamment d'un agent chargeant ou alourdissant pour donner à la forme de dosage une densité d'au moins 2, 5 g/ml et avec suffisamment d'un liant à libération gastrique contrôlée pour permettre la libération contrôlée de l'ingrédient actif de l'unité lorsque celle-ci est dans l'estomac humain, et si nécessaire, on combine plusieurs unites dans une forme de dosage pharmaceutique.
16. Application d'une forme de dosage pharmaceutique solide selon la revendication 1 administrée par voie orale pour prolonger la liberation de l'ingrédient actif dans l'estomac humain, caractérisée en ce que l'on incorpore dans ladite unité à libération contrôlée ou dans chacune desdites unités au moins 50% en poids d'un adjuvant alourdissant ayant una densite d'au moins environ 3 glml et on augmente ainsi la densité de ladite ou de chacune desdites unités à plus de 2, 5 g/ml.